이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 경피 전달 시스템 또는 국소 전달 시스템(이하 통틀어 TDS²라 한다)의 부착 성능을 평가하는 시험의 설계와 수행에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스의 권고는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 뒷받침하기 위해 제출하는 시험에 관한 것이다.³ 신청자는 제네릭 TDS 제품 개발 프로그램의 목적에 따라 TDS 부착성만 평가하는 시험에서 TDS 부착성을 평가할 수도 있고, 복합 목적으로 수행하는 시험(예: 약동학(PK) 평가변수를 이용해 부착성과 생물학적 동등성(BE)을 동시에 평가하는 시험)에서 평가할 수도 있다.

This guidance provides recommendations for the design and conduct of studies evaluating the adhesion performance of a transdermal or topical delivery system (collectively referred to as TDS²). The recommendations in this guidance relate to studies submitted in support of an abbreviated new drug application (ANDA).³ Depending on the objectives of a generic TDS product development program, applicants may choose to evaluate TDS adhesion in studies performed to evaluate TDS adhesion only, or in studies performed with a combined purpose (e.g., for the simultaneous evaluation of adhesion and bioequivalence (BE) with pharmacokinetic (PK) endpoints).

이 가이던스에서 문자 T(Test, 시험약)는 ANDA 대상인 제네릭 신청 제품을, 문자 R(Reference, 대조약)은 참조의약품(RLD) 및/또는 참조표준제품(reference standard product)을 가리킨다.

In this guidance, the letter T (representing Test) refers to proposed generic products that are the subject of an ANDA, and the letter R (representing Reference) refers to a reference listed drug (RLD) and/or reference standard product.

FDA는 신청자가 제네릭 TDS 신청 제품과 그 RLD의 BE를 뒷받침하는 데 적절할 수 있는 시험의 설계와 수행을 검토할 때 관련 품목별 가이던스(PSG)⁴ 및 관련 산업계 가이던스⁵와 함께 이 가이던스를 참고할 것을 권장한다. 제네릭 TDS 제품 개발에 도움이 될 수 있는 가이던스가 추가로 나올 수 있으므로, FDA는 신청자가 FDA 웹사이트⁶를 정기적으로 참고할 것도 권장한다.

FDA recommends that applicants consult this guidance in conjunction with any relevant product-specific guidances (PSGs)⁴ and in conjunction with any relevant guidances for industry,⁵ when considering the design and conduct of studies that may be appropriate to support the BE of a proposed generic TDS product to its RLD. FDA also recommends that applicants routinely refer to FDA’s website,⁶ because additional guidances may become available that could assist in the development of a generic TDS product.

FDA는 TDS의 부착 성능을 평가하는 시험의 설계와 수행에 관하여 관련 품목별 가이던스의 FDA 권고와 다른 접근 방법을 사용하려는 신청자가 해당 의약품의 부착 성능을 평가하기 위해 제안하는 다른 접근 방법을 FDA에 연락하여 논의할 것을 권장한다.⁷

FDA encourages an applicant, who seeks to use an alternative approach to FDA’s recommendations in the relevant product-specific guidance for the design and conduct of studies evaluating the adhesion performance of a TDS, to contact the Agency to discuss the proposed alternative approach to evaluate adhesion performance for that particular drug product.⁷

이 가이던스는 2023년 4월 13일에 발행한 산업계 가이던스 초안 Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs를 최종 확정한 것이다. 이 가이던스는 피부에 부착된 TDS 전체 표면적의 추정 백분율을 측정하는 적절한 방법과 그 데이터의 통계분석을 명확히 한다. 신청자는 TDS의 피부 부착 정도를 추정하기 위해 다른 척도(III.A항 시험 설계 및 수행에서 설명하는 5점 부착 척도 외의 척도)의 사용을 검토하고, 이러한 다른 척도를 ANDA 신청 전 회의(pre-ANDA meeting)에서 FDA와 논의하는 것도 권장된다.⁸

This guidance finalizes the draft guidance for industry Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs issued on April 13, 2023. This guidance clarifies the appropriate methods for measuring the estimated percentage of the entire TDS surface area adhered to the skin and the statistical analysis of that data. Applicants are also encouraged to explore the use of alternative scales (other than the five-point adhesion scale described in section III.A., Study Design and Conduct) to estimate adhesion of the TDS to the skin and to discuss these alternative scales with FDA in a pre-ANDA meeting.⁸

아울러 이 가이던스는 사진 증거가 현시점에서는 자동 분석이나 광도 측정 분석(photometric analysis)용이 아니며, 각 시점에 보고하는 부착률(%)의 육안 관찰 결과를 뒷받침하는 데 사용할 수 있음을 명확히 한다.

Additionally, this guidance clarifies that use of photographic evidence is not intended for automated or photometric analysis at this time but can be used to support the visual observation of percent adhesion reported at each time point.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 필수라는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended but not required.

TDS가 환자 피부 안으로, 그리고 피부를 통과하여 전달하는 약물의 양은 부분적으로 투여 표면적에 따라 달라진다. TDS의 접촉 표면 전체는 RLD 표시기재에 포함된 사용 조건에서 부착 기간 내내 환자 피부에 일관되고 균일하게 부착된 상태를 유지하여야 한다. TDS가 부착 기간 중 부착성을 잃으면 환자에게 전달되는 약물의 양이 줄어들 수 있다.

