이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance listed on the title page.

이 가이던스는 제안된 경피 또는 국소 전달 시스템(이하 통틀어 TDS²라 한다)의 생체내 피부 자극 및 감작 가능성을 평가하는 시험의 설계와 수행에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스의 권고는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 뒷받침하기 위해 제출하는 시험에 관한 것이다.³ 이 가이던스는 개정 초안 가이던스 「Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs」(2023년 4월)의 두 번째 개정판이다. 이번 개정은 초안 가이던스 2023년 4월 개정판에 대해 다음 사항을 갱신한다.

This guidance provides recommendations for the design and conduct of studies to evaluate the in vivo skin irritation and sensitization potential of a proposed transdermal or topical delivery system (collectively referred to as TDS²). The recommendations in this guidance relate to studies submitted in support of an abbreviated new drug application (ANDA).³ This guidance is a second revision to the revised draft guidance Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023). This revision provides the following updates to the April 2023 revision of the draft guidance:

이 가이던스에서 문자 T(시험약, Test)는 ANDA의 대상인 제안된 제네릭의약품을, 문자 R(참조, Reference)은 참조의약품(RLD) 및/또는 대조약(RS) 제품을 가리킨다.

In this guidance, the letter T (representing Test) will refer to proposed generic products that are the subject of an ANDA, and the letter R (representing Reference) will refer to the reference listed drug (RLD) and/or reference standard (RS) product.

FDA는 제안된 제네릭 TDS 제품과 그 RLD의 생물학적 동등성을 뒷받침하기에 적절할 수 있는 시험의 설계와 수행을 검토할 때, 신청자가 관련 품목별 가이던스(PSG)⁴ 및 관련 업계 가이던스⁵와 함께 이 가이던스를 참고할 것을 권장한다. 제네릭 TDS 제품 개발에 도움이 될 수 있는 가이던스가 추가로 나올 수 있으므로, FDA는 신청자가 FDA 웹사이트를 정기적으로 참고할 것도 권장한다.

FDA recommends that applicants consult this guidance in conjunction with any relevant product-specific guidances (PSGs)⁴ and in conjunction with any relevant guidances for industry⁵ when considering the design and conduct of studies that may be appropriate to support the bioequivalence of a proposed generic TDS product to its RLD. FDA also recommends that applicants routinely refer to FDA’s website, since additional guidances may become available that could assist in the development of a generic TDS product.

T 제품과 R 제품 사이에서 TDS의 생체내 자극(해당하는 경우 감작도) 가능성을 평가하는 시험의 설계와 수행에 대해 관련 PSG의 FDA 권고와 다른 접근 방법을 쓰려는 신청자는, 그 의약품에 대해 제안하는 다른 접근 방법을 논의하기 위해 FDA에 연락할 것이 권장된다.⁶

FDA encourages an applicant who seeks to use an alternative approach to FDA’s recommendations in the relevant PSG for the design and conduct of studies evaluating the in vivo irritation (and sensitization, if applicable) potential of a TDS between T and R products to contact the Agency to discuss the proposed alternative approach for that drug product.⁶

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended but not required.

원료의약품의 성질 및/또는 TDS 재료가 피부에서 나오는 수증기 투과를 막는 정도를 포함한 TDS 제형의 구성 성분과 조성은, 주변 습도나 피부 상태 같은 다른 요인과 함께 피부를 자극하거나 감작 반응을 일으킬 가능성이 있다.⁷ 이러한 반응은 환자에게 불쾌할 수 있으며 환자 순응도, 피부 투과성 및/또는 TDS의 피부 부착에 영향을 줄 수 있다. 이러한 잠재적 영향이 합쳐지면 그 결과로 나타나는 약물 전달 프로파일과 TDS로부터의 약물 흡수 속도 및 정도에 불확실성이 생길 수 있다.

The components and composition of a TDS formulation, including the nature of the drug substance and/or the degree to which the TDS materials occlude the transmission of water vapor from the skin, in conjunction with other factors such as the environmental humidity or the condition of the skin, may have the potential to irritate the skin or lead to a sensitization reaction.⁷ Such reactions can be unpleasant to the patient and may affect patient compliance, skin permeability, and/or adhesion of the TDS to the skin. The collective consequence of these potential effects could create uncertainty about the resulting drug delivery profile and the rate and extent of drug absorption from the TDS.

따라서 적절한 경우 신청자는 사람 시험대상자를 대상으로 적절히 설계된 피부 자극 시험 또는 피부 자극·감작 병합 시험을 사용하여 T와 R TDS 제품을 비교 평가하여, T TDS의 피부 자극 또는 감작 반응 가능성이 R TDS에서 관찰된 반응보다 나쁘지 않음을 입증하여야 한다(이러한 시험이 적절할 수 있는 경우에 관한 정보는 아래 일반 고려사항 참조).

Therefore, when appropriate, applicants should perform a comparative assessment of the T and R TDS products using an appropriately designed skin irritation study or combined skin irritation and sensitization study with human subjects to demonstrate that the potential for a skin irritation or sensitization reaction with the T TDS is no worse than the reaction observed with the R TDS (see General Considerations below for information about when such a study may be appropriate).

피부 자극 시험과 감작 시험은 T와 R TDS 제품이 각각 자극 반응과 감작 반응을 일으킬 가능성에서 얼마나 유사한지 비교하도록 설계된다. TDS는 제품을 사용하는 환자 중 일부에게서만 이러한 반응을 일으킬 수 있지만, 발생 빈도가 낮더라도 그 이상반응은 수천 명에게 영향을 줄 수 있다.

Skin irritation and sensitization studies are designed to compare the similarity between the T and R TDS products for the potential to cause irritation and sensitization reactions, respectively. A TDS may elicit these reactions in only some of the patients using the product, but even if the frequency of this occurrence were low, the adverse reactions could affect thousands of individuals.

일상적인 샤워 중 TDS가 매일 열과 물에 노출되는 것을 포함하여 주변 온도나 습도의 변화는 TDS 제형 구성 성분이 방출되어 피부를 투과하는 속도에 일시적으로 영향을 줄 수 있다. 이러한 변화는 TDS 내부 및/또는 아래에 갇힌 수분에도 영향을 주어 피부 수화도를 바꾸고 제형 구성 성분의 생체이용률에 영향을 줄 수 있으며, 이는 다시 자극 및/또는 감작 반응을 바꿀 수 있다. 따라서 신청자는 TDS 제품의 자극 또는 감작 가능성에 영향을 줄 수 있는 RLD의 표시기재(labeling)상 사용 조건(예: 목욕이나 샤워 중처럼 TDS가 우발적으로 물에 노출되는 경우, 특히 부착 기간이 24시간까지이거나 그보다 긴 TDS)을 고려하여야 한다.

