이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 산업계의 펩타이드 의약품 개발을 돕기 위한 권고사항을 제시한다. 구체적으로, 이 가이던스는 최종 확정되면 간장애, 약물-약물 상호작용(DDI), QTc 연장 위험, 면역원성 위험을 포함한 임상약리학적 고려사항이 펩타이드 의약품의 약동학(PK), 안전성, 유효성에 미치는 영향에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하게 된다.

This guidance provides recommendations to assist industry in the development of peptide drug products. Specifically, this guidance, when finalized, will describe the FDA’s current thinking regarding the impact of clinical pharmacology considerations, including hepatic impairment, drug-drug interactions (DDIs), QTc prolongation risk, and immunogenicity risk on a peptide drug product’s pharmacokinetics (PK), safety, and efficacy.

이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(b)항에 따른 신약 허가신청(NDA)으로 제출되는 펩타이드 의약품 개발 프로그램의 임상약리학적 고려사항을 구체적으로 설명하며, 적절한 경우 관련된 다른 가이던스를 인용한다. 이 가이던스에서 펩타이드라는 용어는 아미노산 40개 이하로 이루어진 모든 중합체를 말한다.²

This guidance specifically outlines clinical pharmacology considerations for development programs for proposed peptide drug products submitted in a new drug application (NDA) under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and references other relevant guidances when appropriate. The term peptide, for purposes of this guidance, refers to any polymer composed of 40 or fewer amino acids.²

일반적으로 펩타이드가 의약품(drug)의 정의에 해당하고 달리 법률상 “생물의약품”³이나 “의료기기”⁴의 정의에 해당하지 않으면, FD&C법에 따라 의약품으로 규제되며, 신약은 주간 통상에서 판매되기 전에 FD&C법 505(c)항에 따라 허가를 받아야 한다는 요건을 포함하여 FD&C법과 FDA 규정의 모든 “의약품” 요건을 적용받는다.⁵ 그러나 펩타이드 의약품은 어떤 면에서 생물의약품과 비슷할 수 있는 제품 특성을 가질 수 있으므로, 이 가이던스는 펩타이드 의약품에도 적용될 수 있는 과학적 원칙을 다룬 생물의약품 관련 다른 FDA 가이던스를 인용한다.

In general, if a peptide meets the definition of a drug and does not otherwise meet the statutory definition of a “biological product”³ or a “device,”⁴ it would be regulated as a drug under the FD&C Act and be subject to all the “drug” requirements under the FD&C Act and FDA’s regulations, including the requirement that new drugs must be approved under section 505(c) of the FD&C Act before they can be marketed in interstate commerce.⁵ However, peptide drug products can have product characteristics that may be similar, in certain respects, to biological products, and as such, this guidance includes references to other FDA guidances on biological products that discuss scientific principles that could also be applicable to peptide drug products.

펩타이드는 동물 조직에서 분리하거나, 합성하거나, 재조합 발현으로 생산할 수 있으며, 흔히 여러 생리 기능의 신호 분자 역할을 한다. 최근의 의약품 개발은 경구 생체이용률 증가, 반감기 증가, 전반적 소수성 감소, 의도한 표적에 대한 선택성을 높이기 위한 구조적 유연성 증가 등 천연 펩타이드의 흡수·분포·대사·배설(ADME) 특성을 개선하는 데 집중해 왔다. 환자에서 더 유리한 ADME 특성을 얻기 위해, 개발 중인 펩타이드 의약품에는 펩타이드 구조를 일부 변형하거나 새로운 제제 전략(예: 리포좀)을 도입한 것들이 있다. 이러한 구조 변형에는 고리화, 유사 펩타이드 결합, 비천연 아미노산, 펩타이드 접합(예: PEG화)이 포함될 수 있다.

Peptides can be isolated from animal tissue, produced synthetically, or produced through recombinant expression, and often serve as signaling molecules for many physiological functions. Recent drug development efforts have focused on improving the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties of native peptides, such as increasing oral bioavailability, increasing half-life, decreasing general hydrophobicity, and increasing conformational flexibility to increase selectivity of the intended target. To obtain more favorable ADME characteristics in patients, peptide drug products under development have included certain alterations to the peptide structure and/or incorporated new formulation strategies (e.g., liposomes). These structural alterations can include cyclization, pseudo-peptide bonds, unnatural amino acids, and peptide conjugations (e.g., PEGylation).

