이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

FDA는 사전 공개 참여가 실행 가능하지 않거나 적절하지 않다고 판단하였으므로 사전 공개 의견 수렴 없이 이 가이던스를 시행한다(연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 701(h)(1)(C)(i)항(21 U.S.C. 371(h)(1)(C)(i)) 및 21 CFR 10.115(g)(2)와 (g)(3) 참조).

The Food and Drug Administration (FDA or Agency) is implementing this guidance without prior public comment because the Agency has determined that prior public participation is not feasible or appropriate (see section 701(h)(1)(C)(i) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 371(h)(1)(C)(i)) and 21 CFR 10.115(g)(2) and (g)(3)).

FDA가 이렇게 판단한 것은 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(nitrosamine drug substance-related impurities, NDSRI)의 권장 허용 섭취량 한도에 관한 추가 정보를 제조업자와 신청자에게 적시에 제공하는 것이 중요하기 때문이다. NDSRI는 많은 완제의약품에서 확인되었고 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)에도 존재할 수 있는 니트로사민 불순물의 한 부류이다. 산업계 가이던스 「사람용 의약품 중 니트로사민 불순물의 관리(Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs)」가 발행된 이후, FDA는 API와 구조적으로 유사하고 API마다 고유한 NDSRI에 관한 보고를 받아 왔다.

FDA made this determination because of the importance of providing additional timely information to manufacturers and applicants regarding recommended acceptable intake limits of nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs), a class of nitrosamine impurities that have been identified in many drug products and also could be present in active pharmaceutical ingredients (APIs). Since the publication of the guidance for industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, FDA has received reports of NDSRIs, which share structural similarity to the API and are unique to each API.

API의 화학 구조에 따라 상당수의 완제의약품에서 NDSRI가 생성될 위험이 있다. 이 가이던스는 즉시 시행되지만, FDA의 우수 가이던스 관행(good guidance practices)에 따라 계속 의견을 받는다.

Based on the chemical structure of the API, there is a risk of NDSRIs forming in a substantial number of drug products. This guidance is being implemented immediately, but it remains subject to comment in accordance with the Agency’s good guidance practices.

FDA의 검토를 위한 의견은 언제든지 제출할 수 있다. 서면 의견은 Dockets Management Staff (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852 로 제출한다. 전자 의견은 https://www.regulations.gov 로 제출한다. 모든 의견에는 공개 의견 수렴 문서번호(docket) FDA-2020-D-1530 과 가이던스의 전체 제목을 기재하여야 한다.

Comments may be submitted at any time for Agency consideration. Submit written comments to the Dockets Management Staff (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852. Submit electronic comments to https://www.regulations.gov. All comments should be identified with the docket number FDA-2020-D-1530 and complete title of the guidance.

이 가이던스는 전문의약품과 일반의약품(over-the-counter, OTC)을 포함한 의약품의 제조업자와 신청자^2,3에게 완제의약품에 존재할 수 있는 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI)의 변이원성 및 발암 잠재력을 예측하기 위한 권장 체계를 제공하고, NDSRI의 허용 섭취량(acceptable intake, AI) 한도를 권고한다. NDSRI는 많은 완제의약품⁴에서 확인되었고 원료의약품(API)에도 존재할 수 있는 니트로사민 불순물의 한 부류이다.⁵ 이러한 불순물은 API와 구조적으로 유사하며(화학 구조 안에 API 또는 API 단편을 가짐) 따라서 API마다 고유하다.

This guidance provides manufacturers and applicants of drugs, including prescription and over-the-counter (OTC) drug products,^2,3 with a recommended framework for predicting the mutagenic and carcinogenic potential of nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs) that could be present in drug products and recommends acceptable intake (AI) limits for NDSRIs. NDSRIs are a class of nitrosamine impurities that have been identified in many drug products⁴ and also could be present in active pharmaceutical ingredients (APIs).⁵ These impurities share structural similarity to the API (having the API or API fragment in the chemical structure) and are therefore unique to each API.

NDSRI는 일반적으로 2차 또는 3차 아민을 가진 API(또는 API 단편)가 완제의약품 제형화에 사용한 첨가제 중의 잔류 아질산염 같은 니트로소화제에 노출될 때 니트로소화되어 완제의약품 중에 생성된다. NDSRI에는 AI 한도를 정할 수 있는 발암성 및 변이원성 시험 자료(일반적으로 동물시험 자료)가 없는 경우가 많다. 이 가이던스는 NDSRI의 구조 특징을 이용하여 예측 발암 효력 범주와 그에 대응하는 권장 AI 한도를 도출하는 AI 한도 결정 권장 방법론을 제시하며, 제조업자와 신청자는 FDA가 따로 권장한 AI 한도가 없을 때 승인되었거나 시판 중인 완제의약품과 개발 중이거나 FDA 심사 중인 제품을 평가하면서 이 방법론을 적용할 수 있다.

NDSRIs generally form in the drug product through nitrosation of APIs (or API fragments) that have secondary or tertiary amines when exposed to nitrosating agents such as residual nitrites in excipients used to formulate the drug product. NDSRIs often lack carcinogenicity and mutagenicity study data (typically from animal studies) from which an AI limit can be determined. This guidance provides a recommended methodology for AI limit determination that uses structural features of NDSRIs to generate a predicted carcinogenic potency categorization and corresponding recommended AI limit that manufacturers and applicants can apply, in the absence of other FDA recommended AI limits, in their evaluations of approved and marketed drug products as well as products in development or under review by FDA.

완제의약품 중 NDSRI의 존재와 그 수준의 허용 가능성에 대한 불확실성은 규제상 어려움을 일으키며, 일부 신청자가 불필요한 시험을 하거나 경우에 따라 완제의약품을 시장에서 철수하는 결과로 이어졌다. 많은 완제의약품에서 니트로사민 불순물이 확인되었기 때문에 공급과 접근성의 차질이 늘어났고, 때로는 의약품 공급부족으로 이어졌다. 이러한 어려움은 특히 의료상 필수로 여겨지는 완제의약품과 관련하여 환자의 의약품 접근성에 영향을 줄 수 있다.

Uncertainty about the presence and acceptability of the level of an NDSRI in drug products raises regulatory challenges and has led to some applicants conducting unnecessary studies or, in some cases, discontinuing drug products from the market. Because nitrosamine impurities have been identified in many drug products, disruptions in supply and access have increased, sometimes resulting in drug shortages. These challenges can impact patient access to medications, particularly with respect to drug products that are considered medically necessary.

이 가이던스는 NDSRI에 대한 위험 기반 안전성 평가를 권고하며, 제조업자와 신청자는 산업계 가이던스 「사람용 의약품 중 니트로사민 불순물의 관리(Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs)」(2021년 2월)(이하 니트로사민 가이던스)의 권고사항과 함께 이 가이던스를 사용하여 자사 완제의약품과 API 중 NDSRI의 AI 한도를 확인할 수 있다.⁶ FDA는 FDA가 권장하는 AI 한도와 제조업자·신청자가 도출하는 AI 한도가 과학의 발전과 니트로사민 자료의 축적에 따라 달라질 수 있음을 인정한다.

This guidance recommends a risk-based safety assessment of NDSRIs and can be used by manufacturers and applicants to identify AI limits for NDSRIs in their drug products and APIs in conjunction with the recommendations in the guidance for industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs (February 2021) (Nitrosamine Guidance).⁶ FDA recognizes that the AI limits recommended by the Agency and those generated by manufacturers and applicants may evolve with advances in the science and generation of data for nitrosamines.

산업계 단체와 컨소시엄이 니트로사민 불순물의 변이원성 및 발암성 위험에 대한 통찰을 주는 연구를 수행하므로, FDA는 이용 가능한 지식 기반을 넓히는 데 도움이 되도록 그러한 정보를 공유할 것을 권장한다.

