이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

사람 세포치료제¹ 또는 유전자치료제²(CGT) 제품은 제품의 복잡성 때문에 제조 변경을 관리하는 데 여러 어려움이 따른다. FDA는 CGT 제품의 임상시험계획(IND) 의뢰자와 생물의약품 허가신청(BLA) 신청자에게 임상시험용 및 허가된 CGT 제품의 제품 동등성(comparability)과 제조 변경 관리에 관한 권고사항을 제공한다.³ 이 가이던스의 목적은 1) 수명주기 접근법에 근거한 CGT 제품의 제조 변경 관리 및 보고, 2) 제조 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위한 동등성 연구에 관한 FDA의 현재 견해를 제공하는 것이다.^{4, 5}

The management of manufacturing changes presents many challenges for human cellular therapy¹ or gene therapy² (CGT) products due to the complexity of these products. We, FDA, are providing you, sponsors of Investigational New Drug Applications (INDs) and applicants of Biologics License Applications (BLAs) for CGT products, with recommendations regarding product comparability and the management of manufacturing changes for investigational and licensed CGT products.³ The purpose of this guidance is to provide FDA’s current thinking on 1) management and reporting of manufacturing changes for CGT products based on a lifecycle approach, and 2) comparability studies to assess the effect of manufacturing changes on product quality.^{4, 5}

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

CGT 제품은 생물의약품에 대한 기존 체계에 따라 규제된다. CGT 제품의 제조와 관리는 제품 품질특성에 대한 제한된 지식, 제한된 제조 경험, 제한적이고 변동성이 큰 출발물질, 제한된 제품량, 복잡한 제조공정, 짧은 제품 유효기간 등 고유한 요인의 영향을 받는 경우가 많다. CGT 제품의 이러한 측면 때문에 제조 변경 관리가 다른 생물의약품보다 더 어려울 수 있다.

CGT products are regulated under the existing framework for biological products. Manufacturing and control of CGT products can often be affected by unique factors, including limited knowledge of product quality attributes, limited manufacturing experience, limited and variable starting materials, limited amount of product, complex manufacturing processes, and limited product shelf life. These aspects of CGT products may make the management of manufacturing changes more challenging than for other biological products.

CGT 제품 제조업자는 제품 품질 향상, 제품 공급 확대, 제조 효율 향상 등 여러 이유로 제조 변경을 시행하려 할 수 있다. 제조 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미칠 수 있는 위험은 제조업자의 품질위험관리 절차에 따라 사전에 평가하여야 한다(참고문헌 1, 2). 제품 품질 향상은 언제나 바람직하고 장려되지만, 동등성 연구 결과가 유효성 및/또는 안전성에서 유의한 이익을 시사할 만큼 제품 품질이 향상되었음을 보여 주면 변경 전 제품과 변경 후 제품은 서로 다른 제품일 수 있으며, 따라서 동등하지 않을 수 있다는 점에 유의한다.

A CGT product manufacturer may seek to implement a manufacturing change for a variety of reasons, including improving product quality, expanding product supply, or improving manufacturing efficiency. The risk that a manufacturing change may adversely impact product quality should be prospectively assessed under the manufacturer’s quality risk management processes (Refs. 1, 2). We note that while improvement of product quality is always desirable and encouraged, if the results of comparability studies indicate an improved product quality suggesting a significant benefit in effectiveness and/or safety, the pre- and post-change products may be different products and, therefore, not comparable.

위해성 평가는 제품 개발 단계와 관계없이 모든 유형의 제조 변경에 대해 수행하여야 한다. 위해성 평가 결과 제조 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미칠 가능성이 있으면, 제안된 제조 변경의 영향을 평가하기 위해 동등성 연구를 수행하여야 한다. 분석법으로 CGT 제품을 완전히 특성분석하기는 어려울 수 있으며, 경우에 따라서는 분석 연구만으로는 동등성에 관한 결론을 내리기에 충분하지 않을 수 있다. 그러한 경우 비임상시험에서 얻은 추가 자료가 동등성을 뒷받침하는 데 도움이 될 수 있다. 그렇지 않으면 추가 임상시험이 필요할 수 있다.

Risk assessment should be performed for all types of manufacturing changes, regardless of the stage of product development. If a risk assessment indicates that a manufacturing change has the potential to adversely affect product quality, comparability studies should be performed to evaluate the impact of the proposed manufacturing change. It can be difficult to fully characterize CGT products using analytical methods, and in some cases analytical studies alone may not be sufficient to reach a conclusion regarding comparability. In such cases, additional data from nonclinical studies may help to support comparability. Otherwise, additional clinical studies may be warranted.

동등성 연구에서 제조 변경을 적절히 평가하는 데 필요한 분석 평가의 범위는 일반적으로 임상 및 제품 개발 단계가 진행될수록 커지며, 핵심품질특성(CQA)에 대한 지식(참고문헌 3), 축적된 제조 경험, 작용기전(MOA)에 대한 더 깊은 이해로 뒷받침되어야 한다. 허가된 제품과 임상시험용 제품 모두 동등성 연구를 설계하기 전에 제조 변경의 위험을 평가하는 것이 필수적이다. 허가된 제품의 경우 신청자는 “승인된 허가신청서에 확립된 제품, 생산공정, 품질관리, 설비, 시설, 책임자 또는 표시기재의 각 변경”의 영향을 평가하여야 한다(미국 연방규정집(CFR) 제21편 601.12(a)(1)-(2)).⁶

The extent of analytical evaluation needed to adequately evaluate a manufacturing change in comparability studies generally increases with the stage of clinical and product development and should be supported by knowledge of critical quality attributes (CQAs) (Ref. 3), accumulated manufacturing experience, and further understanding of the mechanism of action (MOA). For both licensed and investigational products, assessing the risks of manufacturing changes is essential before designing comparability studies. For licensed products, applicants are required to assess the effects of “each change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, responsible personnel, or labeling established in the approved license application(s)” (Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) 601.12(a)(1)-(2)).⁶

신청자는 또한 변경을 적용하여 제조한 제품을 유통하기 전에 적절한 밸리데이션 및/또는 그 밖의 임상 및/또는 비임상 실험실 연구를 통해 각 제조 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증하여야 한다(21 CFR 601.12(a)(2)). 임상시험용 제품의 경우 의뢰자는 제품의 안전성, 확인, 품질, 순도 및 함량(역가 포함)을 보증할 수 있는 충분한 화학·제조·품질관리(CMC) 정보를 제공하여야 하며(21 CFR 312.23(a)(7)(i)), 적절한 동등성 자료 없이 이루어진 일부 제조 변경은 임상시험 보류(clinical hold)로 이어질 수 있다(21 CFR 312.42(b)).

Applicants must also demonstrate through appropriate validation and/or other clinical and/or nonclinical laboratory studies that each manufacturing change does not adversely affect product quality before distributing a product manufactured using the change (21 CFR 601.12(a)(2)). For investigational products, sponsors must provide sufficient chemistry, manufacturing, and control (CMC) information to assure product safety, identity, quality, purity, and strength (including potency) of the product (21 CFR 312.23(a)(7)(i)), and some manufacturing changes without adequate comparability data may result in a clinical hold (21 CFR 312.42(b)).

1996년 4월 가이던스 “Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products”(참고문헌 4)는 생물의약품에 적용할 수 있는 일반 권고사항을 담고 있으나, CGT 제품으로 동등성 연구를 수행할 때의 특수한 어려움은 다루지 않는다. 2005년 6월 가이던스 “Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process”(참고문헌 5)는 CGT 제품의 동등성 연구에 유용할 수 있는 원칙을 담고 있다.

The guidance entitled “Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products” dated April 1996 (Ref. 4) contains general recommendations applicable to biological products, but it does not address the specific challenges of performing comparability studies with CGT products. The guidance entitled “Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process” dated June 2005 (Ref. 5) contains principles that may be useful for comparability studies of CGT products.

그러나 그 적용 범위는 고도로 정제하고 특성분석할 수 있는 일부 단백질과 폴리펩타이드로 한정되며, 이들은 일반적으로 CGT 제품보다 덜 복잡하고, 특성분석이 더 잘 되어 있고, 더 엄격한 허용 오차로 제조된다. 생물의약품의 제조 변경 관리와 위험관리에 관한 그 밖의 FDA 가이던스 문서도 일반적으로 CGT 제품의 특수한 어려움은 다루지 않는다(예: 참고문헌 1, 2, 6). 이 가이던스의 목적은 임상시험용 및 허가된 사람 CGT 제품 모두에 대해, 이들 제품에 적용되는 고유한 어려움을 고려하면서 제조 변경 관리와 동등성 평가에 관한 권고사항을 제공하는 것이다.

However, its scope is limited to certain proteins and polypeptides that can be highly purified and characterized, which are typically less complex, better characterized, and manufactured to more stringent tolerances than CGT products. Other FDA guidance documents related to management of manufacturing changes and risk management for biological products generally do not address specific CGT product challenges (e.g., Refs. 1, 2, 6). The purpose of this guidance is to provide recommendations for managing manufacturing changes and assessing comparability for both investigational and licensed human CGT products while considering the unique challenges that apply to these products.

효과적인 품질시스템은 제조 변경을 적절히 관리하는 것을 포함하여 제품 수명주기 전반에 걸쳐 완제의약품(DP) 품질의 일관성을 유지한다. 일반적으로 제조 변경은 효과적인 변경관리 절차를 사용하여 철저히 평가하고 문서화하여야 한다. 임상시험용 제품의 경우 제조 변경 중에 CQA와 핵심공정변수(CPP)를 관리하여 제품 품질을 유지하는 것은 허가를 뒷받침할 수 있는 해석 가능한 임상시험 자료를 얻는 데 중요하다. 제조 변경을 관리하는 견고한 체계는 제품과 제조공정이 복잡한 CGT 제품에서 특히 가치가 있다.

An effective quality system maintains consistency in drug product (DP) quality throughout the product lifecycle, including by adequately managing manufacturing changes. In general, manufacturing changes should be thoroughly assessed and documented using effective change control procedures. For investigational products, maintaining product quality by control of CQAs and critical process parameters (CPPs) during manufacturing changes is important for obtaining interpretable clinical study data that can support licensure. A robust framework for managing manufacturing changes is especially valuable for CGT products because of the complexity of these products and their manufacturing processes.

CGT 제품은 제품 품질에 대한 위험을 파악하기 어렵고 위험을 어떻게 완화할지 불확실하기 때문에 제조 변경을 관리하기가 어려울 수 있다. 따라서 잠재적 위험을 파악·평가·분석·완화하도록 설계된 체계적인 품질위험관리 접근법을 적용할 것을 권고한다. 이러한 접근법은 과학에 근거한 의사결정을 촉진하고 제조 변경의 위험 기반 평가를 가능하게 할 수 있다(참고문헌 1).

Managing manufacturing changes can be challenging for CGT products due to difficulty in identifying risks to product quality and uncertainty about how to mitigate risk. Therefore, we recommend that you apply a systematic approach to quality risk management designed to identify, assess, analyze, and mitigate potential risks. Such an approach can facilitate science-based decision-making and enable a risk-based evaluation of manufacturing changes (Ref. 1).

제조 변경을 하기 전에 CQA의 허용 범위를 정하고 CPP의 운전 범위를 설정해 두면 위해성 평가를 수행하고 변경을 평가하기가 쉬워진다. 예를 들어 수동 세척 단계가 있는 세포 제품의 경우, 세포 세척 시간의 허용 운전 범위가 이미 설정되어 있다면 자동 세척 공정으로 전환하기가 일반적으로 더 쉬울 것이다. 이 변수는 제품 CQA와 공정 성능에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

Defining acceptable ranges for CQAs and establishing operating ranges for CPPs prior to making a manufacturing change facilitates conducting a risk assessment and evaluating the change. For example, for a cellular product that has a manual wash step, it would generally be easier to transition to an automated wash process if the acceptable operating range for the duration of the cell washes has already been established, because this parameter can impact product CQAs and process performance.

