이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 관련 법령과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 모든 의약품에 대하여 part 320(21 CFR 320)의 규정을 충족하는 방법에 관한 권고를 제시한다. 이 가이던스는 2001년 2월에 발행된 같은 제목의 기존 FDA 업계용 가이던스(2001 가이던스)를 대체한다. Part 320은 (1) 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과 이들 신청의 보완(amendment) 및 변경신청(supplement)에 생체이용률(BA)과 생물학적 동등성(BE) 자료를 제출하는 것, (2) BA와 BE의 정의, (3) BA를 측정하고 BE를 입증하는 데 적절한 시험관내 및 생체내 시험의 종류에 관한 요건을 규정한다.²

This guidance provides recommendations on how to meet provisions of part 320 (21 CFR part 320) for all drug products. This guidance replaces prior FDA guidance for industry of the same name issued in February 2001 (2001 guidance). Part 320 sets forth requirements for (1) submitting bioavailability (BA) and bioequivalence (BE) data in investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), and abbreviated new drug applications (ANDAs), as well as amendments and supplements to these applications; (2) the definitions of BA and BE; and (3) the types of in vitro and in vivo studies that are appropriate to measure BA and establish BE.²

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술한 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 사용하는 것은 어떤 사항이 제안되거나 권고된다는 의미이며, 필수라는 의미는 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 IND, NDA, ANDA와 이들 신청의 보완 및 변경신청을 위한 생체내 또는 시험관내 BE 시험을 분석할 때 동등성 기준을 사용하려는 신청자에게 권고를 제시한다.³ 이 가이던스는 BE 비교를 위한 통계적 접근 방법을 다루며, 이러한 접근 방법을 일반적으로 그리고 특정 상황에서 어떻게 사용하는지에 중점을 둔다. 이 가이던스는 평균 BE와 집단 BE, 시험 설계, 로그 변환, 다중 군 시험, 이월 효과, 이상치 등 2001 가이던스에서 다룬 주제에 관한 권고와 함께, 결측 자료와 중간 사건, 적응형 설계, 그리고 치료역이 좁은(NTI) 의약품과 고변동성 의약품 같은 특정 상황 등 추가 주제에 관한 권고를 제시한다.

This guidance provides recommendations to applicants who intend to use equivalence criteria in analyzing in vivo or in vitro BE studies for INDs, NDAs, and ANDAs as well as amendments and supplements to these applications.³ This guidance discusses statistical approaches for BE comparisons and focuses on how to use these approaches both generally and in specific situations. This guidance provides recommendations on the topics covered in the 2001 guidance, including average BE and population BE, study design, logarithmic transformation, studies in multiple groups, carryover effects, and outliers, as well as recommendations on additional topics, including missing data and intercurrent events, adaptive design, and specific situations, such as narrow therapeutic index (NTI) drugs and highly variable drugs.

상대 BA 평가는 시험약(test 또는 T)과 대조약(reference 또는 R) 사이의 BE 비교를 포함하며, T와 R은 수행할 비교에 따라 달라질 수 있다(예: 시판 예정 제형 대 임상시험 제형, 제네릭의약품 대 참조의약품(RLD), 최초 승인 제형 대 허가 후 변경 제형). BA와 BE는 밀접하게 관련되어 있지만, BE 비교는 일반적으로 (1) 기준(criterion), (2) 그 기준에 대한 신뢰구간, (3) 사전에 정한 BE 한계에 의존한다. BE 비교는 추가 함량, 새로운 제형(예: 속방형에서 서방형으로의 변경), 새로운 투여 경로 등 특정 의약품 제품군 확장에도 사용될 수 있다.⁴ 이러한 경우 이 가이던스에 기술된 접근 방법을 사용하여 BE를 판정할 수 있다.

The evaluation of relative BA involves the BE comparison between a test product (test or T) and a reference material (reference or R), where T and R can vary depending on the comparison to be performed (e.g., to-be-marketed formulation versus clinical trial formulation, generic drug versus reference listed drug (RLD), originally approved formulation versus postapproval change(s) formulation). Although BA and BE are closely related, BE comparisons normally rely on (1) a criterion, (2) a confidence interval for the criterion, and (3) a predetermined BE limit. BE comparisons could also be used in certain pharmaceutical product line extensions, such as additional strengths, new dosage forms (e.g., changes from immediate release to extended release), and new routes of administration.⁴ In these contexts, the approaches described in this guidance can be used to determine BE.

이 가이던스에서 논의하는 일반적인 접근 방법은 약제학적 동등물(즉, 동일한 유효성분을 동일한 양으로 함유하고 제형과 투여 경로가 동일한 의약품)을 평가하거나⁵ 임상약리시험 및 그 밖의 분야에서 동등성 비교를 수행할 때에도 유용할 수 있다.

The general approaches discussed in this guidance may also be useful when assessing pharmaceutical equivalents (i.e., drug products in identical dosage forms and route(s) of administration that contain identical amounts of the identical active drug ingredient)⁵ or performing equivalence comparisons in clinical pharmacology studies and other areas.

이 가이던스는 통계적 BE 평가에 과학에 근거한 접근 방법의 사용을 장려하기 위한 것이다. 통계적 접근 방법과 기술이 계속 발전하고 있으므로, FDA는 제네릭의약품 및 신약 신청자가 모델 기반 BE나 새로운 적응형 설계 같은 새로운 방법론을 아래에 기술한 적절한 규제 회의나 공식 서면 질의(controlled correspondence)를 통해 FDA에 제안하고 논의할 것을 권장한다.

This guidance is intended to encourage the use of science-based approaches to making statistical BE assessments. Given the evolving nature of statistical approaches and technologies, FDA encourages generic and new drug applicants to propose and discuss novel methodologies, such as model-based BE or novel adaptive designs, with the Agency through appropriate regulatory meetings or controlled correspondences, as described below.

1992년 7월 업계용 가이던스 Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design(1992 가이던스)에서 의약품평가연구센터(CDER)는 표준 생체내 BE 시험 설계를, 건강한 시험대상자에게 T와 R을 서로 다른 시기에 단회 또는 반복 투여하되 두 가지 가능한 투여 순서군에 무작위로 배정하는 방식으로 할 것을 권고하였다. 1992 가이던스는 또한 곡선하면적(AUC)과 최고 농도(Cmax) 같은 약동학(PK) 측정값의 통계 분석을, T와 R 투여 후 구한 PK 측정값의 평균값이 비슷한지 판정하는 두 단측 검정(two one-sided tests) 절차에 근거하여 할 것을 권고하였다.

In the July 1992 guidance for industry Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design (the 1992 guidance), the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) recommended that a standard in vivo BE study design be based on the administration of either single or multiple doses of T and R to healthy subjects on separate occasions, with random assignment to the two possible sequences of drug product administration. The 1992 guidance further recommended that statistical analysis for pharmacokinetic (PK) measures, such as area under the curve (AUC) and peak concentration (Cmax), be based on the two one-sided tests procedure to determine whether the average values for the PK measures determined after administration of T and R were comparable.

이 접근 방법을 평균 BE라 하며, T와 R의 PK 측정값 평균(모집단 기하평균)의 비에 대한 90 퍼센트 신뢰구간을 계산하는 것을 포함한다. BE를 입증하려면 계산된 신뢰구간이 BE 한계, 일반적으로 제품 평균의 비에 대하여 80.00 퍼센트에서 125.00 퍼센트 이내에 들어야 한다.⁶ 이러한 일반적 접근 방법과 함께, 1992 가이던스는 (1) PK 자료의 로그 변환, (2) 순서 효과를 평가하는 방법, (3) 이상치 자료를 평가하는 방법에 관한 구체적인 권고를 제시하였다.

