I. 서론I. INTRODUCTION

II. ARA와의 임상 DDI 시험을 수행하여야 하는 경우II. WHEN CLINICAL DDI STUDIES WITH ARAs SHOULD BE CONDUCTED

A. 약염기성 약물의 속방성 제품A. Immediate-Release Products of Weak-Base Drugs

그림 1. 약염기성 약물의 속방성 제품에서 ARA와의 임상 DDI 위험을 평가하는 틀Figure 1. A Framework to Assess Clinical DDI Risk with ARAs for Immediate-Release Products of Weak-Base Drugs

• 약물이 관련 생리적 pH 범위(pH 1.0 – 6.8)에서 pH 의존성 용해도를 보이는가? 아니요 → ARA와 임상적으로 의미 있는 약물상호작용이 있을 가능성이 낮다
• 예 → pH 6.0 – 6.8에서 약물 용해도가 용량을 250 mL로 나눈 값보다 낮은가? 아니요 → ARA와 임상적으로 의미 있는 약물상호작용이 있을 가능성이 낮다 / 예 → ARA와 약물상호작용이 있을 가능성이 높다^b. 임상시험이 권장된다^c.
• 예 → 선택 사항: 서로 다른 용출액 조건에서 완제의약품의 용출 프로파일을 비교한다(예: 공복 조건에서 pH 1.2 대 pH 6.8 수성 용출액 500 mL, 50 rpm^a). f2 <50인가? 아니요 → ARA와 임상적으로 의미 있는 약물상호작용이 있을 가능성이 낮다 / 예 → ARA와 약물상호작용이 있을 가능성이 높다^b. 임상시험이 권장된다^c.

• Does the drug have pH-dependent solubility in the relevant physiological pH range (pH 1.0 – 6.8)? No → Unlikely to have clinically relevant drug interactions with ARAs
• Yes → Is the drug solubility at pH 6.0 – 6.8 less than Dose divided by 250 mL? No → Unlikely to have clinically relevant drug interactions with ARAs / Yes → Likely to have drug interactions with ARAs^b. Clinical study is recommended^c.
• Yes → Optional: Compare dissolution profiles of the drug product at different media conditions (e.g., 500 mL of pH 1.2 vs. pH 6.8 aqueous medium at 50 rpm for fasted condition^a). Is f2 <50? No → Unlikely to have clinically relevant drug interactions with ARAs / Yes → Likely to have drug interactions with ARAs^b. Clinical study is recommended^c.

• 용해도: 생리적으로 의미 있는 pH 범위(예: 1.0~6.8)에서 원료의약품의 수성 평형 용해도 프로파일을 특성분석하는 것이 중요하다.¹² 용해도를 측정할 pH 값은 프로파일의 변곡이 적절히 특성분석되도록, 예를 들어 균일한 간격(약 1 pH 단위)으로 정하여야 한다. 용해도 측정용 매질의 pH는 시험 약물에 의해 변해 처음 pH에서 벗어날 수 있으므로 용액의 pH를 측정하여 보고하여야 한다. 기준 용해도(즉, 용량을 250 mL로 나눈 값)를 계산하는 데 쓰는 용량은 시판 예정인 최대 치료 용량이어야 한다.

  Solubility: It is important to characterize the aqueous equilibrium solubility profile of the drug substance over a physiologically relevant pH range (e.g., 1.0 to 6.8).¹² The pH values to conduct solubility measurements should be chosen, for example, in uniform increments (approximately one pH unit), such that any inflection in the profile is appropriately characterized. Since the pH of the medium for measuring solubility could be altered by a tested drug and deviate from the initial pH, the pH of the solution should be measured and reported. The dose used to calculate the reference solubility (i.e., dose divided by 250 mL) should be the maximum therapeutic dose intended to be marketed.

• 용출시험에 쓰는 제형과 용량: 시험약의 pH 의존성 DDI 가능성 평가에 도움이 되도록 의약품 개발 초기에 초기 제형으로 용출 데이터를 얻을 수 있다. 이와 함께 시판 예정 제형에 대해서도 최대 치료 용량으로 용출시험을 수행하고 보고하여야 한다.