As industry groups and consortia perform investigations that provide insights into mutagenicity and carcinogenicity risks of nitrosamine impurities, FDA encourages sharing such information to help expand the available knowledge base.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법령 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 승인되었거나 심사 중인 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 대상인 전문의약품과 OTC 의약품을 포함한 의약품, 그리고 의약품 허가신청에 따라 판매되지 않는 제품⁷(연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505G항의 적용을 받는 비처방 의약품(즉, OTC 모노그래프 의약품) 포함) 또는 그 밖에 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)의 적용을 받는 제품에 적용된다. 이 가이던스는 임상 개발 중인 전문의약품과 OTC 의약품에도 적용된다.

This guidance applies to drugs, including prescription and OTC drug products that are the subject of an approved or pending new drug application (NDA) or abbreviated new drug application (ANDA), as well as products⁷ not marketed under a drug application, including nonprescription drugs subject to section 505G of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (i.e., OTC monograph drugs), or otherwise subject to current good manufacturing practice (CGMP). This guidance also applies to prescription and OTC drug products in clinical development.

또한 이 가이던스는 화학적으로 합성된 단편을 함유한 생물의약품⁸ 또는 의약품 구성 요소를 함유한 생물의약품 주도 복합제품에, 그 제품이 개발 중이든 승인되었거나 심사 중인 생물의약품 허가신청(BLA)의 대상이든 적용된다. 이 가이던스의 권고사항은 완제의약품 제조업자와 원료의약품 제조업자 모두에게 적용된다.⁹

In addition, this guidance applies to biological products⁸ that contain chemically synthesized fragments or biologic-led combination products that contain a drug constituent part whether such products are in development or the subject of an approved or pending biologics license application (BLA). The recommendations in this guidance apply to both drug product and drug substance manufacturers.⁹

이 가이던스의 권고사항은 진행성 암 환자에게 사용하도록 허가된 제품(즉, 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 S9 「항암제의 비임상 평가(Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals)」(2010년 3월)(ICH S9)의 적용 범위에 해당하는 완제의약품)에서 검출된 NDSRI에는 적용되지 않는다. 이러한 제품의 불순물 기준을 설정할 때에는 ICH S9, ICH 산업계 가이던스 Q3A(R2) 「신규 원료의약품 중 불순물(Impurities in New Drug Substances)」(2008년 6월), ICH 산업계 가이던스 Q3B(R2) 「신규 완제의약품 중 불순물(Impurities in New Drug Products)」(2006년 8월)의 원칙을 적용할 수 있다.

The recommendations in this guidance do not apply to NDSRIs that are detected in products indicated for use in patients with advanced cancers (i.e., drug products falling under the scope of International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals (March 2010) (ICH S9)). Principles of ICH S9, ICH guidance for industry Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances (June 2008), and ICH guidance for industry Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (August 2006) may be applied to set impurity specifications for these products.

FDA는 앤지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄에 N-니트로소디메틸아민(NDMA)으로 확인된 불순물이 존재한다는 사실을 통보받은 2018년부터 특정 완제의약품 중 니트로사민 불순물의 평가와 관리를 다루어 왔다.¹⁰ 완제의약품 중 니트로사민 불순물에 관한 초기 보고는 NDMA 같은 저분자 니트로사민에 관한 것이었는데, 이 화합물은 아민(2차, 3차 또는 4차 아민)과 아질산(산성 조건의 아질산염) 사이의 니트로소화 반응으로 생성되며, 대개 아질산, 아질산염 및 아마이드 용매를 들여오는 API 합성 조건 때문에 생긴다.

FDA has been addressing the evaluation and management of nitrosamine impurities in certain drug products since 2018 when FDA was informed of the presence of an impurity identified as N-nitrosodimethylamine (NDMA) in the angiotensin receptor blocker valsartan.¹⁰ The initial reports of nitrosamine impurities in drug products were of small molecule nitrosamines such as NDMA, compounds that form by a nitrosating reaction between amines (secondary, tertiary, or quaternary amines) and nitrous acid (nitrite salts under acidic conditions), generally due to API synthesis conditions that introduce nitrous acid, nitrite and amide solvents.

2020년에 FDA는 산업계에 니트로사민 가이던스를 발행하여, API와 완제의약품 제조업자가 완제의약품 중 허용할 수 없는 수준의 니트로사민 불순물을 검출하고 방지하거나, 가능하면 그 존재를 피하기 위한 조치를 취하도록 권고하였다. 니트로사민 가이던스는 제조업자와 신청자가 자사 완제의약품 중 니트로사민 불순물을 완화하기 위해 취하여야 하는 3단계 절차를 도입하였다. (1) 자사 API와 완제의약품의 니트로사민에 대한 위해성 평가를 수행하고, (2) 위험이 확인되면 확인 시험을 수행하며, (3) 승인되었거나 심사 중인 NDA와 ANDA의 API 및 완제의약품에서 니트로사민 불순물의 존재를 방지하거나 줄이기 위해 시행한 변경을 보고한다.

In 2020, FDA issued guidance to industry, the Nitrosamine Guidance, recommending that manufacturers of APIs and drug products take steps to detect and prevent unacceptable levels of nitrosamine impurities in drug products, or to avoid their presence when feasible. The Nitrosamine Guidance introduced a three-step process that manufacturers and applicants should take to mitigate nitrosamine impurities in their drug products: (1) conduct risk assessments for nitrosamines in their APIs and drug products; (2) conduct confirmatory testing if risks are identified; and (3) report changes implemented to prevent or reduce the presence of nitrosamine impurities in APIs and drug products in approved and pending NDAs and ANDAs.

니트로사민 가이던스에서 설명한 바와 같이, API와 완제의약품 제조업자는 자사 완제의약품 중 허용할 수 없는 수준의 니트로사민 불순물을 방지하기 위해 적절한 조치를 취하여야 한다.¹¹

As explained in the Nitrosamine Guidance, manufacturers of APIs and drug products should take appropriate measures to prevent unacceptable levels of nitrosamines impurities in their drug products.¹¹

니트로사민 화합물은 여러 동물 종에서 강력한 유전독성물질일 가능성이 있고 일부는 사람에 대한 발암 추정 물질 또는 발암 가능 물질로 분류되어 있으므로,¹² ICH 산업계 가이던스 M7(R2) 「잠재적 발암 위험을 제한하기 위한 의약품 중 DNA 반응성(변이원성) 불순물의 평가 및 관리(Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk)」(2023년 7월)(ICH M7(R2))에서 우려 집단(cohort of concern) 화합물이라 일컫는 고효력 변이원성 발암물질 군에 포함된다.

Because nitrosamine compounds have the potential to be potent genotoxic agents in several animal species and some are classified as probable or possible human carcinogens,¹² they are included in a group of high potency mutagenic carcinogens referred to as cohort of concern compounds in the ICH guidance for industry M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk (July 2023) (ICH M7(R2)).