Changes in environmental temperature or humidity, including the daily exposure of the TDS to heat and water during routine showering, may transiently affect the rate at which components of the TDS formulation are released and permeate through skin. Such changes may also affect entrapped moisture in and/or under the TDS, which could alter skin hydration and impact the bioavailability of formulation components, which may, in turn, change irritation and/or sensitization reactions. Therefore, applicants should consider any conditions of labeled use for the RLD that may impact the irritation or sensitization potential of a TDS product (e.g., incidental exposure of the TDS to water, such as while bathing or showering, particularly for a TDS with a duration of wear that is up to or greater than 24 hours).

제형 구성 성분의 부식성 또는 면역조절 특성이나 TDS의 밀폐에 대한 피부의 약력학적 반응에서 생길 수 있는 자극·감작 반응 외에도, TDS를 떼어 낼 때 생길 수 있는 물리적 손상에 반응하여 피부가 자극될 수도 있다. 예를 들어, TDS의 점착 특성 때문에 떼어 낼 때 각질층이 상당 부분 벗겨지면, 피부 장벽 손상으로 TDS를 떼어 낸 부위에 자극이 생길 수 있다. 따라서 신청자는 TDS 제품의 자극 가능성에 영향을 줄 수 있는 TDS의 점착 성분과 TDS 제거에 따른 물리적 손상도 고려하여야 한다.

In addition to irritation and sensitization reactions that may arise from the corrosive or immunomodulatory nature of formulation components or from the pharmacodynamic response of the skin to the occlusion by the TDS, the skin may also become irritated in response to the physical insults that can occur during the removal of a TDS. For example, if the adhesive properties of the TDS are such that it strips away substantial portions of the stratum corneum during removal, the damage to the skin barrier may lead to irritation at the site of TDS removal. Accordingly, applicants should also consider the adhesive components of the TDS and physical insults from removal of the TDS that may impact the irritation potential of a TDS product.

FDA는 일반적으로 신청자가 T 제품의 자극 가능성을 평가하는 생체내 시험을 수행할 것을 권장하며, 다만 RLD와 비교한 첨가제의 차이 때문에 T 제품의 자극과 감작 가능성을 모두 평가하는 생체내 시험이 필요한 경우는 예외로 한다. 구체적으로, T 제품이 RLD에 들어 있지 않고 감작성이 있는 것으로 알려진 첨가제를 함유하거나,⁸ 유사한 사용 맥락의 FDA 허가 의약품에서 이전에 사용되지 않은 양으로 첨가제를 함유하는 경우, FDA는 자극·감작 병합 시험을 수행할 것을 권장한다.

FDA generally recommends applicants conduct an in vivo study to evaluate the irritation potential of a T product, unless a difference in an inactive ingredient as compared to the RLD warrants an in vivo study to evaluate both the irritation and sensitization potential of the T product. Specifically, if a T product contains an inactive ingredient not contained in the RLD that is known to be sensitizing,⁸ or at an amount not previously used in an FDA-approved drug product with a similar context of use, FDA recommends conducting a combined irritation and sensitization study.

(제안된 제형 조성을 가진) 제안 제품에 감작 시험이 필요한지에 관해 질문이 있는 신청자는 공식 질의(controlled correspondence)나 ANDA 제출 전 회의(pre-ANDA meeting)를 통해 FDA의 의견을 구할 것이 권장된다.⁹

FDA encourages an applicant who has questions related to if a sensitization study would be necessary for a proposed product (with a proposed formulation composition) to seek the Agency’s feedback through controlled correspondences or pre-ANDA meetings.⁹

일반적으로 FDA는 신청자가 T와 R 제품의 피부 자극 특성 비교 평가를 뒷받침하기 위해 평가자 눈가림 무작위배정 시험을 수행할 것을 권장한다. 특정 TDS 제품에 대해 RLD의 표시기재상 사용 조건에 부합하는 제품 특이적 고려사항이 달리 나타내지 않는 한, 시험 집단은 보통 건강한 남성과 임신·수유 중이 아닌 여성을 포함하여야 한다.¹⁰ 시험계획서에서 사용하려는 TDS 함량의 선택을 미리 정하여야 하며, 적절한 경우 제안된 시험 집단에서의 TDS 사용에 근거하여 그 타당성을 제시하여야 한다. 자극 가능성만 평가하는 경우, 신청자는 최소 40명의 평가 가능한 시험대상자 또는 검정력 0.80 이상을 확보하기에 충분한 수의 시험대상자 중 더 큰 표본 크기에서 T와 R TDS 제품을 비교하여야 한다.

In general, the Agency recommends that applicants conduct an evaluator-blinded, randomized study to support their comparative evaluation of the skin irritation characteristics of the T and R products. The study population should typically include healthy males and nonpregnant, nonlactating females, unless product-specific considerations consistent with the RLD’s labeled conditions of use for certain TDS products indicate otherwise.¹⁰ In the study protocol, the choice of TDS strength intended to be used should be prespecified and should be justified, as appropriate, based upon the use of the TDS in the proposed study population. When evaluating the irritation potential only, applicants should compare the T and R TDS products in a minimum of 40 evaluable subjects, or a sufficient number of subjects to power the study at a level of 0.80 or higher, whichever sample size is greater.

자극 가능성만 평가하려면, 아래 권고에 따라 자극 발생 가능성을 최대화하도록 유발 조건(같은 피부 부위에 TDS를 반복하여 떼고 다시 부착)에서 21일 유도기 하나로 시험을 구성하여야 한다.

To evaluate the irritation potential only, the study should consist of a single 21-day induction phase under provocative conditions (repeated removal and reapplication of the TDS on the same skin site) to maximize the potential for the occurrence of an irritation in accordance with the recommendations described below.