  Formulation and dose used in a dissolution test: Dissolution data can be generated for an initial formulation during early drug development to help assess the liability of pH-dependent DDIs for an investigational drug. In addition, the dissolution test should also be performed and reported for the formulation intended to be marketed at the maximum therapeutic dose.

• 식후 상태에서만 복용하도록 의도된 약물: 음식을 섭취하면 위 pH가 올라간다. 따라서 식후 복용하도록 의도된 약물은 식후 상태의 pH를 나타내는 조건과 pH 6~6.8 조건에서의 용해도와 용출 프로파일을 비교하여 위 pH 변화의 영향을 평가하여야 한다. 예를 들어 pH 4~5는 고지방·고열량 식사 후의 pH 조건에 가깝고, pH 2~3은 가벼운 식사 후의 pH 조건을 반영한다.^13,14,15 그러나 음식 섭취는 pH를 올릴 뿐 아니라 위장관에서 약물 용해도를 높일 수 있는 담즙산 분비를 자극하므로, 시험관내 pH-용해도 및 pH-용출 프로파일만으로 pH 의존성 DDI 가능성을 평가하기는 어려울 수 있다. 이런 경우 의뢰자는 심사 부서와 협의하여야 한다.

  Drugs intended to be taken only under fed condition: Gastric pH is elevated upon food intake. Thus, for a drug that is intended to be taken under fed conditions, the impact of gastric-pH changes should be evaluated by comparing solubility and dissolution profiles at conditions representing the fed state pH conditions to that of pH 6-6.8. For example, pH 4-5 approximates the pH condition after a high-fat and high-calorie meal, and pH 2-3 reflects the pH condition after a light meal.^13,14,15 However, assessing pH-dependent DDI liability based on in vitro pH-solubility and -dissolution profiles can be challenging because besides elevating pH, food intake stimulates secretion of bile acid which could increase drug solubility in the gastrointestinal tract. Under these circumstances, sponsors should consult with review Divisions.

B. 약산성 약물의 속방성 제품B. Immediate-Release Products of Weak-Acid Drugs

C. 조절방출 제품C. Modified-Release Products

III. 임상 DDI 시험의 설계와 수행III. DESIGN AND CONDUCT OF CLINICAL DDI STUDIES

• 시험대상자군: 일반적으로 ARA와의 상호작용 가능성을 특성분석하는 전용 시험은 건강한 시험대상자를 대상으로 수행할 수 있다. 안전성 문제로 특정 약물(예: 세포독성 약물)의 시험에 건강한 시험대상자를 쓸 수 없는 경우가 있으며, 이때는 시험약의 개발 대상 환자를 대상으로 시험을 수행하여야 한다. DDI 시험에 포함하는 시험대상자 수는 상호작용의 크기와 변동성을 신뢰성 있게 추정하기에 충분하여야 한다.

  Study population: Generally, dedicated studies can be conducted in healthy subjects to characterize the interaction potential with ARAs. Safety considerations could preclude the use of healthy subjects for testing certain drugs (e.g., cytotoxic drugs) in which case these studies should be performed in patients for whom the investigational drug is being developed. The number of subjects included in a DDI study should be sufficient to provide a reliable estimate of the magnitude and variability of the interaction.

• 시험 설계: 시험대상자 간 변동성을 줄이기 위해 교차 시험(고정 순서 또는 무작위배정)이 선호된다. 약물의 반감기가 길면 평행 설계를 고려할 수 있다.

  Study design: Crossover studies (fixed-sequence or randomized) are preferred to reduce inter-subject variability. A parallel study design can be considered if a drug has a long half-life.

• ARA 선택: DDI 시험에 쓸 ARA와 그 투여 요법의 선택은 목적(예: 최악의 시나리오 특성분석, 또는 시차 투여 같은 적절한 위험 완화 전략 확인)에 따라 달라진다. 현재 허가된 ARA 가운데 PPI는 위 pH에 대한 효과가 오래 지속되므로, PPI로 시험을 수행하거나 PPI를 포함하는 것이 권장된다. 필요에 따라 대안으로 다른 계열 ARA의 영향을 평가할 수 있다. 몇 가지 고려사항을 아래에서 자세히 설명한다.