ICH M7(R2) 가이던스는 니트로소 화합물 같은 알려진 또는 잠재적 변이원성 발암물질을, 이러한 불순물에 대한 노출과 관련된 사람의 암 위험을 무시할 수 있는 수준 이하로 관리하는 데 관한 권고사항을 제시한다.¹³

The ICH M7(R2) guidance provides recommendations on control of any known or potential mutagenic carcinogens, such as nitroso-compounds at or below a level associated with negligible human cancer risk associated with exposure to these impurities.¹³

AI 한도는 해당 불순물에 평생(70년) 매일 노출된다는 보수적 가정에 근거하여 10만 명당 1명의 추가 암 발생 위험 증가에 근사하는 수준이다. 달리 말하면, AI 한도는 70년간 노출된 후 1:100,000의 암 위험에 근사하는, NDMA 같은 화합물에 대한 1일 노출량이다.¹⁴ 이 위험 수준은 3분의 1을 넘는, 사람이 평생 동안 어떤 유형이든 암이 발생할 전체 발생률과 비교하면 이론적으로 작은 위험 증가에 해당한다. 니트로사민 불순물의 잠재적 위험이 확인되었고 적절한 시험으로 니트로사민 수준이 확인되었다면, 공정 이해와 분석적 관리를 활용한 적절한 관리전략을 수립하여 니트로사민 불순물이 AI 한도 이하로 유지되도록 보장하여야 한다.¹⁵

An AI limit is a level that approximates an increased cancer risk of one additional case in 100,000 people based on a conservative assumption of daily exposure to the impurity over a lifetime (70 years). To phrase it another way, an AI limit is a daily exposure to a compound such as NDMA that approximates a 1:100,000 cancer risk after 70 years of exposure.¹⁴ This risk level represents a small theoretical increase in risk when compared to human overall lifetime incidence of developing any type of cancer, which is greater than 1 in 3. If a potential risk for a nitrosamine impurity has been identified, and appropriate testing has confirmed the nitrosamine level, then an appropriate control strategy leveraging process understanding and analytical controls should be developed to ensure that the nitrosamine impurity is at or below the AI limit.¹⁵

ICH M7(R2)에서 권고하는 바와 같이, AI 한도는 일반적으로 발암성 및 세균 변이원성 자료에 대한 데이터베이스 및 문헌 검색에 근거하여 결정한다.

As recommended in ICH M7(R2), an AI limit is generally determined based on database and literature searches for carcinogenicity and bacterial mutagenicity data.

NDRSI에 대한 FDA의 이해가 발전하고 있으므로, 이 가이던스는 NDSRI에 대한 위험 기반 안전성 평가를 권고한다. 이 가이던스에서 권고하는 예측 발암 효력 범주화 접근법은 ICH M7(R2)에서 권고하는 접근법을 보완한다. 이 접근법은 완제의약품의 잠재적 발암 위험을 제한하기 위해 불순물의 변이원성 및 발암 위험을 평가·분류하는 데 구조-활성 관계(structure-activity relationship, SAR) 개념을 사용하도록 권고하는 ICH M7(R2)의 원칙에 근거한다. N-니트로소 화합물의 구조-활성 관계에 관한 과학이 발전하였으므로, 현재 FDA는 이 예측 방법론을 사용하여 NDSRI의 발암 효력을 평가하고 그 변이원성 잠재력을 더 정확하게 예측할 것을 권고한다.

As FDA’s understanding of NDRSIs is evolving, this guidance recommends a risk-based safety assessment of NDSRIs. The predicted carcinogenic potency categorization approach recommended in this guidance complements the approach recommended in ICH M7(R2). It is based on principles of ICH M7(R2) that recommend the use of structure-activity relationship (SAR) concepts to assess and classify the mutagenic and carcinogenic risk of impurities to limit potential carcinogenic risk in drug products. The science on structure-activity relationships of N-nitroso compounds has progressed, so that at this time, FDA recommends that this predictive methodology be used to assess the carcinogenic potency of NDSRIs and more accurately predict their mutagenic potential.

이는 모든 또는 일부 NDSRI가 실제로 고효력 변이원성 발암물질인지 현재 알려져 있지 않으므로 중요하다. 이 가이던스는 각 효력 범주에 연계된 권장 AI 한도가 서로 다른 데서 드러나듯, 모든 NDSRI가 같은 발암 효력을 갖지는 않는다고 본다.

This is important because it is currently unknown if all or some NDSRIs are in fact high potency mutagenic carcinogens. This guidance considers that not all NDSRIs have the same carcinogenic potency, as reflected by the different recommended AI limits associated with each potency category.

NDSRI의 AI 한도 결정은 저분자 니트로사민의 AI 한도 결정보다 어려운 경우가 많은데, 주된 이유는 NDSRI가 API마다 고유하여 NDSRI에 관한 기존 안전성 자료(예: 설치류 발암성 자료)가 대개 제한적이거나 없기 때문이다.¹⁶ FDA는 제한된 수의 NDSRI에 대해 권장 AI 한도를 알려 왔지만, 더 흔히 알려진 니트로사민(니트로사민 가이던스에서 확인한 것 등)과 달리 대부분의 NDSRI에 대해서는 이전에 권장 AI 한도가 정해진 적이 없다.

Determining an AI limit for NDSRIs is often more challenging than determining AI limits for small molecule nitrosamines, primarily because NDSRIs are unique to each API and, therefore, there are usually limited or no existing safety data (e.g., rodent carcinogenicity data) on NDSRIs.¹⁶ FDA has communicated recommended AI limits for a limited number of NDSRIs, but unlike more commonly known nitrosamines (such as those identified in the Nitrosamine Guidance), a recommended AI limit has not previously been determined for most NDSRIs.

권장 AI 한도는 불순물의 변이원성 및 발암 잠재력 평가를 포함하는 안전성 평가에 근거하며, 해당 불순물이 그 수준 이하이면 완제의약품을 복용하는 환자에게 안전성 우려를 일으키지 않는다고 FDA가 판단한 수준을 나타낸다. 화합물 특이적 AI는 공개된 과학 문헌에서 확인된 TD50 값(1:2의 암 위험 확률 수준에 해당하는, 50% 종양 발생률을 나타내는 용량) 같은 설치류 발암 효력 자료에 근거하여 계산할 수 있다. 발암성 자료는 발암 효력 데이터베이스(Carcinogenic Potency Database, CPDB) 또는 Lhasa 발암성 데이터베이스(Lhasa Carcinogenicity Database, LCDB)에서 얻을 수 있다.¹⁷

A recommended AI limit is based on a safety assessment that includes evaluation of the mutagenic and carcinogenic potential of the impurity and represents the level at or below which FDA has determined that the impurity or impurities would not pose a safety concern for patients taking the drug product. A compound-specific AI can be calculated based on rodent carcinogenic potency data such as TD50 values (doses giving a 50 percent tumor incidence equivalent to a cancer risk probability level of 1:2) identified in the published scientific literature. Carcinogenicity data may be available from the Carcinogenic Potency Database (CPDB) or Lhasa Carcinogenicity Database (LCDB).¹⁷

대부분 저분자 니트로사민인 약 140개 니트로사민의 TD50 값이 처음에 CPDB에 보고되었고, 이 값은 LCDB에 통합되었다. 발암 효력 값은 네 자릿수 범위에 걸쳐 있으며, 일부 니트로사민은 비발암성으로 밝혀졌다.¹⁸ 그러나 많은 시험이 견고하지 않아 그것만으로 AI 한도를 계산하는 근거로 삼을 수 없다.

TD50 values for approximately 140 nitrosamines, mostly small molecule nitrosamines, were originally reported in the CPDB and have been incorporated into the LCDB. The carcinogenic potency values range over four orders of magnitude, and some nitrosamines have been found to be non-carcinogenic.¹⁸ However, many studies are not robust and cannot solely be relied on for calculating AI limits.