감작 시험이 적절한 경우, FDA는 신청자가 위 문단에서 설명한 것과 같은 평가자 눈가림 무작위배정 시험 설계, 시험 집단, 미리 정한 TDS 함량 선택을 사용하여 하나의 시험에서 피부 자극과 감작을 함께 평가할 것을 권장한다. 다만 자극·감작 병합 시험은 최소 200명의 평가 가능한 시험대상자에서 T와 R TDS 제품을 비교하여야 하며, 시험 중 시험대상자 집단에서 자극 및/또는 감작 반응 발생 가능성을 최대화하도록 유발 조건(같은 피부 부위에 TDS를 반복하여 떼고 다시 부착)에서 수행하여야 한다. FDA는 자극·감작 병합 시험을 아래 권고에 따라 21일 유도기와, 14~17일 휴지기 뒤의 유발기로 구성할 것을 권장한다.¹¹

When a sensitization study is appropriate, the Agency recommends that applicants evaluate both skin irritation and sensitization in a single study using the same evaluator-blinded, randomized study design, study population, and prespecified choice of TDS strength as described in the paragraph above. However, a combined irritation and sensitization study should compare the T and R TDS products in at least 200 evaluable subjects and be conducted under provocative conditions (repeated removal and reapplication of the TDS on the same skin site) to maximize the potential for the occurrence of an irritation and/or sensitization reaction in the subject population during the study. FDA recommends a combined irritation and sensitization study to consist of both a 21-day induction phase and, after a 14- to 17-day rest period, a challenge phase in accordance with the recommendations described below.¹¹

유도기 동안 신청자는 모든 TDS 단위(즉, 모든 전체 또는 부분¹² T 제품과 모든 전체 또는 부분 R 제품)를 각 시험대상자에게 동시에 부착하여야 한다. T와 R 제품은 같은 해부학적 부위의 좌우 반대쪽(예: T 제품은 왼쪽 엉덩이, R 제품은 오른쪽 엉덩이)에 부착하여야 하며, 신청자는 RLD 표시기재의 투여 권고에 근거하여 해부학적 부위를 선택하여야 한다.

During the induction phase, applicants should simultaneously apply all TDS units (i.e., every whole or partial¹² T product and every whole or partial R product) to each subject. T and R products should be applied at contralateral locations of the same anatomical site (e.g., T product on the left buttock and R product on the right buttock); applicants should select the anatomical site based on the recommendations for dosing in the RLD labeling.

감작 가능성 평가가 적절한 경우, 유도기를 마친 뒤 14~17일 휴지기를 거쳐 시험의 유발기를 시작하여야 한다. 유발기 동안 신청자는 모든 TDS 단위(즉, 모든 전체 또는 부분 T 제품과 모든 전체 또는 부분 R 제품)를 각 시험대상자에게 동시에 부착하여야 한다. T와 R 제품은 같은 해부학적 부위의 좌우 반대쪽(예: T 제품은 왼쪽 엉덩이, R 제품은 오른쪽 엉덩이)에 부착하여야 하며, 신청자는 RLD 표시기재의 투여 권고에 근거하여 해부학적 부위를 선택하여야 한다.

When evaluating the sensitization potential is appropriate, completion of the induction phase should be followed by a 14- to 17-day rest period before beginning the challenge phase of the study. During the challenge phase, applicants should simultaneously apply all TDS units (i.e., every whole or partial T product and every whole or partial R product) to each subject. T and R products should be applied at contralateral locations of the same anatomical site (e.g., T product on the left buttock and R product on the right buttock); applicants should select the anatomical site based on the recommendations for dosing in the RLD labeling.

신청자는 T와 R 제품의 피부 부위 배정을 무작위배정하고, 무작위배정 방법을 시험계획서에 기술하며, 무작위배정표를 XPT 형식의 SAS transport 데이터셋으로 제출하여야 한다.

Applicants should randomize their assignment of the T and R products to skin sites, describe their method of randomization in the protocol, and provide the randomization schedule as a SAS transport data set in XPT format.

훈련받은 관찰자가 TDS를 떼어 낼 때마다 TDS의 부착 상태와 시험대상자의 피부 반응을 채점하여야 하며, 신청자는 모든 관찰에 같은 채점자가 참여하도록 노력하여야 한다. 모든 관찰에 같은 채점자가 참여하지 않는 경우, 신청자는 채점자 간 채점이 일관됨을 보여 주는 근거를 제시하여야 한다. T 제품과 R 제품의 TDS 외관이 다를 가능성이 높기 때문에, 특히 TDS를 직접 관찰하여야 하는 TDS 부착 모니터링에서는 관찰자 눈가림이 가능하지 않을 수 있다. 그러나 신청자는 가능하면 자극과 감작 평가를 눈가림하도록 노력하여야 한다.

A trained observer should score the TDS’s adherence and the subject’s skin reactions at each TDS removal, and applicants should try to ensure that the same scorer is used for all observations. If the same scorer is not used for all observations, applicants should provide evidence to ensure that the scoring is consistent across different scorers. Because of likely differences in the appearance of the TDS between the T product and the R product, blinding of the observer may not be possible, especially for monitoring TDS adhesion, which requires direct observation of the TDS. However, applicants should try to blind the evaluation of irritation and sensitization when possible.

자극 시험 또는 자극·감작 병합 시험의 해당 기간 내내 TDS가 피부에 최대한 밀착하도록 테이프나 오버레이를 사용하여야 할 수 있다고 신청자가 판단하면, 테이프나 오버레이를 사용하는 것이 적절할 수 있다. 신청자는 들뜨는 TDS를 보강하기 위해 테이프나 오버레이를 사용하는 기준을 시험계획서에 미리 정하여야 한다. TDS를 테이프나 오버레이로 보강한 경우, 테이프나 오버레이 부위의 피부 자극은 TDS 부착 부위와 관련된 피부 자극과 구분하여 보고하여야 한다.

If applicants believe that use of tape or an overlay may be needed to maintain maximum contact of the TDS with the skin throughout the relevant duration of an irritation or combined irritation and sensitization study, then the use of tape or an overlay may be appropriate. Applicants should prespecify, in their study protocol, their criteria for using tape or an overlay to reinforce any TDS that is lifting. If a TDS is reinforced with tape or an overlay, skin irritation of the tape or overlay area should be reported separately from the skin irritation associated with the TDS application area.

신청자는 자극과 감작을 적절히 유발하는 데 필요한 피부 접촉이 충분한지 모니터링하기 위해, 전체 시험 기간에 걸쳐 TDS를 떼어 내기 전 각 시점에 TDS의 피부 부착을 평가하여야 한다. 따라서 테이프나 오버레이를 사용한 경우에도, TDS가 유도기와 유발기 내내 잘 부착되어 있는지 확인하기 위해 부착은 (테이프나 오버레이를 제외한) TDS의 표면적을 기준으로 평가하여야 한다. TDS 부착 평가에 관한 FDA의 권고는 업계 초안 가이던스 「Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs」(2023년 4월)에 설명되어 있다.¹⁴

Applicants should evaluate adhesion of the TDS to the skin at each time point before TDS removal throughout the entire study period to monitor the adequacy of skin contact, which is necessary for a suitably provocative induction of irritation and sensitization. Accordingly, even where tape or an overlay is used, adhesion should be evaluated based on the surface area of the TDS (not including any tape or overlay) to ensure that the TDS is adhering well throughout the induction phase and challenge phase. FDA’s recommendations for evaluating the adhesion of the TDS are described in the draft guidance for industry Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023).¹⁴