따라서 펩타이드 의약품은 화학, 약리, 약동학적 체내동태, 약력학(PD)에서 저분자와 고분자의 특성이 독특하게 조합된 양상을 보일 수 있다. 참고로, 이 가이던스는 특정 펩타이드 의약품의 개발에 초점을 두지 않는다. 특정 펩타이드 의약품의 규제 요건에 관한 질문은 해당 FDA 심사부서에 하여야 한다.

As such, peptide drug products can exhibit distinct combinations of characteristics of both small and large molecules regarding their chemistry, pharmacology, pharmacokinetic disposition, and pharmacodynamics (PD). Of note, this guidance does not focus on the development of any particular peptide drug product. Any questions about regulatory requirements for a particular peptide drug product should be addressed to the appropriate FDA review division.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

펩타이드 의약품은 저분자 의약품과 생물의약품 양쪽과 비슷한 제품 특성을 가질 수 있으므로, 펩타이드 의약품의 임상약리 평가에는 흔히 의약품 개발 프로그램과 생물의약품 개발 프로그램 양쪽의 요소가 들어가며, 이는 아래 각 항에서 다룬다.⁶

Given that peptide drug products can have product characteristics similar to both small-molecule drugs and biological products, evaluating the clinical pharmacology of peptide drug products often incorporates aspects of both drug product and biological product development programs, which are discussed in the sections below.⁶

그러나 펩타이드 의약품 개발과 관련하여 이미 FDA 가이던스가 있는 임상약리 주제도 있으며, 예를 들면 다음과 같다.

However, there are some clinical pharmacology topics where FDA guidance already exists as it relates to the development of peptide drug products, such as:

대부분의 펩타이드 의약품은 면역원성을 나타낼 가능성이 있으므로, 의뢰자는 일반적으로 모든 펩타이드 의약품의 면역원성 위험을 평가하여야 한다. 펩타이드 의약품의 면역원성 위험 평가는 치료용 단백질과 비슷하며, 제품 특이적 요인(예: 분자 크기와 구조), 공정 특이적 요인(예: 숙주세포 단백질), 대상자 특이적 요인(예: 질병 상태), 그리고 시험 설계와 제품 사용에 관련된 요인(예: 투여 요법, 투여 경로, 병용 약물)을 파악하는 것을 포함한다. 펩타이드의 면역원성 위험에 관련된 요인은 FDA 산업계 가이던스 Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products(2014년 8월)에서 설명한 과학적 원칙과 일치한다.

Most peptide drug products have the potential for immunogenicity; as such, sponsors should generally assess the immunogenicity risk for all peptide drug products. Assessing the immunogenicity risk for peptide drug products is similar to therapeutic proteins and involves understanding certain product-specific factors (e.g., molecular size and structure), process-specific factors (e.g., host cell proteins), subject-specific factors (e.g., disease state), and factors related to study design and product use (e.g., dosing regimen, route(s) of administration, and concomitant drugs). Factors related to immunogenicity risk of peptides are consistent with the scientific principles outlined in the FDA guidance for industry entitled Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014).

일반적으로 아미노산 8개 미만인 펩타이드 의약품은 제품 불순물이나 응집체로 인한 면역원성 위험이 없는 한 면역원성이 없을 것으로 예상된다.

In general, peptide drug products that are less than eight amino acids are not expected to be immunogenic unless there is an immunogenicity risk due to product impurities or aggregates.

의뢰자는 자사 제품의 면역원성 위험에 대한 평가(예: 면역원성 위험 평가)와, 그 위험이 항약물항체(ADA)의 발생률·역가·중화 활성과 이들이 PK, PD, 유효성, 안전성에 미치는 영향에 대한 평가(예: 임상 면역원성 평가)에 어떻게 반영될지를 개발 프로그램 초기에 FDA와 논의할 것을 권장한다.

Sponsors are encouraged to discuss their assessment of their product’s immunogenicity risk (e.g., immunogenicity risk assessment) and how that risk will inform their evaluation of the anti-drug antibody (ADA) incidence, titers, and neutralizing activity and their impact on PK, PD, efficacy, and safety (e.g., clinical immunogenicity assessment) early in the development program with the Agency.