The amount of drug delivered by a TDS into and through the patient’s skin is dependent, in part, on the surface area dosed. The entire contact surface area of a TDS should remain consistently and uniformly adhered to the patient’s skin throughout the duration of wear under the conditions of use included in the RLD labeling. When a TDS loses its adhesion during wear, the amount of drug delivered to the patient may be reduced.

RLD 표시기재의 부착 기간 동안 TDS는 신체 움직임에서 생기는 비틀림 변형, 주변 온도나 습도의 변화(예: 일상적인 샤워 중 매일 물에 노출되는 것), 그리고 옷, 침구 또는 다른 표면과의 접촉을 겪을 것으로 충분히 예상된다. RLD 표시기재의 부착 기간 동안 피부와 일관되고 균일한 부착을 유지하지 못하는 TDS 제품은 부착 중 여러 시점에 완전 탈락을 포함한 다양한 정도의 TDS 탈락을 겪을 수 있다.

During the RLD’s labeled wear period, a TDS is reasonably expected to encounter torsional strains arising from body movements; changes in environmental temperature or humidity such as the daily exposure to water (e.g., during routine showering); and contact with clothing, bedding, or other surfaces. TDS products that do not maintain consistent and uniform adhesion with the skin during the RLD’s labeled wear period can experience varying degrees of TDS detachment, including complete detachment, at different times during the product wear.

RLD 표시기재의 사용 조건에 비추어 평가했을 때 TDS의 부착 특성이 충분히 견고하지 않으면, TDS는 피부와 접촉하는 표면적에 변동을 보일 수 있다. 예를 들어 TDS가 부분적으로 탈락하면 그에 따른 약물 전달 프로파일이 불확실해지고, 따라서 TDS로부터의 약물 흡수 속도와 정도가 불확실해져 FDA의 제네릭 신청 의약품 BE 평가에 영향을 줄 수 있다. TDS가 완전히 탈락할 가능성이 커지면, 의도하지 않은 사람(예: 어린이일 수 있는 가족 구성원)이 의약품에 의도치 않게 노출될 위험도 커진다.

When the adhesion characteristics of a TDS are not sufficiently robust, as evaluated against the RLD’s labeled conditions of use, the TDS may exhibit variability in the surface area that is in contact with the skin. For example, when a TDS is partially detached, there may be uncertainty about the resulting drug delivery profile and, hence, uncertainty about the rate and extent of drug absorption from the TDS, potentially affecting FDA’s evaluation of BE for a proposed generic drug product. When the potential for complete detachment of the TDS increases, the risk of unintentional exposure of the drug product to an unintended recipient (e.g., a household member who may be a child) also increases.

일반적으로 FDA는 신청자가 T TDS와 R TDS의 부착 특성을 비교 평가할 수 있도록 부착성 시험을 설계할 것을 권장한다.

In general, the Agency recommends that applicants design their adhesion studies to support a comparative evaluation of the adhesion characteristics of the T and R TDS.

FDA는 신청자가 모든 시험대상자에게 같은 함량의 T TDS와 R TDS를 투여하는 단회 투여, 무작위배정, 2처치, 2기 교차시험 설계를 사용할 것을 권장한다. 다만 신청자가 그러한 시험 설계의 타당성을 적절히 입증하면, FDA는 적용 부위를 무작위배정한 1기, 시험대상자당 2처치 설계(예: 짝지은 쌍(matched pairs) 시험)를 사용한 시험의 수용 가능성도 검토할 수 있다. TDS 부착성 시험의 대상 집단은 일반적으로 해당 제품의 PK BE 시험에 등록된, 또는 등록이 권장되는 집단과 같아야 하며, 제품별 고려사항에서 달리 정하지 않는 한 일반적으로 건강한 남성과 임신하지 않고 수유하지 않는 여성을 포함하여야 한다.

FDA recommends that applicants use a single-dose, randomized, two-treatment, two-period crossover study design where all subjects are dosed with the same strength of the T and R TDS. However, FDA may also consider the acceptability of a study using a single-period, two-treatment-per-subject design (e.g., a matched pairs study), with the site of application randomized, if applicants appropriately justify such a study design. The population for the TDS adhesion study should typically be the same as the population enrolled, or recommended for enrollment, in the PK BE study for the product and should typically include healthy males and nonpregnant, nonlactating females unless product-specific considerations indicate otherwise.

신청자는 시험대상자를 무작위배정하여 각 시험 기(period)에 T TDS 제품 또는 R TDS 제품을 투여받게 하여야 한다. 가능하면 2기에 투여하는 TDS는 1기와 같은 해부학적 부위에, 다만 몸의 반대쪽에 적용하여야 한다.

Applicants should randomize subjects to receive either the T or R TDS product in a given study period. When possible, the TDS administered in the second study period should be applied to the same anatomical site as in the first study period, but on the contralateral side of the body.

제품 설계, 유효성분이나 첨가제, 지지막(backing membrane), 제조공정이 바뀌면 TDS의 부착 특성이 달라질 수 있으므로, 시험에는 시판 예정 TDS 제품을 사용하여야 한다. TDS를 허가 후 변경하면, 부착성 관련 제품 품질특성이 최초 ANDA 승인에서 허용 가능한 부착성을 입증한 TDS 제품에 대해 특성분석한 제품 품질특성과 계속 일치하는지 확인하여야 할 수 있다.

Because alterations in the product design, the active or inactive ingredients, the backing membrane, or the manufacturing process can affect the adhesion properties of a TDS, the study should use the to-be-marketed TDS product. Postapproval changes to the TDS may necessitate confirmation that product quality attributes related to adhesion remain consistent with the product quality attributes characterized for the TDS product that demonstrated acceptable adhesion in the original ANDA approval.