제조 변경의 위험을 평가할 때에는 제품 및 공정 지식, 시험방법의 적격성 평가/밸리데이션, 임상 개발 단계 같은 요인을 고려하여야 한다. 특히 BLA 제출 직전에 광범위한 제조 변경을 도입하는 경우에는 제품 품질에 대한 위험을 신중하게 평가하여야 한다. 그러한 상황에서는 동등성 연구가 포괄적이어야 하며, 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않는다는 높은 신뢰를 주어야 한다(이 가이던스 V항). 또한 이처럼 개발 후기 단계나 허가 후에 제조 변경을 도입하면, 기존 적격성 평가 연구가 의도한 상업용 공정을 대표하지 못하는 경우 추가 공정 성능 적격성 평가 연구가 필요할 수 있다(예: 21 CFR 211.22, 211.100, 211.110(a), 211.165).

Factors such as product and process knowledge, qualification/validation of methods, and the stage of clinical development should be considered when assessing the risk of the manufacturing change. In particular, you should carefully assess risks to product quality if extensive manufacturing changes are introduced shortly before BLA submission. In such a situation, a comparability study should be comprehensive and should provide high confidence that the change does not adversely impact product quality (section V of this guidance). Additionally, introducing a manufacturing change at this late stage of development or after licensure could require additional process performance qualification studies if the existing qualification study is not representative of the intended commercial process (e.g., 21 CFR 211.22, 211.100, 211.110(a) and 211.165).

이미 밸리데이션된 공정의 경우, 제조 변경 결과로 지속적 공정 확인 계획을 바꿀 필요가 있는지도 판단하여야 한다(참고문헌 7). 이러한 이유로 광범위한 제조 변경은 BLA를 뒷받침할 안전성 및 유효성 근거를 제공하기 위한 임상시험을 시작하기 전에 도입할 것을 권고한다.

For a process that has already been validated, you should also determine whether there is a need for any changes to the plans for continued process verification as a result of the manufacturing change (Ref. 7). For these reasons, we recommend that any extensive manufacturing changes be introduced prior to initiating clinical studies that are intended to provide evidence of safety and effectiveness in support of a BLA.

빠른 임상 개발 중에 제조 변경을 원활히 하기 위해 CGT 제품 제조업자는 제품 개발 속도가 임상 개발 단계에 맞추어지도록 하여야 한다. 예를 들어 규모 확대 가능성을 고려해 설계한 제조공정으로 생산한 제품으로 임상시험을 시작하면, 임상 개발 후기에 제조공정 규모를 키울 때 지연이 생길 가능성을 줄이는 데 도움이 된다.

To facilitate manufacturing changes during rapid clinical development, CGT product manufacturers should ensure that the pace of product development is aligned with the stage of clinical development. For example, if you initiate clinical studies using product generated by a manufacturing process designed with a potential for scalability, this will help decrease the likelihood of delays later in clinical development when the manufacturing process is scaled up.

21 CFR 211의 적용을 받는 임상시험용 제품과 허가된 제품 모두, 제조 변경을 하지 않더라도 제품의 품질 기준을 유지하기 위해 제품 기준 및 시험방법이나 제조 또는 관리 절차를 변경할 필요가 있는지 판단하기 위하여 최소 1년에 한 번 자료를 평가하여야 한다(21 CFR 210.2, 211.180(e), 601.2(d)). 제품 개발 전반에 걸친 자료 경향 분석은 제조 변경이 시간이 지나면서 제조 일관성의 변동으로 이어지지 않는지 확인하는 데에도 유용할 수 있다.

For both investigational products subject to 21 CFR part 211 and licensed products, you must evaluate data at least once a year to determine if changes in product specifications or manufacturing or control procedures are needed to maintain the quality standards of the product, even when no manufacturing changes are undertaken (21 CFR 210.2, 211.180(e) and 601.2(d)). Data trend analysis throughout product development can also be useful for verifying that manufacturing changes do not lead to shifts in manufacturing consistency over time.

제품 안정성은 공정 중 변경, 중간체 보관 단계 변경, 원료의약품(DS)이나 DP의 운송 또는 보관 변경 등 제조 변경으로 부정적 영향을 받을 수 있다. CGT 제품은 보관 및 취급 조건에 민감한 경우가 많다. 용기마개 시스템, 제형, 제품 농도 또는 운송 조건을 변경한 후에는 DP 안정성을 철저히 평가하여야 한다. CGT 제품의 제조 변경은 DP와 투여 기구의 적합성에도 영향을 미칠 가능성이 있다.

Product stability may be adversely affected by manufacturing changes, including changes made during processing, holding steps for intermediates, and shipping or storing the drug substance (DS) or DP. CGT products are often sensitive to storage and handling conditions. DP stability should be thoroughly assessed after changes to the container closure system, formulation, product concentration, or shipping conditions. Manufacturing changes to CGT products may also have the potential to affect compatibility of the DP with delivery devices.

제조 변경의 위험을 평가할 때에는 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 안정성 및/또는 투여 기구 적합성 연구를 수행할 필요가 있는지, 그리고 그러한 연구에서 공정 중 물질, DS 또는 DP 중 무엇을 평가하여야 하는지 판단할 것을 권고한다. 안정성 연구는 안정성 지시 품질특성의 평가에 초점을 맞추어야 한다. 안정성시험 계획에는 적절한 허용기준을 정하여야 하며, 이는 제품 출하 허용기준과 다를 수 있다.

When evaluating the risk of a manufacturing change, we recommend that you determine if there is a need to perform stability and/or delivery device compatibility studies to assess the effect of the change on product quality, and whether any such studies should evaluate in-process material, DS, or DP. Stability studies should focus on the evaluation of stability-indicating quality attributes. The stability testing plan should define appropriate acceptance criteria, which may be different from the acceptance criteria for release of the product.

많은 CGT 제품은 상당히 오랜 기간 동결 보관된다. 가혹 조건에서 수행하는 가속 안정성 연구는 안정성 지시 특성을 파악하는 데 유용할 수 있으나, 유효기간은 장기 보관 조건에서 얻은 실시간 안정성 자료에 근거하여야 한다. 실시간 장기 안정성 자료를 생성하다 보면 제품 개발이 지연될 수 있으며, 특히 안정성에 부정적 영향을 미칠 가능성이 있는 제조 변경을 제품 개발 후기 단계에 시행하는 경우에 그렇다. 허가 후 제조 변경의 경우 제품 품질에 부정적 영향이 없음을 입증하기 위해 변경 후 제품으로 실시간 안정성 자료를 생성할 필요가 있을 수 있으며, 이 자료를 생성하느라 제조 변경 시행이 크게 지연될 수 있다.

Many CGT products are stored frozen for a significant length of time. Accelerated stability studies performed under stress conditions may be useful for identifying stability-indicating attributes, but shelf life should be based on real-time stability data obtained at the long-term storage condition. Generating real-time long-term stability data can delay product development, especially when manufacturing changes that have the potential to adversely affect stability are implemented during late stages of product development. For post-licensure manufacturing changes, there may be a need to generate real-time stability data with the post-change product to demonstrate a lack of adverse effect on product quality, and generating these data could severely delay the implementation of the manufacturing change.

임상시험을 시작한 후의 임상시험용 제품(참고문헌 8)이나 허가된 제품(21 CFR 601.12(a)(2))의 제조 변경을 뒷받침하기 위해 비임상시험이 필요할 수 있다. 분석 연구만으로는 제조 변경이 CGT 제품 품질에 미치는 영향을 판단하기에 충분하지 않으면, 비임상시험이 동등성 입증에 기여할 수 있다.

Nonclinical studies may be needed to support manufacturing changes for an investigational product after clinical studies have been initiated (Ref. 8), or for a licensed product (21 CFR 601.12(a)(2)). If analytical studies alone are insufficient to determine the impact of the manufacturing changes on CGT product quality, then nonclinical studies may contribute to a demonstration of comparability.

임상시험용 또는 허가된 CGT 제품의 동등성은 분석적 평가와, 적절한 경우 비임상시험을 통해 평가할 것을 권고한다. 적용 가능하고 실행 가능한 경우, 약동학/약력학(PK/PD) 변수를 평가하는 연구를 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이의 동등성을 뒷받침하는 근거로 활용할 수 있다. 분석, 비임상 및/또는 PK/PD 연구로 동등성을 확립할 수 없으면 변경 전 제품의 임상시험에서 축적된 안전성 및 유효성 근거는 변경 후 제품의 BLA를 뒷받침하기에 불충분하며, 의뢰자는 변경 후 제품의 안전성 및/또는 유효성에 대한 추가 임상시험 계획을 논의하기 위해 FDA에 연락하여야 한다.

We recommend that comparability of investigational or licensed CGT products be evaluated through analytical assessment and, if appropriate, nonclinical studies. When applicable and feasible, studies evaluating pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) parameters may be used to contribute evidence in support of comparability between the pre- and post-change products. When comparability cannot be established through analytical, nonclinical, and/or PK/PD studies, the evidence of safety and effectiveness accumulated during clinical investigation with the pre-change product will be insufficient to support a BLA for the post-change product, and the sponsor should contact FDA to discuss plans for additional clinical investigations of the safety and/or effectiveness of the post-change product.

분석 및/또는 비임상 동등성 연구로 제조 변경이 안전성에 부정적 영향을 미치지 않음을 보증하기에 불충분하면, 의뢰자는 변경 후 제품의 안전성 평가 계획을 FDA와 논의하여야 하며(이 가이던스 VII항), 여기에는 새 임상시험 수행 및/또는 진행 중인 임상시험에 추가 안전장치와 안전성 평가를 포함하는 것이 들어갈 수 있다. 예를 들어 특별 관심 이상사례의 범위 확대, 시험대상자 순차 등록, 시험 중지 규칙 수정, 추가 용량 탐색 시험 수행을 고려하는 것이 적절할 수 있다.

If analytical and/or nonclinical comparability studies are insufficient to assure that a manufacturing change will not adversely affect safety, then the sponsor should discuss with the FDA (section VII of this guidance) their plans for safety evaluation of the post-change product, which may include conducting new clinical studies and/or incorporating additional safeguard measures and safety evaluations in ongoing clinical studies. For example, it may be appropriate to consider broadening the scope of the adverse events of special interest, staggering enrollment of subjects, modifying study stopping rules, and conducting additional dose-finding studies.

동등성 연구에서 제조 변경이 제품 안전성에 부정적 영향을 미치지 않음은 입증되었으나 제품 유효성에 대한 부정적 영향을 배제하기에는 불충분하면, 의뢰자는 변경 후 제품의 BLA를 뒷받침하기 위해 임상시험에서 변경 후 제품의 유효성을 평가하여야 한다.

If comparability studies demonstrate that the manufacturing change does not adversely affect product safety but are insufficient to exclude an adverse impact on product effectiveness, then the sponsor will need to evaluate the effectiveness of the post-change product in clinical studies to support a BLA for the post-change product.

BLA를 뒷받침할 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 시험을 시작한 후에 제품 유효성에 영향을 미칠 가능성이 있는 제조 변경이 제안되면, 그 변경을 비판적으로 평가하는 것이 중요하다. 또한 21 CFR 50.52에 따라 수행하는 시험에서 요구되는 바와 같이 변경 전 임상시험용 CGT 제품이 소아 시험대상자에게 직접적 이익을 줄 가능성을 입증한 근거는 변경 후 제품에 대해 직접적 이익 가능성을 입증하기에는 적절하지 않을 수 있다. 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이의 동등성을 확립할 수 없으면, 의뢰자는 변경 후 제품의 임상 개발 프로그램에 대해 제안하는 수정 사항을 FDA와 논의하여야 한다(이 가이던스 VII항). 그러한 수정에는 변경 후 제품에 노출되는 시험대상자 수 증가와 변경 후 제품으로 새 임상시험 개시가 포함될 수 있다.