  Choice of ARAs: Selection of ARAs and associated dosing regimens for DDI studies depends on the purpose (e.g., characterization of a worst-case scenario or identification of an appropriate mitigation strategy such as staggered administration). Among the currently approved ARAs, PPIs result in prolonged effects on gastric pH; therefore, it is recommended that the study be conducted with or include a PPI. Effects of other classes of ARAs can be evaluated as alternatives as needed. Some considerations are discussed in detail below.

  • PPI: 시험약을 투여하기 전에 PPI의 약력학적 항정상태에 도달하도록 PPI를 며칠(예: 4~7일) 동안 미리 투여하여야 한다. PPI가 위 pH에 미치는 효과는 오래 지속되므로, 시험약을 PPI와 시차 투여해도 DDI 위험이 완화되지 않을 것으로 예상된다(추가 고려사항은 V항 참조). PPI가 위 pH에 미치는 효과(예: 24시간 평균 pH, 24시간 동안 pH ≥4인 시간의 비율)는 개별 PPI와 그 용량에 따라 다르다. pH 상승에 최대에 가까운 효과를 낼 것으로 예상되는 PPI와 용량을 선택하는 것이 바람직하다.^16,17

    PPIs: Pre-treatment with PPIs for several days (e.g., 4 to 7 days) is needed to reach the pharmacodynamic steady state of PPIs before administering the investigational drug. The effect of PPIs on gastric pH is long lasting, and thus staggered administration of an investigational drug with a PPI is not expected to mitigate the DDI risk (see section V for additional considerations). The effect of PPIs on gastric pH (e.g., mean pH over 24 hours, percentage of the time when the pH ≥4 in a 24-hour interval) is dependent on the individual PPI and its dose. It is preferable to select a PPI and a dose that is expected to provide a near maximum effect on pH elevation.^16,17

  • H2 차단제: 일반적으로 시험약보다 먼저(예: 2시간 전) H2 차단제를 1회 또는 반복 투여하면 pH 상승 효과를 최대로 할 수 있다.^18,19 H2 차단제는 PPI보다 pH 상승 지속 시간이 비교적 짧으므로, 약물을 H2 차단제와 시차 투여하면 pH 의존성 DDI 위험을 줄이거나 피할 수 있다. 예를 들어 시험약을 H2 차단제 투여 2시간 전과 10~12시간 후에 투여하면 위험을 완화할 수 있다(추가 고려사항은 V항 참조). 이러한 전략은 임상시험으로 확인하여야 한다.

    H2 blockers: In general, administration of single or multiple doses of H2 blockers ahead of the investigational drug (e.g., 2 hours) can maximize the pH-elevating effect.^18,19 Since H2 blockers result in a relatively shorter duration of pH increase than PPIs, the pH-dependent DDI risk could be reduced or avoided for a drug with staggered administration of H2 blockers. For example, administration of an investigational drug 2 hours before and 10 to 12 hours after dosing of H2 blockers could mitigate the risk (see section V for additional considerations). Such a strategy should be confirmed with a clinical study.

  • 제산제: 제산제는 위산을 직접 중화하는 효과가 있으므로 제산제 1회 용량을 병용 투여할 수 있다.

    Antacids: Concomitant administration of a single dose of an antacid could be used due to their direct gastric acid neutralizing effect.

  • 추가 고려사항: 시험에 쓸 ARA를 고를 때는 위 pH 변화 외의 상호작용 기전도 고려하여야 한다. 예를 들어 오메프라졸은 CYP2C19 억제제로 알려져 있고, 시메티딘은 여러 CYP 효소와 수송체(예: CYP2D6, CYP3A4, MATE1, MATE2/K)를 억제한다. 다른 상호작용 기전을 나타내지 않는 ARA를 선택하는 것이 바람직하다(I항 참조). 또한 시험약이 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되는 ARA는 DDI 시험에 사용하지 않아야 한다.

    Additional considerations: Interacting mechanisms other than gastric-pH changes should be taken into consideration when choosing an ARA to study. For example, omeprazole is a known inhibitor of CYP2C19, and cimetidine inhibits multiple CYP enzymes and transporters (e.g., CYP2D6, CYP3A4, MATE1 and MATE2/K). It is preferable to select an ARA that does not exhibit other interacting mechanisms (see section I). Also, an ARA should not be used in a DDI study if its pharmacokinetics are anticipated to be affected by the investigational drug.