This approach is termed average BE and involves the calculation of a 90 percent confidence interval for the ratio of the averages (population geometric means) of the PK measures for T and R. To establish BE, the calculated confidence interval should fall within a BE limit, usually 80.00 percent to 125.00 percent for the ratio of the product averages.⁶ In addition to this general approach, the 1992 guidance provided specific recommendations for (1) logarithmic transformation of PK data, (2) methods to evaluate sequence effects, and (3) methods to evaluate outlier data.

2001 가이던스는 1992 가이던스의 핵심 사항을 재확인하고 이를 대체하는 것과 함께, BE를 평가하는 두 가지 추가 접근 방법인 집단 BE와 개체 BE를 도입하였다. 이 두 접근 방법은 평균 BE 접근 방법과 달리 비교하는 두 제품의 평균 반응뿐만 아니라 PK 지표의 변동성 비교도 포함한다. 그러나 개체 BE 접근 방법은 현재 규제 환경에서 사용되지 않으며, 집단 BE 접근 방법은 임상적 이유로 평균뿐만 아니라 변동성도 비교하여야 하는 특정 시험관내 BE 시험에 주로 사용된다. 2001 가이던스는 또한 적어도 일부 시험대상자에게 제품 중 적어도 하나를 두 번 이상 투여하는 반복 교차 설계에 관한 논의를 포함하였다. 그 가이던스의 이러한 설계에 관한 논의에는 이월 효과 가능성에 대한 시사점과 이상치 선별에 이 설계를 사용하는 것이 포함되었다.

In addition to reiterating the key points from the 1992 guidance and replacing that guidance, the 2001 guidance introduced two additional approaches to assessing BE: population BE and individual BE. Both of these approaches, unlike the average BE approach, include a comparison of the variabilities of the PK metrics of the two products being compared, as well as the average responses. However, the individual BE approach is not currently used in the regulatory setting, while the population BE approach is mainly used for certain in vitro BE studies when variability as well as means need to be compared for clinical reasons. The 2001 guidance also included discussion of replicate crossover designs, which involve the administration of at least one of the products to at least some of the subjects more than once. The discussion of these designs in that guidance included their implications for possible carryover effects and their use in screening for outliers.

이 가이던스는 1992 가이던스와 2001 가이던스에서 다룬 주제에 관한 권고와 함께 일부 추가 주제에 관한 권고를 제시한다. 위 서론 항에서 언급한 바와 같이 이 가이던스는 2001 가이던스를 대체한다.

This guidance provides recommendations on the topics covered by the 1992 guidance and the 2001 guidance, as well as recommendations on some additional topics. As noted in the Introduction section above, this guidance replaces the 2001 guidance.

BE를 입증하기 위해 다양한 실험 설계를 사용할 수 있다. 대부분의 BE 시험에서 전형적인 실험 설계는 비반복 설계이다(II.A.1.a항, 비반복 설계 참조). 고변동성 의약품(III.C항, 고변동성 의약품에 대한 통계적 방법 참조) 또는 NTI 의약품(III.B항, 치료역이 좁은 의약품에 대한 통계적 방법 참조)에는 반복 교차 설계(II.A.1.b항, 반복 교차 설계 참조)가 흔히 사용된다. 신청자가 PK 파라미터나 비교 임상 평가변수의 변동성 같은 시험 설계 파라미터를 확신하지 못하는 경우에는 적응형 설계(II.A.1.c항, 적응형 설계 참조)가 적절할 수 있다. 시험대상자마다 단일 시점 또는 제한된 수의 시점에서만 검체를 채취할 수 있는 시험에서는 희소 채혈 설계(II.A.1.d항, 희소 채혈 설계 참조)가 적절할 수 있다.

Various experimental designs can be used to establish BE. For most BE studies, the typical experimental design is a nonreplicate design (see section II.A.1.a, Nonreplicate designs). For highly variable drugs (see section III.C, Statistical Methods for Highly Variable Drugs) or NTI drug products (see section III.B, Statistical Methods for Narrow Therapeutic Index Drugs), a replicate crossover design (see section II.A.1.b, Replicate crossover designs) is often used. When applicants are uncertain about study design parameters, such as the variability of the PK parameters or comparative clinical endpoint, an adaptive design (see section II.A.1.c, Adaptive design) may be appropriate. In studies where sampling can only be done at a single time point or limited number of time points for each subject, a sparse design (see section II.A.1.d, Design with sparse sampling) may be appropriate.

마지막 두 경우에 기본이 되는 실험 설계는 교차 설계 또는 평행군 설계일 수 있다.

In these last two cases, the underlying experimental design can be either a crossover or parallel group design.

흔히 2×2 교차 설계(two-way crossover design)라 부르는 2제형·2기·2순서군 교차 설계 같은 통상적인 비반복 설계는 BE 비교에 평균 또는 집단 접근 방법을 선택한 경우 자료를 얻는 데 사용할 수 있다. 반감기가 뚜렷하게 긴 제품처럼 교차 설계가 실제적이지 않은 특정 상황에서는 평행 설계를 사용할 수 있다.

A conventional nonreplicate design, such as the two-formulation, two-period, two-sequence crossover design, commonly referred to as a two-way crossover design, can be used to generate data when an average or population approach is chosen for BE comparisons. Under certain circumstances, such as products with apparent, long half-lives, where crossover designs are impractical, parallel designs can be used.

반복 교차 시험 설계(부분 반복 또는 완전 반복)는 대조약이 고변동성 의약품인지와 관계없이 의약품에 적절하다. 반복 설계에서는 시험대상자 한 명이 더 많은 투여를 받게 되지만, 비반복 설계에 비해 더 적은 수의 시험대상자를 사용할 수 있다는 장점이 있을 수 있다.

A replicate crossover study design (either partial or fully replicate) is appropriate for drugs regardless of whether the reference is a highly variable drug or not. A replicate design can have the advantage of using fewer subjects compared to a nonreplicate design, although each subject in a replicate design would receive more treatments.

또한 다음과 같은 경우에는 반복 설계를 사용하는 것이 권장된다.

Further, a replicate design is recommended to be used under the following scenarios:

반복 교차 설계는 BE를 입증하기 위해 어떤 BE 접근 방법을 선택하든 사용할 수 있지만, 평균 또는 집단 BE 접근 방법을 사용할 때에는 반드시 필요하지는 않다. 대조약 기준 척도화 평균 BE 접근 방법을 사용할 때에는 R(완전 반복 시험을 사용하는 경우 T도)의 각 PK 파라미터에 대한 개체 내 분산을 추정할 수 있도록 반복 교차 설계가 핵심적이다. 완전 반복 설계를 사용하는 BE 시험에는 아래에 제시한, 흔히 4기 완전 반복 설계(four-way, full-replicate design)라 부르는 4기·2순서군·2제형 설계가 권장된다.

Replicate crossover designs can be used irrespective of which BE approach is selected to establish BE, although they are not necessary when an average or population BE approach is used. When a reference-scaled average BE approach is used, replicate crossover designs are critical to allow estimation of within-subject variances of each PK parameter for R (and T if a fully replicate study is used). For BE studies with fully replicate designs, the four-period, two-sequence, two-formulation design, commonly referred to as four-way, full-replicate design, shown below, is recommended.

이 설계에서는 반복 투여에 T 및 R 제형의 같은 로트를 사용하여야 한다. 각 시기 사이에는 적절한 휴약기를 두어야 한다.

For this design, the same lots of the T and R formulations should be used for the replicate administration. Each period should be separated by an adequate washout period.

다른 완전 반복 교차 설계도 가능하다. 예를 들어, 아래와 같은 3기 설계를 사용할 수 있다. 완전 반복 설계는 시험대상자-제형 상호작용 분산 성분을 추정할 수 있다.