It is important to critically evaluate any manufacturing change that has the potential to affect product effectiveness when the change is proposed after initiation of studies intended to provide substantial evidence of effectiveness in support of a BLA. In addition, evidence demonstrating a prospect of direct benefit of a pre-change investigational CGT product to pediatric subjects, as required for studies conducted in accordance with 21 CFR 50.52, may not be adequate to demonstrate prospect of direct benefit with respect to the post-change product. If comparability cannot be established between the pre- and post-change product, the sponsor should discuss with the FDA (section VII of this guidance) any proposed modifications to the clinical development program for the post-change product. Such modifications could include an increase in the number of subjects exposed to the post-change product and initiation of new clinical studies with the post-change product.

직접적 이익 가능성이 요구되는 소아 시험의 경우, 초기 임상 개발 단계에서는 이익 가능성을 입증하는 비임상 자료로 충분할 수 있다.

In the case of pediatric studies for which a prospect of direct benefit is required, nonclinical data demonstrating prospect of benefit may be sufficient during early-stage clinical development.

변경 후 제품을 투여한 시험대상자와 변경 전 제품을 투여한 시험대상자의 임상 자료를 통합하려면, 제품이 동등함을 입증하고 임상시험 설계가 자료 통합에 적절함을 타당하게 설명하여야 한다. 또한 통합 자료 분석의 설계에 대해, 가급적 BLA를 뒷받침할 제품 유효성을 입증하기 위한 후기 단계 시험을 수행하기 전에 FDA의 조언을 구할 것을 권고한다(이 가이던스 VII항).

If you wish to pool clinical data from subjects treated with the post-change product and subjects treated with the pre-change product, you should demonstrate that the products are comparable and justify that the clinical study designs are appropriate for pooling. We also recommend that you seek FDA’s advice (section VII of this guidance) on the design of the pooled data analysis, preferably before conducting late-phase studies intended to demonstrate product effectiveness in support of a BLA.

분석 및/또는 비임상 동등성 연구로 허가된 제품의 제조 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증할 수 없으면, FDA는 그 연구에 근거하여 제조 변경을 승인할 수 없다(21 CFR 601.12). 그러한 경우 대안적 접근법을 FDA와 논의할 것을 권고하며(이 가이던스 VII항), 대안적 접근법은 사례별로 평가된다. 예를 들어 변경 후 제품의 안전성 및 유효성 근거를 얻기 위해 IND에 따라 변경 후 제품으로 새 임상시험을 시작하는 것을 고려할 수 있다.

If analytical and/or nonclinical comparability studies are unable to demonstrate that a manufacturing change to a licensed product has no adverse effect on product quality, FDA will not be able to approve the manufacturing change based on those studies (21 CFR 601.12). In such cases, we recommend that you discuss alternative approaches with the FDA (section VII of this guidance), which will be evaluated on a case-by-case basis. For example, you may consider initiating new clinical studies with the post-change product under an IND to obtain evidence of its safety and effectiveness.

IND 의뢰자는 필수 정보가 빠져 있어 앞서 제출한 제조 정보가 현재 제조 상태를 더 이상 정확히 반영하지 못하면 보완(amendment)을 통해 FDA에 제조 변경을 알려야 한다(21 CFR 312.31(a)(1)). 신청자는 21 CFR 601.12에 따라 BLA 변경신청(supplement) 또는 연차 보고로 FDA에 제조 변경을 알려야 한다(참고문헌 6). 제조 변경에 대해 IND 보완이나 BLA 변경신청을 제출할 때에는 제출 공문(cover letter)에 보완의 목적을 명확히 기술하고 제안하는 변경을 강조하여야 한다(참고문헌 9).

IND sponsors must notify FDA of manufacturing changes through an amendment if manufacturing information previously submitted no longer accurately reflects the current state of manufacturing because essential information is missing (21 CFR 312.31(a)(1)). Applicants must notify FDA of manufacturing changes through a BLA supplement or annual report in accordance with 21 CFR 601.12 (Ref. 6). When submitting an IND amendment or a BLA supplement for a manufacturing change, your cover letter should clearly describe the purpose of the amendment and highlight proposed changes (Ref. 9).

광범위한 변경을 담은 보완의 경우 국제공통기술문서(CTD) 1.2항 또는 1.11.1항에 각각 “심사자 안내서(Reviewer’s Guide)” 또는 변경에 대한 종합 요약을 제공할 것을 권고한다.⁷ IND 또는 BLA의 모듈 3과 그 밖의 관련 항은 변경을 반영하도록 수정하여야 하며, 제조공정의 개발 경위는 IND 또는 BLA의 제품 개발 항(3.2.S.2.6 및 3.2.P.2.3)에서 갱신하여야 한다. 제출 유형, 제출 시기, 제출에 필요한 정보의 양은 아래에서 더 설명하는 바와 같이 제품 및 임상 개발 단계와 제조 변경의 성격에 따라 달라진다.

For amendments containing extensive changes, we recommend that you provide a “Reviewer’s Guide” or a comprehensive summary of the changes in Common Technical Document (CTD) sections 1.2 or 1.11.1, respectively.⁷ Module 3 and any other relevant sections of the IND or BLA should be modified to include the change, and the developmental history of the manufacturing process should be updated in the pharmaceutical development sections (3.2.S.2.6 and 3.2.P.2.3) of your IND or BLA. The type of submission, timing of submission, and amount of information required in the submission will vary depending on the stage of product and clinical development and the nature of the manufacturing changes, as described further below.

일부 변경은 제품의 설계나 본질을 근본적으로 바꾸어 새로운 제품이 되게 할 수 있다. 새 임상시험용 제품으로 임상시험을 시작하려면 일반적으로 별도의 IND를 제출하여야 한다(21 CFR 312.20). 제품을 바꾸어 새 IND가 필요할 수 있는 제조 변경에 대해서는 FDA의 조언을 구할 것을 권고한다(이 가이던스 VII항). 새 IND가 필요할 수 있는 변경의 예는 다음과 같다.

Some changes can fundamentally alter the design or nature of the product, resulting in a new product. Initiation of clinical studies with the new investigational product generally requires the submission of a separate IND (21 CFR 312.20). We recommend that you seek FDA advice (section VII of this guidance) regarding any manufacturing changes that could alter the product and require a new IND. Some examples of changes that may require a new IND include:

FDA 규정은 임상시험용 CGT 제품을 포함한 모든 임상시험용 신약 의뢰자에게 DS(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a))와 DP(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b))의 CMC 정보를 기술하도록 요구한다. IND의 CMC 정보는 임상시험용 제품의 안전성, 확인, 품질, 순도 및 함량(역가 포함)을 보증하기에 충분하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(i)). IND의 CMC 정보는 IND 또는 교차 인용한 IND나 마스터 파일에 기재된 대로 임상시험용 제품을 제조하고 시험하겠다는 의뢰자의 약속을 기술한다. 제조 변경이 제품 품질에 영향을 미칠 수 있으면, FDA는 그 제조 변경을 IND 정보 보완(information amendment)으로 제출하여야 하는 필수 정보로 본다(21 CFR 312.31(a)(1)).

FDA regulations require all sponsors of investigational new drug products, including investigational CGT products, to describe the CMC information for the DS (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)) and the DP (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). The CMC information in your IND must be sufficient to assure the safety, identity, quality, purity, and strength (including potency) of the investigational product (21 CFR 312.23(a)(7)(i)). The CMC information in an IND describes a sponsor’s commitment to perform manufacturing and testing of the investigational product as stated in the IND or in a cross-referenced IND or master file. If a manufacturing change could affect product quality, we consider the manufacturing change essential information that must be submitted in an information amendment to the IND (21 CFR 312.31(a)(1)).

의뢰자는 변경된 제품을 임상시험에 사용하기 전에 그러한 보완을 FDA 심사를 위해 제출하여야 한다. FDA는 변경을 뒷받침하기 위해 제출된 자료나 연구 보고서를 검토하고 의견을 제시할 수 있다(이 가이던스 V항). 또한 매년 지난 1년 동안 이루어진 주요 제조 변경의 요약을 담은 연차 보고서를 제출하여야 한다(21 CFR 312.33(b)(7)).

The sponsor should submit such amendments for FDA review prior to use of the changed product in clinical investigations. The FDA will review data or study reports submitted to support the change, and may provide comments (section V of this guidance). In addition, each year you must submit an annual report that provides a summary of any significant manufacturing changes made during the past year (21 CFR 312.33(b)(7)).

제조 변경이 안전성에 부정적 영향을 미칠 가능성이 있는데 변경 후 제품의 안전성 프로파일이 허용 가능함을 입증하는 근거를 IND에 제출하지 않으면, IND는 임상 개발의 어느 단계에서든 임상시험 보류 조치를 받을 수 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(i), 21 CFR 312.42(b)(1)(iv), 21 CFR 312.42(b)(2)(i)). 근거는 분석적 동등성 자료나 안전성과 관련된 그 밖의 분석 자료의 형태로 IND 보완으로 제공할 수 있다. 이 자료로 제조 변경이 안전성과 관련된 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않는다고 확정적으로 판단할 수 없으면, 변경 후 제품의 안전성 프로파일이 허용 가능한지 평가하기 위해 독성시험 수행을 고려하여야 한다.

If a manufacturing change has the potential to adversely affect safety, and if you do not submit evidence to your IND demonstrating that the post-change product has an acceptable safety profile, then your IND may be placed on clinical hold at any phase of clinical development (21 CFR 312.42(b)(1)(i), 21 CFR 312.42(b)(1)(iv), and 21 CFR 312.42(b)(2)(i)). Evidence may be provided as an amendment to the IND in the form of analytical comparability data or other analytical data relevant to safety. If these data do not allow for a conclusive determination that the manufacturing change has no adverse effect on product quality as it relates to safety, then you should consider performing a toxicology study to evaluate whether the post-change product has an acceptable safety profile.

제품 유효성에 부정적 영향을 미칠 가능성이 있는 제조 변경을 하면서 변경 후 제품이 변경 전 제품과 동등함을 입증하는 근거를 IND에 제출하지 않으면, 일부 임상시험이 임상시험 보류 조치를 받을 수도 있다(21 CFR 312.42(b)). FDA의 2상 또는 3상 임상시험 IND 제출 심사에는 그 시험이 시판 허가의 법적 기준을 충족할 수 있는 자료를 산출할 가능성 평가가 포함되며(21 CFR 312.22(a)), 시험 계획이나 계획서가 명시된 목적을 달성하기에 설계상 명백히 결함이 있으면 2상 또는 3상 시험은 임상시험 보류 조치를 받을 수 있다(21 CFR 312.42(b)(2)(ii)).

If you make a manufacturing change that has the potential to adversely impact the effectiveness of the product without submitting evidence to your IND demonstrating that the post-change product is comparable to the pre-change product, this may also result in a clinical hold for certain clinical studies (21 CFR 312.42(b)). FDA’s review of an IND submission for a phase 2 or 3 clinical study includes assessing the likelihood that the study will yield data capable of meeting statutory standards for marketing approval (21 CFR 312.22(a)), and a phase 2 or 3 study may be placed on clinical hold if the plan or protocol for the study is clearly deficient in design to meet its stated objectives (21 CFR 312.42(b)(2)(ii)).

예를 들어 변경 후 제품의 BLA를 뒷받침할 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 3상 시험에서 변경 전 제품과 변경 후 제품의 로트를 모두 사용하는데 그 제품들이 동등하지 않으면, 그 시험은 변경 후 제품의 유효성을 입증할 통계적 검정력이 부족할 수 있다. IND 제출 자료가 변경 전 제품과 변경 후 제품의 동등성을 입증하는 근거를 제공하지 않으면, 그러한 시험은 명시된 목적을 달성하기에 설계상 명백히 결함이 있는 것으로 보아 임상시험 보류 조치를 받을 수 있다.