NDSRI의 변이원성 잠재력이 충분히 특성분석되지 않은 경우, FDA와 신청자는 (정량적) SAR 방법을 사용하여 NDSRI와 구조 및 반응성이 유사하고 충분히 시험된 대체 물질(surrogate)을 찾아내고, 이를 통해 과학적으로 AI 한도를 정할 수 있는 발암 효력 추정값을 도출해 왔다. 이 경우 대체 물질은 NDSRI와 같은 화학적 환경에 N-니트로소 구조 경고를 가지고 있고 확실한 발암성 자료가 있는 화합물이다.¹⁹ 확인된 대체 물질의 시험 자료를 사용하여 자료가 부족한 화합물에 대한 정량적 또는 정성적 추정값을 도출하므로(흔히 교차참조(read-across) 분석이라 함), 대체 물질 선택의 근거(구조 및 반응성의 유사성)가 중요하다.²⁰

When the mutagenic potential of an NDSRI is not adequately characterized, FDA and applicants have used (quantitative) SAR methods to support the identification of a robustly-tested surrogate that is similar in structure and reactivity to the NDSRI to generate an estimate of carcinogenic potency from which an AI limit can be scientifically determined. In this scenario, surrogates are compounds containing an N-nitroso structural alert in the same chemical environment as an NDSRI and for which robust carcinogenicity data are available.¹⁹ The rationale for the choice of surrogate (similar in structure and reactivity) is significant because test data from the identified surrogate are then used to generate an estimate, either quantitatively or qualitatively, for the data-poor compound (commonly referred to as a read-across analysis).²⁰

NDSRI의 N-니트로소기를 둘러싼 구조적 환경은 교차참조 분석에 적절한 기준 화합물을 선택할 때 중요한 요인이다. 여기에는 치환 정도, 입체적 부피, 전자적 영향, 대사 활성화 가능성, 생성되는 대사체의 안정성/반응성, 전체 분자량에 대한 고려가 포함될 수 있다.

The structural environment surrounding the N-nitroso group of the NDSRI is an important factor when selecting appropriate reference compounds for a read-across analysis. It may include consideration of the degree of substitution, steric bulk, electronic influences, potential for metabolic activation, stability/reactivity of the resulting metabolites, and overall molecular weight.

이 항은 NDSRI의 활성화 및 비활성화 구조 특징에 근거하여 예측 발암 효력 범주화를 통해 NDSRI에 권장 AI 한도를 부여하는 권장 방법론을 설명한다. 이 가이던스에서 활성화 특징 또는 비활성화 특징은 각각 발암 효력의 증가 또는 감소와 관련된 분자 부분구조로 정의한다. 권장 AI 한도를 정하는 예측 발암 효력 범주화 접근법은 니트로사민 화합물에 관한 최근 과학 문헌에 기술된 SAR 개념을 반영한다.²¹ 이 접근법은 대사 활성화의 α-수산화 기전²²이 많은 니트로사민에서 관찰되는 변이원성 및 고효력 발암 반응의 원인이라고 가정한다.

This section describes a recommended methodology that uses predicted carcinogenic potency categorization to assign a recommended AI limit to an NDSRI based on the NDSRI’s activating and deactivating structural features. In the context of this guidance, activating or deactivating features are defined as molecular substructures that are associated with an increase or decrease, respectively, in carcinogenic potency. The predicted carcinogenic potency categorization approach to determine a recommended AI limit incorporates SAR concepts described in recent scientific publications for nitrosamine compounds.²¹ The approach assumes that the α-hydroxylation mechanism of metabolic activation²² is responsible for the mutagenic and highly potent carcinogenic response observed for many nitrosamines.

활성화 기전이 일어나기 쉬운 정도를 직접 높이거나 낮추는 구조 특징, 또는 다른 생물학적 경로에 의한 니트로사민의 제거를 늘리는 구조 특징은 발암 효력에 그에 상응하는 영향을 준다. 따라서 NDSRI의 구조 특징에 근거하여 그 변이원성 잠재력과 발암 효력을 예측할 수 있다.

Structural features that directly increase or decrease the favorability of the activation mechanism or that increase the clearance of the nitrosamine by other biological pathways will have a corresponding effect on carcinogenic potency. Therefore, a prediction of the mutagenic potential and carcinogenic potency of an NDSRI can be generated based on its structural features.

이 가이던스에서 설명하는 예측 발암 효력 범주화 접근법은 N-니트로소기 양쪽에 탄소 원자가 있고 그 탄소가 헤테로 원자와 직접 이중결합을 이루지 않는 NDSRI에 적용된다(즉, N-니트로소아마이드, N-니트로소우레아, N-니트로소구아니딘 및 그 밖의 관련 구조는 제외한다). 또한 예측 발암 효력 범주화 접근법은 N-니트로소기가 방향족 고리 안에 있는 NDSRI(예: 니트로소화된 인돌)에는 적용되지 않는다.

The predicted carcinogenic potency categorization approach described in this guidance applies to NDSRIs bearing a carbon atom on both sides of the N-nitroso group, where the carbon is not directly double bonded to a heteroatom (i.e., N-nitrosamides, N-nitrosoureas, N-nitrosoguanidines and other related structures are excluded). Additionally, the predicted carcinogenic potency categorization approach does not apply to NDSRIs where the N-nitroso group is within an aromatic ring (e.g., nitrosated indoles).

예측 발암 효력 범주화 접근법을 통해 제조업자와 신청자는 API와 완제의약품 중 NDSRI의 적절한 효력 범주와 그에 연계된 권장 AI 한도를 확인하고, 의약품 배치 중 불순물 수준에 대한 확인 시험 방법의 개발을 촉진할 수 있다. 효력 범주화는 NDSRI의 AI 한도를 권고하기 위한 과학에 근거한 예측적 해법을 제공한다. FDA 과학자들은 다른 국제 의약품 규제당국과 협력하여 NDSRI의 구조 특징에 근거하여 이들 화합물의 예측 발암 효력을 평가하는 접근법을 개발하였다. 이 접근법은 CPDB와 LCDB를 통해 이용할 수 있는 저분자 니트로사민에 관한 공개 자료의 정보에, 최근 니트로사민 과학 문헌에 기술된 화학적·생물학적 기전에 관한 고려를 결합한 것에 근거한다.²³

The predicted carcinogenic potency categorization approach enables manufacturers and applicants to identify the appropriate potency category and associated recommended AI limits for NDSRIs in APIs and drug products and to facilitate development of methods for confirmatory testing of impurity levels in drug batches. Potency categorization offers a science-based predictive solution to recommending AI limits for NDSRIs. FDA scientists, in collaboration with other international drug regulatory authorities, developed an approach to evaluate the predicted carcinogenic potency of NDSRIs based on the structural features of these compounds. The approach is based on information from published data on small molecule nitrosamines that are available through CPDB and LCDB, combined with chemical and biological mechanistic considerations described in recent nitrosamine scientific publications.²³

목표는 니트로사민에 존재하는 활성화 및 비활성화 구조 특징을 이용하여 물질의 효력을 예측함으로써 권장 AI 한도를 설정하는 것이다. 이 모델을 개발할 때에는 공개 문헌에 보고된 SAR 경향, CPDB와 LCDB에서 관찰된 SAR 경향, 그리고 이들 화합물의 화학적·생물학적 기전 경로에 대한 일반적인 과학적 이해에 근거하여 활성화 및 비활성화 특징에 상대적 가중치를 부여하였다. 그런 다음 구조 특징에 근거한 이 접근법을 NDSRI에 적용하여 그 NDSRI의 상대적 발암 효력을 예측할 수 있다. 이 접근법은 분자 안의 여러 특징의 영향을 고려하며, 대체 니트로사민 분자에 근거하여 AI를 설정할 때 이용할 수 있는 것보다 더 많은 공개 과학 문헌의 발암성 자료를 활용한다.

The goal is to set recommended AI limits by predicting the potency of the substances using activating and deactivating structural features present in nitrosamines. In developing the model, relative weights were assigned to activating and deactivating features based on SAR trends reported in the published literature, SAR trends observed in the CPDB and LCDB, and a general scientific understanding of the chemical and biological mechanistic pathways of the compounds. The approach based on structural features can then be applied to an NDSRI to predict the relative carcinogenic potency of the NDSRI. This approach considers the effects of multiple features in the molecule and leverages a larger body of carcinogenicity data in the published scientific literature than is available for establishing an AI based on a surrogate nitrosamine molecule.

FDA는 과학이 발전하고 추가 자료가 축적됨에 따라 이러한 구조 특징의 분석과 이 특징들에 부여된 가중치가 시간이 지나면서 바뀔 수 있다고 예상한다.