Other fully replicate crossover designs are also possible. For example, a three-period design, as shown below, could be used. A fully replicate design can estimate the subject-by-formulation interaction variance components.

다음의 3기·3순서군·2제형 부분 반복 설계도 대조약 기준 척도화 BE 평가에 사용할 수 있지만, (완전 반복 설계와 달리) 시험대상자-제형 상호작용 분산 성분을 완전히 추정할 수는 없다.

The following three-period, three-sequence, two-formulation, partially replicate design can also be used for assessing reference-scaled BE, though it cannot fully estimate the subject-by-formulation interaction variance component (as a fully replicate design can).

이러한 반복 설계에서 BE를 결론짓는 데 같은 통계적 검정력을 얻으려면, 3기 설계는 권장되는 4기 설계보다 더 많은 시험대상자가 필요하다. 반복 교차 설계에 관한 추가 논의는 부록 A를 참조한다.

For these replicate designs, a greater number of subjects would be needed for the three-period designs compared to the recommended four-period design to achieve the same statistical power to conclude BE. For further discussion on replicate crossover designs see Appendix A.

적응형 설계는 시험에 참여한 시험대상자로부터 축적되는 자료에 근거하여 설계의 하나 이상의 측면을 사전에 계획된 대로 변경할 수 있도록 하는 임상시험 설계이다. 적응형 설계는 군축차 설계(group sequential design)일 수도 있고, 하나 이상의 적응형 특성을 가진 다른 설계일 수도 있다.⁷ 예를 들어, PK BE 시험에서 Potvin의 방법(Potvin et al. 2008, Xu et al. 2016)⁸은 군축차 설계와 표본 크기 재추정을 포함한 적응형 설계를 결합한 것이며, Maurer 등이 제안한 적응형 설계는 제1종 오류율을 해석적으로 관리할 수 있게 한다(Maurer et al. 2019).

An adaptive design is a clinical trial design that allows for prospectively planned modifications to one or more aspects of the design based on accumulating data from subjects in the trial. An adaptive design can be a group sequential design, or other design with one or more adaptive features.⁷ For example, for PK BE studies, Potvin’s methods (Potvin et al. 2008, Xu et al. 2016),⁸ are a combination of a group sequential design and an adaptive design with sample size re-estimation; Maurer et al.’s proposed adaptive design allows control of the Type I error rate analytically (Maurer et al. 2019).

적응형 설계는 윤리적 이점⁹과 통계적 효율성을 제공할 수 있다. 적절히 수행되면, 적응형 설계는 특히 시험 설계에 필요한 사전 정보가 제한적일 때 사용 자원을 줄이고, 시험 완료까지의 시간을 단축하며, 시험 성공 가능성을 높일 수 있다. 그러나 적응형 설계의 사용에는 한계도 있을 수 있다. 예를 들어, 적응형 설계는 잘못된 결론의 가능성이 커지고 추정값에 편향이 생기는 것을 피하기 위해 특정 통계적 방법을 필요로 할 수 있으며, 복잡한 적응형 설계의 경우 그러한 방법을 쉽게 사용할 수 없을 수 있다.¹⁰ 적응형 설계의 사용 여부는 신청자의 재량이다.

Adaptive design can provide ethical advantages⁹ and statistical efficiency. When appropriately implemented, adaptive designs can reduce resources used, decrease time to study completion, and increase the chance of study success, especially when the prior information needed for the study design is limited. However, use of adaptive designs can also have limitations. For example, adaptive designs may call for certain statistical methods to avoid increasing the chance of erroneous conclusions and introducing bias in estimates, and for complex adaptive designs, such methods may not be readily available.¹⁰ The decision to use or not use an adaptive design is at the applicant’s discretion.

일반적으로 제안된 적응형 시험 설계의 설계, 수행 및 분석은 다음 권고를 충족하여야 한다.

In general, the design, conduct, and analysis of a proposed adaptive study design should satisfy the following recommendations:

자세한 내용은 업계용 가이던스 Adaptive Design for Clinical Trials of Drugs and Biologics(2019년 11월)를 참조한다.

For details, refer to the guidance for industry Adaptive Design for Clinical Trials of Drugs and Biologics (November 2019).

적응형 시험은 복잡성이 커지고 운영 특성에 불확실성이 있으므로, 신청자는 제안하는 적응형 시험 설계와 통계적 방법을 논의하기 위해 공식 서면 질의(controlled correspondence),¹¹ ANDA 신청 전 회의(pre-ANDA meeting),¹² IND 신청 전 회의(pre-IND meeting) 또는 NDA 신청 전 회의(pre-NDA meeting) 경로 중 적절한 방법으로 FDA에 조기에 연락할 것이 권장된다.¹³

Due to the increased complexity of adaptive studies and uncertainties regarding their operating characteristics, applicants are encouraged to contact the Agency early to discuss their proposed adaptive study designs and statistical methods via the controlled correspondence,¹¹ pre-ANDA meeting,¹² pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate.¹³

일부 제네릭 제품에는 희소 BE 설계가 사용되며, 이 설계에서는 전체 농도 프로파일을 얻는 데 필요한 수의 시점이 아니라 단일 시점 또는 매우 제한된 수의 시점에서 시험대상자별 검체를 채취한다. 예를 들어, 일부 점안제는 희소 BE 설계로 시험하며, 이때 각 시험대상자의 한쪽 눈에서 그 시험대상자에게 배정된 한 채취 시점에 단일 검체만 채취한다. 보다 일반적으로, 희소 BE 시험 설계는 각 시험대상자가 T 또는 R 중 하나의 처리만 받고 둘 다 받지는 않아야 하는 평행 설계일 수 있다. 또는 각 시험대상자가 T와 R을 모두 받는 교차 희소 시험 설계를 사용할 수 있다(예: 양쪽 눈에 적응증인 백내장 수술을 받는 시험대상자).

For certain generic products, a sparse BE design is used, where the sampling for each subject is done at a single or very limited number of time points rather than the number of time points needed to get a full concentration profile. For example, some ophthalmic products are studied using a sparse BE design, where only a single sample is collected from a single eye of each subject at one assigned sampling time point for that subject. More generally, a sparse BE study design can be a parallel design where each subject should receive only one treatment, T or R, but not both. Alternatively, a crossover sparse study design can be used where each subject receives both T and R (e.g., in subjects undergoing indicated cataract surgery for both eyes).

희소 BE 시험 설계에서는 각 측정 시점에서 측정한 시험대상자들의 평균 농도를 사용하여 각 제품의 각 측정 시점별 평균 농도를 계산하고, 이로부터 각 제품의 평균 프로파일을 도출한다. 사다리꼴 법칙에 따라 각 제품의 AUC_0−t는 시간 t까지의 각 시점에서 이러한 평균 농도의 가중 선형 결합으로 계산한다. AUC_0−t는 0부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선하면적이다. Cmax와 최고 농도 도달 시간(Tmax)도 그에 따라 구할 수 있다. 시험약과 대조약 사이의 AUC_0−t 및 Cmax의 비를 사용하여 BE를 평가한다.

For a sparse BE study design, the mean concentration for each product at each time point of measurement is calculated by using the mean concentration of the subjects measured at each time point to derive the mean profile for each product. Based on the trapezoid rule, the AUC_0−t for each product is computed as a weighted linear combination of these mean concentrations at each time point through time t. The AUC_0−t is the area under the concentration – time curve from zero to the time t. Cmax and time to maximum observed concentration (Tmax) can be determined accordingly. The ratios of AUC_0−t and Cmax between the test product and the reference material are used to assess BE.