If, for example, a phase 3 study intended to provide substantial evidence of effectiveness to support a BLA for a post-change product uses lots of both pre- and post-change product, but those products are not comparable, then the study may lack statistical power to demonstrate effectiveness of the post-change product. Such a study may be considered clearly deficient in design to meet its stated objectives and placed on clinical hold if the IND submission does not provide evidence demonstrating comparability of the pre- and post-change products.

또한 FDA는 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 유의한 위험에 노출될 경우 시험을 임상시험 보류할 수 있다(21 CFR 312.42(b)(1)(i), 312.42(b)(2)(i)). 동등성을 입증하지 않은 채 임상시험용 제품의 유효성에 부정적 영향을 미칠 수 있는 제조 변경을 하면, 변경 후 제품이 시험대상자에게 잠재적 이익을 줄 수 있는지가 의심스러울 수 있다. 이는 임상시험에 수반되는 질병이나 상해의 유의한 위험이 불합리하다는 결론으로 이어질 수 있으며, 그 시험은 임상시험 보류 조치를 받을 수 있다.

In addition, FDA may place studies on clinical hold if subjects would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury (21 CFR 312.42(b)(1)(i) and 312.42(b)(2)(i)). If you make a manufacturing change that could adversely affect the effectiveness of the investigational product without demonstrating comparability, then the capacity of the post-change product to provide a potential benefit to subjects may be in doubt. This may lead to a conclusion that a significant risk of illness or injury involved in a clinical investigation is unreasonable, and the study may be placed on clinical hold.

허가된 제품의 경우 승인된 허가신청서에 확립된 제품, 생산공정, 품질관리, 설비, 시설, 책임자 또는 표시기재의 각 변경을 21 CFR 601.12의 요건에 따라 보고하여야 한다. 이러한 변경을 보고할 때 변경신청서나 연차 보고서에는 위해성 평가 보고서를 포함하여야 하며, 21 CFR 601.12(b)(3)(iv)-(v), 21 CFR 601.12(c)(3) 또는 21 CFR 601.12(d)(3)(ii)에서 요구하는 바에 따라 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행한 적절한 연구의 자료를 반드시 포함하여야 한다(참고문헌 6).

For licensed products, you must report each change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, responsible personnel, or labeling established in the approved license application, in accordance with the requirements in 21 CFR 601.12. When reporting these changes, your supplement or annual report should include a risk assessment report and must include data from appropriate studies performed to evaluate the effect of the changes on product quality as required under 21 CFR 601.12(b)(3)(iv)-(v), 21 CFR 601.12(c)(3), or 21 CFR 601.12(d)(3)(ii) (Ref. 6).

허가 후 제조 변경의 관리를 원활히 하기 위해 21 CFR 601.12(e)에 기술된 바와 같이 하나 이상의 비교동등성 계획서(comparability protocol)를 BLA에 제출하여 FDA 심사를 받을 수 있다. 이 계획서는 최초 BLA에 제출하거나, 신청이 이미 승인되었으면 사전승인 변경신청(PAS)으로 제출할 수 있다(참고문헌 10). 비교동등성 계획서는 BLA의 3.2.R항에 두어야 한다. 승인되면 이 계획서는 21 CFR 601.12(e)에 따라 제출되어 승인된 비교동등성 계획서에 명시된 보고 범주를 사용하여 제조 변경을 시행하기 위한 합의된 계획이 된다. 다만 비교동등성 계획서에 기술된 변경 시행 계획을 성공적으로 완료하여야 한다(승인된 비교동등성 계획서에 사전에 정한 성공 허용기준을 모두 달성하는 것을 포함한다)(참고문헌 10).

To facilitate management of post-approval manufacturing changes, you may submit one or more comparability protocols to your BLA for FDA review, as described in 21 CFR 601.12(e). These protocols may be submitted either in the original BLA or, if the application is already approved, in a prior approval supplement (Ref. 10). Comparability protocols should be located in section 3.2.R of your BLA. Upon approval, this protocol becomes an agreed-upon plan for implementation of the manufacturing change using the reporting category specified in the approved comparability protocol submitted under 21 CFR 601.12(e), provided that there is successful completion of the plan for implementation of the change(s) as described in the comparability protocol (including achievement of all of the predefined acceptance criteria for success in the approved comparability protocol) (Ref. 10).

변경 전 제품과 변경 후 제품 사이의 동등성은 일반적으로 변경이 허가된 제품(21 CFR 601.12(a)(2)) 또는 임상시험용 제품의 품질에 부정적 영향을 미치지 않는다는 근거로 입증한다. 그러나 변경이 유효성 및/또는 안전성에서 유의한 이익이 있을 만큼 제품 품질을 향상시키려는 것이라면, 변경 후 제품은 다른 제품으로 볼 수 있으며 따라서 변경 전 제품과 동등하지 않은 것으로 볼 수 있다. 중대한 제조 변경을 계획할 때와 동등성 연구의 시험 계획서를 설계할 때에는 FDA의 조언을 구할 것을 권고한다(이 가이던스 VII항). 이 가이던스 V항은 동등성 연구 설계, 동등성 자료 분석, 동등성 연구 보고서 제출에 관한 고려사항을 설명한다.

Comparability between the pre-change and post-change products is generally demonstrated by evidence that the change does not adversely affect product quality for the licensed (21 CFR 601.12(a)(2)) or investigational product. However, if the change is intended to improve product quality, such that there is a significant benefit in effectiveness and/or safety, then the post-change product may be considered a different product, and therefore not comparable to the pre-change product. We recommend that you seek FDA advice (section VII of this guidance) when planning significant manufacturing changes and when designing study protocols for comparability studies. Section V of this guidance describes considerations for designing a comparability study, analyzing comparability data, and submitting a comparability study report.

FDA에 대한 제조 변경 보고에 관한 정보는 IND에 대한 변경 보고는 이 가이던스 IV.B항을, BLA에 대한 변경 보고는 이 가이던스 IV.C항을 참조한다.

For information on reporting manufacturing changes to FDA, please refer to sections IV.B of this guidance for reporting changes to an IND and section IV.C of this guidance for reporting changes to a BLA.

IND 또는 BLA에 동등성 연구 보고서를 제출할 때에는 FDA 심사 과정을 효율화하기 위해 제출 내용을 개괄하는 제출 공문이나 심사자 안내서를 포함하여야 한다. 제출 공문이나 심사자 안내서에는 제안하는 변경의 설명, 변경 제안의 근거, 변경 시행 예정 일정, 동등성 연구 설계의 타당성을 제시하여야 한다. 또한 FDA의 연구 심사를 돕기 위해 현재의 관련 제조 및 임상 경험을 짧게 요약하여 제공할 것을 권고한다. 예를 들어 IND에 동등성 연구 보고서를 제출할 때에는 임상 개발 단계, 변경 전 제품을 투여할 시험대상자 수, 변경 후 제품을 투여받을 것으로 예상되는 시험대상자 수를 기술하면 도움이 된다. 이전의 관련 제조 변경과 그 변경이 공정 일관성 및 제품 품질에 미친 영향을 요약하여 제공하여야 한다.

When submitting a comparability study report to an IND or BLA, you should include a cover letter or reviewer’s guide outlining the submission contents to streamline the FDA review process. In the cover letter or reviewer’s guide, you should provide a description of the proposed change, rationale for the proposed change, proposed timeline for implementing the change, and justification for the design of the comparability study. Further, to aid FDA review of your study, we recommend that you provide a short summary of your current relevant manufacturing and clinical experience. When submitting a comparability study report to your IND, for example, it is helpful to describe the stage of clinical development, the number of subjects to whom the pre-change product will be administered, and the number of subjects expected to receive the post-change product. You should provide a summary of relevant previous manufacturing changes and their effect on process consistency and product quality.

또한 제품 기준 및 시험방법(DP, DS 및 주요 중간체)에 대한 이전 변경을 적고, 분석법이 아직 개발 중인 CQA가 있으면 설명하여야 한다.

You should also note any previous changes made to product specifications (for DP, DS, and key intermediates) and provide a description of any CQAs for which an analytical method is still under development.

동등성 연구 보고서는 해당하는 대로 BLA 또는 IND의 CTD 3.2.S.2.6항 또는 3.2.P.2.3항에 제출하여야 한다. 동등성 연구 보고서는 변경 전 제품과 변경 후 제품이 동등한지 판단하기 위해 과거 제조 자료를 포함한 동등성 자료 전체를 평가하여야 한다. 동등성 연구 결과를 요약하고, 자료와 분석이 연구에서 얻은 결론을 어떻게 뒷받침하는지 논의할 것을 권고한다. 연구의 잠재적 한계에 대한 논의도 포함하여야 한다. 어떤 제품 품질특성이 사전에 정한 동등성 허용기준을 충족하지 못하는데도 변경 전 제품과 변경 후 제품이 동등하다고 보는 경우에는, 결론을 뒷받침하는 타당성 및/또는 추가 과학적 정보를 FDA 심사를 위해 제공하여야 한다.

Comparability study reports should be submitted to CTD sections 3.2.S.2.6 or 3.2.P.2.3 of the BLA or IND, as appropriate. Your comparability study report should evaluate the totality of the comparability data, including historical manufacturing data, to determine if the pre- and post-change products are comparable. We recommend that you summarize the findings of the comparability study and discuss how the data and analyses support your conclusion from the study. You should also include a discussion of any potential limitations of the study. If a product quality attribute does not meet the pre-defined acceptance criterion for comparability, but you still consider the pre- and post-change products to be comparable, you should provide justification and/or additional scientific information to support your conclusion for FDA review.

제품 품질에 잠재적 위험이 될 수 있는 제조 변경에는 제조소, 제조공정, 원자재, 용기마개, 시험, 보관 및 운송 조건의 변경이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 제안된 제조 변경이 제품 품질에 영향을 미칠 수 있는지 평가하려면 2006년 6월 국제의약품규제조화위원회(ICH) Q9(참고문헌 1)에서 권고하는 대로 상세한 위해성 평가를 수행하여야 한다. CGT 제품의 제조 변경 위험을 평가하는 과정은 다른 유형의 의약품에 대한 위험 평가와 비슷하며, 일반적으로 같은 도구를 적용할 수 있다.

Manufacturing changes that can present potential risk to product quality include, but are not limited to, changes to the manufacturing site, manufacturing process, materials, container closure, testing, storage, and shipping conditions. To evaluate whether the proposed manufacturing change may impact product quality, you should conduct a detailed risk assessment as recommended in International Council for Harmonisation (ICH) Q9 dated June 2006 (Ref. 1). The process of evaluating the risk of a manufacturing change for a CGT product is similar to risk evaluation for other types of drugs, and the same tools can generally be applied.

CGT 제품은 복잡하여 제조 변경의 영향을 예측하기 어려운 경우가 많기 때문에, CGT 제품 제조 변경에 대한 위해성 평가는 다른 제품 유형보다 더 어려울 수 있음을 FDA는 인식한다. 예를 들어 제조 변경은 예상치 못하게 제품 순도를 변화시키거나(공정 유래 불순물, 세포성 불순물, 응집체 또는 입자 증가), 제품 안정성을 낮추거나, 제품 역가를 바꿀 수 있다.

We recognize that risk assessment for changes to the manufacturing of CGT products may be more challenging than for other product types because the effects of manufacturing changes are often difficult to predict for these complex products. For example, manufacturing changes may unexpectedly alter product purity (increase process-related impurities, cellular impurities, aggregates, or particulates), reduce product stability, or change product potency.

제조공정을 새 제조 시설로 이전하는 것은 제조공정, 운송, 제조 설비, 시험 설비, 작업자의 변경을 수반할 수 있으므로 일반적으로 기술이전 외에 광범위한 동등성 평가가 필요할 수 있는 중대한 변경으로 본다. 제조공정을 새 시설로 이전할 때에는 시험방법 동등성과 CPP에 대한 고려를 포함한 철저한 위해성 평가를 수행하는 것이 필수적이다.