TDS가 완전히 떨어지면, 시험대상자는 24시간 이내에 새 TDS로 교체하고 시험을 계속하여야 한다. 시험대상자는 탈락이 일어나는 즉시 탈락 날짜와 시간을 기록하여야 하며, 신청자는 시험대상자가 작성한 근거 문서(예: 시험대상자 일지)를 보관하여야 한다. 21일 유도기 동안 TDS가 24시간 넘게 완전히 떨어져 있었다면, 시험대상자가 과도한 자극 때문에 의도적으로 TDS를 떼어 낸 경우가 아닌 한, 신청자는 그 제품에 대한 자극 분석과 (적절한 경우) 감작 분석 모두에서 그 시험대상자를 제외하여야 한다. 48시간 유발기 동안 TDS가 24시간 넘게 완전히 떨어져 있었다면, 시험대상자가 과도한 자극 때문에 의도적으로 TDS를 떼어 낸 경우가 아닌 한, 신청자는 감작 분석에서 그 시험대상자를 제외하여야 한다.

If a TDS completely detaches, the subject should replace the new TDS within 24 hours and continue in the study. The subject should note the date and time of detachment as soon as it occurs, and applicants should maintain the source document generated by the subject (e.g., subject diaries). If a TDS completely detaches for more than 24 hours during the 21-day induction phase, applicants should exclude the subject from both the irritation and sensitization (if appropriate) analyses for that product unless the subject intentionally removed the TDS because of excessive irritation. If a TDS completely detaches for more than 24 hours during the 48-hour challenge phase, applicants should exclude the subject from the sensitization analysis unless the subject intentionally removed the TDS because of excessive irritation.

일반적으로 시험 중 시험대상자의 신체 움직임을 제한하지 않아야 한다. 부착 기간이 24시간까지이거나 그보다 긴 제품의 경우, FDA는 시험 중 시험대상자가 RLD의 표시기재상 사용과 부합하는 방식으로 평소처럼 목욕이나 샤워를 할 수 있도록 하고, 이러한 일상 활동 중 TDS가 물에 직접 노출되지 않도록 보호하지 않을 것을 권장한다.

In general, a subject’s body movement should not be restricted during the study. For products with a wear period of up to or greater than 24 hours, the Agency recommends that subjects be permitted to bathe or shower routinely during the study, in a manner consistent with the labeled use of the RLD, and that the TDS should not be protected from direct exposure to water during such routine activities.

시험대상자는 TDS를 부착할 피부 부위에 화장품, 크림, 로션, 파우더, 알코올 또는 그 밖의 국소 제품을 바르지 않아야 하는데, 이러한 제품이 TDS의 점착 성능이나 자극 가능성에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 또한 TDS 부착 전에 부착 부위의 체모는 (면도하지 말고) 짧게 깎아야 한다. 아울러 신청자는 시험대상자에게 TDS 부착 부위를 전기 찜질기, 전기담요, 열램프, 사우나, 온수 욕조, 온수 물침대 및/또는 장시간 직사광선 같은 외부의 직접적인 열원에 노출하지 않도록 안내하여야 한다.

Subjects should not apply makeup, creams, lotions, powders, alcohol, or other topical products to the skin area where the TDS will be placed because these products could affect the adhesive performance or irritation potential of the TDS. Also, the subject’s hair at the application site should be clipped (not shaved) before TDS application. In addition, applicants should advise subjects to avoid exposing the TDS application site to external sources of direct heat, such as heating pads, electric blankets, heat lamps, saunas, hot tubs, heated water beds, and/or prolonged direct sunlight.

다음 목록은 신청자가 시험대상자를 선정하는 데 사용할 수 있는 선정·제외 기준 일부를 제시하지만, 이 목록이 전부는 아니며 신청자는 적절한 경우 다른 기준을 사용하여 시험대상자를 선정할 수 있다. 신청자는 아래 제시된 기준에 더하거나 그와 다른 선정 및/또는 제외 기준의 근거를 시험계획서의 일부로 기술하여야 한다.

The following lists specify some inclusion and exclusion criteria that applicants can use to select test subjects; however, these lists are not exhaustive, and applicants can use other criteria to select subjects, as appropriate. Applicants should describe, as part of the protocol, the rationale for inclusion and/or exclusion criteria that are in addition to or different from those identified below.

선정 기준:

Inclusion criteria:

제외 기준:

Exclusion criteria:

신청자는 시험 중 시험대상자에게 금기인 전문의약품과 일반의약품의 목록을 제시하여야 하며, 여기에는 T 또는 R 제품에 대한 시험대상자의 반응에 유의하게 영향을 주거나 반응을 과장하는, 또는 제품에 대한 시험대상자의 염증·면역 반응을 바꾸는 약물이나 치료(예: 항히스타민제, 전신 또는 국소 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 세포독성 약물, 면역글로불린, BCG 면역요법, 단클론항체 또는 방사선 치료)가 포함된다.

Applicants should provide a list of the prescription and over-the-counter drug products that will be contraindicated for subjects during the study, such as medications or treatments that would significantly influence or exaggerate the subject’s responses to the T or R product or that would alter the subject’s inflammatory or immune response to the product (e.g., antihistamines, systemic or topical corticosteroids, cyclosporine, tacrolimus, cytotoxic drugs, immune globulin, Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy, monoclonal antibodies, or radiation therapy).

유도기와 유발기 모두에서 신청자는 아래에 제시한 두 척도에 따라 시험대상자의 피부 반응을 채점하여야 한다.

During both the induction phase and challenge phase, applicants should score the subjects’ dermal responses according to the two scales shown below.

하나 이상의 “기타 영향”이 관찰되면, 신청자는 각 점수를 피부 반응 숫자, 문자 조합 점수, 그리고 수치 합계(즉, 수치 “피부 반응” 점수 + 문자로 된 “기타 영향” 점수의 수치 환산값)로 보고하여야 한다. 예를 들어, 피부 반응 6에 번들거림과 균열(F (3))이 있으면 점수는 9가 된다. “기타 영향”이 관찰되지 않으면, 관찰된 “기타 영향”에 점수 0을 적용하여야 한다.

When one or more “other effects” are observed, applicants should report each score as a dermal response number, a letter combination score, and as a numerical total (i.e., numerical “dermal response” score + numeric equivalent for the “other effects” lettered score). For example, the dermal response of 6 with glazing with fissure (F (3)) will equal to the score of 9. When no “other effects” are observed, score zero should be applied to an observed “other effects.”