달리 타당성을 입증하지 않는 한, 신청자는 부착성 시험을 수행할 때 해당 품목별 가이던스에서 권장하는 TDS의 특정 크기/함량을 사용하여야 한다. 큰 TDS는 해부학적 굴곡이 커지거나, 큰 TDS가 부착되는 상대적으로 더 긴 해부학적 거리에 걸쳐 굴곡 정도가 커져서 형태 변형이나 비틀림 변형을 더 크게 받을 수 있으므로, 작은 TDS보다 탈락에 더 민감할 수 있다. 또한 신청자는 작은 TDS보다 큰 TDS로 부착 점수를 더 정밀하게 평가할 수 있을 것이다. 덧붙임 패치(overlay)나 덮개가 제품 성능에 영향을 줄 수 있으므로, 신청자는 눈가림을 위해 덧붙임 패치나 덮개를 사용하여서는 안 된다.

Unless otherwise justified, when conducting an adhesion study, applicants should use the specific size/strength of the TDS that is recommended in the applicable product-specific guidance. A larger TDS may be more sensitive to detachment than a smaller one because the larger TDS may be subjected to greater conformational or torsional strains arising from potentially increased anatomical curvatures or from a greater magnitude of flexion across relatively greater anatomical distances across which the larger TDS may be adhered. It may also be possible for applicants to assess an adhesion score more precisely with a larger TDS than with a smaller one. Applicants should not use an overlay or a cover for blinding because the overlay or cover may affect the product’s performance.

신청자는 부착 기간 전체에 걸쳐 T TDS와 R TDS의 부착 특성을 적절히 비교할 수 있을 만큼 충분한 시간 해상도를 확보하도록, TDS 적용 후 여러 시점에서 각 TDS의 부착성을 평가하여야 한다. 예를 들어 부착 기간이 7일인 TDS의 부착성은 적어도 매일, 같은 간격의 시점(예: 24시간(hrs), 48 hrs, 72 hrs, 96 hrs, 120 hrs, 144 hrs, 168 hrs)에 평가하여야 하고, 부착 기간이 72시간인 TDS는 적어도 12 hrs마다(예: 12 hrs, 24 hrs, 36 hrs, 48 hrs, 60 hrs, 72 hrs), 부착 기간이 12~24 hrs인 TDS는 적어도 4 hrs마다, 부착 기간이 12 hrs 미만인 TDS는 적어도 1시간마다 평가하여야 한다.

Applicants should evaluate the adhesion of each TDS at multiple time points following application of the TDS to provide sufficient temporal resolution to adequately compare the adhesion characteristics of the T and the R TDS throughout the duration of wear. For example, the adhesion of a TDS with a 7-day wear period should be assessed at least daily and at equally spaced time points (e.g., 24 hours (hrs), 48 hrs, 72 hrs, 96 hrs, 120 hrs, 144 hrs, and 168 hrs); the adhesion of a TDS with 72-hour wear period should be assessed at least every 12 hrs (e.g., at 12 hrs, 24 hrs, 36 hrs, 48 hrs, 60 hrs, and 72 hrs); the adhesion of a TDS with a wear period between 12 and 24 hrs should be assessed at least every 4 hrs; and the adhesion of a TDS with a wear period of less than 12 hrs should be assessed at least hourly.

또한 개별 평가로부터 계산한 평균 부착 점수는 부착 기간 전체를 대표하기 위한 것이므로, 신청자는 일반적으로 이 시점들을 RLD 표시기재의 부착 기간 전체에 걸쳐 같은 간격으로 고르게 배치하여야 한다. 일부 TDS는 부착 기간 후반보다 초반에 부착성이 더 좋을 수 있으므로, TDS 부착 기간 초반에 부착성 평가를 더 많이 하면 (1) TDS 부착성이 상대적으로 더 좋을 수 있는 초기 기간의 부착성 평가가 과대 대표되어 평균 부착 점수 계산에 불균형한 가중이 걸리고, (2) 해당 TDS의 전체 부착 기간을 대표하지 못하는 방식으로 평균 부착 점수가 부적절하게 낮아질 수 있다. 신청자는 이 항의 뒷부분에서 설명하는 권고에 따라 평균 부착 점수를 계산하여야 한다.

In addition, applicants should typically distribute these time points in a uniform manner, equally spaced throughout the entire RLD’s labeled wear period because the mean adhesion score that is calculated from the individual assessments is intended to be representative of the entire wear period. For some TDS, adhesion during the earlier period of wear may be better than during the later period of wear; therefore, a greater number of adhesion assessments early in the TDS wear period may (1) disproportionately weight the calculation of the mean adhesion score by over-representing the adhesion assessments during the initial period when TDS adhesion might be relatively better and (2) inappropriately decrease the mean adhesion score in a manner that is not representative of the entire wear duration for that TDS. Applicants should calculate the mean adhesion score according to the recommendations described later in this section.