• 용량: 최악의 시나리오를 특성분석하려면 의뢰자는 DDI 시험에서 임상 현장에서 흔히 쓰는 ARA 용량 중 가장 높은 용량(예: 에스오메프라졸 40 mg, 오메프라졸 40 mg, 판토프라졸 40 mg)을 선택하여야 한다. 시험약은 치료 목적으로 의도된 최대 권장 용량이 pH 의존성 DDI 영향에 더 민감하므로 그 용량이 권장된다. 다른 용량이나 투여 요법을 제안한다면 의뢰자는 그 타당성을 제시하여야 한다.

  Dose: To characterize the worst-case scenario, sponsors should select the highest dose of an ARA in the DDI study that is commonly used in clinical practice (e.g., 40 mg esomeprazole, 40 mg omeprazole, 40 mg pantoprazole). The maximum recommended dose of an investigational drug that is intended for therapeutic use is recommended since it is more susceptible to pH-dependent DDI effects. Sponsors should provide a justification if an alternative dose or dosing regimen is proposed.

• 제형: pH 의존성 DDI 영향은 제형에 따라 다를 수 있다. 따라서 시험약의 시판 예정 제형으로 전용 시험을 수행하는 것이 권장된다. 의약품 개발 초기에는 그러한 제형이 없을 수 있음을 인정한다. 초기 제형으로 시험을 수행한다면, 의뢰자는 그 pH 의존성 DDI 영향을 시판 예정 제형에 외삽할 수 있는 이유를 정당화하는 근거를 제시하여야 한다.

  Formulation: The pH-dependent DDI effect can be formulation dependent. Thus, a dedicated study is recommended with the to-be-marketed formulation of an investigational drug. It is recognized that such a formulation might not be available during early drug development. If a study is performed with an early formulation, the sponsor should provide a rationale that justifies why the pH-dependent DDI effect can be extrapolated to the to-be-marketed formulation.

• 시험약 투여 빈도: 다음의 경우가 아니면 시험약을 1회 투여하는 것으로 충분하다: (1) 반복 투여 후 약물 흡수가 달라지는 경우, (2) 환자를 대상으로 시험을 수행하여야 하고 지속 치료가 필요한 환자에게 1회 투여가 유익하지 않은 경우.

  Dosing frequency of investigational drug: Single-dose administration of the investigational drug is acceptable, unless: (1) there is a change in drug absorption after multiple doses; or (2) the study has to be conducted in patients, and single-dose administration is not beneficial to patients who need continuous treatment.

• 음식 섭취: 시험약을 공복 상태에서 복용하도록 의도했다면 시험은 공복 조건에서 수행하여야 한다. 시험약을 음식과 관계없이 복용하도록 의도했다면, 공복 조건이 최악의 시나리오를 나타낼 가능성이 높으므로 시험은 공복 조건에서 수행하여야 한다. 시험약을 음식과 함께 복용하도록 의도했다면, 시험은 후기 임상시험과 일관된 식후 조건에서 수행하여야 한다. 고지방 식사는 다른 식사보다 기저 위 pH를 더 많이 올리고 약물 가용화를 돕는 담즙산 분비를 더 많이 자극하므로, 약물을 고지방 식사와 함께 투여하면 다른 종류의 음식에 비해 ARA의 pH 의존성 DDI 영향을 과소평가할 수 있다.

  Food intake: If an investigational drug is intended to be taken in the fasted state, the study should be conducted under fasted conditions. If the investigational drug is intended to be taken without regard to food, the study should be conducted under fasted conditions as it is likely to represent the worst-case scenario. If the investigational drug is intended to be taken with food, the study should be conducted under fed conditions that are consistent with late-phase clinical trials. Administration of a drug with a high-fat meal could underestimate the pH-dependent DDI effect of ARAs compared to other types of food, since high-fat meals elevate the baseline gastric pH more than other meals and stimulate more secretion of bile acids which help solubilize drugs.

• 약동학 검체 채취와 데이터 수집: 약동학(PK) 검체 채취 시점은 시험약을 단독 투여할 때와 ARA와 병용 투여할 때의 AUC_0-INF(반복 투여 시험에서는 항정상태 AUC_0-TAU), Cmax, Cmax 도달 시간(Tmax), 그리고 임상적으로 의미가 있다면 최저 농도(Cmin) 또는 부분 AUC를 적절히 특성분석하기에 충분하여야 한다. 활성 대사체가 시험약의 유효성이나 안전성에 기여한다면 의뢰자는 활성 대사체 농도도 측정하여야 한다.