Transferring a manufacturing process to a new manufacturing facility is generally considered a major change that may require extensive comparability evaluation in addition to technology transfer, because it may involve changes to the manufacturing process, shipping, manufacturing equipment, testing equipment, and operators. Performing a thorough risk assessment, including consideration of method equivalence and CPPs, is essential when transferring a manufacturing process to a new facility.

위해성 평가에서는 변경이 제품에 미치는 영향뿐 아니라 제조 변경 하류의 제조 단계와 공정 중 변수에 미칠 수 있는 영향도 고려하여야 한다. 동등성 연구에서 평가할 모든 품질특성과 공정 변수는 단계적 접근법으로 선정할 것을 권고한다. 먼저 해당 변경으로 영향을 받을 수 있는 특성을 정한 다음, 위험의 발생 가능성, 심각성, 검출 가능성에 근거하여 각 특성에 점수를 매긴다. 매긴 점수는 각 특성의 전체 위험을 판단하는 데 사용할 수 있다. 제품 품질에 대한 위험이 높다고 판단된 제조 변경은 광범위한 분석적 동등성 연구로 뒷받침하여야 하며, 위험이 낮은 변경은 더 범위를 좁힌 접근법으로 평가할 수 있다.

Your risk assessment should consider potential impacts of the change on the manufacturing steps and in-process parameters that are downstream of the manufacturing change, as well as the impact on the product. We recommend that you take a stepwise approach to select all quality attributes and process parameters to be evaluated in a comparability study; first, you should determine which attributes might be affected by the particular change, and then you should assign a score to each attribute based on the probability, severity, and detectability of the risk. The assigned score can be used to determine the overall risk for each attribute. Manufacturing changes that are determined to have a high risk to product quality should be supported by an extensive analytical comparability study, while it may be possible to evaluate low-risk changes using a more focused approach.

위해성 평가가 제안하는 변경 유형과 관련된 제품 지식의 공백으로 제약을 받는지 고려하여야 한다. 지식의 공백은 일반적으로 위험 수준을 높이며, 더 광범위한 동등성 연구가 필요하게 만들 수 있다. 설정된 출하 시험과 공정 중 관리에만 의존하는 것은 일반적으로 제조 변경의 영향을 평가하기에 불충분하다는 점에 유의한다. 따라서 설정된 출하 시험과 공정 관리로 일상적으로 평가하지 않는 품질특성에 제조 변경이 미칠 수 있는 영향을 고려하고, 적절한 경우 추가 특성분석 연구를 고려할 것을 권고한다. 또한 위해성 평가에서는 특정 특성을 평가하는 데 둘 이상의 분석법을 사용하여야 하는지도 평가하여야 한다. 이러한 접근법은 위험이 높은 특성, 특히 이 가이던스 V.B항에서 설명하는 역가 평가에 유용할 수 있다.

You should consider whether your risk assessment is constrained by gaps in product knowledge related to the type of change being proposed. Gaps in knowledge typically raise the level of risk and may necessitate a more extensive comparability study. Please note that relying solely on established release tests and in-process controls is generally insufficient to assess the impact of manufacturing changes. Therefore, we recommend that you consider the potential impact of manufacturing changes on quality attributes that are not routinely evaluated by established release tests and process controls, and consider additional characterization studies as appropriate. Additionally, your risk assessment should evaluate whether more than one analytical method should be used to evaluate a particular attribute. Such an approach could be useful for high-risk attributes, particularly with respect to assessment of potency, as described in section V.B of this guidance.

위해성 평가에서는 선정한 품질특성과 공정 변수로 변경이 제품 품질에 미칠 수 있는 영향을 어떻게 포괄적으로 평가할 수 있는지 타당성을 제시하여야 한다.

In your risk assessment, you should justify how the selected quality attributes and process parameters can be used to comprehensively evaluate the potential effect of the change on product quality.

위해성 평가는 동등성에 대한 통계적 접근법을 정하는 데에도 반영되어야 한다. 위험이 높은 특성은 일반적으로 위험이 낮은 특성보다 더 엄격한 통계 분석이 필요하다. 제조 변경으로 영향을 받을 위험이 낮은 특성의 특성분석에는 통계 분석 대신 육안 비교가 가능하도록 나란히 제시하거나 그래프로 제시하는 것(점도표(dot plot) 등)으로 충분할 수 있다.

Your risk assessment should also inform the statistical approach to comparability. Higher risk attributes typically warrant a more stringent statistical analysis than lower risk attributes. Side-by-side or graphical presentations (such as dot plot) to allow visual comparison, in lieu of statistical analysis, may be sufficient for characterization of attributes at low risk of being impacted by a manufacturing change.

제조 변경이 제품 품질이나 공정 성능에 다른 영향을 미치지 않더라도 제품 안정성에는 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. III.B항에서 논의한 바와 같이 제품 안정성과 투여 기구 적합성에 대한 잠재적 위험을 평가하여야 한다.

It is important to note that a manufacturing change may affect product stability even if the change has no other effect on product quality or process performance. As discussed in section III.B, you should assess the potential risk to product stability and delivery device compatibility.

마지막으로 여러 변경을 동시에 시행하려는 경우에는 각 변경의 위험과 변경들이 제품 품질에 미칠 수 있는 누적 영향을 평가할 것을 권고한다. 이러한 여러 변경을 하나의 동등성 연구로 평가할 수도 있다. 그러나 이 단일 연구에서 동등성을 입증하지 못하면 어떤 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 일으켰는지 파악하기 어려울 가능성이 크다.

Finally, if multiple changes are to be implemented simultaneously, we recommend that you assess the risk of each individual change and the potential cumulative effect of the changes on product quality. It may be possible to evaluate these multiple changes under a single comparability study. However, if you fail to demonstrate comparability in this single study, it will likely be difficult to identify which of the changes caused an adverse effect on product quality.

동등성 연구는 동등성에 관해 확정적인 결론에 도달할 수 있을 만큼 충분히 견고하여야 한다. 따라서 관련 품질특성, 분석법, 허용기준, 통계적 방법을 신중하게 선정하는 것이 중요하다. 허가되었거나 IND에 따라 연구 중인 CGT 제품에 대해 동등성 연구를 수행하기 전에, 상세한 연구 계획서(비교동등성 계획서)를 제출하고 연구 설계와 통계적 접근법에 대해 FDA의 의견을 요청할 것을 권고한다(이 가이던스 VII항). 앞서 언급한 바와 같이, 규정은 신청자가 제안한 허가 후 제조 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하기 위한 포괄적이고 사전에 작성된 계획을 제출하여 FDA의 승인을 받을 수 있도록 규정하고 있다(21 CFR 601.12(e) 및 참고문헌 10).

It is essential that a comparability study be sufficiently robust to reach a definitive conclusion regarding comparability. Therefore, it is important to carefully select relevant quality attributes, analytical methods, acceptance criteria, and statistical methods. Prior to conducting a comparability study for a CGT product that is licensed or being studied under an IND, we recommend that you submit a detailed study protocol (comparability protocol) and request feedback from the FDA (section VII of this guidance) on the study design and statistical approach. As noted above, the regulations also provide for applicants to submit and seek FDA approval of a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed post-approval manufacturing change(s) on product quality (21 CFR 601.12(e) and Ref. 10).

이러한 비교동등성 계획서는 최초 BLA 또는 사전승인 변경신청으로 제출할 수 있다(21 CFR 601.12(e)).

These comparability protocols can be submitted in an original BLA or in a prior approval supplement (21 CFR 601.12(e)).

동등성 연구의 범위는 위해성 평가의 결론에 따라 정하여야 하며, 위해성 평가 결론은 다음 사항을 선정하는 데 반영되어야 한다. 1) 제조 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 측정할 관련 품질특성 세트, 2) 적절한 시험방법, 3) 이 항에서 뒤에 논의하는 바와 같이 제조 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증하기에 적절한 동등성 허용기준. 제조 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 적절히 평가하려면 동등성 연구에 제품 출하에 일상적으로 사용하지 않는 특성의 측정을 포함해야 하는 경우가 많다.

The extent of a comparability study should be driven by the conclusions from the risk assessment, which should inform your selection of: 1) a relevant set of quality attributes to measure the effect of the manufacturing change on product quality, 2) appropriate test methods, and 3) comparability acceptance criteria that are adequate to demonstrate a lack of adverse effect of the manufacturing change on product quality, as discussed later in this section. To adequately evaluate the impact of the manufacturing change on product quality, a comparability study will frequently need to include measurement of attributes that are not routinely used for product release.

동등성 연구를 설계할 때 다음 요인을 고려할 것을 권고한다.

We recommend that you consider the following factors when designing a comparability study:

동등성 연구는 일반적으로 실생산 규모로 제조한 로트를 사용하여 수행하여야 한다. 더 작은 규모 로트의 경험은 제품 품질과 공정 관리에 대한 잠재적 위험을 파악하고 동등성 연구 설계를 돕는 데 사용할 수 있다. 동등성 연구를 위해 실생산 규모 로트를 제조할 수 없으면, CPP, CQA(역가 포함), 그 밖의 관련 제품 특성에 대해 자료에 근거한 위해성 평가를 수행하여 제조공정을 축소해도 제조 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 적절히 평가할 수 있음을 타당하게 설명하여야 한다.

A comparability study should generally be performed using lots that have been manufactured at full scale. Experience with smaller scale lots can be used to identify potential risks to product quality and process controls and to aid the design of a comparability study. If it is not feasible to manufacture full-scale lots for the comparability study, you should perform data-driven risk assessment of CPPs, CQAs (including potency), and other relevant product characteristics to justify that scaling down the manufacturing process provides for an adequate evaluation of the effects of the manufacturing change on product quality.

동등성 연구는 과거 변경 전 시험 자료와 변경 후 로트의 새 자료를 비교하는 방식으로 설계할 수 있다. 이러한 연구 설계에서 해석 가능한 자료를 얻으려면 분석 시험방법이 제품 로트 전반에 걸쳐 동등하여야 한다. 분석법이 시간이 지나면서 바뀌었다면 변경 전 로트의 보관 검체를 현재 분석법으로 다시 분석해야 할 수 있다. 과거 자료를 편향되게 선택하지 않아야 한다. 이상적으로는 과거 변경 전 로트와 변경 후 로트 사이의 차이는 동등성 연구에서 평가하는 제조 변경뿐이어야 한다. 변경 전 제품을 여러 공정이나 시설에서 제조했다면, 새로 제안하는 변경을 평가하는 동등성 연구에 포함하기 전에 변경 전 로트들 사이의 동등성을 입증하여야 한다.

A comparability study may be designed as a comparison of historical pre-change testing data to newer data from post-change lots. Such a study design requires that the analytical test methods are equivalent across product lots to provide interpretable data. If analytical methods have changed over time, retained samples from pre-change lots may need to be reanalyzed using the current analytical methods. You should avoid biased selection of historical data. Ideally, the only differences between the historical pre-change lots and the post-change lots should be the manufacturing changes that are being evaluated in the comparability study. If the pre-change product was manufactured using multiple processes or facilities, comparability should be demonstrated across the pre-change lots before they are included in a comparability study evaluating a newly proposed change.

일부 CGT 제품은 예를 들어 희귀질환 적응증으로 인한 제한된 제조, 임상시험 중 빠른 개발 일정, 충분한 수의 공여자에게서 세포 출발물질을 얻기 어려움 등으로 로트 수가 매우 적을 수 있다. 이 가이던스 V.E항에서 뒤에 논의하는 바와 같이, 로트 수가 불충분하면 특히 로트 간 변동성이 클 때 통계적 검정력이 손상되고 동등성을 입증하기에 불충분할 수 있다.