TDS 부착성 측정값을 기록할 때, 신청자는 피부에 부착된 TDS 전체 표면적의 백분율을 추정하기 위해 적절한 방법(예: 훈련받은 사람의 육안 평가 및/또는 도트 매트릭스 템플릿)과 다른 척도(아래에서 설명하는 5점 부착 척도 외의 척도)를 사용할 수 있다. 신청자가 TDS 부착성 측정값을 기록하는 데 아래에서 설명하는 5점 부착 척도와 다른 척도를 사용하면, 각 TDS 부착성 측정값을 선택한 척도에 따른 점수와 그에 대응하는 5점 부착 척도 점수로 함께 보고하여야 한다. 예를 들어 관찰자가 TDS 부착성을 5점 척도에서 2점으로 매기고 제품이 60% 부착된 것으로 추정하면, 그 시점에 대해 2점과 60% 추정치를 모두 보고하여야 한다.

When recording measurements of TDS adhesion, applicants may use appropriate methods (e.g., a trained visual assessment and/or dot matrix templates) and alternative scales (other than the five-point adhesion scale described below) to estimate the percentage of the entire TDS surface area that is adhered to the skin. If applicants use a scale different from the five-point adhesion scale described below to record TDS adhesion measurements, they should report each TDS adhesion measurement as both the score according to the selected scale, as well as the corresponding score according to the five-point adhesion scale. For example, if the observer scores the TDS adhesion as a two on the five-point scale and estimates that the product appears to be 60 percent adhered, a score of two and the estimate of 60 percent should both be reported for that time point.

다른 척도의 사용이 타당하다고 입증되고 그 척도가 적절히 적격성 평가되었음을 보여 주는 정보가 시험과 함께 제출되면, 다른 척도 점수에 근거한 정보 및/또는 분석을 검토할 수 있다.

Information and/or analyses based upon scores from the alternative scale may be considered, provided that the use of the alternative scale is justified, and that information is submitted with the study to demonstrate that the scale has been adequately qualified.

부착성 비교 평가(즉, III.B항에서 설명하는 비열등성(NI) 검정)를 위해 신청자는 각 점수가 TDS 부착 표면적의 특정 범위에 대응하는 다음 5점 부착 척도를 사용하여야 한다.

For the comparative assessment of adhesion (i.e., for the noninferiority (NI) test described in section III.B.), applicants should use the following five-point adhesion scale, in which each score corresponds to a specified range of adhered surface area for the TDS:

신청자는 각 부착성 평가 시점에 TDS의 피부 부착 정도를 보여 주는 사진 증거도 기록하여야 한다. 부착률(%)은 일정 범위에 걸쳐 있으면서도 하나의 점수로 분류될 수 있으므로, 사진 증거는 각 시점에 보고하는 부착률(%)의 육안 관찰 결과를 뒷받침하는 데 사용할 수 있으나, 현시점에서는 자동 분석이나 광도 측정 분석에 사용하기 위한 것이 아니다.

At each adhesion assessment time point, applicants should also record photographic evidence showing the extent of TDS adhesion to the skin. Because percent adhesion can span a range and yet be classified as a single score, the photographic evidence can be used to support the visual observation of the percent adhesion reported at each time point but is not intended to be used for automated or photometric analysis at this time.

각 시점에서 TDS 부착성을 연속으로 측정할 때마다, 신청자는 점수가 직전 점수보다 높아지든 낮아지든 관계없이 그 시점의 실제 TDS 부착성 측정에 근거한 점수를 기록하여야 한다(이전 시점의 점수를 이월하지 않는다). 연속되는 TDS 부착성 측정은 이전 측정과 독립적으로 하여야 하며, 관찰자는 이전 측정 결과를 알지 못하도록 눈가림되어야 한다.

With each consecutive TDS adhesion measurement at each time point, applicants should record the score based upon the actual measurement of TDS adhesion at that time point (not carrying forward a score from a previous time point), regardless of whether the score increases or decreases relative to the preceding score. Successive TDS adhesion measurements should be made independent of the previous measurement, with the observer blinded to the previous measurement.

그러나 부착성 비교 평가(즉, III.B항에서 설명하는 NI 검정)를 위해 결과를 분석할 때는, 기저 시점(time₀) 이후 어느 시점에서든 평가된 위 5점 부착 척도의 가장 높은 부착 점수(즉, 해당 TDS의 탈락 정도가 가장 큰 점수)를 더 높은 점수가 평가될 때까지 이후 시점에 사용하여야 한다. 예를 들어 부착 점수가 1, 2, 1, 3이면 대체한 부착 점수는 1, 2, 2, 3이 된다. 완전히 탈락한 TDS에는 시험 기간 중 그 TDS에 예정된 나머지 평가 모두에 4점을 부여하여야 한다.

However, when analyzing the results for the comparative assessment of adhesion (i.e., for the NI test described in section III.B.), the highest adhesion score using the five-point adhesion scale described above (i.e., the score representing the greatest degree of detachment for that TDS) assessed at any time point after the baseline or time₀ should be used for subsequent time points until a higher score is assessed. For example, if the adhesion scores are 1, 2, 1, 3, then the imputed adhesion scores would be 1, 2, 2, 3. For a TDS that completely detaches, a score of 4 should be assigned for any remaining assessments scheduled for that TDS across the study duration.

신청자는 평균 부착 점수 X̄를 TDS 부착성 평가의 일차 평가변수로 사용하여야 한다. TDS의 평균 부착 점수 X̄는 각 평가 시점의 개별 부착 점수로부터, 같은 간격의 모든 시점(기저 시점 t₀ 제외)에 걸쳐 평균하여 구하여야 한다. x̄를 기저 시점 이후 같은 간격의 n개 시점에 걸친 TDS의 관찰 평균 부착 점수라 하자. 이는 다음과 같이 계산할 수 있다.