AUC_0−t 비의 표준편차와 신뢰구간은 붓스트랩(bootstrap) 또는 모수적 방법(예: 평행 시험 설계에 대한 Bailer 방법(Bailer 1988))으로 추정할 수 있으며, Cmax 비의 표준편차와 신뢰구간은 붓스트랩 방법으로 추정할 수 있다. 관심 있는 각 시점에서 시험약과 대조약 사이의 AUCt 비에 대한 90 퍼센트 신뢰구간이 BE 한계(80.00 퍼센트에서 125.00 퍼센트) 이내에 있으면 BE가 뒷받침된다. 비선형 혼합효과 모델을 사용하는 모델 기반 접근 방법은 생물학적으로 동등하지 않은 제품에 대해 BE로 결론 내리는 오류율(제1종 오류)을 신뢰성 있게 관리할 수 있는 경우 고려할 수 있다(Zhao et al. 2019; Loingeville et al. 2020; Gong et al. 2023).

Estimation of the standard deviation and confidence interval for the ratio of AUC_0−t may be done by bootstrap or parametric methods (e.g., Bailer’s methods (Bailer 1988) for a parallel study design), and estimation of the standard deviation and confidence interval for the ratio of Cmax may be done by bootstrap methods. BE is supported if the 90 percent confidence interval for the ratio of AUCt, at each time point of interest, between the test product and the reference material lies within the BE margin (80.00 percent to 125.00 percent). Model-based approaches using nonlinear mixed effects models can be considered when they can reliably control the error rate of concluding BE for bioinequivalent products (Type I error) (Zhao et al. 2019; Loingeville et al. 2020; Gong et al. 2023).

다른 형태의 희소 설계나 대체 통계적 방법 같은 복잡한 문제의 경우, 신청자는 제안하는 시험 설계와 통계적 방법을 논의하기 위해 공식 서면 질의, ANDA 신청 전 회의, IND 신청 전 회의 또는 NDA 신청 전 회의 경로 중 적절한 방법으로 FDA에 조기에 연락할 것이 권장된다.¹⁴

For complicated issues, such as other forms of sparse design or alternative statistical methods, applicants are encouraged to contact the Agency early to discuss their proposed study design and statistical methods via the controlled correspondence, pre-ANDA meeting, pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate.¹⁴

업계용 가이던스 E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials(2021년 5월)는 추정대상(estimand)이라는 개념을 도입하였으며, 추정대상은 특정 시험 목적이 제기하는 임상적 질문을 반영하는 처리 효과를 정확하게 기술한 것이다. BE 시험의 시험계획서에는 추정대상의 다음 다섯 가지 구성요소를 포함하여야 한다.

The guidance for industry E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials (May 2021) introduces the concept of an estimand, which is a precise description of the treatment effect reflecting the clinical question posed by a particular study objective. The trial protocol of a BE study should include the following five components of an estimand:

제안한 BE 시험이 적절한 검정력을 갖도록 설계되도록 보장하는 것은 신청자의 책임이다. FDA는 신청자가 목표 효과 크기(예: 기하평균비 0.95)와 제1종 오류율 0.05에서 수행하는 BE 검정에 대해 시험이 0.8 이상의 검정력을 갖도록 충분한 수의 시험대상자를 등록할 것을 권고한다(자세한 내용은 II.C.1.a항, PK 측정값의 로그 변환 참조). 표본 크기를 결정할 때에는 탈락률과 비순응률을 고려하여야 한다. 신청자는 탈락 가능성을 감안하여 충분한 수의 시험대상자를 시험에 등록하여야 한다. 투약받은 모든 시험대상자의 자료를 제출하여야 한다. 분석에 포함하기 위한 적격성 기준은 시험계획서, SAP 또는 둘 다에 사전 규정하여야 한다.

It is an applicant’s responsibility to ensure a proposed BE study is designed with adequate power. FDA recommends that applicants enroll enough subjects to power the study at a level of 0.8 or higher for a BE test to be carried out with a target effect size (e.g., geometric mean ratio 0.95) at a Type I error rate of 0.05 (see section II.C.1.a, Logarithmic transformation for PK measures for more details). When determining the sample size, rates of attrition and noncompliance should be taken into consideration. Applicants should enroll enough subjects in the study to account for possible dropouts. Data from all subjects who were dosed should be submitted. Eligibility criteria for inclusion in the analysis should be prespecified in the protocol, SAP, or both.

원하는 수의 평가 가능한 시험대상자를 분석에 확보할 수 있도록 시험 초기에 충분한 수의 시험대상자를 모집하고 무작위배정하고 투약하여야 한다.

Enough subjects should be recruited, randomized, and dosed at the beginning of the study to ensure that the desired number of evaluable subjects will be available for analysis.

BE 시험에서는 시험 도중 시험대상자를 교체하면 통계 모델, 분석 및 추론에 영향을 줄 수 있으므로 일반적으로 탈락자를 교체하지 않아야 한다. 특정 상황, 예를 들어 평가 가능한 시험대상자 수가 계산된 표본 크기보다 적어지고 신청자가 시험대상자 추가가 시험 결론에 편향을 일으키지 않는다는 타당한 근거를 갖고 시험대상자를 더 추가하려는 경우에는, 생체시료 분석 전에 시험대상자 코호트를 추가할 수 있다. 그러나 이는 시험계획서에 사전 규정하여야 하며, 통계 분석의 변경도 사전 규정하는 것이 권장된다. 생체시료 분석 후에는 시험대상자 추가를 위한 사전 규정된 적응과 제1종 오류율을 명목 수준 이하로 관리하는 통계적 방법을 갖춘, 사전 규정된 적응형 설계에서만 시험대상자를 추가할 수 있다.

For BE studies, dropouts generally should not be replaced because replacement of subjects during the study could impact the statistical model, analysis, and inference. In certain situations, e.g., if the number of evaluable subjects falls below the calculated sample size, and applicants want to add more subjects with justification that the addition of subjects will not bias the study conclusion, additional cohort(s) of subjects may be added to the study prior to bioanalysis. However, this should be prespecified in the study protocol, and a prespecified modification of the statistical analysis is recommended. Additional subjects can be added after bioanalysis only in a prespecified adaptive design with a prespecified adaptation to add subjects and statistical methods to control the Type I error rate under the nominal level.

시험에 포함할 시험대상자 수는 제안한 시험 설계에 대한 적절한 표본 크기 계산에 근거하여야 한다(Chow and Liu 2008; Patterson and Jones 2017).¹⁵ 예를 들어, 표준 2×2 교차 시험에 대한 표본 크기 계산을 다른 시험 설계에 사용하여서는 안 된다. 적응형 시험 설계에서 표본 크기 재추정에 관하여는 II.A.1.c항, 적응형 설계를 참조한다.

The number of subjects to be included in a study should be based on an appropriate sample size calculation for the proposed study design (Chow and Liu 2008; Patterson and Jones 2017).¹⁵ For example, the sample size calculation for the standard two-way crossover study should not be used for a different study design. For sample size re-estimation in an adaptive study design, refer to section II.A.1.c. Adaptive design.

표본 크기와 검정력 계산은 확립된 과학적 관행으로 뒷받침되어야 한다. 표본 크기 계산에 해석적 해가 없는 복잡한 시험 설계에서는 원하는 검정력에 도달하는 데 필요한 표본 크기를 추정하기 위해 시뮬레이션을 사용할 수 있다. 표본 크기를 결정하는 방법은 계산에 사용한 모든 수치의 추정값(예: 분산, 평균값, 반응률, 시험약과 대조약 모두에 대해 가정한 효과 크기, 가정한 탈락률)과 함께 시험계획서에 명시하여야 한다. 이러한 추정값의 근거도 명시하여야 한다. 예를 들어, 분산 추정값은 생의학 문헌 및/또는 예비 시험에서 얻을 수 있다. 가정한 추정값에서 다양하게 벗어나는 경우에 대해 계산된 표본 크기의 민감도를 조사하는 것이 중요하다.