FDA anticipates that the analysis of these structural features, and the weighting that has been assigned to these features, may change over time as the science advances and additional data are generated.

FDA가 달리 AI 한도를 권장하는 경우(예: 화합물 특이적 평가 또는 대체 물질로부터의 교차참조 분석에 근거한 경우)에는 이 가이던스에서 설명하는 예측 발암 효력 범주화 및 그에 따른 권장 AI 한도 접근법을 NDSRI에 적용하여서는 안 된다.²⁴ 일반적으로 FDA는 권장 AI 한도를 신청자나 제조업자에게 직접 알리거나 FDA 가이던스(니트로사민 가이던스)를 통해 알려 왔다. FDA는 이 가이던스와 관련한 경우를 포함하여 앞으로도 그렇게 할 수 있다.²⁵

The predicted carcinogenic potency categorization and resulting recommended AI limit approach described in this guidance should not be applied to NDSRIs in circumstances in which FDA otherwise recommends an AI limit (e.g., based on compound-specific assessments or read-across analysis from a surrogate).²⁴ Generally, FDA has communicated recommended AI limits directly to an applicant or manufacturer or through an FDA guidance (the Nitrosamine Guidance). FDA may continue to do so, including in connection with this guidance.²⁵

FDA가 화합물 특이적 평가 또는 대체 물질로부터의 교차참조 분석에 근거한 권장 AI 한도를 알린 경우, 제조업자와 신청자는 권장 AI 한도를 확인하기 위해 이 가이던스의 예측 발암 효력 범주화 접근법을 사용하지 말고 FDA가 알린 그 권장 AI 한도를 적용하여야 한다.

When FDA communicates a recommended AI limit based on compound-specific assessments or read-across analysis from a surrogate, manufacturers and applicants should apply that recommended AI limit rather than using the predicted carcinogenic potency categorization approach in this guidance to identify a recommended AI limit.

FDA는 니트로사민 불순물이 의약품 공급에 미칠 수 있는 영향을 최소화하기 위해, NDSRI의 권장 AI 한도를 확인하는 이 모델링 접근법의 개발과 사용에 관하여 국제 규제당국과 계속 협력하고 있다.

FDA continues to work with international regulators in the development and use of this modeling approach to identify recommended AI limits for NDSRIs to minimize the potential impact of nitrosamine impurities on the drug supply.

FDA는 SAR 개념에 근거한 변이원성 잠재력 및 발암 효력 예측에 관한 과학이 발전하고 있음을 인정한다. 따라서 IV.B항에서 설명하는 예측 발암 효력 범주화 방법은 현재 이용할 수 있는 최선의 과학을 나타내는 보수적인 접근법이며, 새로운 자료가 확보됨에 따라 더 다듬어지고 확장될 것으로 예상된다. 또한 다른 모든 가이던스 문서와 마찬가지로, 제조업자와 신청자는 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다.

The Agency recognizes that the science is evolving in the prediction of mutagenic potential and carcinogenic potency based on SAR concepts. Therefore, the predicted carcinogenic potency categorization method described in section IV.B is a conservative approach that represents the best available science at this time and is expected to be further refined and expanded as new data become available. Additionally, as with all guidance documents, manufacturers and applicants can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

FDA는 NDSRI에 대해 예측 발암 효력 범주화 접근법에 근거한 다음 AI 한도를 권고한다.

FDA recommends the following AI limits based on the predicted carcinogenic potency categorization approach for NDSRIs.

표 1은 예측 발암 효력 범주와 그에 연계된 권장 AI 한도를 보여 준다. 특히, 연계된 권장 AI 한도는 일반적으로 각 범주에 속하는 효력 범위의 보수적인 하한을 나타낸다.

Table 1 shows the predicted carcinogenic potency categories and associated recommended AI limits. Notably, the associated recommended AI limits generally represent the conservative lower limit for the range of potencies falling within each category.

그림 1의 순서도는 NDSRI에 존재하는 활성화 및 비활성화 구조 특징에 대한 평가에 근거하여 NDSRI를 예측 발암 효력 범주에 배정하고 그에 대응하는 권장 AI 한도를 정하는 권장 절차를 설명한다. 효력 점수(Potency Score)와 그에 대응하는 효력 범주를 결정하는 두 가지 계산 예는 부록 A에 제시되어 있다. 순서도에서 말하는 NDSRI의 α-탄소와 β-탄소는 그림 2에 나타낸 바와 같이 N-니트로소기를 기준으로 정의한다.

The flowchart shown in Figure 1 describes the recommended process of assigning an NDSRI to a predicted carcinogenic potency category, with a corresponding recommended AI limit, based on an assessment of activating and deactivating structural features present in the NDSRI. Two example calculations for determining the Potency Score and corresponding potency category are provided in Appendix A. The α- and β-carbons in the NDSRI referenced in the flowchart are defined relative to the N-nitroso group, as illustrated in Figure 2.

앞에서 언급한 바와 같이, 이 가이던스에서 설명하는 예측 발암 효력 범주화 및 권장 AI 한도 접근법은 N-니트로소기 양쪽에 탄소 원자가 있고 그 탄소가 헤테로 원자와 직접 이중결합을 이루지 않는 NDSRI에 적용된다(즉, N-니트로소아마이드, N-니트로소우레아, N-니트로소구아니딘 및 그 밖의 관련 구조는 제외한다). 또한 효력 범주화 접근법은 N-니트로소기가 방향족 고리 안에 있는 NDSRI(예: 니트로소화된 인돌)에는 적용되지 않는다. 그림 1은 NDSRI의 효력 범주를 예측하고 이를 권장 AI 한도에 대응시키는 방법을 보여 준다. N-니트로소기가 두 개인 NDSRI는 예측 발암 효력 범주가 가장 높은 쪽의 기를 사용하여 분자 전체의 권장 AI 한도를 정하여야 한다.²⁶

As noted above, the predicted carcinogenic potency categorization and recommended AI limit approach described in this guidance applies to NDSRIs bearing a carbon atom on both sides of the N-nitroso group, where the carbon is not directly double bonded to a heteroatom (i.e., N-nitrosamides, N-nitrosoureas, N-nitrosoguanidines and other related structures are excluded). Additionally, the potency categorization approach does not apply to NDSRIs where the N-nitroso group is within an aromatic ring (e.g., nitrosated indoles). Figure 1 illustrates how to predict the potency categorization of an NDSRI, and crosswalk to the recommended AI limit. For NDSRIs containing two N-nitroso groups, the group with the highest predicted carcinogenic potency category should be used to determine the recommended AI limit for the entire molecule.²⁶

앞에서 논의한 바와 같이, NDSRI의 권장 AI 한도는 완제의약품 중 단일 NDSRI에 해당한다. 둘 이상의 니트로사민 불순물(NDSRI 및/또는 저분자 니트로사민)이 확인되고 니트로사민 총량이 최대 1일 용량 기준으로 해당 완제의약품 중 가장 강력한 니트로사민의 권장 AI 한도를 초과하면, 제조업자나 신청자는 FDA에 연락하여야 한다. FDA는 또한 개별 니트로사민의 권장 AI 한도가 크게 다르면 니트로사민 총량 한도를 가장 강력한 개별 니트로사민의 한도에 근거하는 것이 현실적이지 않을 수 있음을 인정한다. 이러한 경우 검출된 가장 강력한 니트로사민 불순물의 권장 AI가 아닌 다른 니트로사민 한도를 제안하려면 제조업자는 FDA에 연락할 것이 권장된다.²⁷

As discussed above, the recommended AI limits for NDSRIs correspond to a single NDSRI in a drug product. If more than one nitrosamine impurity (NDSRI(s) and/or small molecule nitrosamine(s)) is identified and the total level of nitrosamines exceeds the recommended AI limit for the most potent nitrosamine in the drug product based on the maximum daily dose, the manufacturer or applicant should contact the Agency. FDA also recognizes that if the recommended AI limits for the individual nitrosamines vary greatly, basing the total nitrosamine limit on the most potent individual nitrosamine limit might not be practical. In such cases, FDA encourages manufacturers to contact the Agency if proposing a nitrosamine limit other than the recommended AI of the most potent nitrosamine impurity detected.²⁷