이 두 척도 외의 다른 척도를 사용하려는 신청자는 시험을 수행하기 전에 다른 척도와 제안하는 통계분석계획을 논의하기 위해 FDA에 회의를 요청하여야 한다(즉, ANDA 제출 전 회의 요청서를 제출한다).¹⁶ 신청자가 관찰된 피부 반응을 채점하는 데 이 두 척도 외의 척도(예: 피부 반응의 점진적 변화를 담는 단일 수치 척도)를 사용하는 경우, 선택한 다른 척도에 따른 각 점수와 함께 이 두 척도에 따른 점수도 보고하여야 한다.

Applicants intending to utilize an alternative scale other than these two scales should request a meeting with FDA to discuss the alternative scale and the proposed statistical analysis plan before conducting the study (i.e., submit a pre-ANDA meeting request).¹⁶ If applicants use a scale other than these two scales (e.g., a single numerical scale that captures the progressive changes in skin reactions) to score the skin reactions observed, they should report each score according to their selected alternate scale as well as the score according to these two scales.

FDA가 자극 평가에 권장하는 일차 평가변수는 평균 자극 점수(mean irritation score, MIS)이다. 각 시험대상자와 각 제품에 대해 평가 시점마다, 신청자는 “피부 반응” 점수와 “기타 영향” 문자 점수의 수치 환산값을 더하여 합산 자극 점수를 산출하여야 한다. 각 시험대상자와 각 제품에 대해, 신청자는 평가 시점별 합산 자극 점수의 합을 총 평가 횟수로 나누어 MIS를 산출하여야 한다. 잠재적으로 감작된 시험대상자를 판별하기 위해, 유발기(해당하는 경우 재유발기)의 피부 반응 점수에 대해서도 같은 방식으로 별도의 MIS를 산출하여야 한다.

FDA’s recommended primary endpoint for evaluating irritation is the mean irritation score (MIS). At each assessment time point for each subject and for each product, applicants should calculate a combined irritation score by adding the “dermal response” score and the numeric equivalent for “other effects” letter score. For each subject and each product, applicants should calculate the MIS as the sum of the combined irritation scores over the assessment time points divided by the total number of assessments. A separate MIS should be calculated in the same manner for dermal response scores from the challenge phase (or rechallenge phase, if applicable) to determine the subjects who are potentially sensitized.

신청자는 평가 시점마다 피부 반응 수치 점수와 “기타 영향” 문자 점수의 각 조합에 해당하는 TDS 단위의 수와 비율을 보여 주는 빈도표로 기술적 자극 점수 자료를 제출하여야 한다. 과도한 자극 때문에 TDS를 옮기거나 떼어 낸 경우, 떼어 내기 전 원래 부착 부위에서 관찰된 마지막 자극 점수가 나머지 시점에서 그 부위의 TDS 자극 정도를 합리적으로 대표하는 것으로 본다. 이 접근 방법을 원래 부착 부위로부터의 마지막 관측값 대체(last observation carried forward, LOCF)라고 한다. 빈도표에는 LOCF를 적용한 뒤의 자극 점수를 반영하여야 한다. 아래 표는 빈도표의 예이다.

Applicants should submit descriptive irritation score data in a frequency table illustrating the number and proportion of each TDS unit with each combination of the dermal response numerical score and the “other effects” letter score at each evaluation time point. If a TDS is moved or removed because of excessive irritation, the last irritation score(s) observed at the original application site prior to removal is considered a reasonable representation of the degree of irritation with the TDS at that site for the remaining time points. This approach is referred to as the last observation carried forward (LOCF) from the original application site. The frequency table should reflect the irritation scores after the LOCF. The table below provides an example of a frequency table.

* 조합 0A는 “피부 반응” 점수가 0이고 “기타 영향” 점수가 A라는 뜻이다. ** 숫자 1은 “피부 반응” 점수가 1이고 “기타 영향” 점수가 0이라는 뜻이다.

* The combination 0A means that the “dermal response” score is 0 and the “other effects” score is A. ** The number 1 means that the “dermal response” score is 1 and the “other effects” score is 0.

자극 분석을 위해 신청자는 시험계획서에 계획서 순응군(per-protocol, PP)을 시험대상자 단위가 아닌 TDS 단위로 정의하여야 한다. PP 집단에는 24시간을 넘는 탈락 기간 없이 21일 유도기 전체 동안 같은 해부학적 부위에 연이어 부착한 모든 TDS 단위가 포함되어야 한다. 과도한 자극 때문에 TDS를 옮기거나 떼어 낸 경우, 원래 부착 부위로부터의 LOCF를 사용하여 그 TDS를 PP 집단에 포함하여야 한다.

For an irritation analysis, applicants should define, in the protocol, their per-protocol (PP) population per TDS instead of per subject. The PP population should include all TDS units applied sequentially to the same anatomical site for the entire 21-day induction phase without any period of detachment longer than 24 hours. If a TDS is moved or removed because of excessive irritation, it should be included in the PP population, using the LOCF from the original application site.

신청자는 T와 R 제품에 대해 시험대상자별 MIS(즉, 위에서 설명한 일차 평가변수)의 전체 평균을 비교하여야 한다. MIS에 대해 R 제품 대비 T 제품의 비열등성(noninferiority, NI)을 입증하려면, T와 R 제품의 전체 평균 MIS 차이를 비열등성 한계 0.20(δ = 0.20)으로 평가하여 T 제품이 R 제품에 대해 통계적으로 비열등함을 보여야 한다. 비열등성 한계 0.20은 앞에서 설명한 자극 척도에 근거한 T와 R 제품 간 평균 MIS의 차이를 나타내며, 다른 자극 척도나 자료 변환(예: 로그 변환 또는 모든 자극 점수에 상수를 더하는 것)에 근거한 평균 MIS의 차이나 T와 R 제품 간 MIS 중앙값의 차이에는 이 비열등성 한계를 사용하는 것이 적절하지 않을 수 있다.

Applicants should compare the overall mean of the per-subject MIS (i.e., the primary endpoint described above) for the T and R products. To demonstrate the noninferiority (NI) of the T product compared to the R product with respect to the MIS, the T product should be shown to be statistically noninferior to the R product based on evaluating the difference in the T and R products’ overall mean MIS, with an NI margin of 0.20 (δ = 0.20). The NI margin of 0.20 represents the difference of the mean MIS between the T and R products based on the irritation scales as previously described; this NI margin may not be appropriate to use for either the difference of the mean MIS based on other irritation scales or data transformations (e.g., a logarithmic transformation or the addition of a constant to all irritation scores) or the difference of the median MIS between the T and R products.