펩타이드 의약품의 다단계 임상 면역원성 평가는 면역원성 위험 평가를 바탕으로 하여야 하며, FDA 가이던스 Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products(2014년 8월)와 Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection(2019년 1월)에서 설명한 과학적 원칙에 맞게 수행하여야 한다. 여러 도메인을 가진 펩타이드 의약품은 각 도메인에 대한 면역 반응을 측정하는 여러 시험법을 개발하는 것이 적절할 수 있다.

A multitiered clinical immunogenicity assessment of a peptide drug product should be informed by the immunogenicity risk assessment and conducted in a manner consistent with the scientific principles described in the FDA guidances Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014) and Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection (January 2019). For a peptide drug product with multiple domains, it might be appropriate to develop multiple assays to measure the immune responses to the different domains.

내인성 단백질이나 펩타이드 대응물과 서열 상동성이 있는 펩타이드 제품은 펩타이드 의약품과 내인성 대응물 사이의 ADA 교차반응성을 측정하는 시험법을 개발하는 것도 적절할 수 있다. 이러한 시험법의 필요성과 설계는 면역원성 위험과 임상적 우려를 바탕으로 정하여야 하며, FDA와 논의하여야 한다.

For a peptide product with sequence homology to an endogenous protein or peptide counterpart, it might also be appropriate to develop an assay to measure cross-reactivity of ADAs between the peptide drug product and endogenous counterpart. The need for and design of these assays should be informed by the immunogenicity risk and clinical concerns and should be discussed with the Agency.

임상 면역원성 평가는 ADA가 펩타이드 의약품의 PK, PD, 유효성, 안전성에 미치는 임상적 영향을 평가하도록 설계하여야 한다. 구체적으로, 대상자 간 비교(즉, ADA 양성 대상자와 ADA 음성 대상자 사이)와 대상자 내 비교(즉, ADA 양성 이전과 ADA 양성 이후)를 모두 평가하여야 한다. ADA 양성인 모든 개별 대상자에 대해서는 항체 역가와 중화항체가 펩타이드 의약품의 PK, PD, 유효성, 안전성에 미치는 영향을 추가로 평가하여야 한다.

The clinical immunogenicity assessment should be designed to assess the clinical impact of ADAs on the peptide drug product’s PK, PD, efficacy, and safety. Specifically, both between-subject (i.e., between subjects who test ADA positive and those who test ADA negative) and within-subject comparisons (i.e., before ADA positive and after ADA positive) should be assessed. For all individual subjects who test ADA positive, further evaluation on the effects of antibody titers and neutralizing antibodies on the peptide drug product’s PK, PD, efficacy, and safety should be assessed.

펩타이드는 일반적으로 엔도펩티다아제에 의해 대사된 다음 엑소펩티다아제에 의해 아미노산으로 더 분해된다. 단백질분해효소와 펩티다아제는 몸 전체에 두루 존재하므로, 많은 펩타이드의 단백질 분해는 빠르며 간처럼 일반적으로 약물 소실과 관련된 장기에 국한되지 않는다. 따라서 간 대사가 펩타이드의 청소율에 중요한 역할을 하는 경우는 드물다. 그러나 일부 펩타이드 의약품은 특정한 상황에서 간장애가 PK에 미치는 영향을 규명하는 것이 중요할 수 있다는 근거가 새로 나오고 있다. 다음은 별도의 간장애 시험 수행 등 간장애 평가를 권고하게 될 수 있는 특성들이다.

Peptides are generally metabolized by endopeptidases, then further degraded to amino acids by exopeptidases. Due to the ubiquitous availability of proteases and peptidases throughout the body, proteolytic degradation of many peptides is rapid and not limited to organs typically associated with drug elimination, such as the liver. Therefore, hepatic metabolism rarely plays a significant role in the clearance of peptides. However, emerging evidence suggests that under certain circumstances it might be important to characterize the impact of hepatic impairment on the PK of some peptide drug products. Below are some characteristics that could result in a recommendation for a hepatic impairment assessment, such as conducting a dedicated hepatic impairment study:

위의 특성과 관계없이, 간장애가 흔한 간질환을 대상으로 펩타이드 의약품을 개발하는 경우에는 특별한 고려사항이 있을 수 있다.¹⁰ 이 환자군을 대상으로 개발하는 펩타이드 의약품은 의뢰자가 간장애 평가 수행의 필요성을 검토하여야 하며, 평가를 하지 않는 경우에는 펩타이드 의약품의 특성 규명을 근거로 적절한 타당성을 제시하여야 한다.