Applicants should use the mean adhesion score, X̄, as the primary endpoint for evaluating TDS adhesion. For a TDS, the mean adhesion score, X̄, should be derived from its individual adhesion scores at each assessment time point, averaged across all the equally spaced time points (except the baseline time point, t₀). Let x̄ denote the observed mean adhesion score for a TDS across n equally spaced time points after the baseline. It can be calculated as follows:

여기서 x̄는 기저 시점 이후 같은 간격의 시점들에 걸친 TDS의 관찰 평균 부착 점수이고, x_i는 i번째 측정에서 관찰된 부착 점수, 또는 앞에서 설명한 대로 TDS의 i번째 측정까지 관찰된 가장 높은 점수이다.

Here, x̄ is the observed mean adhesion score for a TDS across equally spaced time points after the baseline and x_i is the observed adhesion score at the i^th measurement, or the highest observed score up to the i^th measurement for a TDS as previously discussed.

이 가이던스는 시점들을 같은 간격으로 고르게 배치하도록 권고하지만, 데이터 세트에 간격이 같지 않은 시점의 점수가 들어 있으면 구간 길이에 대응하는 가중치를 쓴 가중 평균 X̄_w를 다음과 같이 계산할 수 있다.

Although the recommendation in this guidance is to distribute time points in a uniform, equally spaced manner, if the data set contains scores from unequally spaced time points, a weighted average X̄_w, with weights corresponding to interval length, may be calculated as follows:

여기서 x̄_w는 기저 시점 이후 간격이 같지 않은 n개 시점에 걸친 TDS의 관찰 가중 평균 부착 점수, x_i는 i번째 측정에서 관찰된 부착 점수, w_i는 x_i에 대응하는 가중치, D는 총 부착 기간, t_i는 i번째 측정 시간, t_i−1은 직전 (i-1)번째 측정 시간이다. 컴퓨터 소프트웨어의 반올림 오차 가능성이 있으므로, FDA는 신청자가 분자의 합 ∑_i=1ⁿ(t_i − t_i−1)x_i를 먼저 계산한 다음 그 합을 총 부착 기간 D로 나눌 것을 권장한다.

Here, x̄_w is the observed weighted mean adhesion score for a TDS across n unequally spaced time points after the baseline; x_i is the observed adhesion score at the i^th measurement; w_i is the corresponding weight for x_i; D is the total duration of wear; t_i is the i^th measurement time; and t_i−1 is the preceding (i-1)^th measurement time. Because of the potential round-off error of computer software, FDA recommends that applicants calculate the sum in the numerator first, ∑_i=1ⁿ(t_i − t_i−1)x_i, and then divide that sum by the total duration D.

예를 들어 24시간 부착 TDS에서 신청자가 기저 시점 이후 2, 4, 8, 12, 24시간에 부착성을 측정했다면, 총 부착 기간은 24 hrs이다. i번째 측정 x_i(i = 1, 2, 3, 4, 5)에 대응하는 계수 (t_i − t_i−1)는 각각 (2-0), (4-2), (8-4), (12-8), (24-12)가 된다. 가중 평균 x̄_w는 ∑_i=1⁵(t_i − t_i−1)x_i를 먼저 합산한 다음 그 합을 총 부착 기간 D(즉, 이 예에서는 24 hrs)로 나누어 계산할 수 있다.

For example, for a 24-hr-wear TDS, if an applicant measured adhesion at hrs 2, 4, 8, 12, and 24 after the baseline, the total duration of wear would be 24 hrs. The coefficient (t_i − t_i−1) corresponding to the i^th measurement x_i (i = 1, 2, 3, 4, 5) would be (2-0), (4-2), (8-4), (12-8), and (24-12), respectively. The weighted mean x̄_w can be calculated by summing ∑_i=1⁵(t_i − t_i−1)x_i first, then dividing the sum by the total duration D (i.e., in this example, 24 hrs).

다섯 측정 모두에 대응하는 가중치는 1/12, 1/12, 1/6, 1/6, 1/2이며, 합하면 1이 된다.

The corresponding weights for all five measurements would be 1/12, 1/12, 1/6, 1/6, and 1/2, which add up to 1.

FDA는 일차 평가변수에 더하여, 임상적으로 의미 있을 수 있는 값이나 사건에서 처치군 간 차이가 있는지 평가하기 위해 신청자가 위 5점 부착 척도로 TDS 부착성 평가를 위한 다음 기술적 분석을 수행할 것을 권장한다.

In addition to the primary endpoint, FDA recommends that applicants use the five-point adhesion scale described above to perform the following descriptive analyses for the evaluation of TDS adhesion to assess possible treatment group differences in potentially clinically meaningful values or events:

또한 신청자는 각 평가 시점별, 그리고 전체 시점에 걸쳐 각 부착 점수를 받은 T TDS와 R TDS의 수와 비율을 보여 주는 빈도표로 기술적 부착 점수 데이터를 제출하여야 한다. 그러한 빈도표의 예는 다음과 같다.