신청자는 유의수준 0.05에서 다음 가설을 검정하여야 한다.

Applicants should test the following hypotheses at the significance level of 0.05:

여기서 μ_T와 μ_R은 각각 T와 R 제품의 MIS 모평균이며, 대립가설 H₁은 R 제품의 자극에 대한 T 제품 자극의 비열등성을 나타낸다. 이 가설은 다음과 같이 쓸 수도 있다.

Here, μ_T and μ_R are the population means for the MIS for the T and R products, respectively, and the alternative hypothesis H₁ represents the NI of the T product’s irritation relative to the R product’s irritation. These hypotheses can also be written as follows:

여기서 μ_D는 T와 R 제품의 MIS 모평균의 차이, 즉 μ_D = μ_T − μ_R이다. 결측 자료가 없을 때 짝지은 쌍 시험에서 μ_D는 개별 시험대상자 j에 대해 짝지은 T 시험대상자별 MIS(X̄_jT)와 R 시험대상자별 MIS(X̄_jR)의 차이 D_j의 모평균과 같다(D_j = X̄_jT − X̄_jR, E(D_j) = μ_D).

where μ_D is equal to the difference of the population mean for the MIS for the T and R products: μ_D = μ_T − μ_R. When there is no missing data, in a matched pairs study, μ_D is the same as the population mean for the difference D_j between the paired T per-subject MIS (X̄_jT) and R per-subject MIS (X̄_jR) for individual subject j (D_j = X̄_jT − X̄_jR, E(D_j) = μ_D).

T 제품의 자극 반응이 허용 가능함을 입증하려면, 신청자는 이 가이던스 IV.A항에서 설명한 대로 자극 시험을 설계하고 수행하여야 한다. 자극 단독 시험으로 설계하는 경우, 신청자는 최소 40명의 평가 가능한 시험대상자 또는 검정력 0.80 이상을 확보하기에 충분한 수의 시험대상자 중 더 큰 표본 크기를 등록하여야 한다. 자극 척도가 이산형이고 자극 자료에 그 밖의 잠재적 복잡성이 있으므로, 대표본(점근적) 정규분포 가정을 사용한다면 FDA는 그 가정의 타당성을 확보할 만큼 충분히 큰 표본 크기를 사용할 것을 권장한다.

To demonstrate an acceptable irritation response for the T product, applicants should design and conduct an irritation study as described in section IV.A of this guidance. If an irritation-only study is designed, applicants should enroll a minimum of 40 evaluable subjects, or a sufficient number of subjects to power the study at a level of 0.80 or higher, whichever sample size is greater. Because of the discrete nature of irritation scales and other potential complications of the irritation data, FDA recommends that applicants use a large enough sample size to ensure the validity of any large-sample (asymptotic) Gaussian assumptions, if used.

신청자는 자료의 눈가림을 해제하기 전에 계획된 분석의 모든 측면을 자세히 기술한 통계분석계획을 확정하여야 하며, 통계분석계획은 ANDA 제출 시 FDA에 제출하여야 한다.

Applicants should finalize their statistical analysis plan, describing all aspects of the planned analysis in detail, before the data are unblinded; the statistical analysis plan should be provided to the Agency when the ANDA is submitted.

불완전한 자료와 비순응 관련 자료는 비열등성 시험의 타당성에 심각한 영향을 줄 수 있다. 따라서 FDA는 환자 중도탈락과 비순응을 막을 수 있도록 시험을 잘 설계하고 수행할 것을 권장한다. 어느 쪽이든 발생하면, 신청자는 중도탈락 및/또는 비순응의 사유를 자세히 문서화하여야 한다. FDA는 비열등성 시험의 일차 분석 집단으로 PP 집단을 사용할 것을 권장하지만, 정보성 중도탈락과 비순응의 가능성에 대해서도 상당히 우려한다. 과도한 자극 때문에 옮기거나 떼어 낸 TDS의 자료를 LOCF 외의 방법으로 대체할 경우, 신청자는 그 대체 방법을 시험계획서에 미리 정하여야 한다. FDA는 불균형하거나 정보성인 중도탈락과 비순응이 비열등성 결론에 미칠 수 있는 영향을 평가하기 위해, 신청자가 미리 정한 민감도 분석을 수행할 것을 권장한다.

Incomplete data and data associated with noncompliance can seriously affect the validity of an NI study. Therefore, FDA recommends good study design and conduct to prevent patient dropout and noncompliance. If either occur, applicants should document, in detail, the reasons for the dropout and/or noncompliance. Although FDA recommends using the PP population as the primary analysis population for NI studies, the Agency also has significant concerns with the possibility of informative dropout and noncompliance. If methods other than LOCF will be used to impute data for a TDS that is moved or removed due to excessive irritation, applicants should prespecify these imputation methods in their protocol. FDA recommends that applicants conduct a prespecified sensitivity analysis to evaluate the potential impact of any unbalanced or informative dropout and noncompliance on the conclusion of NI.

자극 평가에서 FDA는 최대 자극 점수에 도달한 TDS 단위 부착 건수, 과도한 자극 때문에 제품 부착을 중단한 시험대상자 수 등 임상적으로 관련된 다른 자료도 고려한다. 같은 MIS라도 임상적으로 더 우려될 수 있는 적은 수의 높은 점수(예: 3 이상)로 도달할 수도 있고, 임상적으로 덜 우려될 수 있는 더 많은 수의 낮은 점수(예: 1)로 도달할 수도 있다. 따라서 주어진 MIS나 MIS에 관한 제품 간 차이가 임상적으로 얼마나 의미 있는지 판단하기는 어렵다.

For the irritation evaluation, FDA also considers other clinically relevant data, including the number of TDS unit applications that reach a maximum irritation score and the number of subjects who discontinue product application because of excessive irritation. The same MIS could be reached with a small number of high scores (e.g., 3 or higher), which may be of greater clinical concern, or with a larger number of low scores (e.g., 1), which may be of lesser clinical concern. Thus, it is difficult to determine the clinical meaningfulness of a given MIS or a given difference between products with respect to their MIS.

따라서 FDA는 MIS에 더하여, 신청자가 제품별로 과도한 자극을 보인 시험대상자의 비율을 평가할 것을 권장한다. 과도한 자극을 보인 시험대상자의 비율은 T 제품이 R 제품보다 높지 않아야 하며, T 제품에서 자극이 R 제품보다 부착 기간 중 더 일찍 나타나지 않아야 한다. T 제품은 MIS에 대해 R 제품에 비열등하여야 하고, 자극 정도에 대해 R 제품과 비교하여 의미 있는 차이를 보이지 않아야 한다.