Regardless of the above characteristics, there could be special considerations when the peptide drug product is being developed for a liver disease where hepatic impairment is common.¹⁰ For peptide drug products being developed for this population, the sponsor should assess the need for performing a hepatic impairment assessment and provide adequate justification for not performing an assessment based on the characterization of the peptide drug product.

의뢰자는 가장 적절한 접근법을 정하기 위해 개발 초기에 간장애 평가를 FDA와 논의할 것을 권장한다. 간장애 평가 설계에 관한 권고는 FDA 가이던스 Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling(2003년 5월)과 Population Pharmacokinetics(2022년 2월)에 있다.

Sponsors are encouraged to discuss the hepatic impairment assessment with the Agency early in development to determine the most appropriate approach. Recommendations describing the design of hepatic impairment assessments can be found in FDA guidances entitled Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling (May 2003) and Population Pharmacokinetics (February 2022).

일반적으로 펩타이드 의약품은 주로 엔도펩티다아제, 아미노펩티다아제, 카복시펩티다아제 같은 단백질 분해 또는 가수분해 효소에 의해 대사되거나 분해에 저항하도록 화학적으로 변형되어 있으며, 사이토크롬 P450(CYP) 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 펩타이드 의약품의 체내동태는 CYP 효소의 억제제나 유도제의 영향을 받지 않을 것으로 예상된다. 마찬가지로 P-gp, BCRP 같은 유출 수송체, OATP1B1, OATP1B3 같은 간 흡수 수송체, 또는 OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2/K 같은 신장 흡수·유출 수송체의 조절도 일반적으로 펩타이드 의약품의 PK에 유의한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 펩타이드 의약품이 특정 펩타이드 수송체나 아미노산 수송체의 기질이 되어 약물상호작용을 받을 수 있는 경우도 있다.

In general, peptide drug products are primarily metabolized by proteolytic or hydrolytic enzymes such as endopeptidases, aminopeptidases, and carboxypeptidases, or are chemically modified to resist degradation, and are not metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes. Therefore, the disposition of peptide drug products is not anticipated to be affected by inhibitors or inducers of CYP enzymes. Similarly, modulation of efflux transporters, such as P-gp and BCRP, or hepatic uptake transporters such as OATP1B1 and OATP1B3, or renal uptake or efflux transporters, such as OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, and MATE2/K are generally not anticipated to have a significant impact on the PK of peptide drug products. There are cases when peptide drug products can be substrates of certain peptide transporters or amino acid transporters and could be subject to drug interactions.

그러나 고리형 펩타이드(예: 사이클로스포린, 보클로스포린)처럼 펩타이드 의약품의 구조 변형으로 CYP 효소 매개 대사와 수송체 매개 체내동태를 받기 쉬워질 수 있다. 간 및/또는 담즙 배설이 전체 소실의 20%를 넘거나 의약품의 표적 장기가 간인 경우에는 CYP와 수송체 관련 시험관내 시험이 과학적으로 적절할 수 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry(2020년 1월)를 참조한다.

However, there are structural modifications to peptide drug products, such as cyclic peptides (e.g., cyclosporine and voclosporin) that could render them susceptible to CYP enzyme-mediated metabolism and transporter-mediated disposition. In vitro experiments related to CYPs and transporters may be scientifically appropriate when hepatic and/or biliary excretion accounts for >20 percent of the overall elimination and/or the drug’s target organ is the liver. For more information, see the FDA guidance entitled In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry (January 2020).

또한 신장 능동 분비가 전신 청소율의 25%를 넘는 의약품 및/또는 신독성이 있는 의약품은 신장 수송체의 기질인지 평가하는 시험관내 시험이 적절할 수 있다. 의뢰자는 펩타이드 의약품이 CYP 효소와 약물 수송체의 기질인지 평가하기 위한 계획과 근거를 개발 초기에 제시하여야 한다.

Additionally, in vitro experiments to evaluate a drug as a substrate of renal transporters may be appropriate for drugs with renal active secretion that accounts for >25 percent of systemic clearance of the drug and/or a drug that has renal toxicity. Sponsors should provide their plans and rationale early in development to evaluate whether peptide drug products are substrates of CYP enzymes and drug transporters.