FDA는 2차 또는 3차 아민을 가지고 있어 NDSRI를 생성할 위험이 있는 여러 API를 확인하였다. 가정적으로, 완제의약품 제형화에 사용한 첨가제 중의 잔류 아질산염처럼 완제의약품의 제형 및 제조공정과 관련된 특정 조건에서는 이러한 API가 NDSRI를 생성할 수 있다. FDA는 이러한 API에 예측 발암 효력 범주화를 적용하였다. 구체적으로, 화학 구조에 대한 과학적 분석에 근거하여 FDA는 API가 2차 아민기와 디메틸 3차 아민기의 가정적 니트로소화 형태를 포함하는 경우, 이들 API에서 NDSRI가 생성되는 범위에서 예측 발암 효력에 근거한 이 권장 AI 한도를 NDSRI에 적용하여야 한다고 결론지었다.²⁸

FDA has identified a number of APIs that have secondary or tertiary amines and are therefore at risk for forming NDSRIs. Hypothetically, under certain conditions related to the formulation and manufacturing process for the drug product, such as residual nitrites in excipients used to formulate the drug product, these APIs could form NDSRIs. FDA applied the predicted carcinogenic potency categorization to these APIs. More specifically, based on scientific analysis of chemical structures, we have concluded that when an API contains hypothetical nitrosated forms of secondary amine- and dimethyl tertiary amine- groups, these recommended AI limits based on predicted carcinogenic potency should be applied to the NDSRIs to the extent that they form in these APIs.²⁸

FDA는 제조업자와 신청자가 니트로사민 가이던스 III항과 V항에서 설명하는 3단계 완화 전략을 사용하여 NDSRI를 포함한 니트로사민 불순물의 존재를 확인할 것으로 기대하지만, 그 가이던스의 권장 일정은 NDSRI와 관련된 위해성 평가, 확인 시험 및 필요한 변경의 제출에는 적용되지 않음을 여기서 명확히 한다.²⁹ NDSRI에 대해 FDA는 완제의약품의 규제 상태에 따라 제조업자와 신청자에게 서로 다른 이행 일정을 권고한다.

FDA expects manufacturers and applicants to ascertain the presence of nitrosamine impurities, including NDSRIs, using the three-step mitigation strategy described in sections III and V of the Nitrosamine Guidance, but is clarifying here that the recommended timelines in that guidance do not apply to risk assessments, confirmatory testing, and submission of required changes related to NDSRIs.²⁹ For NDSRIs, FDA recommends different implementation timelines for manufacturers and applicants depending on the regulatory status of the drug product.

FDA는 일부 제조업자와 신청자가 니트로사민 가이던스에서 처음 확인한 니트로사민 불순물은 고려하였지만 위해성 평가에서 NDSRI는 고려하지 않았다는 사실을 알게 되었다. FDA는 이전 위해성 평가에서 NDSRI를 고려하지 않았다면, 제조업자와 신청자가 전반적인 위험관리의 일환으로 이 가이던스 발행 후 3개월 이내에, 권장 완료일인 2023년 11월 1일까지 위험을 재평가할 것을 권고한다. 민감하고 적절하게 밸리데이션된 방법을 사용한 확인 시험은 NDSRI의 위험이 확인되는 즉시 시작하여야 하며, 위험이 높다고 여겨지는 완제의약품은 곧바로 시작하여야 한다.

FDA has learned that some manufacturers and applicants have considered the nitrosamine impurities originally identified in the Nitrosamine Guidance but have not considered NDSRIs in their risk assessments. FDA recommends that if NDSRIs were not considered in previous risk assessments, manufacturers and applicants reevaluate the risk within 3 months of publication of this guidance, with a recommended completion date by November 1, 2023, as part of overall risk management. Confirmatory testing using sensitive and appropriately validated methods should start as soon as the risk of an NDSRI is identified and should begin immediately for drug products considered to be at high risk.

완제의약품에서 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 초과하는 수준의 NDSRI가 검출되면, FDA는 제조업자와 신청자가 NDSRI를 허용 가능한 수준 이내로 관리하기 위한 관리전략 및/또는 설계 접근법을 수립할 것을 권고한다.³⁰

If NDSRIs are detected in the drug product at levels that exceed the recommended AI limit (e.g., associated with their predicted carcinogenic potency category), then FDA recommends that manufacturers and applicants develop control strategies and/or design approaches to control NDSRIs within acceptable levels.³⁰

NDSRI에 대한 인식이 높아진 데 따라 제조업자와 신청자가 3단계 완화 전략을 완료할 수 있도록, FDA는 2025년 8월 1일까지 완제의약품의 NDSRI 확인 시험을 마치고 의약품 허가신청의 필요한 변경을 제출할 것을 권고한다.³¹ 2025년 8월 1일까지 제조업자와 신청자는 자사 완제의약품 중 NDSRI가 FDA 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 충족하도록 보장하여야 한다.³²

To enable manufacturers and applicants to complete the three-step mitigation strategy based on increased awareness of NDSRIs, FDA recommends conclusion of NDSRI confirmatory testing of drug products and submission of required changes in drug applications by August 1, 2025.³¹ By August 1, 2025, manufacturers and applicants should ensure that any NDSRIs in their drug products meet the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with their predicted carcinogenic potency category).³²

FDA는 이 이행 일정에 NDSRI 불순물의 근본 원인 조사, 적절한 경우 효과적인 변경(예: 제조공정, 원료 공급업체 또는 제품 처방의 변경)의 확인,³³ 그리고 제안된 변경이 달리 완제의약품 품질에 나쁜 영향을 주지 않으면서 NDSRI의 존재를 최소화한다는 확인이 포함됨을 인정한다. FDA는 FDA가 입수한 정보에 근거하여 신속한 위해성 평가, 확인 시험 또는 그 밖의 규제 조치를 요청할 수 있다.

FDA acknowledges that the implementation timeline includes investigating the root causes of NDSRI impurities, identifying effective changes as appropriate (e.g., changes in manufacturing process, component supplier, or product formulation),³³ and confirming that any proposed changes will minimize the presence of NDSRIs without otherwise adversely affecting drug product quality. FDA may request an expedited risk assessment, confirmatory testing, or other regulatory action based on information available to the Agency.

완제의약품에서 NDSRI의 위험이 확인되면 민감하고 적절하게 밸리데이션된 방법을 사용하여 배치의 확인 시험을 수행하여야 한다.³⁴ 니트로사민 불순물이 검출되면 제조업자는 근본 원인을 조사하고, 니트로사민 가이던스의 권고사항에 맞게 니트로사민 불순물을 제거, 완화 또는 감소시키기 위해 제조공정 또는 제품 처방의 변경을 시행하여야 한다.³⁵ 제조업자는 적절한 요건에 따라 모든 변경을 시행하여야 한다.³⁶ 또한 신청자는 제안하는 처방 변경을 허가신청의 변경신청(supplement) 또는 보완(amendment)으로 제출하여야 한다.³⁷ 일반적으로 FDA는 승인된 완제의약품의 처방 변경을 사전승인 변경신청(PAS)이 필요한 중대한 변경으로 본다.³⁸

If a risk of NDSRIs in a drug product is identified, confirmatory testing of batches should be conducted using sensitive and appropriately validated methods.³⁴ If a nitrosamine impurity is detected, manufacturers should investigate the root cause and implement changes in the manufacturing process or product formulation to eliminate, mitigate, or reduce nitrosamine impurities consistent with the recommendations in the Nitrosamine Guidance.³⁵ Manufacturers must implement any changes in accordance with appropriate requirements.³⁶ In addition, applicants must submit proposed formulation changes through supplements or amendments to their applications.³⁷ Generally, FDA considers reformulation of an approved drug product a major change requiring a prior approval supplement (PAS).³⁸

NDSRI가 FDA 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도) 이하이더라도,³⁹ 제조업자나 신청자는 니트로사민 수준이 그 AI 한도 이하로 신뢰성 있게 유지되도록 보장하는 적절한 관리전략을 수립하여야 한다. 해당되는 경우 신청자는 승인된 허가신청에 대한 변경을 보고하여야 한다.⁴⁰ NDSRI 수준이 FDA 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 초과하여 검출되면,⁴¹ V.B항의 권고사항을 참조한다.