  Pharmacokinetic sampling and data collection: Pharmacokinetic (PK) sampling times should be sufficient to adequately characterize the AUC_0-INF (or steady-state AUC_0-TAU for multiple-dose studies), the Cmax, the time to reach Cmax (Tmax), and if clinically relevant, the minimal concentration (Cmin) or partial AUC of an investigational drug administered alone and when co-administered with an ARA. Sponsors should also determine active metabolite concentrations if the metabolites contribute to the investigational drug’s efficacy or safety.

IV. pH 의존성 DDI를 평가하는 다른 접근 방법IV. ALTERNATIVE APPROACHES FOR EVALUATING pH-DEPENDENT DDIs

• 집단 약동학 분석: ARA와의 DDI는 임상시험 안에서 집단 약동학 분석으로 평가할 수 있다. 이러한 분석의 일반적인 설계 고려사항은 FDA 업계 대상 가이던스 Population Pharmacokinetics (2022년 2월)에 있다. ARA에 특유한 몇 가지 고려사항을 아래에 설명한다. 투여 정보 기록: pH 의존성 DDI 영향은 ARA(예: H2 차단제 또는 제산제)에 대한 시험약의 상대적 투여 시점에 민감하며, ARA의 용량과 음식 섭취에도 영향을 받을 수 있다. 따라서 시험약과 ARA의 용량·투여 시점·투여 기간, 음식 섭취 여부와 내용(예: 공복, 고지방, 일반 또는 가벼운 식사) 같은 관련 정보를 정확히 수집하도록 전향적 계획을 세우는 것이 매우 중요하다.
• PK 검체 채취: pH 의존성 DDI는 약물 흡수에 영향을 줄 것으로 예상되므로, 잠재적 DDI 영향을 더 잘 포착하도록 시험약의 흡수기 동안 혈액 검체를 충분히 채취하는 것이 중요하다.
• 데이터 분석: PPI, H2 차단제, 제산제는 위 pH 상승 효과의 지속 시간이 서로 다르므로 이들 ARA를 계열별로 평가하는 것(예: PPI, H2 차단제, 제산제를 별개의 공변량 세 개로 사용)이 적절하다. 가능하다면 임상시험 기간 내내 ARA를 복용한 환자와 임상시험 중 간헐적으로 ARA를 복용한 환자 사이에 약물의 전신 노출을 비교하는 것이 유용할 수 있다.

• Population pharmacokinetic analysis: DDIs with ARAs can be evaluated within clinical trials using population pharmacokinetic analyses. General design considerations for such analyses can be found in the FDA guidance for industry entitled Population Pharmacokinetics (February 2022). Some considerations specific to ARAs are discussed below. Record of the dosing information: The pH-dependent DDI effect is sensitive to the time of administration of the investigational drug relative to the ARA (e.g., H2 blockers or antacids) and can also be affected by the dose of ARAs and the intake of food. Thus, it is critical to have a prospective plan to ensure that relevant information such as dose, timing, and duration of administration of the investigational drug and ARAs as well as food intake and content (e.g., fasted, high-fat, normal, or light meal) are accurately captured.
• PK sampling: A pH-dependent DDI is expected to affect drug absorption; therefore, it is important to have sufficient blood sampling during the absorption phase of the investigational drug to better capture the potential DDI effect.
• Data analysis: Since the gastric pH-elevating effects of PPIs, H2 blockers, and antacids have different durations, it is appropriate to evaluate these ARAs by classes (e.g., using PPIs, H2 blockers, and antacids as three separate covariates). If feasible, it can be useful to compare the systemic exposure of the drug between patients taking ARAs throughout the trial and patients taking ARAs periodically during the trial.