일반적으로 펩타이드 의약품은 CYP 효소와 약물 수송체를 유의하게 조절하지 않을 것으로 예상된다. 그러나 펩타이드 의약품의 구조 변형(예: 사이클로스포린, 보클로스포린)으로 CYP 효소와 약물 수송체의 조절이 일어날 수 있다. 또한 펩타이드가 CYP 효소나 수송체에 간접적으로 영향을 미치는 경우도 있다. 한 예로 소마토스타틴 유사체(예: 란레오타이드, 옥트레오타이드)는 CYP 효소의 발현을 조절하여 병용 투여한 약물의 청소율을 간접적으로 감소시키거나 감소시키는 것으로 의심된다.

In general, peptide drug products are not expected to significantly modulate CYP enzymes and drug transporters. However, there are structural modifications to peptide drug products (e.g., cyclosporine and voclosporin) that could lead to modulation of CYP enzymes and drug transporters. In addition, there are cases where peptides indirectly affect CYP enzymes or transporters. One example is somatostatin analogs (e.g., lanreotide and octreotide) that reduce or are suspected to reduce the clearance of co-administered drugs indirectly by modulating the expression of CYP enzymes.

의뢰자는 각 개발 프로그램마다 FDA 가이던스 In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry(2020년 1월)의 권고에 따라 펩타이드 의약품의 약물상호작용 가능성을 평가할 계획을 제시하여야 한다. DDI의 임상 평가에 관한 권고는 FDA 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry(2020년 1월)를 참조한다.

For each development program, sponsors should provide their plans to evaluate the drug interaction liability of peptide drug products, as recommended in the FDA guidance entitled In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry (January 2020). Regarding the recommendations for clinical assessment of DDIs, refer to the FDA guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry (January 2020).

또한 일부 펩타이드 의약품은 작용기전에 따라 병용 약물의 PK를 변화시킬 수 있다. 예를 들어 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예: 엑세나타이드, 리라글루타이드)는 병용 투여한 경구 약물의 위 배출을 지연시킬 수 있다. 또한 펩타이드 의약품의 작용기전이 병용 투여한 제품의 PK에 영향을 미칠 수 있는 상황에서는 의뢰자가 펩타이드 의약품을 상호작용 유발 약물(perpetrator)로서 평가하여야 한다.

Additionally, certain peptide drug products could alter the PK of concomitant drugs as a result of their mechanism of action. For example, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (e.g., exenatide and liraglutide) could delay gastric emptying of co-administered oral drugs. Also, in situations where the mechanism of action of the peptide drug product could affect the PK of co-administered products, the sponsor should evaluate the peptide drug product as a perpetrator.

펩타이드 의약품은 한 약물의 약리 효과가 다른 약물의 약리 효과로 달라지는 경우 병용 약물과 약력학적 상호작용을 나타낼 수 있다(예: 바소프레신을 카테콜아민과 병용하면 평균 동맥압과 그 밖의 혈역학 변수에 상가 효과가 나타날 수 있다). 의뢰자는 약력학적 약물상호작용 평가에 관해 FDA와 상의할 것을 권장한다.

Peptide drug products can exhibit pharmacodynamic interactions with a concomitant drug when the pharmacological effect of one drug is altered by that of another drug (e.g., concomitant use of vasopressin with catecholamines can result in an additive effect on mean arterial pressure and other hemodynamic parameters). Sponsors are encouraged to consult with the FDA regarding assessment of pharmacodynamic drug interactions.

천연 아미노산으로만 이루어진 펩타이드는 이온 통로와 직접 상호작용할 가능성이 낮으며, 기전적 고려사항이나 임상·비임상 시험 자료에서 부정맥 유발 위험 가능성이 시사되지 않는 한 일반적으로 정밀 QT 시험(thorough QT study)은 과학적으로 필요하지 않다.

Peptides comprised of only naturally occurring amino acids have a low likelihood of direct ion channel interactions, and a thorough QT study is generally not scientifically warranted, unless the potential for proarrhythmic risk is suggested by mechanistic considerations or data from clinical or nonclinical studies.

필요한 경우에는 FDA 가이던스 E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs(2012년 10월), E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3)(2017년 6월), E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers(2022년 8월)에서 설명한 대로 QTc 연장 위험 평가와 QTc 평가 계획안을 제출하여야 한다.

When indicated, an assessment of QTc prolongation risk and a proposed QTc assessment plan should be submitted as described in the FDA guidances entitled E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs (October 2012), the E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3) (June 2017), and E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers (August 2022).