If an NDSRI falls at or below the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with its predicted carcinogenic potency category),³⁹ the manufacturer or applicant should still develop an appropriate control strategy to ensure that the nitrosamine level is reliably at or below that AI limit. Where applicable, applicants should report changes to an approved application.⁴⁰ If an NDSRI level is detected above the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with its predicted carcinogenic potency category),⁴¹ see the recommendations in section V.B.

FDA는 신청자가 최초 허가신청을 제출하기 전에 NDSRI에 대한 위해성 평가를 수행하고 적절한 경우 확인 시험을 수행할 것을 권고한다. 다만 최초 허가신청 제출 시점에 위해성 평가와, 적절한 경우 확인 시험 결과의 제출, 원료의약품 등록자료(DMF) 또는 허가신청의 변경 사항이 준비되지 않았다면 이를 보완(amendment)으로 제출할 수 있다. 이러한 보완은 허가신청 심사 일정에 미칠 수 있는 나쁜 영향을 최소화하기 위해 최초 허가신청 제출 후 가능한 한 빨리 제출하여야 한다.⁴²

FDA recommends that an applicant conduct a risk assessment for NDSRIs and conduct confirmatory testing as appropriate prior to submission of an original application. However, the risk assessment and submission of confirmatory testing, if appropriate, and changes to the drug master file or application may be submitted in an amendment if these are not available at the time of the original application submission. Such an amendment should be submitted as quickly as possible after the original application submission to minimize any potential adverse impact on the application assessment timeline.⁴²

심사 중인 허가신청이 있는 신청자는 위해성 평가를 신속히 수행하고, 확인 시험에서 이 가이던스에서 권장하는 AI 한도를 초과하는 NDSRI 수준이 발견되면 FDA에 알려야 한다.⁴³ NDSRI가 권장 AI 한도를 초과하여 검출되면 신청자는 적절하게 허가신청을 보완하여야 한다. FDA는 심사 주기 동안 문제를 해결하기 위해 신청자와 협력할 것이다.

Applicants with pending applications should conduct the risk assessment expeditiously and inform FDA if confirmatory testing finds NDSRI levels above the AI limits recommended in this guidance.⁴³ If an NDSRI is detected above the recommended AI limit, the applicant should amend the application as appropriate. The Agency will work with the applicant in an effort to resolve issues during the review cycle.

FDA는 2023~2027 회계연도 처방의약품 사용자 수수료법 재승인(PDUFA VII)과 2023~2027 회계연도 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법 재승인(GDUFA III)에 수반되는 각 약정서에서 FDA와 산업계가 합의한 성과 목표 및 절차에 맞게 허가신청을 심사할 계획이다.

FDA intends to review applications consistent with the performance goals and procedures agreed to by FDA and industry in the respective commitment letters that accompany the Prescription Drug User Fee Act reauthorization for fiscal years 2023 to 2027 (PDUFA VII) and the Generic Drug User Fee Amendments reauthorization for fiscal years 2023 to 2027 (GDUFA III).

일반적으로 FDA 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 초과하는 수준의 NDSRI를 함유한 것으로 확인된 완제의약품 배치는,⁴⁴ 예를 들어 CGMP에 따라 제조, 가공, 포장 또는 보관되지 않은 경우 FD&C법 501항에 따라 불량의약품(adulterated)으로 간주될 수 있으므로,⁴⁵ 완제의약품 제조업자가 유통을 위해 출하하여서는 안 되며 시장에서 회수하여야 할 수도 있다. 아래에서 더 논의하는 바와 같이, FDA는 의약품 공급부족을 방지하거나 완화하기 위해 필요한 경우 집행 재량을 행사할 수 있다.⁴⁶ 회수를 개시하면 제조업자는 FDA에 연락하여야 한다.⁴⁷

Generally, any drug product batch found to contain levels of an NDSRI above the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with its predicted carcinogenic potency category),⁴⁴ should not be released by the drug product manufacturer for distribution and may warrant removal from the market, because such drug products may be considered adulterated under section 501 of the FD&C Act,⁴⁵ for example if they are not manufactured, processed, packed, or held in conformity with CGMP. As discussed further below, FDA may exercise enforcement discretion when warranted to prevent or mitigate a shortage of a drug.⁴⁶ Manufacturers should contact the Agency if a recall is initiated.⁴⁷

이미 유통 중인 완제의약품 배치에 FDA 권장 AI 한도(예: 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 초과하는 수준의 NDSRI가 함유되어 있고,⁴⁸ 제조 변경이나 회수로 의약품 공급 차질이 생길 가능성이 있다면, 제조업자와 신청자는 즉시 CDER의 의약품 공급부족 담당 부서(Drug Shortage Staff)(drugshortages@fda.hhs.gov)에 연락하여야 한다. 의약품 공급부족 담당 부서에 연락하면 제조업자가 FD&C법 506C항 및 그 시행 규정인 21 CFR 314.81(b)(3)(iii)에 따른 의약품 제조 중단 또는 차질 보고 의무를 이행하는 데 도움이 될 수 있다.

If drug product batches already in distribution contain levels of NDSRIs above the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with their predicted carcinogenic potency category),⁴⁸ and manufacturing changes or recalls are likely to lead to a disruption in the drug supply, then manufacturers and applicants should immediately contact the Center for Drug Evaluation and Research’s Drug Shortage Staff at drugshortages@fda.hhs.gov. Contacting the Drug Shortage Staff can assist manufacturers in meeting any obligations to report discontinuances or interruptions in their drug manufacture under section 506C of the FD&C Act and implementing regulations under 21 CFR 314.81(b)(3)(iii).

의약품 공급부족 담당 부서에 적시에 연락하면 FDA가 공급부족을 피하고 해당 제품에 의존하는 환자의 건강을 보호하기 위해 어떤 조치가 필요한지를 가능한 한 빨리 검토할 수 있다.⁴⁹

Timely contact with the Drug Shortage Staff also enables FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on the affected products.⁴⁹

잠재적 의약품 공급 차질에 관해 연락을 받으면 FDA는 각 상황을 사례별로 평가할 계획이다. FDA는 해당 시판 의약품의 특정 제조업자나 신청자와 직접 협력할 수 있으며, 한시적 기간 동안 잠정 AI 한도를 권고하는 것이 적절한지 검토할 계획이다. FDA가 잠정 AI 한도를 권고하는 경우, 일반적으로 특정 상황에서 사례별로, 지정된 기간 동안 권장 잠정 AI 한도 이하 수준의 NDSRI를 함유한 해당 완제의약품 배치의 유통에 대해 (예를 들어 해당 CGMP 위반을 근거로) 이의를 제기하지 않을 계획이다.

When contacted about a potential disruption in the drug supply, FDA intends to evaluate each circumstance on a case-by-case basis. FDA may work directly with a specific manufacturer or applicant of the marketed drug and intends to consider whether it is appropriate or not appropriate to recommend an interim AI limit for a temporary period. If FDA recommends an interim AI limit, it generally does not intend to object, for example based on applicable underlying CGMP violations, to distribution of such drug product batches that contain NDSRI levels at or below the recommended interim AI limit during the specified period under certain circumstances on a case-by-case basis.