In addition, applicants should submit descriptive adhesion score data in a frequency table illustrating the number and the proportion of the T and the R TDS with each adhesion score at each evaluation time point and across all time points. An example of such a frequency table is shown below:

신청자는 T TDS와 R TDS 모두 RLD 표시기재에 기술된 방법대로 시험대상자에게 투여하여야 하고, TDS 부착성은 RLD 표시기재의 최대 부착 기간 내내 평가하여야 한다는 점에 유의한다. 일반적으로 시험 중 시험대상자의 움직임을 제한하여서는 안 되며, 오히려 시험대상자가 제품 표시기재의 사용 기간 동안 일어날 것으로 충분히 예상되는 정상 활동을 시험 시설 안 및/또는 집에서 자유롭게 하도록(예: 샤워 같은 실생활 활동) 허용하여야 한다. 부착 기간이 24 hrs 이하이거나 그보다 긴 제품의 경우, FDA는 시험 중 시험대상자가 RLD 표시기재의 사용법에 맞게 일상적으로 목욕이나 샤워를 하도록 허용하고, 그러한 일상 활동 중 TDS를 물에 직접 노출되지 않도록 보호하지 않을 것을 권장한다.

Applicants should note that both the T and the R TDS should be administered to study subjects in the manner described by the RLD label, and TDS adhesion should be assessed throughout the maximum labeled duration of wear for the RLD. In general, movement of study subjects should not be restricted during the study; instead, subjects should be allowed to freely conduct normal activities within the study unit and/or at home (e.g., to perform real-world activities like showering) that may reasonably be expected to occur during the labeled duration of use for the product. For products with a wear period of up to or greater than 24 hrs, FDA recommends that subjects be permitted to bathe or shower routinely during the study, in a manner consistent with the labeled use of the RLD, and that the TDS should not be protected from direct exposure to water during such routine activities.

TDS의 크기나 모양을 바꾸면 부착 특성이 달라질 수 있으므로, 일반적으로 신청자는 부착 성능 비교 평가에 자르거나 훼손하지 않은 온전한 T TDS와 R TDS만 사용하여야 한다.

Generally, applicants should use only whole, intact T and R TDS for their assessment of comparative adhesion performance because altering the size or shape of the TDS may alter its adhesion characteristics.

신청자는 시험 내내 TDS의 탈락 부위를 다시 붙이거나, TDS에 압력을 가하거나, TDS와 피부의 부착을 보강(예: 덧붙임 패치)하려는 의도적인 행위를 하지 않도록 하는 규정을 시험계획서에 포함하여야 한다. 시험계획서에는 TDS 탈락이 부적절하게 억제되지 않도록(예: 의자 등받이가 TDS를 계속 눌러서) 하는 규정을 포함하여야 한다.

Applicants should include provisions in their study protocol to ensure that deliberate actions with the intent to reapply a detached area of the TDS, to apply pressure to the TDS, or to reinforce TDS adhesion with the skin (e.g., overlays) are avoided throughout the study. The study protocol should include provisions to ensure that TDS detachment is not inappropriately inhibited (e.g., by the constant pressure of a chair back on the TDS).

화장품, 크림, 로션, 파우더 또는 그 밖의 국소 제품은 부착 성능에 영향을 줄 수 있으므로, 시험대상자는 TDS를 붙일 피부 부위에 이를 바르지 않아야 한다. 또한 적용 부위의 털은 TDS 적용 전에 (면도하지 말고) 짧게 잘라야 하며, 적용 부위는 RLD 표시기재의 사용법에 맞게 준비하여야 한다.

Subjects should not apply makeup, creams, lotions, powders, or other topical products to the skin area where the TDS will be placed because they could affect adhesion performance. Also, hair at the application site should be clipped (not shaved) before TDS application and the site should be prepared in a manner consistent with the labeled use of the RLD.

신청자는 시험계획서에 무작위배정 방법을 기술하고, 무작위배정표를 XPT 형식의 SAS 전송 데이터 세트로 제출하여야 한다(여기서 무작위배정은 처치가 아니라 순서(sequence)를 가리킨다). FDA는 비뚤림을 최소화하기 위해 독립된 제3자가 무작위배정 코드를 생성하고 시험 수행 기간 내내 보관할 것을 권장한다. 다만 신청자가 시험약의 포장과 표시에 관여하지 않는다면 신청자가 무작위배정 코드를 생성하는 것이 적절할 수 있다. 신청자는 무작위배정 계획의 봉인된 사본을 시험기관에 보관하도록 하여야 하며, 이 봉인 사본은 FDA 조사관이 실태조사 때 각 시험대상자의 적용 부위별 처치 정체를 확인할 수 있도록 제공할 수 있어야 한다.

Applicants should describe the method of randomization in the study protocol and provide the randomization schedule as a SAS transport data set in XPT format (note that the randomization in this context refers to the sequence, not the treatment). FDA recommends that an independent third party generate and hold the randomization code throughout the conduct of the study to minimize bias. However, it may be appropriate for applicants to generate the randomization code if they are not involved in the packaging and labeling of the study medication. Applicants should ensure that a sealed copy of the randomization scheme is retained at the study site, and this sealed copy should be available to FDA investigators at the time of site inspection to allow for verification of the treatment identity for each application site on each subject.

신청자는 부착성 분석을 위한 계획서 순응군(PP)을 사전에 정하고, 이를 시험대상자별로 TDS 단위로 정의하여야 한다. 부착성 분석을 위한 PP 집단에는 시험 초기에 의도적으로 제거한 TDS(예: 허용할 수 없는 자극 때문에)나, 부착성과 관련 없는 이유(예: 시험계획서 위반)로 RLD 표시기재의 부착 기간이 끝나기 전에 TDS 사용을 중단한 시험대상자의 TDS를 제외한 모든 TDS가 포함되어야 한다. 신청자는 PP 집단에서 제외된 시험대상자를 기술한 개별 증례 보고와 그 제외 사유를 시험 결과보고서에 포함하여야 한다.