생리학 기반 약동학(PBPK) 시뮬레이션: 그림 1에 제시한 평가 틀과 함께, pH 의존성 DDI 가능성을 추가로 평가하는 데 PBPK 시뮬레이션을 쓸 수 있는 경우가 있다. PBPK 접근법은 임상시험 설계를 정하는 데에도 유용할 수 있다. PBPK의 활용은 아직 발전 중이며 FDA가 계속 평가하고 있다. 따라서 pH 의존성 DDI를 평가하기 위해 PBPK 시뮬레이션 접근법을 택한다면 의뢰자는 해당 심사 부서와 협의할 것이 권장된다. 의약품 개발에서 PBPK 접근법을 사용할 때의 일반적 고려사항은 FDA 업계 대상 가이던스 Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content Guidance for Industry (2018년 8월)에 있다.²⁰

Physiologically based PK (PBPK) simulations: In conjunction with the assessment framework outlined in Figure 1, PBPK simulations can sometimes be used to further assess the potential for pH-dependent DDIs. PBPK approaches can also be useful to inform clinical study designs. The applications of PBPK are still evolving and are continuously being evaluated by the FDA. Therefore, sponsors are encouraged to consult the appropriate review division if they pursue a PBPK simulation approach to evaluate pH-dependent DDIs. General considerations for using PBPK approaches in drug development can be found in the FDA guidance for industry entitled Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content Guidance for Industry (August 2018).²⁰

V. 임상 DDI 시험 결과의 외삽V. EXTRAPOLATING CLINICAL DDI STUDY RESULTS

• 일반적으로 전용 DDI 시험에서 시험약과 ARA 한 가지로 관찰한 영향은 같은 계열의 다른 ARA로 외삽할 수 있다(즉, 비슷한 위 pH 상승 효과를 내는 용량 수준에서 PPI 하나의 결과를 다른 PPI로).

  In general, the effects observed with an investigational drug and one ARA from a dedicated DDI study can be extrapolated to other ARAs within the same class (i.e., from one PPI to other PPIs at dose levels that achieve a similar gastric-pH elevating effect).

• 위 pH 변화 외에도 여러 상호작용 기전을 가진 ARA로 전용 DDI 시험을 수행한 경우에는 그 ARA의 결과를 같은 계열의 다른 ARA로 외삽하는 데 교란이 있을 수 있다.

  Extrapolation of the findings with an ARA to other in-class ARAs may be confounded when a dedicated DDI study is conducted with an ARA that has multiple interacting mechanisms besides a change in gastric pH.

• 전용 시험의 결과를 외삽하여 라벨링 권고를 마련하는 틀을 아래에 제시한다. 이 틀은 약염기성 속방성 시험약 제품을 PPI와 함께 평가한 예를 보여 준다(그림 2). pH 의존성 DDI를 평가하기 위해 다른 전략을 택한다면 의뢰자는 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

  A framework is presented below for extrapolating results from a dedicated study to develop labeling recommendations. The framework depicts the example of a weak-base, immediate-release investigational drug product evaluated with a PPI (Figure 2). Sponsors should consult the appropriate review division if they pursue alternative strategies to evaluate pH-dependent DDIs.

• 일반적으로 PPI는 위 pH에 대한 효과가 오래 지속되므로 pH 의존성 DDI의 최악의 시나리오에 해당한다. 따라서 PPI와의 전용 시험에서 음성 결과가 나오면 시험약에 pH 의존성 DDI가 없음을 나타낸다. PK 결과를 임상적으로 유의하다고 볼지는 시험약의 노출-반응(예: 유효성 또는 안전성) 관계를 근거로 판단하여야 한다. DDI 시험 결과의 해석에 관한 권고는 FDA 업계 대상 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (2020년 1월)를 참조한다.

  In general, PPIs represent a worst-case scenario for pH-dependent DDIs due to their long-lasting effects on gastric pH. Thus, a negative result from a dedicated study with a PPI indicates the lack of a pH-dependent DDI for an investigational drug. Whether PK results are considered as clinically significant should be determined based on the exposure-response (e.g., efficacy or safety) relationship of an investigational drug. Refer to the FDA guidance for industry entitled Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) for recommendations regarding interpreting the results of the DDI studies.

• 시험약과 PPI의 시험에서 시험약 노출에 임상적으로 유의한 변화가 나타나면, FDA는 위험 완화 전략과 DDI 완화를 최적화하기 위한 시험약 추가 시험 수행에 관해 다음과 같이 권고한다.