권장 잠정 AI 한도 이하 수준의 NDSRI를 함유한 여러 의약품 제조업자의 완제의약품 유통에 FDA가 이의를 제기하지 않을 계획인 특정 경우에는, FDA는 이 가이던스와 관련하여 그 권장 잠정 AI 한도를 FDA 웹사이트에 게시할 계획이다.⁵⁰

In certain cases where FDA does not intend to object to the distribution of drug products from multiple drug manufacturers that contain NDSRI levels at or below the recommended interim AI limit, FDA intends to post such recommended interim AI limit on the FDA website in connection with this guidance.⁵⁰

로트 출하 결정은 전적으로 회사의 책임이다. 회사는 자사 의약품이 CGMP를 포함한 모든 해당 요건을 준수하여 제조되도록 보장할 책임이 있으며, FDA는 회사가 약물 이상 경험이나 제품 품질 또는 안전성에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 발견 사항을 주의 깊게 모니터링하고 FDA에 신속히 보고할 것으로 기대한다.⁵¹

A decision to release lots remains solely the firm’s responsibility. Firms are responsible for ensuring that their drugs are manufactured in compliance with all applicable requirements, including CGMP, and FDA expects them to vigilantly monitor and promptly report to FDA any adverse drug experiences or other findings that may affect product quality or safety.⁵¹

완제의약품 중 NDSRI의 관찰 수준이 FDA 권장 AI 한도(예: 해당 NDSRI의 예측 발암 효력 범주에 연계된 한도)를 초과하면, FDA는 제조업자와 신청자가 NDSRI를 줄이거나 제거하기 위한 완화 노력을 할 것을 권고한다.⁵² 해당 NDSRI의 예측 발암 효력 범주에 연계된 FDA 권장 한도보다 높은 AI 한도를 추진하려면 제조업자나 신청자는 과학적으로 타당한 근거를 제출하여야 한다. 화합물 특이적 자료를 확보하거나 적합한 대체 물질에 대한 교차참조 평가를 사용하는 것처럼 안전성 자료를 이용한 다른 접근법을 더 높은 AI 한도를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 중요한 점으로, 제조업자와 신청자는 FDA가 대체 AI 한도를 뒷받침하기 위해 여기에 기술된 것 이상의 추가 안전성 자료를 요청할 수 있음에 유의하여야 한다.

If the observed level of an NDSRI in a drug product exceeds the FDA-recommended AI limit (e.g., associated with the predicted carcinogenic potency category for that NDSRI), the Agency recommends that manufacturers and applicants pursue mitigation efforts to reduce or remove the NDSRI.⁵² A manufacturer or applicant should submit a scientifically justified rationale to pursue an AI limit higher than the FDA-recommended limit associated with the predicted carcinogenic potency category for that NDSRI. Alternative approaches using safety data, such as obtaining compound-specific data or using read-across assessment to a suitable surrogate, could be used to support a higher AI limit. Importantly, manufacturers and applicants should note that the Agency may request additional safety data, beyond what is described here, to support alternative AI limits.

화합물 특이적 자료 또는 교차참조 접근법을 추진하는 경우 FDA는 다음을 권고한다.

If compound-specific data or a read-across approach is pursued, we recommend the following:

이 항에서 설명하는 제안 대체 AI 한도의 타당성 입증 또는 적격성 평가 접근법은 시행 전에 적절히 변경신청(supplement) 또는 보완(amendment)으로 FDA에 제출하여야 한다.⁵⁸

Approaches to justify or qualify a proposed alternative AI limit, as described in this section, should be submitted to FDA in a supplement or amendment, as appropriate, before implementation.⁵⁸

효력 범주 5에 배정되지 않은 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI)의 경우, 효력 점수(Potency Score)는 NDSRI에 존재하는 선택된 구조 특징에 근거하여 α-수소 점수(표 A), 비활성화 특징 점수(표 B), 활성화 특징 점수(표 C)의 합으로 계산한다. NDSRI 구조는 표 A의 α-수소 정의 중 정확히 하나에 해당할 것으로 예상되지만, 표 B와 표 C에서 확인된 구조 특징은 여러 개를 포함하거나 하나도 포함하지 않을 수 있다. NDSRI에 표 B와 표 C의 특징이 하나 이상 포함된 경우, 효력 점수는 아래 상자에 제시한 대로 계산하여야 한다. NDSRI에 표 B와 표 C의 특징이 하나도 없는 경우, 효력 점수는 α-수소 점수와 같다.

For nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs) not assigned to Potency Category 5, the Potency Score is calculated as the sum of the α-Hydrogen Score (Table A), Deactivating Feature Score (Table B), and Activating Feature Score (Table C) based on selected structural features present in the NDSRI. An NDSRI structure is expected to match exactly one of the α-hydrogen definitions in Table A, but it may contain multiple or no structural features identified in Tables B and C. In cases where one or more features from Tables B and C are contained in the NDSRI, the Potency Score should be calculated as outlined in the box below. In cases where the NDSRI contains no features from Tables B and C, the Potency Score will be equal to the α-Hydrogen Score.

비활성화 특징 점수를 계산하려면 NDSRI 구조에 존재하는, 목록에 있는 모든 특징의 개별 점수를 합산한다. 표의 각 비활성화 특징 행은 한 번만 셀 수 있다. N-니트로소기가 둘 이상의 고리 안에 있는 NDSRI는 해당하는 가장 작은 고리의 특징 점수만 적용하여야 한다. 예시는 설명을 위한 것일 뿐이며 모든 경우를 망라하려는 것이 아니다.

To calculate Deactivating Feature Score, sum the individual scores for all listed features present in the NDSRI structure. Each deactivating feature row in the table may only be counted once. For NDSRIs where the N-nitroso group is within more than one ring, the feature score for only the smallest matching ring should be applied. Examples are intended to be illustrative only and are not intended to be exhaustive.

활성화 특징 점수를 계산하려면 NDSRI 구조에 존재하는, 목록에 있는 모든 특징의 개별 점수를 합산한다. 표의 각 활성화 특징 행은 한 번만 셀 수 있다. 예시는 설명을 위한 것일 뿐이며 모든 경우를 망라하려는 것이 아니다.

To calculate Activating Feature Score, sum the individual scores for all listed features present in the NDSRI structure. Each activating feature row in the table may only be counted once. Examples are intended to be illustrative only and are not intended to be exhaustive.

아래 예 1은 예측 발암 효력 범주화 접근법 순서도(그림 1)를 가정적 NDSRI인 N-니트로소-l-네비볼롤에 적용하는 방법을 보여 준다. N-니트로소-l-네비볼롤의 효력 점수는 4로 계산되며, 그 결과 효력 범주 4에 배정되고 연계된 권장 허용 섭취량 한도는 1500 나노그램(ng)/day이다.

Example 1 below shows how the predicted carcinogenic potency categorization approach flow chart (Figure 1) can be applied to the hypothetical NDSRI, N-nitroso-l-nebivolol. A Potency Score of 4 is calculated for N-nitroso-l-nebivolol, resulting in its placement in Potency Category 4 with an associated recommended acceptable intake limit of 1500 nanograms (ng)/day.

아래 예 2는 예측 발암 효력 범주화 접근법 순서도(그림 1)를 가정적 NDSRI인 N-니트로소-케타민에 적용하는 방법을 보여 준다. N-니트로소-케타민은 효력 범주 5에 배정되며, 연계된 권장 허용 섭취량 한도는 1,500 ng/day이다.

Example 2 below shows how the predicted carcinogenic potency categorization approach flow chart (Figure 1) can be applied to the hypothetical NDSRI, N-nitroso-ketamine. N-nitroso-ketamine is placed in Potency Category 5 with an associated recommended acceptable intake limit of 1,500 ng/day.