QTc 평가 계획의 모든 제안에는 근거가 들어 있어야 하며, FDA와 논의하여야 한다. 임상 QTc 평가의 시기와 범위는 펩타이드 의약품의 전반적인 위험/유익성 프로파일에 따라 달라진다.

All proposals in the QTc assessment plan should contain a rationale and be discussed with the Agency. The timing and extent of the clinical QTc assessment depend upon the overall risk/benefit profile of the peptide drug product.

모든 전문의약품의 표시기재(labeling)에는 제품을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 핵심 과학 정보의 요약이 들어 있어야 하며,¹¹ 표시기재는 유익하고 정확하여야 하고, 어떤 점에서도 판촉적인 어조이거나 거짓 또는 오해의 소지가 있어서는 안 된다.¹²

For all prescription drug products, labeling must contain a summary of the essential scientific information needed for the safe and effective use of the product,¹¹ and the labeling must be informative and accurate and neither promotional in tone nor false or misleading in any particular.¹²

처방정보(Prescribing Information)에는 의료인이 펩타이드 의약품을 안전하고 효과적으로 사용할 수 있도록 PK와 PD에 관한 정보가 들어 있어야 한다.^13,14 주로 단백질 분해 또는 가수분해 효소에 의해 대사되는 펩타이드 의약품의 표시기재에는 CLINICAL PHARMACOLOGY 항의 Pharmacokinetics 소항 중 Elimination 제목 아래 Metabolism 소제목에 다음(또는 이와 비슷한) 문구를 넣어야 한다.

The Prescribing Information must include information about the PK and PD of the peptide drug product to inform its safe and effective use by the health care provider.^13,14 The labeling for peptide drug products – which are primarily metabolized by proteolytic or hydrolytic enzymes – should include the following (or similar) statement under the Metabolism subheading under the Elimination heading in the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section:

펩타이드의 이화 대사는 의료인이 이해하고 있을 것으로 예상되므로, 펩타이드 의약품이 CYP 억제제나 CYP 유도제와 임상적으로 유의한 약물상호작용이 없다는 문구를 CLINICAL PHARMACOLOGY 항에 넣을 필요는 없으며, 따라서 그러한 정보는 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요하지 않다.¹⁵

It is not necessary to include a statement in the CLINICAL PHARMACOLOGY section that peptide drug products do not have a clinically significant drug interaction with CYP inhibitors or CYP inducers because the catabolic metabolism of peptides is expected to be understood by healthcare providers; therefore, such information is not needed for the safe and effective use of the drug product.¹⁵

펩타이드 의약품 투여에는 일반적으로 면역원성 가능성이 따르므로, 이러한 제품의 표시기재에는 FDA 초안 가이던스 Immunogenicity Information in Human Prescription Therapeutic Protein and Select Drug Product Labeling — Content and Format(2022년 2월)에서 제안한 원칙에 맞게 면역원성 정보를 넣어야 한다.¹⁶ 일반적으로 불순물 및/또는 응집체에 대한 우려가 없는 아미노산 8개 미만의 펩타이드 의약품은, 면역원성 평가가 의약품의 안전성·유효성 평가와 관련이 없을 가능성이 높으므로 표시기재에 면역원성 정보를 넣을 필요가 없다.¹⁷

Given the potential for immunogenicity generally associated with peptide drug product administration, the labeling for such products should include immunogenicity information, consistent with the principles proposed in FDA’s draft guidance Immunogenicity Information in Human Prescription Therapeutic Protein and Select Drug Product Labeling — Content and Format (February 2022).¹⁶ In general, the labeling for peptide drug products that are less than eight amino acids that are without concerns for impurities and/or aggregates do not need to include immunogenicity information because an immunogenicity assessment would likely not be relevant to the assessment of a drug’s safety and effectiveness.¹⁷

의약품에 관한 다른 처방정보 가이던스의 권고는 일반적으로 펩타이드 의약품에도 적용되며, 생물의약품에 관한 다른 처방정보 가이던스의 원칙도 관련될 수 있다.^18,19,20,21 전문의약품 표시기재에 관한 그 밖의 가이던스 문서는 FDA의 Labeling Resources for Human Prescription Drugs 웹사이트를 참조한다.²²

The recommendations in other Prescribing Information guidances for drug products generally apply to peptide drug products and the principles from other Prescribing Information guidances for biological products may also be relevant.^18,19,20,21 For additional human prescription drug labeling guidance documents, see the FDA’s Labeling Resources for Human Prescription Drugs website.²²