Applicants should prespecify the per-protocol (PP) population for the adhesion analysis and define it per TDS for each subject. The PP population for the adhesion analysis should include all TDS except those that were intentionally removed early in the study (e.g., because of unacceptable irritation) or those that were on subjects who discontinued use of the TDS before the end of the RLD’s labeled duration of wear for reasons unrelated to adhesion (e.g., because of a protocol violation). Applicants should include individual case reports describing any subjects who were excluded from the PP population, and the reasons for the subject’s exclusion, in their study report.

신청자는 T 제품과 R 제품에 대해 처치군별 평균 부착 점수(즉, 위에서 설명한 일차 평가변수)의 평균을 비교하여야 한다. 평균 부착 점수를 계산하기 위해, 신청자는 기저 시점(t₀) 이후 각 시점의 가장 높은 부착 점수를 더 높은 점수가 평가될 때까지 이후 시점으로 이월하여야 한다. 적절한 제품 부착성을 입증하려면, 신청자는 T와 R의 전체 평균 부착 점수 차이를 NI 한계값 0.15(δ = 0.15)로 평가하여 T 제품이 R 제품에 대해 통계적으로 비열등함을 보여야 한다.

Applicants should compare the means of the per treatment group mean adhesion scores (i.e., the primary endpoint described above) for the T and R products. To calculate the mean adhesion score, applicants should carry forward the highest adhesion score at each time point after the baseline time point (t₀) for subsequent time points until a higher score is assessed. To demonstrate adequate product adhesion, applicants should show that the T product is statistically noninferior to the R product based upon evaluating the difference in the T and R overall mean adhesion scores, with an NI margin of 0.15 (δ = 0.15).

NI 한계값 0.15는 앞에서 설명한 5점 부착 척도에 근거한 T 제품과 R 제품 간 평균 부착 점수의 차이에 적용되며, 다른 부착 척도나 위치 기반이 아닌 데이터 변환(예: 로그 변환)에 근거한 평균 부착 점수의 차이, 또는 T와 R 간 부착 점수 중앙값의 차이에는 적용되지 않는다.

The NI margin of 0.15 applies to the difference of the mean adhesion scores between the T and R products based on the five-point adhesion scale previously described; the NI margin of 0.15 does not apply to the difference of the mean adhesion scores based on other adhesion scales or nonlocation-based data transformations (e.g., a logarithmic transformation) or the difference of median adhesion scores between T and R.

신청자는 유의수준 0.05에서 다음 가설을 검정하여야 한다.

Applicants should test the following hypotheses at the significance level of 0.05:

여기서 μ_T와 μ_R는 각각 T 제품과 R 제품의 평균 부착 점수 모평균이고, 대립가설 H₁은 R 제품의 부착성에 대한 T 제품 부착성의 NI를 나타낸다. 이 가설은 다음에 대응한다.

Here, μ_T and μ_R are the population means for the mean adhesion score for the T and R products, respectively, and the alternative hypothesis H₁ represents the NI of the T product’s adhesion relative to the R product’s adhesion. These hypotheses correspond to the following:

여기서 μ_D는 T 제품과 R 제품의 평균 부착 점수 모평균의 차이와 같다: μ_D = μ_T − μ_R. 결측 데이터가 없을 때, 교차시험이나 짝지은 쌍 시험에서 μ_D는 개별 시험대상자 j에서 짝을 이룬 T(X̄_jT)와 R(X̄_jR) 평균 부착 점수의 차이 D_j의 모평균과 같다(D_j = X̄_jT − X̄_jR, E(D_j) = μ_D).

where μ_D is equal to the difference of the population means for the mean adhesion score for the T and R products: μ_D = μ_T − μ_R. When there is no missing data, in a crossover or matched pairs study, μ_D is the same as the population mean for the difference D_j between the paired T (X̄_jT) and R (X̄_jR) mean adhesion score for individual subject j (D_j = X̄_jT − X̄_jR, E(D_j) = μ_D).

T 제품의 허용 가능한 부착성을 입증하려면, 신청자는 위에서 설명한 대로 부착성 시험을 설계·수행하고 시험의 검정력이 0.80 이상이 되도록 충분한 수의 시험대상자를 등록하여야 한다. 부착 척도는 이산적이고 부착 데이터에는 그 밖의 문제가 생길 수 있으므로, FDA는 대표본(점근적) 정규 가정을 사용하는 경우 그 타당성이 보장되도록 신청자가 충분히 큰 표본 크기를 사용할 것을 권장한다.

To demonstrate acceptable adhesion of the T product, applicants should design and conduct an adhesion study as described above and enroll a sufficient number of subjects to power the study at a level of 0.80 or higher. Because of the discrete nature of adhesion scales and other potential complications of the adhesion data, FDA recommends that applicants use a large enough sample size to ensure the validity of any large-sample (asymptotic) Gaussian assumptions, if used.

불완전한 데이터와 불순응 관련 데이터는 NI 시험의 타당성을 해칠 수 있다. FDA는 시험대상자의 탈락과 불순응을 막기 위해 임상시험을 잘 설계하고 수행할 것을 권장한다. 그럼에도 이러한 사건이 발생하면 신청자는 그 상세한 사유를 문서화하여야 한다. FDA는 NI 시험의 일차 분석 집단으로 PP 집단을 사용할 것을 권장하지만, 정보성 탈락(informative dropout)과 불순응의 가능성에 대해서도 상당한 우려를 가지고 있다. 해당되는 경우 신청자는 시험계획서에 대체(imputation) 방법을 사전에 정하여야 한다. FDA는 불균형하거나 정보성인 탈락과 불순응이 부착성 NI 결론에 미칠 수 있는 영향을 평가하기 위해 신청자가 사전에 정한 민감도 분석을 수행할 것을 권장한다.