Therefore, in addition to MIS, FDA recommends the applicant evaluate the proportion of subjects with excessive irritation for each product. The proportion of subjects with excessive irritation should be no higher for the T product than for the R product, and irritation should not occur earlier in the application period for the T product than for the R product. The T product should be noninferior to the R product with respect to the MIS, and the T product should show no meaningful difference, compared to the R product, with respect to the degree of irritation.

앞에서 언급한 대로, 일반적으로 T 제품과 RLD 사이에 첨가제의 차이가 있는 경우 TDS 제품의 생체내 감작 평가가 필요할 수 있다. 구체적으로, T 제품이 RLD에 들어 있지 않고 감작성이 있는 것으로 알려진 첨가제를 함유하거나, 유사한 사용 맥락의 FDA 허가 의약품에서 이전에 사용되지 않은 양으로 첨가제를 함유하는 경우, T 제품이 RLD보다 감작성이 더 크지 않을 것임을 보이기 위해 감작 평가가 필요할 수 있다.

As previously noted, generally an in vivo sensitization evaluation of a TDS product may be needed where there is a difference in an inactive ingredient between the T product as compared to the RLD. Specifically, if a T product contains an inactive ingredient not contained in the RLD that is known to be sensitizing, or at an amount not previously used in an FDA-approved drug product with a similar context of use, a sensitization assessment may be needed to show that the T product is not likely to be more sensitizing than the RLD.

생체내 감작 평가가 적절한 경우, 자극·감작 병합 시험은 최소 200명의 평가 가능한 시험대상자에서 T와 R TDS 제품을 비교하여야 한다. 신청자는 감작 분석을 위한 PP 집단을 시험대상자 단위가 아닌 TDS 단위로 시험계획서에 정의하여야 한다.

When an in vivo sensitization evaluation is appropriate, a combined irritation and sensitization study should compare the T and R TDS products in at least 200 evaluable subjects. Applicants should define, in the protocol, the PP population for the sensitization analysis per TDS instead of per subject.

감작 분석을 위한 PP 집단에는 21일 유도기 전체와 48시간 유발기 전체 동안 (24시간을 넘는 탈락 기간 없이) 부착한 모든 TDS 단위가 포함되어야 한다. 각 시험대상자는 유발용 TDS를 떼어 낸 뒤 48시간과 72시간에 예정된 평가 중 최소 한 번은 방문하여야 한다. 과도한 자극 때문에 48시간 유발기가 끝나기 전에 TDS 단위를 떼어 낸 경우, TDS를 떼어 낸 뒤 24시간, 48시간, 72시간에 부착 부위를 평가하고, 원래 부착 부위로부터의 LOCF를 사용하여 감작 분석에 포함하여야 한다.

The PP population for the sensitization analysis should include all TDS units worn (without any period of detachment longer than 24 hours) for the full 21-day induction phase and the entire 48-hour challenge phase. Each subject should return for at least one of the scheduled evaluations at 48 and 72 hours after removal of the challenge TDS. If a TDS unit is removed before the end of the 48-hour challenge phase because of excessive irritation, the application site should be evaluated at 24 hours, 48 hours, and 72 hours after TDS removal and be included in the sensitization analysis using the LOCF from the original application site.

각 TDS 단위에 대해, 유발기에 TDS를 떼어 낸 뒤 48시간 또는 72시간에 합산 점수가 2 이상인 각 PP 시험대상자는 잠재적 감작 여부를 개별적으로 평가하여야 한다. 신청자는 다음 기준을 모두 충족하면 시험대상자가 잠재적으로 감작된 것으로 보아야 한다.

For each TDS unit, each PP subject with a combined score of 2 or greater at 48 or 72 hours after TDS removal during the challenge phase should be individually evaluated for potential sensitization. Applicants should consider a subject potentially sensitized if all the following criteria are met:

48시간 전에 사라지는 피부 반응은 일반적으로 감작이 아니라 자극에 의한 것으로 본다. 유발기 또는 재유발기에 관찰된 잠재적 감작 반응에 대해, 신청자는 T 제품의 감작률이 R 제품 사용 시 관찰된 감작률과 비슷하다는 것을 뒷받침하는 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Skin reactions that resolve before 48 hours are generally considered to be caused by irritation instead of sensitization. For any potential sensitization reaction observed during the challenge or rechallenge phase, applicants should provide a justification to support that the rate of sensitization of the T product is comparable to that observed with the use of the R product.

신청자는 T 및/또는 R 제품에 잠재적으로 감작된 것으로 보는 시험대상자 수를 각각 보고하여야 한다.

Applicants should report the respective numbers of subjects considered to be potentially sensitized to the T and/or R products.

신청자는 각 TDS 단위에 잠재적으로 감작된 시험대상자의 수와 비율, 그리고 각 TDS 단위에 감작된 시험대상자의 수와 비율을 모두 비교하는 기술통계를 제시하여야 한다.

Applicants should provide descriptive statistics comparing both the number and the proportion of subjects potentially sensitized to each TDS unit and both the number and the proportion of subjects sensitized to each TDS unit.

신청자는 평가 시점마다 “피부 반응” 수치 점수와 “기타 영향” 문자 점수의 각 특정 조합에 해당하는, 유발기 중 각 TDS 단위의 부착 건수를 보여 주는 빈도표를 제시하여야 한다.

Applicants should provide a frequency table showing the number of applications of each TDS unit during the challenge phase, with each specific combined “dermal response” numerical score and “other effects” letter score at each evaluation time point.

유발기에 TDS를 떼어 낸 뒤 48시간 또는 72시간에 합산 자극 점수가 한 번 이상 2 이상이었던 모든 시험대상자에 대해, 신청자는 유도기와 유발기의 평가 시점별로 각 시험대상자의 실제 점수를 보여 주는 표를 제시하여야 한다.

For all subjects with at least one combined irritation score of 2 or more at 48 or 72 hours after TDS removal in the challenge phase, applicants should provide a table showing the actual scores for each subject at each evaluation time point during the induction and challenge phases.

안전성 우려로 T와 R 제품을 사용하는 통상적인 비교 시험을 할 수 없는 경우, T 제품에 의한 피부 자극(해당하는 경우 감작도)은 기제 TDS와 경미한 자극을 일으키는 양성 대조 TDS(예: 0.1% 라우릴황산나트륨)를 비교 시험하여 평가할 수 있다. 기제 TDS는 T 제품의 모든 첨가제를 함유하고, 유효성분이 없다는 점을 제외하면 모든 면에서 T 제품과 같아야 한다. 기제 TDS의 첨가제가 T 제품에 들어 있는 것과 다르거나 T 제품과 다른 양으로 들어 있다면, 신청자는 그 차이를 명확히 기술하고 그 차이가 T 제품의 안전성이나 신청자의 시험 결과 해석에 영향을 주지 않음을 보여 주는 자료를 제시하여야 한다.