  If the study of the investigational drug with a PPI demonstrates a clinically significant change in the exposure of an investigational drug, the FDA has the following recommendations regarding mitigation strategies and for conducting additional studies with the investigational drug to optimize DDI mitigation:

  • PPI: 약물을 PPI와 함께 사용하지 않는다. 또는 의뢰자는 더 낮은 PPI 용량의 영향을 평가하는 추가 시험 수행을 고려할 수 있다.

    PPIs: Avoid the use of the drug with PPIs. Alternatively, the sponsor can consider conducting an additional study to evaluate the impact of a lower dose of a PPI.

  • H2 차단제: 약물을 H2 차단제와 함께 사용하지 않는다. 또는 의뢰자는 pH 의존성 DDI 위험을 완화하는 임상적으로 실용적인 투여 요법을 찾기 위해 하나 이상의 시차 투여 일정을 평가하는 시험약 추가 시험을 수행할 수 있다.

    H2 blockers: Avoid the use of the drug with H2 blockers. Alternatively, the sponsor can conduct an additional study with the investigational drug to evaluate one or more staggered dosing schedules to identify a clinically practical dosing regimen to mitigate the risk of pH-dependent DDIs.

  • 제산제: 제산제의 효과는 단기간이므로 약물을 제산제와 시차 투여할 수 있다(예: 제산제 사용 2시간 전 또는 2시간 후에 약물을 투여).²¹ 필요하면 의뢰자는 시험약과 제산제의 시차 투여 간격을 더 짧게 하여 평가하는 시험을 수행할 수 있다.

    Antacids: Drug dosing can be staggered with antacids (e.g., administer the drug 2 hours before or 2 hours after antacid use) because the antacid effect is short-term.²¹ If needed, the sponsor can conduct a study to evaluate a shorter period of staggered dosing of the investigational drug with antacids.

그림 2. 약염기성 약물의 속방성 제품에서 임상 DDI 시험 결과의 외삽과 그 의미Figure 2. Extrapolating Clinical DDI Study Results and Implications for Immediate-Release Products of Weak-Base Drugs

• PPI로 DDI 시험을 수행한다
• 임상적으로 의미 있는 DDI 영향이 관찰되지 않음 → PPI, H₂ 차단제, 제산제와 pH 의존성 상호작용이 없다
• PPI에서 임상적으로 의미 있는 DDI 영향이 관찰됨 → PPI의 경우: PPI와 함께 사용하지 않는다 / 또는 더 낮은 PPI 용량을 평가하는 추가 시험을 수행한다
• PPI에서 임상적으로 의미 있는 DDI 영향이 관찰됨 → H₂ 차단제의 경우: H₂ 차단제와 함께 사용하지 않는다 / 또는 H₂ 차단제와의 시차 투여 시험을 수행한다(예: H₂ 차단제 투여 2시간 전, 그리고 10 – 12시간 후 또는 더 짧은 간격 후에 약물 투여)
• PPI에서 임상적으로 의미 있는 DDI 영향이 관찰됨 → 제산제의 경우: 제산제와 시차 투여를 권장한다(예: 제산제 2시간 전 또는 후에 약물 투여) / 또는 제산제와의 시차 투여 간격을 더 짧게 하는 시험을 수행한다

• Conduct a DDI study with a PPI
• No clinically relevant DDI effect observed → No pH-dependent interaction with PPIs, H₂ blockers, or antacids
• Clinically relevant DDI effect observed with PPIs → For PPIs: Avoid use with PPIs / Alternatively, conduct further study to evaluate lower doses of PPIs
• Clinically relevant DDI effect observed with PPIs → For H₂ blockers: Avoid use with H₂ blockers / Alternatively, conduct a study with staggered dosing with H₂ blockers (e.g., administer drug 2 hours before and 10 – 12 hours or shorter interval after H₂ blockers)
• Clinically relevant DDI effect observed with PPIs → For antacids: Recommend staggered dosing with antacids (e.g., administer drug 2 hours before or after antacids) / Alternatively, conduct a study with shorter staggered dosing window with antacids

VI. 라벨링 권고VI. LABELING RECOMMENDATIONS

• Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (2011년 10월)
• Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (2016년 12월)
• Patient Counseling Information Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (2014년 12월)

• Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (October 2011)
• Clinical Pharmacology Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (December 2016)
• Patient Counseling Information Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (December 2014)