Sample size and power calculation should be supported by established scientific practice. For complex study designs with no analytical solutions for sample size calculation, simulation(s) can be used to estimate the needed sample size in order to reach a desired power. The method by which the sample size is determined should be specified in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (e.g., variances, mean values, response rates, the assumed effect size for both the test product and reference material, and the assumed rates of attrition). The basis for these estimates should also be specified. For example, variance estimates can be obtained from the biomedical literature and/or pilot studies. It is important to investigate the sensitivity of the sample size calculated to a variety of deviations from the assumed estimates.

이는 가정에서 벗어나는 합리적인 범위에 맞는 표본 크기의 범위를 제시하거나, 동료 심사를 거친 공개 문헌으로 뒷받침되는 대체 접근 방법을 제시함으로써 용이해질 수 있다.

This may be facilitated by providing a range of sample sizes appropriate for a reasonable range of deviations from the assumptions or alternative approaches supported by published peer-reviewed literature.

일반적으로 PK BE 시험이나 시험관내 BE 시험에서는 표본 크기 계산을 로그 변환한 BE 지표(예: AUC, Cmax)에 근거하여야 하며, 비교 임상 평가변수 BE 시험에서는 관련 FDA 품목별 가이던스(PSG)에 달리 명시되어 있거나 시험계획서에 사전 규정하고 타당성을 입증한 경우가 아니면 변환하지 않은 비교 임상 평가변수에 근거하여야 한다.¹⁶ PK BE 시험에서 평가 가능한 시험대상자 수는 12명 이상이어야 한다. 고변동성 의약품의 경우 BE 평가에 최소 24명의 시험대상자가 권장된다(Davit and Conner 2010).

In general, for PK BE or in vitro BE studies, sample size calculation should be based on BE metrics (e.g., AUC, Cmax) after log-transformation; for comparative clinical endpoint BE studies, sample size calculation should be based on the untransformed comparative clinical endpoints unless otherwise noted in the relevant FDA product-specific guidance (PSG) or prespecified and justified in the protocol.¹⁶ The number of evaluable subjects in a PK BE study should not be less than 12. For highly variable drug products, a minimum of 24 subjects are recommended for BE assessment (Davit and Conner 2010).

각 채혈 시점에서 측정한 생체 시료 중 약물 농도와 전신 노출의 약동학(PK) 지표는 시험에 참여한 시험대상자마다 원래 척도로 제출하여야 한다. 임상 평가변수 비교 생물학적 동등성(BE) 시험의 변수도 원래 척도로 제출하여야 한다. 각 변수의 평균, 표준편차, 변동계수를 계산하여 최종 보고서에 표로 제시하여야 한다.

The drug concentration in biological fluid determined at each sampling time point as well as the PK measures of systemic exposure should be provided on the original scale for each subject participating in the study. The variables for a comparative clinical endpoint BE study should also be provided on the original scale. The mean, standard deviation, and coefficient of variation for each variable should be computed and tabulated in the final report.

BE를 평가하는 일반적인 접근법은 T와 R 투여 후 로그 변환한 생체이용률(BA) 지표를 비교하는 것이다.

A general approach to assessing BE is to compare the log-transformed BA measures after administration of T and R.

일반적인 BE 시험은 표본 크기가 제한적이어서 데이터 세트의 분포를 신뢰성 있게 판단할 수 없다. 따라서 이 가이던스는 PK BE 지표(예: AUC 및 C_max)를 로그 변환할 것을 권고한다(부록 B 참조). 상용로그와 자연로그 중 어느 것을 쓸지는 일관되어야 하며 시험 보고서에 밝혀야 한다. 신청자는 로그 변환 후 오차 분포의 정규성을 검정하여서는 안 되며, 오차 분포의 정규성을 원래 척도에서 통계분석을 수행하는 근거로 삼아서도 안 된다. 신청자가 BE 시험 데이터를 로그 척도가 아닌 원래 척도에서 통계분석하여야 한다고 판단하는 경우에는 그 타당성을 제시하여야 한다. 역로그 변환 후의 가설은 PSG에 기재된 가설과 일치하여야 한다는 점에 유의한다.

The limited sample size in a typical BE study precludes a reliable determination of the distribution of the data set. This guidance thus recommends that PK BE measures (e.g., AUC and C_max) be log-transformed (see Appendix B). The choice of common or natural logs should be consistent and should be stated in the study report. Applicants should not test for normality of error distribution after log-transformation, nor should they use normality of error distribution as a reason for carrying out the statistical analysis on the original scale. Justification should be provided if applicants believe that their BE study data should be statistically analyzed on the original rather than on the log scale. Note that the hypotheses after anti-log transformation should be consistent with that noted in the PSG.

약력학(PD) 비교 또는 임상 평가변수 비교 BE 시험에서 변수를 변환할지, 어떻게 변환할지에 관한 결정은 특히 일차 변수에 대해 계획서에 명시하여야 한다. 변수의 근거도 계획서에 제시하여야 한다. 예를 들어, 이러한 변수는 FDA 가이던스, 생의학 문헌 또는 예비시험에서 얻을 수 있다. 기저치 대비 변화량, 기저치 대비 변화율, 반복 측정값의 AUC, 두 변수의 비 등 다른 파생 변수에도 비슷한 고려사항이 적용된다. 이후의 임상적 해석을 신중하게 고려하여야 한다. 임상 평가변수 비교 시험에서는 일반적으로 로그 변환을 사용하지 않는다. 예를 들어, 두 평균의 비에 대한 Fieller 신뢰구간의 경우 신뢰구간 도출에 원자료(변환하지 않은 데이터)를 사용한다(Fieller 1954).

The decision on whether and how to transform a variable for a comparative pharmacodynamic (PD) or comparative clinical endpoint BE study should be specified in the protocol, especially for the primary variable(s). The basis for the variables should also be given in the protocol. For example, these variables can be obtained from FDA guidance, the biomedical literature, or pilot studies. Similar considerations apply to other derived variables, such as the use of change from baseline, percentage change from baseline, the AUC of repeated measures, or the ratio of two different variables. Subsequent clinical interpretation should be carefully considered. Regarding comparative clinical endpoint studies, in general, the log-transformation is not used. For example, in the case of the Fieller’s confidence interval for the ratio of two means, the raw (untransformed) data are used for the confidence interval derivation (Fieller 1954).

신청자가 임상 평가변수 비교 시험 데이터를 로그 변환 척도에서 분석하여야 한다고 판단하는 경우에는 계획서 또는 통계분석계획서(SAP)에 그 타당성을 제시하여야 한다.

If an applicant believes that their comparative clinical endpoint study data should be analyzed on the log-transformed scale, justification should be provided in the protocol or SAP.

데이터 변환과 척도는 BE 결론에 영향을 줄 수 있으므로 신중하게 선택하고 계획서에 적절한 타당성을 제시하여야 한다.¹⁷ 기저치 보정 결과 혈장 농도 값이 음수가 되면, 기저치 보정 AUC를 계산하기 전에 그 값을 0으로 둔다. 기저치 보정 방법은 해당 PSG를 참조한다.

Because data transformation and scales might affect BE conclusions, they should be chosen carefully and appropriately justified in the protocol.¹⁷ If a baseline correction results in a negative plasma concentration value, the value should be set equal to 0 before calculating the baseline-corrected AUC. Refer to the relevant PSG for the baseline correction method.