For some CGT products, the number of lots may be very small due to, for example, limited manufacturing for rare disease indications, rapid development timelines during clinical studies, or difficulty obtaining cellular starting materials from an adequate number of donors. An insufficient number of lots could compromise statistical power and be insufficient to demonstrate comparability, particularly if there is high lot-to-lot variability, as discussed later in section V.E of this guidance.

제품 로트마다 다른 공여자에게서 유래하는 세포 기반 제품은 세포 원료 고유의 변동성 때문에 제품 특성의 범위가 매우 넓은 경우가 많다. 이러한 제품에서 통계적으로 타당한 동등성 연구를 수행하는 데 필요한 로트 수는 상당히 많을 수 있으며, 경우에 따라서는 실행이 불가능할 수도 있다. 그러나 동등성 연구에 포함하는 로트 수를 줄이는 데 유용할 수 있는 연구 설계상의 고려사항이 있다. 가능하면 언제나 원료 분할(split-source) 연구 설계를 사용할 것을 권고한다. 원료 분할 설계는 개별 세포 원료를 같은 양의 두 부분으로 나누어 세포 변동성의 영향을 제한한다. 그런 다음 각 원료의 한 부분은 변경 전 제조 조건으로, 다른 부분은 변경 후 제조 조건으로 처리한다.

Cell-based products where each product lot is derived from a different donor often have product characteristics with very wide ranges due to the inherent variability of the cellular source materials. The number of lots that might be used for such products to perform a statistically valid comparability study could be quite large, or even unfeasible in some cases. However, there are study design considerations that may be useful for decreasing the number of lots included for the comparability study. We recommend that you use a split-source study design, whenever possible. A split-source design limits the impact of cellular variability by splitting individual cellular source materials into two equal portions. One portion of each source material is then subjected to the pre-change manufacturing conditions, and the other portion is subjected to the post-change manufacturing conditions.

이 항 뒤의 ‘동등성 허용기준’에서 설명하는 바와 같이, 분할 생산에서 얻은 결과는 공정 중 기준과 출하 기준을 충족하고 관련 과거 자료를 대표하여야 한다. 일반적으로 대응 차이 분석(paired difference analysis)을 수행한다. 원료 분할 연구 설계가 불가능하고, 특정 제품과 임상 적응증에 대해 CQA가 제품 품질에 부정적 영향 없이 넓은 범위에서 변동할 수 있음이 이미 알려져 있다면, 그에 따라 동등성 연구에 넓은 허용기준을 설정하는 것이 허용될 수 있으며, 이렇게 하면 연구에 필요한 로트 수가 줄어든다.

As described in Comparability acceptance criteria later in this section, the results obtained from the split runs should meet the in-process and release specifications and be representative of relevant historical data. Paired difference analysis is typically performed. If a split-source study design is not possible, and it is already known that CQAs for a specific product and clinical indication can vary within a wide range without any adverse impact on product quality, then accordingly, it may be acceptable to set wide acceptance criteria for comparability studies, which would reduce the number of lots for the study.

동등성 연구에 사용할 세포 기반 제품 로트를 제조할 때에는 제품 제조에 통상 사용하는 것과 같은 종류의 세포 원료를 사용할 것을 권고한다. 원료가 제한되어 있거나 그 밖의 타당한 이유로 이것이 불가능하면, 소규모 제조 생산이나 대체 세포 원료를 사용하는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어 환자 세포를 구할 수 없으면 건강한 공여자의 세포 사용을 고려할 수 있다. 한 공여자의 세포 수가 동등성 연구에 충분히 큰 로트를 제조하기에 부족하면, 같은 공여자 또는 여러 공여자에게서 여러 차례 채취한 세포를 합쳐 사용할 수 있다. 동등성 연구 보고서에는 대체 세포 원료가 왜 적절한지를 설명하여야 하며, 여기에는 1) 대체 원료를 사용할 때 생길 수 있는 공정 변수의 차이가 있는지, 2) 대체 원료를 사용하여 제품 품질을 효과적으로 평가할 수 있는지가 포함된다.

When manufacturing cell-based product lots for use in comparability studies, we recommend using the same type of cellular source material that would normally be used to manufacture your product. If this is not feasible due to limited source material or other justified reasons, it may be appropriate to use small-scale manufacturing runs or alternative cellular source material. For example, if patient cells are not available, using cells from healthy donors could be considered. If the number of cells from a single donor is not sufficient to manufacture a large enough lot for the comparability study, it may be possible to use cells pooled from multiple cell collections from the same or multiple donors. In your comparability study report, you should explain why the alternative cellular source material is relevant, including: 1) whether there are differences in process parameters that might occur when using the alternative material, and 2) whether product quality can effectively be evaluated using the alternative source material.

예를 들어 유전자변형 세포로 구성된 제품의 경우, 형질도입 효율이 다르다면 건강한 공여자 세포는 환자 세포의 적절한 대체물이 아닐 수 있다. 또한 유전질환 치료용 제품의 경우 건강한 공여자 세포에는 유전적 결함이 없어 역가 측정에 방해가 될 수 있다.

For example, for a product consisting of genetically modified cells, healthy donor cells may not be an appropriate alternative for patient cells, if transduction efficiency is different. Additionally, in the case of product intended to treat a genetic disease, the lack of the genetic defect in healthy donor cells may interfere with measurement of potency.

체외(ex vivo) 세포 변형에 사용하는 유전자치료(GT) 벡터⁸는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항에 따라 개발 단계에 맞는 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(cGMP)을 준수하여 제조하여야 한다(참고문헌 11). 여기에는 효과적인 품질위험관리와 변경관리 활동이 포함되어야 한다(참고문헌 1). GT 벡터 제조의 변경은 벡터 품질과 벡터 제조공정 성능에 대한 위험뿐 아니라, 체외 유전자변형 세포의 품질과 제조공정 성능에 대한 위험도 신중하게 평가하여야 한다.

GT vectors⁸ used for ex vivo cell modification must be manufactured in compliance with current good manufacturing practices (cGMP) under section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), as appropriate for the stage of development (Ref. 11). This should include effective quality risk management and change control activities (Ref. 1). Changes to the manufacturing of GT vectors should be carefully evaluated not only for risks to the quality of the vector and the performance of the vector manufacturing process, but also for risks to the quality and manufacturing process performance for the ex vivo gene-modified cells.

벡터의 분석적 동등성은 일반적으로 벡터 출하 시험(벡터의 생물학적 활성을 측정하는 시험 포함)과, 적절한 경우 관련 특성분석 시험을 사용하여 평가하여야 한다. 또한 벡터 제조 변경이 체외 유전자변형 세포(DS 및/또는 DP)의 품질에 미치는 영향은 적절한 수의 벡터, DS 및/또는 DP 로트를 사용한 분석적 동등성 연구에서 평가하여야 한다.

Analytical comparability of the vector should typically be evaluated using the vector release assays (including an assay that measures the biological activity of the vector), as well as any relevant characterization assays, if appropriate. In addition, the effect of the vector manufacturing change on the quality of the ex vivo gene-modified cells (DS and/or DP) should be evaluated in an analytical comparability study using an adequate number of vector, DS and/or DP lots.

벡터 한 로트로 많은 수의 DP 로트를 제조할 수 있는 상황에서는 동등성 연구에 사용할 수 있는 벡터 로트 수가 적을 수 있다. 그러한 경우 공정 개발 중이나 엔지니어링 생산(engineering run)에서 제조한 벡터 로트의 제조가 임상시험용 DP 제조에 사용한 벡터 로트의 제조와 비슷하다면, 그 벡터 로트를 동등성 연구에 포함하는 것이 적절할 수 있다. 벡터 제조 변경을 시행하기 어려우면 임상시험이 지연되거나 허가된 제품이 공급 부족에 빠질 수 있으므로, 위험관리 전략은 향후 동등성 연구에 충분한 벡터 로트를 확보할 수 있도록 하여야 한다.

The number of vector lots available for comparability studies may be small in situations where each lot of vector is sufficient for the manufacture of large numbers of DP lots. In such cases, it may be appropriate for comparability studies to include vector lots that were manufactured during process development or engineering runs, if manufacture of these vector lots is similar to the manufacture of the vector lots used to manufacture DP for clinical studies. Your risk management strategy should ensure that sufficient vector lots will be available for future comparability studies because difficulties in implementing vector manufacturing changes can cause delays in clinical studies or shortages in licensed products.

CGT 제품의 생물학적 활성은 제조 변경에 매우 민감할 수 있다. 따라서 분석적 동등성 연구를 수행할 때 정량적 역가시험(참고문헌 12)을 포함할 것을 권고한다. 일상적으로 사용하는 분석법이 정밀하지 않거나 제조 변경으로 영향을 받을 수 있는 제품 MOA의 모든 측면을 평가할 수 없다면, 여러 분석법을 사용해 역가를 평가하는 것을 고려할 수 있다. 일부 제품의 경우 제품이 원하는 생물학적 효과를 나타냄을 입증하고 변경 전 제품과 변경 후 제품의 생물학적 활성이 동등하다는 보조 근거를 제공하기 위해, 관련 정량 시험을 보완하는 데 동물 모델을 사용할 수 있다.

The biological activity of CGT products can be highly sensitive to manufacturing changes. Therefore, we recommend that a quantitative potency assay (Ref. 12) be included when performing analytical comparability studies. You may wish to consider using several analytical methods to evaluate potency if the routinely used analytical method is imprecise or unable to assess all aspects of the product’s MOA that might be affected by the manufacturing change. For some products, animal models may be used to supplement a relevant quantitative assay(s) to demonstrate that the product has the desired biological effect and to provide supportive evidence for comparable biological activity of the pre-change and post-change product.

CGT 제품은 예를 들어 제품의 복잡성, 여러 활성 성분의 존재, 복잡한 PK/PD 프로파일 때문에 다면적인 작용기전을 가질 수 있다. CGT 제품의 관련 생물학적 활성을 측정하는 시험은 개발하기 어렵고, 본질적으로 변동성이 큰 경우가 많다. 제품의 MOA와 안전성 및 유효성 사이의 관계가 잘 이해되지 않을 수 있기 때문에, 이러한 어려움으로 역가시험과 출하 허용기준의 설정이 후기 임상시험 단계까지 늦어질 수 있다. 그러나 동등성 평가에서 역가 분석을 빼면 동등성 연구에서 도출한 결론이 손상된다. 이러한 상황을 피하기 위해, 동등성을 뒷받침하는 향후 역가 분석을 할 수 있도록 모든 로트의 검체를 보관할 것을 권고한다.

CGT products may have multifaceted mechanisms of action due to, for example, product complexity, the presence of multiple active ingredients, and complex PK/PD profiles. Assays that measure relevant biological activities of CGT products are challenging to develop, and these assays are often inherently variable. These difficulties can delay establishing a potency assay and release acceptance criteria until later-stage clinical studies because the relationship between the product’s MOA and safety and effectiveness may not be well understood. Yet, exclusion of potency analysis from a comparability evaluation compromises the conclusions drawn from a comparability study. To avoid this situation, we recommend that samples be retained from all lots to facilitate future analysis of potency to support comparability.

동등성 연구에서 역가 허용기준을 설정할 때에는 역가가 유의하게 감소할 때뿐 아니라 유의하게 증가할 때에도 제품 품질이 부정적 영향을 받을 수 있음을 고려하여야 한다. 역가를 유의하게 증가시키는 제조 변경은 의도한 것이라 하더라도 안전성 우려를 일으킬 수 있다. 그러한 경우 변경이 안전성에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증할 수 없으면 변경 후 제품은 변경 전 제품과 동등한 것으로 보지 않는다.

When establishing an acceptance criterion for potency in comparability studies, you should consider that product quality may be adversely affected not only by a significant decrease in potency, but also if there is a significant increase in potency. A manufacturing change that significantly increases potency, even if intentional, may raise safety concerns. In such cases, if you are unable to demonstrate that the change will not adversely affect safety, the post-change product will not be considered comparable to the pre-change product.