Incomplete data and data associated with noncompliance can compromise the validity of an NI study. FDA recommends good clinical study design and conduct to prevent subject dropout and noncompliance. Nonetheless, when these events occur, applicants should document the detailed reasons for these events. Although FDA recommends using the PP population as the primary analysis population for NI studies, the Agency also has significant concerns with the possibility of informative dropout and noncompliance. If applicable, applicants should prespecify imputation methods in their protocol. FDA recommends that applicants conduct a prespecified sensitivity analysis to evaluate the potential effect of any unbalanced or informative dropout and noncompliance on the conclusion of the NI in adhesion.

신청자가 T 제품과 R 제품의 부착 성능과 PK BE를 하나의 시험에서 함께 평가하기로 하면, 이 시험은 부착성 비교 평가에 적절한 검정력을 줄 만큼 충분한 크기의 집단으로 수행하고, 적절히 선정한 PK 평가변수로 BE 평가에 적절한 검정력을 줄 만큼 충분한 크기의 하위 집단을 포함하여야 한다. 신청자는 시험계획서에 사전에 정한 방식에 따라 PK BE 평가 참여자를 선정하여야 한다.

If applicants elect to conduct a study evaluating both the adhesion performance and the PK BE of the T and R products in a single study, this study should be conducted in a population of sufficient size to adequately power the comparative evaluation of adhesion and to include a subpopulation of subjects of sufficient size to adequately power the evaluation of BE with appropriately selected PK endpoints. Applicants should select the participants for the PK BE evaluation according to a scheme prespecified in the protocol.

TDS 부착성 평가만을 목적으로 수행하는 시험에 대해 III.A항에서 설명한 시험 설계 및 수행 권고는 PK 평가변수로 부착성과 BE를 평가하는 병합 시험에도 적용된다.

The study design and conduct recommendations described in section III.A., for a study performed exclusively for the purpose of evaluating TDS adhesion, also apply to a combined study evaluating adhesion and BE with PK endpoints.

TDS 부착성과 PK BE의 병합 시험에서, 안전하고 타당성이 있는 경우(예: PK 검체에서 관련 분석대상물질을 측정하기에 분석 감도가 부족한 것을 보완하기 위해 약물 전달량을 늘려야 할 수 있는 경우) 한 시험대상자에게 여러 개의 T TDS 또는 여러 개의 R TDS를 동시에 적용하는 것이 적절할 수 있다. 이처럼 한 시험대상자에게 여러 TDS를 동시에 적용하는 경우에는 각각의 TDS와 모든 TDS의 부착 성능을 평가하여야 한다.

The simultaneous application of multiple T TDS or of multiple R TDS to a subject may be appropriate in a combined study of TDS adhesion and PK BE when doing so is safe and justified, for example, by the potential need for increased drug delivery to compensate for an insufficient analytical sensitivity to measure the relevant analyte(s) in the PK samples. In such cases, when multiple TDS are simultaneously applied to a subject, the adhesion performance of each and all TDS should be assessed.

신청자는 시험대상자의 TDS 부착 점수와 관계없이 PK 하위 집단의 모든 시험대상자에게서 PK 검체를 채취·분석하고, PK 시험의 모든 시험대상자에 대해 모든 시점의 검체 농도와 PK 결과를 보고하여야 한다. 생체내 부착성 시험 및/또는 PK BE 시험이 끝날 때 제거한(또는 시험 중 탈락한) 모든 TDS 단위는 잔류 약물 함량 분석을 위해 보관하여야 한다.⁹

Applicants should collect and analyze PK samples from all subjects in the PK subpopulation, regardless of the subjects’ TDS adhesion scores, and report the sample concentrations for all time points as well as the PK results for all subjects in the PK study. All TDS units that are removed at the end of (or which detach during) the in vivo adhesion and/or PK BE study should be retained for analysis of residual drug content.⁹

신청자는 PK 평가변수 통계분석의 포함 기준을 사전에 정하고, PP 집단의 부분집합일 수 있는 관련 집단에서 일차 PK 분석을 수행하여야 한다. PK 분석의 BE 기준에 관한 FDA 권고는 관련 PSG를 참조할 것도 권장한다.

Applicants should prespecify their inclusion criteria for the statistical analysis of PK endpoints and perform their primary PK analysis on the relevant population, which may be a subset of the PP population. We also recommend that applicants refer to the relevant PSGs for FDA’s recommendations on the BE criteria for PK analysis.

신청자는 시험 데이터를 표준화된 형식으로 제출하여야 하며, 시험 데이터 표준에 관한 자세한 정보는 FDA 웹페이지 Study Data for Submission to CDER¹⁰를 참조한다. 또한 신청자는 정의 파일(define file)과 함께 XPT 형식의 SAS 전송 데이터 세트를 제출하여야 한다. 대체(imputation)를 적용했다면, 신청자는 원자료와 대체 후 분석 데이터를 모두 제출하여야 한다.

Applicants should submit study data in standardized format and refer to the FDA web page on Study Data for Submission to CDER¹⁰ for more information about study data standards. In addition, applicants should provide SAS transport data sets in XPT format with the define file. If imputation is applied, applicants should submit both raw data and the analysis data after the imputation.