시험대상자는 여러 이유(예: 시험 계속 참여 거부, 상태 악화나 이상사례 발생에 따른 탈락, 예정된 평가 일정 불이행)로 시험에서 결측 데이터가 생길 수 있다. 결측 데이터는 중간 사건과 구별되지만, 둘 다 편향, 잘못된 추론, 정밀도 손실, 검정력 손실 같은 문제를 일으킬 수 있으며 이 중 어느 것이든 시험 결과의 해석을 어렵게 한다.

Subjects may have missing data in the study for various reasons (e.g., subject’s refusal to continue in the study, attrition due to worsening of conditions or emergence of adverse events, subject’s failure to meet scheduled appointments for evaluation). Missing data is distinct from intercurrent events; however, both can introduce problems such as bias, misleading inference, loss of precision, and loss of power, any of which make it hard to interpret the trial outcome.

계획서, 또는 계획서와 SAP에는 결측 데이터를 최소화하기 위한 계획을 포함하여야 한다. 시험 계획서 또는 SAP에는 예상되는 결측 원인, 결측 이유에 관한 해당 통계적 가정, 통계분석에서 결측 데이터를 처리하는 방법을 사전에 정의하여야 한다. 통계분석에서의 결측 데이터 처리는 결측 데이터 발생 기전에 관한 가정하에서 타당한 통계적 추론이 가능하도록 그 타당성을 제시하여야 한다.

The protocol or the protocol and the SAP should include plans to minimize missing data. The trial protocol or SAP should prospectively define anticipated causes of missing data, the corresponding statistical assumptions about reasons for the missing data, and how missing data will be treated in the statistical analysis. The treatment of missing data in the statistical analysis should be justified such that valid statistical inferences can be made under the assumptions about the missing data mechanism.

결측 데이터를 처리하는 통계적 방법에는 완전 사례 분석, 가용 사례 분석, 가중 방법, 대체(imputation), 모형 기반 접근법이 있다. 예를 들어 2×2 교차시험에서 완전 사례 분석은 SAS PROC GLM으로 구현한 일반선형모형이 될 수 있는데, 이는 GLM 모형에 포함된 변수 중 어느 하나라도 관측값이 빠진 시험대상자를 모두 제외한다(즉, 한 시기 또는 두 시기 모두 결측인 시험대상자를 제외한다). 가용 사례 분석은 관측된 데이터를 모두 사용하는 SAS PROC MIXED로 수행할 수 있다(예: 2×2 교차시험에서 한 시기 또는 두 시기의 완전한 데이터가 있는 시험대상자를 모두 사용한다).

Statistical methods for handling missing data include complete case analysis, available case analysis, weighting methods, imputation, and model-based approaches. For example, in a two-way crossover study, a complete case analysis could be a general linear model as implemented in SAS PROC GLM, which removes all subjects with any missing observations for any variables included in the GLM model (i.e., removes subjects missing one or both periods). An available case analysis could be done using SAS PROC MIXED, which uses all observed data (e.g., in a two-way crossover study, uses all subjects with one or two complete periods of data).

결측 데이터 처리 접근법과 일차 BE 분석의 통계적 방법(예: GLM 또는 MIXED)은 시험 계획서 또는 SAP에 사전에 명시하여야 한다. 가정하거나 예상되는 결측 기전의 성격에 따라 이들 범주 중 어느 것의 통계적 방법이든 적절할 수 있다. 결측 데이터를 처리하는 통계적 접근법의 타당성은 결측 기전, 불완전 사례의 비율, 결측된 값, 분석의 세부 사항, 추정대상(estimand)의 정의 등 여러 요인에 좌우되며, 이에 한정되지 않는다. 결측 기전에 관한 가정에서 벗어날 때 결론이 얼마나 완건한지 평가하기 위해 민감도 분석을 시험 계획서에 사전에 명시하여야 한다. 신청자는 결측 데이터의 이유와 관찰된 중간 사건에 관한 상세한 정보를 제출하여야 한다.

Approaches for handling missing data and the statistical methods for the primary BE analysis (e.g., GLM vs. MIXED) should be prespecified in the study protocol or SAP. Depending on the nature of the assumed or likely missing data mechanism, statistical methods from any of these categories may be appropriate. The validity of a statistical approach to handle missing data depends on a variety of factors, including, but not limited to, the mechanism for missingness, the fraction of incomplete cases, the values that are missing, specifics of the analysis, and definition of the estimand. Sensitivity analyses should be prespecified in the trial protocol to evaluate the robustness of conclusions to deviations from the assumptions about the missing data mechanism. The applicant should provide detailed information about reasons for missing data and any observed intercurrent events.

특정 의약품에 대해 PSG가 결측 데이터 처리에 관한 특정 접근법을 권고하는 경우 신청자는 그 PSG를 참조하여야 한다. 제안하는 결측 데이터 처리 접근법이 PSG의 권고와 다르거나 추가 질문이 있는 경우, 신청자는 필요에 따라 관리 서신(controlled correspondence), ANDA 제출 전 회의, IND 제출 전 회의 또는 NDA 제출 전 회의 경로로 FDA에 연락하여 그 접근법을 논의할 수 있다.¹⁸

For a particular drug product, if the PSG recommends certain approaches to handling missing data, the applicants should refer to that PSG. Applicants may choose to contact the Agency via the controlled correspondence, pre-ANDA meeting, pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate, to discuss their proposed approach to handling missing data if such an approach is different from what is recommended in the PSG or if the applicants have further questions.¹⁸

BE 시험에서 이상치 데이터 또는 극단값이란 하나 이상의 BA 지표에서 해당 시험대상자의 대응 데이터 및/또는 시험의 나머지 시험대상자의 데이터와 어긋나는 시험대상자 데이터를 말한다. BE 시험은 보통 교차시험으로 수행하므로 가장 중요한 시험대상자 이상치 유형은 개체내 이상치로, 한 명 또는 소수의 시험대상자가 개체내 T-R 비교에서 나머지 시험대상자와 두드러지게 다른 경우이다. 계획서 위반이 없고 생체시료 분석 오류도 없는 시험대상자 이상치가 있다면 다음 상황 중 하나를 나타낼 수 있다.

Outlier data, or extreme values, in BE studies are subject data for one or more BA measures that are discordant with corresponding data for that subject and/or for the rest of the subjects in a study. Because BE studies are usually carried out as crossover studies, the most important type of subject outlier is the within-subject outlier, when one subject or a few subjects differ notably from the rest of the subjects with respect to a within-subject T-R comparison. The existence of a subject outlier with no protocol violations and for which there are not bioanalytical errors could indicate one of the following situations:

일반적으로 이상치 데이터(제품 불량, 시험대상자-제형 상호작용, 기타 원인 중 무엇에 의한 것이든)는 BE 시험의 임상 단계 및/또는 분석·실험 단계에서 계획서 위반이 있었음을 보여 주는 실시간 기록이 있는 경우에만 BE 통계분석에서 제외할 수 있다. 신청자는 BE 통계분석에서 계획서 일탈 또는 위반과 관련된 이상치를 처리하기 위한 과학적 근거를 갖춘 사전 계획을 BE 시험 계획서에 포함하여야 한다. 모든 시험대상자 데이터를 제출하여야 하며, 잠재적 극단값은 적절한 기록과 함께 표시하여 신청자료의 일부로 제출하여야 한다는 점에 유의한다. 다만 반복 투여 교차 PK BE 시험에서 기준약 척도화 평균 BE를 사용하는 경우, 신청자는 계산된 개체내 변동이 극단값이나 극단적 상황 때문에 부풀려지지 않았는지 확인하여야 한다.