변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증하는 근거가 있다면, 동등하다는 결론에 이르기 위해 변경 전과 변경 후 CQA의 측정값이 동일할 필요는 없다. 위해성 평가를 통해 변경으로 영향을 받을 가능성이 있다고 판단된 각 CQA에 대해 동등성 연구를 시작하기 전에 동등성 허용기준을 정하여야 한다. 정량적 특성의 경우 동등성 허용기준은 변경 전과 변경 후 특성 사이의 허용 가능한 최대 차이(동등성 한계(equivalence margin)) 또는 변경 후 특성의 허용 범위(품질 범위(quality range))로 정할 수 있다.

It is not necessary for the measurements of pre- and post-change CQAs to be identical to reach a conclusion of comparability if there is evidence demonstrating that there is no adverse impact of the change on product quality. A comparability acceptance criterion should be defined prior to initiating the comparability study for each CQA determined, through risk assessment, to have a potential to be impacted by the change. For quantitative attributes, a comparability acceptance criterion may be defined as the largest acceptable difference between the pre-change and post-change attribute (an equivalence margin) or as an acceptable range for the post-change attribute (a quality range).

동등성 연구에 사용하는 로트는 동등성 허용기준을 충족하는 것 외에 설정된 공정 중 허용기준과 출하 허용기준도 충족하여야 하며, 달리 타당성이 제시되지 않는 한 그 결과는 관련 변경 전 과거 로트의 자료(예: 평균, 표준편차, 중앙값)를 대표하여야 한다.

In addition to meeting the comparability acceptance criteria, lots used in comparability studies should also meet the established in-process and release acceptance criteria, and, unless otherwise justified, the results should be representative of data (e.g., mean, standard deviations, median) from relevant pre-change historical lots.

변경 전과 변경 후 값을 직접 비교하여 충분히 유사한지 판단하는 것이 중요한 경우, CQA의 동등성 평가에는 동등성 접근법이 적절한 경우가 많다. 정규분포를 따르는 자료의 경우 동등성 한계는 모집단 평균의 허용 가능한 최대 차이로 정하여야 한다. 이 한계를 벗어나면 변경 후 제조공정이 제품 품질에 부정적 영향을 미친 것으로 해석한다.

An equivalence approach is often appropriate for evaluating comparability of CQAs when it is important to directly compare the pre- and post-change values and determine whether they are sufficiently similar. For normally distributed data, the equivalence margin should be defined as the maximum acceptable difference in population means. Exceeding this margin would be interpreted as an adverse effect of the post-change manufacturing process on product quality.

품질 범위 접근법은 변경 후 품질 결과가 정해진 범위 안에 드는지를 평가한다. 이 범위는 같은 품질특성의 출하 허용기준보다 좁아야 하는 경우가 많다. 품질 범위 접근법은 다양한 위험 수준의 특성에 사용할 수 있으나, 위험이 높은 특성은 더 엄격한 동등성 접근법으로 평가하여야 한다. 품질 범위 접근법을 사용할 때 동등성 연구에 충분한 변경 후 로트 수는 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 뒷받침하는 근거 전체에 따라 달라진다. 예를 들어 다른 연구(불순물 제거 연구나 그 밖의 공정 특성분석 연구 등)에서 얻은 추가 관련 자료가 제조 변경이 특정 품질특성에 부정적 영향을 미치지 않는다는 근거를 제공한다면, 동등성 연구에서 더 적은 수의 변경 후 로트를 사용하는 것이 타당할 수 있다.

A quality range approach evaluates whether the post-change quality results fall within a defined range. This range should often be narrower than the release acceptance criteria for those same quality attributes. The quality range approach can potentially be used for attributes with various risk levels, but higher-risk attributes should be evaluated using the more rigorous equivalence approach. The number of post-change lots sufficient for a comparability study when using the quality range approach will depend on the totality of evidence supporting the lack of adverse effect of the change on product quality. For example, if additional relevant data from other studies (such as impurity clearance studies or other process characterization studies) provide evidence that the manufacturing change does not have an adverse effect on a particular quality attribute, then this may justify the use of a smaller number of post-change lots in the comparability study.

그렇지 않으면 향후 로트의 적절한 비율이 품질 범위 안에 들어올 것임을 높은 신뢰도로 입증하는 데 필요한 변경 후 로트 수를 계산하여, 동등성 연구가 충분한 검정력을 갖도록 설계하여야 한다.

Otherwise, you should ensure that the comparability study is designed with sufficient power by calculating the number of post-change lots needed to demonstrate with high confidence that an appropriate proportion of future lots will fall within the quality range.

어떤 접근법을 사용하든 동등성 허용기준은 이상적으로는 변경 전 제품의 과거 자료에 대한 통계 분석에만 근거하지 말고, 해당 특성이 제품의 안전성과 유효성에 미칠 수 있는 영향에 대한 이해에 근거하여야 한다. 제품 품질에 부정적 및/또는 긍정적 영향을 미치는 CQA 차이를 뒷받침하는 임상 또는 제조 경험이 있으면, 이 정보를 활용하여 동등성 연구에 적절한 품질 범위나 동등성 한계를 선정하여야 한다. 대신 과거 자료의 통계 분석으로 동등성 허용기준을 정하는 경우(예: 표준편차 기반), 통계 기반 허용기준이 변경 후 제품의 안전성과 유효성을 보장하기에 어떻게 적절한지 타당성을 제시하여야 한다(즉, 통계 기반 변수가 생물학적으로 의미 있는 차이와 어떻게 관련되는지 타당성을 제시하여야 한다).

Regardless of the approach used, comparability acceptance criteria should ideally be based on understanding the potential effect of the attribute on the safety and effectiveness of the product, and not based solely on statistical analysis of historical data from the pre-change product. If there is clinical or manufacturing experience supporting the differences in CQAs that negatively and/or positively impact product quality, you should use this information to select appropriate quality ranges or equivalence margins for your comparability study. If instead you are using statistical analysis of historical data to define comparability acceptance criteria (e.g., based on standard deviation), you should justify how your statistical-based acceptance criteria are adequate to ensure the safety and effectiveness of the post-change product (i.e., justify how your statistical-based parameter is relevant to a biologically meaningful difference).

동등성 연구 결과의 통계 분석에 관해서는 이 가이던스 V.E항을 참조한다.

Please refer to section V.E of this guidance regarding statistical analysis of comparability study results.

동등성 시험 결과의 해석은 사용한 분석법의 적합성에 달려 있다. 예를 들어 동등성 연구에서 정밀하지 않거나, 민감하지 않거나, 일관성이 없는 시험방법을 사용하면 연구의 결론이 무효가 될 수 있다. 동등성 연구에 사용한 분석법과 시험 장소를 표로 정리하여 제공할 것을 권고한다. 시험방법 설명, 적격성 평가 연구 또는 밸리데이션 연구가 신청서의 다른 곳에 제공되어 있으면 그것을 인용할 수 있다. 임상시험용 제품의 동등성 연구에서는 동등성 입증에 사용하는 모든 출하 시험이 임상시험 단계에 따라 적격성 평가 또는 밸리데이션되어 있어야 한다.

Interpretation of comparability test results depends on the suitability of the analytical methods used. For example, using an imprecise, insensitive, or inconsistent method in a comparability study can invalidate the conclusions of the study. We recommend that you provide a tabular listing of the analytical methods and testing sites used in the comparability study. If method descriptions, qualification studies, or validation studies are provided elsewhere in your application, you may refer to them. For comparability studies of investigational products, all release assays used to demonstrate comparability should be qualified or validated, depending on the phase of clinical study.

확장 특성분석에 사용하는 시험은 반드시 적격성 평가를 받을 필요는 없으나, 과학적으로 타당하고 사용 목적에 적합하여야 하며, 제품 품질의 의미 있는 차이를 검출할 만큼 충분히 정밀하고, 신뢰할 수 있는 결과를 제공하여야 한다. 다른 곳에 기술되어 있지 않으면 검체 채취(예: 공정 단계, 검체 양, 보관 온도)를 기술하고, 변경 전과 변경 후 제조공정에서 검체를 채취하는 방식에 차이가 있으면 그 타당성을 제시하여야 한다.

Assays used for extended characterization do not necessarily need to be qualified, but they should be scientifically sound and fit for their intended use, be sufficiently precise to detect meaningful differences in product quality, and provide results that are reliable. If not described elsewhere, you should describe sample acquisition (e.g., process step, sample volume, storage temperature) and justify any differences in acquiring samples from the pre-change and post-change manufacturing processes.

FDA는 신청자의 시험 밸리데이션을 돕기 위한 일반 지도 원칙을 담은 가이던스를 발행하였다(참고문헌 13, 14). CGT 제품 시험의 밸리데이션에서 겪는 어려움 몇 가지를 아래에 제시한다.

FDA has issued guidance providing general guiding principles to assist applicants with assay validation (Refs. 13, 14). Some of the challenges with validation of assays for CGT products are highlighted below:

특성의 작은 변화가 때로 CGT 제품의 품질에 큰 영향을 미칠 수 있다. 그러나 분석법이 정밀하지 않으면 그러한 작은 변화를 측정하기 어려울 수 있다. 따라서 제조 변경이 제품 품질과 공정 관리에 미치는 영향을 평가하는 데 사용하는 분석법이 충분히 정밀한 것이 특히 중요하다. 예를 들어 특정 세포 표지자의 5% 변화가 제품 품질의 의미 있는 차이를 나타낸다면, 실험실내 정밀성이 변동계수 20%인 유세포분석 시험은 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이에 그 특성의 의미 있는 차이가 있는지 평가하기에 적절하지 않다.

Small changes in an attribute can sometimes have a profound impact on the quality of CGT products. However, measuring such small changes can be challenging when the analytical methods are not precise. Therefore, it is especially important that the analytical methods used to assess the effect of manufacturing changes on product quality and process control are sufficiently precise. For example, if a 5% change in a particular cell marker represents a meaningful difference in product quality, then a flow cytometry assay with an intermediate precision of 20% coefficient of variation would not be adequate for evaluating whether there is a meaningful difference in that attribute between the pre-change and post-change products.

분석법은 기술 발전 및/또는 MOA에 대한 이해 증가로 CGT 제품 수명주기 동안 변경되거나, 추가되거나, 새 시설로 이전되는 경우가 많다. 동등성 연구에서 가장 쉽게 해석할 수 있는 자료를 얻기 위해, 변경 전과 변경 후 제품 특성을 나란히 시험(side-by-side testing)⁹하거나 모든 검체를 같은 시험 시설에서 수행하는 같은 분석법으로 분석할 것을 권고한다. 표준물질이 있으면 이것도 사용하여야 한다.

Analytical methods are often changed, added, or transferred to a new facility over the course of a CGT product lifecycle because of advancing technology and/or increasing understanding of MOA. To provide the most readily interpretable data for a comparability study, we recommend that you perform side-by-side testing⁹ of pre-change and post-change product attributes or analyze all samples using the same analytical method performed at the same testing facility. Reference material should also be used, if available.

제품 수명주기의 모든 단계에서 시험을 변경하거나 새 시험 시설로 이전할 때에는, 동등성 연구에서 수행하는 평가를 포함하여 제품 품질 평가에 영향을 미칠 가능성이 있는지 판단하기 위해 시험 변경에 대한 위해성 평가를 수행하여야 한다. 예를 들어 ELISA 키트를 수동법에서 자동법으로 바꾸면 감도나 정밀성에 의미 있는 차이가 생길 수 있다. 기존 시험과 새 시험의 동등성은 동일한 검체를 각 시험으로 시험하여 평가하여야 한다. 마찬가지로 여러 시설에서 같은 시험을 수행할 때에는 재현성을 보장하기 위해 시험방법 이전 연구를 수행하여야 하며, 일관된 시험 판독값을 보장하기 위해 동일한 검체나 공통 표준물질을 시험에 포함하여야 한다. 시험을 새 시설로 이전한 후에는 추가 시험 적격성 평가나 밸리데이션이 필요할 수도 있다(참고문헌 13).