If safety concerns preclude the usual comparative studies, which include the use of the T and R products, the evaluation of skin irritation (and sensitization, if applicable) by the T product can be evaluated by testing a vehicle TDS versus a positive control TDS that produces mild irritation (e.g., 0.1% sodium lauryl sulfate). The vehicle TDS should contain all the inactive ingredients in the T product and be identical to the T product in every manner except for the absence of the active ingredient. If the inactive ingredients in the vehicle TDS are different than those contained in the T product or are in different amounts than in the T product, then the applicant should clearly describe the differences and provide data to show that the differences will not affect the safety of the T product or the applicant’s interpretation of the study results.

기제 TDS를 양성 대조 TDS와 비교하는 피부 자극 시험(또는 자극·감작 병합 시험)에서, 신청자는 기제 TDS가 T 제품 역할을 하고 양성 대조 TDS가 R 제품 역할을 한다는 점을 제외하면, 이 가이던스 IV.A항과 B항에서 T와 R 제품의 비교에 권장한 것과 본질적으로 같은 접근 방법을 사용하여야 한다.

For a skin irritation (or combined irritation and sensitization) study that compares the vehicle TDS to a positive control TDS, applicants should utilize essentially the same approach as is recommended for the comparison of T and R products in sections IV.A. and B. of this guidance, except that the vehicle TDS should serve as the T product and the positive control TDS should serve as the R product.

신청자는 양성 대조가 유도기 동안 자극 반응을 일관되게 일으키고 유지할 수 있도록 하여야 한다. 자극 반응을 일관되게 일으키지 못하거나 그 반응을 유지하지 못하는 양성 대조는 시험 결과 해석을 혼란스럽게 하고 시험의 타당성을 떨어뜨릴 수 있다.

Applicants should ensure that the positive control is consistently able to elicit and maintain an irritation response during the induction phase. A positive control that is either unable to consistently elicit an irritation response, or unable to maintain that response, may confound the interpretation of study results and undermine the validity of the study.

자극 시험(또는 자극·감작 병합 시험)에 여러 양성 대조 후보 TDS 제품을 포함한 뒤 사후에 하나를 양성 대조 TDS로 골라 통계분석에서 기제 TDS와 비교하는 것은 권장되지 않는다. 그보다는 자극 시험(또는 자극·감작 병합 시험) 전에 양성 대조 TDS로 사용할 적절한 양성 대조 하나를 미리 선정하는 것이 권장된다.

It is not recommended to include multiple candidate positive control TDS products in the irritation (or combined irritation and sensitization) study and post-hoc select one as the positive control TDS to compare with the vehicle TDS in the statistical analysis. Rather, it is recommended to preselect one appropriate positive control to use as the positive control TDS prior to the irritation (or combined irritation and sensitization) study.

21일 자극 단독 시험 또는 자극·감작 병합 시험의 21일 유도기 동안 같은 시험대상자에게 전체 TDS 두 개를 동시에 부착하는 것이 안전성 우려로 어려운 경우, 매트릭스형 TDS를 더 작은 크기로 자를 수 있다.¹⁷ 이러한 경우 T와 R 제품 모두 더 작은 크기로 안전하게 자를 수 있는 설계여야 한다. 신청자는 이 시험에 더 작은 TDS를 사용하기 위해 별도의 제품 배치를 제조하지 않아야 한다. 절단 TDS를 사용하는 경우 이 가이던스 IV.A항과 IV.B항의 일반 권고가 적용된다.

If a safety concern prevents the simultaneous application of two whole TDS on the same subject during the 21-day irritation-only study or 21-day induction phase of a combined irritation and sensitization study, a matrix TDS can be cut to a smaller size.¹⁷ In such situations, the T and R products should both have designs that can be safely cut to a smaller size. Applicants should not manufacture a separate batch of product to use a smaller TDS in this study. When using a cut TDS, the general recommendations provided in sections IV.A and IV.B in this guidance apply.

신청자는 TDS를 한 번 이상 투여받은 모든 시험대상자를 분석에 포함하여야 한다. 이 분석에는 모든 부착 부위 이상사례에 대한 모든 TDS 단위(예: T 제품과 R 제품)의 비교가 포함되어야 한다. 신청자는 전신 이상사례를 포함한 모든 이상사례를 보고하여야 한다. 부착 부위 관련 이상사례에 대해, 신청자는 그 이상사례가 T 제품 또는 R 제품과 관련이 있는지 여부를 보고하여야 한다.

Applicants should include, in their analysis, all subjects who receive at least one dose of TDS. This analysis should include a comparison of all TDS units (e.g., the T product and the R product) with respect to any application site adverse events. Applicants should report all adverse events, including systemic adverse events. For any application site-related adverse events, applicants should report whether or not the adverse event is related to the T product or the R product.

신청자는 시험 보고서에 모든 부착 부위 반응(건조, 가려움, 화끈거림, 통증 또는 쓰라림 같은 시험대상자 호소 포함)을 “피부 반응” 점수 및 “기타 영향” 점수와 구분하여 문서화하여야 한다. 또한 신청자는 호소가 해당하는 부착 부위에 관한 세부 사항을 포함하여야 한다. 시험 보고서에는 부착 부위 반응을 나열하고 T 제품과 R 제품 간 부착 부위 반응의 중증도를 비교하는 빈도표도 포함되어야 한다.

Applicants should document, in their study report, all application site reactions (including subject complaints such as dryness, itching, burning, pain, or soreness) separate from the “dermal response” and “other effects” scores. In addition, applicants should include details about any application site to which the complaint applies. The study report should also include a frequency table listing application site reactions and comparing the severity of application site reactions between the T product and the R product.

신청자는 자료 표준에 관한 정보를 Study Data for Submission to CDER 웹페이지¹⁸에서 참고하여야 한다.

Applicants should refer to the Study Data for Submission to CDER web page¹⁸ for information about data standards.

신청자는 정의 파일(define file)과 함께 XPT 형식의 SAS transport 데이터셋을 제출하여야 한다. 대체(imputation)를 적용하는 경우, 신청자는 원자료와 대체 후 분석 자료를 모두 제출하여야 한다.

Applicants should provide SAS transport data sets in XPT format with the define file. If applicants apply imputation, they should submit both raw data and the analysis data after the imputation.