In general, outlier data (whether due to product failure, subject-by-formulation interaction, or another cause) may only be removed from the BE statistical analysis if there is real-time documentation demonstrating a protocol violation during the clinical and/or analytical/experimental phase of the BE study. Applicants should include a prospective plan with scientific rationale in the BE study protocol for handling outliers related to protocol deviation or violation in the BE statistical analysis. Note that all subject data should be submitted, and potential extreme values flagged with appropriate documentation as part of the application. However, for a replicate PK BE study, if reference-scaled average BE is used, the applicant should ensure that the calculated intrasubject variability is not inflated due to extreme values or situations.

이러한 값이 BE 평가에 미치는 영향을 보여 주기 위해 신청자는 통계적 이상치를 포함한 통계분석과 제외한 통계분석을 함께 제출하는 것이 권장된다.

To illustrate the impact of such values on the assessment of BE, the applicant is encouraged to submit the statistical analysis with and without the statistical outliers.

탐색 목적이나 품질관리 목적으로 비정상 관측값의 특성을 파악할 때 적절한 기법의 선택은 이상치가 시험대상자 단위인지 관측값 단위인지, 그리고 시험 설계에 따라 달라진다.

To characterize aberrant observations for exploratory or quality control purposes, the choice of the appropriate technique depends on whether there are outlying subjects or outlying observations, as well as on the study design.

BE 기준의 일반 구조는 모집단 지표의 함수(Θ)가 특정 값(θ)보다 크지 않음을 입증하는 것이다. 통계적 가설검정의 용어로 말하면, 이는 원하는 유의수준(흔히 5퍼센트)에서 가설 H₀: Θ≥θ 대 H_a: Θ<θ 를 검정하여 수행한다. 귀무가설 H₀를 기각하면(즉, Θ의 추정값이 θ보다 통계적으로 유의하게 작음을 입증하면) BE라는 결론에 이른다.

The general structure of a BE criterion is that a function (Θ) of population measures should be demonstrated to be no greater than a specified value (θ). Using the terminology of statistical hypothesis testing, this is accomplished by testing the hypothesis H₀: Θ≥θ versus H_a: Θ<θ at a desired level of significance, often 5 percent. Rejection of the null hypothesis H₀ (i.e., demonstrating that the estimate of Θ is statistically significantly less than θ) results in a conclusion of BE.

BE 평가에서는 모수(예: 특정 평가변수에 대한 T와 R의 평균 차이)가 [θ₁, θ₂]라고 하는 정해진 구간 안에 포함되는지를 검정하는 데 관심을 두는 경우가 많다. 이러한 검정에 권장되는 방법은 두 단측 검정 절차(Two One-Sided Tests Procedure)이다(Schuirmann 1987). 모수가 ≥ θ₁인지 판단하기 위해 단측 통계 검정 하나를 수행하고, 모수가 ≤ θ₂인지 판단하기 위해 두 번째 단측 검정을 수행하며, 두 검정 모두 유의수준 α(보통 0.05)에서 수행한다. 두 검정이 모두 성공하면(즉, 두 경우 모두 귀무가설을 기각하면) 모수가 [θ₁, θ₂]에 포함된다고 결론짓는다.

In BE assessment we are frequently interested in testing whether a parameter (e.g., the difference of means for T and R for a specific endpoint) is contained within a defined interval, called [θ₁, θ₂]. The recommended method for doing such a test is the Two One-Sided Tests Procedure (Schuirmann 1987). A one-sided statistical test is carried out to determine whether the parameter is ≥ θ₁, and a second one-sided test is carried out to determine whether the parameter is ≤ θ₂; both tests are carried out at a level of significance α, which is usually 0.05. If both tests are successful (i.e., we reject the null hypothesis in both cases), we conclude that the parameter is contained in [θ₁, θ₂].

이 두 단측 검정은 모수에 대한 100 (1-2α) 퍼센트 신뢰구간을 계산하고 이 신뢰구간이 구간 [θ₁, θ₂]에 완전히 포함되는지 판단하는 방식으로 수행하기도 한다. 검정을 수행하는 이 신뢰구간 방법이 타당하려면 신뢰구간은 양측 꼬리 확률이 같은(equal tails) 신뢰구간이어야 한다. 100 (1-2α) 퍼센트 신뢰구간의 하한과 상한이 각각 L₁과 L₂일 때, L₁이 그 자체로 모수에 대한 적어도 100 (1-α) 퍼센트 하측 신뢰한계이고 L₂가 그 자체로 모수에 대한 적어도 100 (1-α) 퍼센트 상측 신뢰한계이면 그 신뢰구간은 양측 꼬리 확률이 같다.

These two one-sided tests are sometimes carried out by calculating a 100 (1-2α) percent confidence interval for the parameter and determining whether this confidence interval is completely contained in the interval [θ₁, θ₂]. For this confidence interval method of carrying out the tests to be valid, the confidence interval should be an equal tails confidence interval. If the lower and upper confidence limits of the 100 (1-2α) percent confidence interval are L₁ and L₂, respectively, then the confidence interval is equal tails if L₁, by itself, is at least a 100 (1-α) percent lower confidence bound for the parameter and L₂, by itself, is at least a 100 (1-α) percent upper confidence bound for the parameter.

경우에 따라서는 두 단측 검정을 수행하기 위한 특정 통계 검정 방법론의 최선의 선택에 대해 일반적인 합의가 없을 수 있다(예: 관심 모수가 이분형 평가변수에서 T와 R의 성공 확률 차이인 경우). 이러한 경우에는 두 단측 검정을 수행하기 위한 통계적 방법의 선택을 신중하게 고려하여야 하며, 그 방법은 신뢰구간 방법에 해당할 수도, 해당하지 않을 수도 있다.

In some cases, there may not be general agreement as to the best choice of a particular statistical testing methodology for carrying out the two one-sided tests (for example, if the parameter of interest is the difference between the success probabilities for T and R for a binary endpoint). In such cases, careful consideration should be given to the choice of statistical methods for doing the two one-sided tests, which may or may not correspond to a confidence interval method.

FDA는 신청자가 AUC_0-t, AUC_0-∞, C_max에 대해 다음 통계 정보를 제출할 것을 권고한다.

FDA recommends that applicants provide the following statistical information for AUC_0-t, AUC_0-∞, and C_max:

다른 유형의 결과 지표에 권장되는 통계 정보는 III항 특정 상황에서 다룬다.

Recommended statistical information for other types of outcome measures is discussed in section III: Specific Situations.

BE 비교를 쉽게 하기 위해 교차시험에서는 각 개인의 지표를 시험한 제형별로 나란히 제시하여야 한다. 각 BE 지표에 대해 시험약의 개인별 기하평균과 대조약의 개인별 기하평균의 비를 나란히 표로 제시하여야 한다. 요약표에는 각 시험대상자가 어떤 순서군으로 제품을 투여받았는지 표시하여야 한다.

To facilitate BE comparisons, for crossover studies, the measures for each individual should be displayed in parallel for the formulations tested. For each BE measure, the ratio of the individual geometric mean of the test product to the individual geometric mean of the reference material should be tabulated side by side. The summary tables should indicate in which sequence each subject received the product.

BE 데이터의 통계분석은 일반적으로 BA 지표(예: AUC 및 C_max)의 로그에 대한 통계 모형에 기초한다. 이 모형은 혼합효과 모형 또는 2단계 선형 모형이다. 각 시험대상자 j는 이론적으로 각 제형에 대해 로그 변환 BA 지표의 평균, 즉 T 제형과 R 제형에 대해 각각 μ_Tj와 μ_Rj를 제공한다. 모형은 이러한 시험대상자별 평균이 모집단 평균 μ_T와 μ_R, 개체간 분산 σ²_BT와 σ²_BR을 각각 갖는 분포에서 나온다고 가정한다. 모형은 μ_Tj와 μ_Rj 사이의 상관 ρ를 허용한다.