At all stages of the product lifecycle, when changing an assay or transferring an assay to a new testing facility, you should perform a risk assessment for the assay change to determine if there is a potential impact on evaluation of product quality, including evaluations conducted in comparability studies. For example, a change to an ELISA kit from a manual to an automated method could result in meaningful differences in sensitivity or precision. The equivalence of the old and new assays should be evaluated by testing identical samples with each assay. Similarly, when using multiple facilities to perform the same assay, a method transfer study should be performed to ensure reproducibility, and the assays should include identical samples or common reference materials to ensure consistent assay readouts. Additional assay qualification or validation may also be warranted after transferring an assay to a new facility (Ref. 13).

평가한 각 제품 특성과 공정 변수에 대해 각 로트의 결과와 해당 로트 번호를 표 형식으로 제공하고, 사전에 정한 연구 허용기준과 함께 자료의 요약 통계를 나열한 표도 제공할 것을 권고한다. 적절한 경우 자료를 그래프 형식으로도 제시할 것을 권고한다. 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이의 연구 자료 차이는 모두 기술하고 분석할 것을 권고한다. 사전에 설정한 절차에서 벗어난 일탈은 모두 기술하고 그 타당성을 제시하여야 한다.

For each product attribute and process parameter assessed, we recommend that the results for each lot and the corresponding lot numbers be provided in a tabular format, together with tables that list summary statistics for the data alongside the predefined study acceptance criteria. When appropriate, we recommend that you also display data in a graphical format. We recommend that you describe and analyze any differences in the study data between the pre-change and post-change products. Any deviations from pre-established procedures should be described and justified.

CGT 제품의 동등성 연구를 설계할 때에는 변경 전 제품과 변경 후 제품이 동등한지 판단하기 위해 적절한 통계적 방법을 사용하여야 한다. 통계적 방법은 동등성 연구를 실행하기 전에 비교동등성 계획서에 정하여야 한다. 검체 수가 제한되어 있거나, 품질특성의 변동성이 크거나, 자료가 정규분포를 따르지 않을 때에는 변경 전 제품과 변경 후 제품의 동등성을 입증할 통계적 접근법을 선정하기 어려울 수 있다.

When designing comparability studies for CGT products, appropriate statistical methods should be used to determine if the pre- and post-change products are comparable. The statistical methods should be defined in the comparability protocol before executing the comparability study. Selection of a statistical approach to demonstrate comparability of pre- and post-change products can be challenging when there are only a limited number of samples, when quality attributes are highly variable, or when the data is not normally distributed.

연구 설계와 통계적 접근법을 FDA와 논의하기 전에 통계 전문가와 상의할 것을 권고한다. 일반적으로 변경 후 제품의 자료가 사전에 정한 허용 한계 안에 있는지 평가하는 데 사용할 수 있는 적절한 통계적 방법은 여러 가지일 수 있다. 동등성 연구의 설계와 분석에서 오류를 피하려면 기본 통계 개념을 신중히 고려하는 것이 중요하다. 예를 들면 다음과 같다.

We recommend that you consult with a statistician before discussing the study design and statistical approach with FDA. In general, there could be multiple appropriate statistical methods that may be used to evaluate whether data from the post-change product are within predetermined acceptable limits. To avoid errors in the design and analysis of comparability studies, a careful consideration of fundamental statistical concepts is important. For example:

조직공학 의료제품(TEMP)¹⁰은 일반적으로 살아 있는 세포와 지지체(scaffold)를 포함하며, 세포는 지지체 표면에 파종되거나 지지체 안에 매립된다. TEMP는 생체내 세포 미세환경을 모사하려는 경우가 많다. 제조업자들이 이러한 제품에 대한 경험을 쌓아 가고 있지만, 제품 품질, 시험관내 세포와 지지체의 상호작용(예: 성숙), DP와 숙주 환경의 상호작용(예: 리모델링), 제조 변경에 대한 TEMP의 민감도에 관한 이해는 일반적으로 아직 제한적이다. 이러한 이유로 TEMP의 제조 변경은 추가적인 고유한 어려움을 낳는다. 변경이 현재의 측정 기술로는 쉽게 예상하거나 검출할 수 없는 방식으로 세포, 지지체 및/또는 세포-지지체 결합 제품에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

Tissue-engineered medical products (TEMPs)¹⁰ commonly incorporate viable cells and scaffolds, with cells either seeded onto the scaffold’s surface or embedded within the scaffold. Oftentimes, TEMPs are intended to mimic the in vivo cellular microenvironment. Although manufacturers are gaining experience with these products, there is generally still limited understanding regarding product quality, interactions between the cells and scaffolds in vitro (e.g., maturation), interactions of the DP with the host environment (e.g., remodeling), and sensitivity of TEMPs to manufacturing changes. For these reasons, manufacturing changes to TEMPs pose additional unique challenges, as changes may impact the cells, the scaffold and/or the combined cell-scaffold product in ways that are not readily anticipated or detectable based on current measurement technologies.

변경이 각 구성요소(예: 세포, 지지체)와 최종 세포-지지체 구조물에 미칠 수 있는 영향을 고려하는 철저한 위해성 평가를 수행할 것을 권고한다. 위해성 평가에서는 변경이 제품 품질에 미칠 수 있는 영향을 평가하기 위해 동등성 연구가 필요한지, 그리고 이 동등성 연구에서 세포, 지지체, 세포-지지체 중간체 및/또는 세포-지지체 DP를 평가하여야 하는지 판단하여야 한다.

We recommend that you conduct a thorough risk assessment that considers the potential effects of the change on each component (e.g., cells, scaffold) and on the final cell-scaffold construct. The risk assessment should determine whether a comparability study is necessary to evaluate any potential impact of the change on product quality and whether this comparability study should evaluate the cells, scaffold, cell-scaffold intermediate(s), and/or the cell-scaffold DP.

TEMP의 제조 변경을 평가할 때에는 지지체의 기원(예: 천연 또는 합성), 밀도, 형태, 기계적·물리화학적 특성, 사이토카인 및 성장인자와의 상호작용, 세포 신호전달 경로를 유도하는 능력(예: 기계적 신호전달(mechanotransduction)을 통한) 등 지지체 특성을 고려하여야 하며, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로 세포 형태, 밀도, 응집, 성장, 생존율, 제안된 특정 적응증에 관련된 생물학적 기능 등 관련 세포 특성을 고려하여야 하며, 이에 한정되지 않는다. 세포와 지지체를 결합하기 전에 도입한 제조 변경과 결합한 후에 도입한 제조 변경(예: 배양 조건, 포장, 보관 또는 운송 변경) 모두 TEMP의 전체 생물학적 활성 및/또는 성능에 유의한 영향을 미칠 수 있다.

When assessing manufacturing changes to TEMPs, you should consider scaffold characteristics, including but not limited to the scaffold source (e.g., natural or synthetic), density, shape, mechanical and physicochemical properties, interactions with cytokines and growth factors, and capacity for inducing cell signaling pathways (e.g., via mechanotransduction). Similarly, you should consider relevant cell characteristics, including but not limited to cell morphology, density, aggregation, growth, viability, and the relevant biological function(s) for the proposed specific indication. Both manufacturing changes introduced before combining the cells and scaffold and manufacturing changes introduced after combining the cells and scaffold (e.g., changes to the culture conditions, packaging, storage or shipping) may have a significant impact on the overall biological activity and/or performance of the TEMP.

따라서 두 구성요소를 결합하기 전의 지지체나 세포에만 제조 변경을 하는 경우에도 TEMP의 동등성 연구에는 DP 품질에 대한 영향 평가를 포함해야 하는 경우가 많다.

Therefore, comparability studies for TEMPs should often include evaluation of the effect on DP quality even when manufacturing changes are made only to the scaffold or to the cells prior to combining these two components.

또한 일부 변경은 투여 후 DP가 안전성과 성능 측면에서 어떻게 거동하는지에, 따라서 제품 품질에 유의한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 변경이 투여 후 제품 품질(예: 리모델링, 분해)에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다. 위해성 평가 결과에 따라 동등성을 입증하기 위해 생리적으로 관련된 환경에서 TEMP의 성능을 평가해야 할 수 있다. 여기에는 추가 비임상시험 및/또는 임상시험이 포함될 수 있다.

Furthermore, certain changes may have a significant impact on how the DP behaves after administration in terms of safety and performance, and therefore on product quality. You should, therefore, assess the potential impact of the change on product quality post-administration (e.g., remodeling, degradation). Depending on the outcome of the risk assessment, you may need to evaluate the performance of the TEMP in a physiologically relevant environment to demonstrate comparability. This may involve additional nonclinical studies and/or clinical studies.

일반적으로 TEMP의 완전성과 구조를 유지해야 하므로 시험용 및 보관용 검체를 채취하기 어려울 수 있다. 또한 생물반응기 같은 폐쇄계에서 제조하는 제품은 검체 채취에 추가적인 실무상 어려움이 있을 수 있다. 더욱이 지지체 위의 세포 파종과 성장이 균일하지 않을 수 있어 대표 검체를 얻기 어렵다. 따라서 동등성 연구 설계에서 이러한 고유한 어려움을 고려하는 것이 중요하며, 관련이 있으면 대리(surrogate)¹¹ TEMP를 임상 로트 생산 중에 병행 제조하거나 동등성 연구를 위한 별도 생산에서 제조할 수 있다. 이러한 대리 TEMP는 로트 출하에 일상적으로 평가하지 않는 추가 CQA를 시험하기 위해 파괴적 검체 채취를 하는 경우에 특히 유용할 수 있다.

In general, the need to maintain the integrity and structure of TEMPs may make it difficult to acquire samples for testing and retention. In addition, products that are manufactured in a closed system, such as a bioreactor, could pose additional practical challenges to acquiring samples. Further, the seeding and growth of cells on the scaffold may not be uniform, making it difficult to obtain representative samples. Therefore, it is important to consider these unique challenges in the context of comparability study design, if relevant, surrogate¹¹ TEMPs could be manufactured in parallel during clinical lot production or manufactured during specific production for a comparability study. Such surrogate TEMPs could be particularly useful when destructive sampling is used for testing additional CQAs that are not routinely evaluated for lot release.

대안적 접근법으로, 배양액이 특정 CQA에 대해 제품의 대표 검체로 볼 수 있는 경우에는 제품 자체 대신 배양액을 채취할 수 있다.

An alternate approach could include sampling of the incubation media instead of the product itself, when the incubation media can be considered a representative sample of the product for the specific CQAs.

CGT 제품의 의뢰자와 신청자는 제안하는 중대한 제조 변경을, 특히 그러한 제조 변경을 제품 수명주기 후기 단계에서 시행하려는 경우, FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)와 사전에 논의할 것을 권고한다. FDA와의 소통은 IND 보완이나 BLA 제품 서신(product correspondence)으로 제출한 관련 정보에 대해 FDA 의견을 요청하거나, 공식 회의 요청을 통해 할 수 있다(참고문헌 15). 이러한 논의에 사용하는 회의 유형은 제품 수명주기 단계와 검토할 쟁점에 따라 달라진다.

We recommend that sponsors and applicants of CGT products prospectively discuss proposed significant manufacturing changes with FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), particularly when such manufacturing changes would be implemented during later stages of the product lifecycle. Communication with the FDA can be sought either by requesting FDA comment on relevant information submitted in an IND amendment or BLA product correspondence, or through a formal meeting request (Ref. 15). The type of meeting used for such discussions depends on the stage of the product lifecycle and the issues to be considered.

*최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

*When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.