Statistical analyses of BE data are typically based on a statistical model for the logarithm of the BA measures (e.g., AUC and C_max). The model is a mixed-effects or two-stage linear model. Each subject, j, theoretically provides a mean for the log-transformed BA measure for each formulation, μ_Tj and μ_Rj for the T and R formulations, respectively. The model assumes that these subject-specific means come from a distribution with population means μ_T and μ_R, and between-subject variances σ²_BT and σ²_BR, respectively. The model allows for a correlation, ρ, between μ_Tj and μ_Rj.

시험대상자-제형 상호작용 분산 성분 σ_D²은 이들 모수와 다음과 같은 관계가 있다.

The subject-by-formulation interaction variance component, σ_D², is related to these parameters as follows:

어떤 시험대상자에 대해 로그 변환 BA 지표의 관측 데이터는 평균이 μ_Tj와 μ_Rj이고 개체내 분산이 σ²_WT와 σ²_WR인 분포에서 나온 독립 관측값으로 가정한다. 각 제형의 총분산은 개체내 성분과 개체간 성분의 합으로 정의한다(즉, σ²_TT = σ²_WT + σ²_BT 및 σ²_TR = σ²_WR + σ²_BR). 교차시험 분석에서는 시기 효과 항과 순서 효과 항을 포함하여 평균에 추가 구조를 부여한다.

For a given subject, the observed data for the log-transformed BA measure are assumed to be independent observations from distributions with means μ_Tj and μ_Rj and within-subject variances σ²_WT and σ²_WR. The total variances for each formulation are defined as the sum of the within- and between-subject components (i.e., σ²_TT = σ²_WT + σ²_BT and σ²_TR = σ²_WR + σ²_BR). For analysis of crossover studies, the means are given additional structure by the inclusion of period and sequence effect terms.

신청자는 평행시험의 통계 모형에 중요한 인구통계학적 공변량과 기저 예후 공변량을 포함하도록 사전에 명시하는 것도 고려할 수 있다. 이러한 보정은 제1종 오류를 부풀리지 않으면서 통계분석의 정밀도와 검정력을 높이고 처리군 간 불균형을 보완할 수 있다.

The applicant may also consider prespecifying inclusion of important demographic and baseline prognostic covariates in the statistical model for parallel studies. This sort of adjustment can increase the precision and power of the statistical analysis and compensate for any lack of balance between treatment groups with no inflation of Type I error.

이 항은 시험관내 BE 평가를 위한 통계적 방법을 다루며, 여기에는 모집단 BE(PBE), 유사성 지수(f₂), 시험관내 방출시험(IVRT)·시험관내 투과시험(IVPT)·시험관내 남용 억제 제형(ADF) 비교시험 각각에 대한 통계적 접근법, 그리고 Earth Mover’s Distance(EMD)에 기초한 프로파일 비교 접근법이 포함된다.

This section discusses statistical methods for assessment of in vitro BE, including population BE (PBE), a similarity index (f₂), statistical approaches respectively for in vitro release tests (IVRT), in vitro permeation tests (IVPT) and in vitro abuse-deterrent formulations (ADF) comparative studies, and a profile comparison approach based on Earth Mover’s Distance (EMD).

시험관내 BE를 평가하기 위해 권장되는 통계적 접근법 중 하나는 PBE이다. PBE를 검정하기 위한 귀무가설과 대립가설은 다음과 같다.

One of the recommended statistical approaches for evaluating in vitro BE is PBE. To test for PBE, the null and alternative hypotheses are given as follows:

여기서 추정된 σ_R > σ₀이면 θ = ((μ_T−μ_R)²+σ²_T−σ²_R) / σ²_R, 추정된 σ_R ≤ σ₀이면 θ = ((μ_T−μ_R)²+σ²_T−σ²_R) / σ²₀이다.

where θ = ((μ_T−μ_R)²+σ²_T−σ²_R) / σ²_R if the estimated σ_R > σ₀ or θ = ((μ_T−μ_R)²+σ²_T−σ²_R) / σ²₀ if the estimated σ_R ≤ σ₀.

여기서 μ_T와 μ_R은 모집단 평균이고, σ²_T와 σ²_R은 각각 T와 R의 로그 변환 지표의 모집단 분산이며, σ²₀는 분산에 대한 규제 상수이고, θ_P는 PBE 한계이다. PBE의 개념은 T와 R의 차이를 R 대 R 자신의 차이와 비교하는 것이다. 이 비교는 모집단 차이 비를 이용하여 다음과 같이 나타낼 수 있다.

Here, μ_T and μ_R are the population means, and σ²_T and σ²_R are the population variances of the log-transformed measure for T and R, respectively; σ²₀ is a regulatory constant for variance; and θ_P is the PBE limit. The concept of PBE is to compare the difference of T and R with that of the R versus R itself. This comparison can be denoted in terms of the population difference ratio as follows:

규제 상수 분산 σ²₀는 다음 고려사항에 따라 정한다. 시험관내 측정값은 변동이 작으므로 이 가이던스는 기하평균비가 0.90과 1.11 사이에 들어올 것을 권고한다. 그 결과 시험관내 데이터의 평균 BE 한계로 BE 상한 1.11이 권장된다. σ²_R = σ²_T = σ²₀, μ_T − μ_R = ln 1.11이고 모집단 차이 비의 최대 허용 한계가 1.25라고 가정하면, 권장되는 σ²₀ = 0.01이 도출된다.

The regulatory constant variance, σ²₀, is set based on the following considerations. Due to the low variability of in vitro measurements, this guidance recommends that the ratio of geometric means should fall within 0.90 and 1.11. As a result, an upper BE limit of 1.11 is recommended for the average BE limit for in vitro data. Assuming σ²_R = σ²_T = σ²₀, μ_T − μ_R = ln 1.11 and the maximum allowable limit for population difference ratio is 1.25, this leads to the recommended choice of σ²₀ = 0.01.

PBE 한계 θ_P는 평균 BE 기준과, PBE 기준에 분산 항을 더하는 것을 고려하여 다음 형태로 정한다.

The determination of PBE limit, θ_P, is based on the consideration of average BE criterion and the addition of variance terms to PBE criterion as the following form:

FDA가 권장하는 분산 항 허용치는 0.01이다. 이 값은 FDA와의 추가 협의를 거쳐 시험관내 데이터의 평균 BE 한계에 따라 조정할 수 있다. 이에 따라 PBE 한계 θ_P는 다음과 같이 권장된다.

The FDA-recommended allowance for the variance term is 0.01. This value may be adjusted depending on the average BE limit for in vitro data based on further communication with the Agency. Accordingly, the PBE limit, θ_P, is recommended as follows:

H₀: θ ≥ θ_P를 검정할 때는 선형화된 형태를 사용하는 것이 권장된다.

A linearized form is recommended to use to test H₀: θ ≥ θ_P.

즉, H₀: θ ≥ θ_P를 검정하는 것은 H₀: γ ≥ 0을 검정하는 것과 같으며, 여기서 추정된 σ_R > σ₀이면 γ = (μ_T − μ_R)² + (σ²_T − σ²_R) − θ_Pσ²_R, 추정된 σ_R ≤ σ₀이면 γ = (μ_T − μ_R)² + (σ²_T − σ²_R) − θ_Pσ²₀이다.

That is, testing H₀: θ ≥ θ_P is equivalent to testing H₀: γ ≥ 0 where γ = (μ_T − μ_R)² + (σ²_T − σ²_R) − θ_Pσ²_R if the estimated σ_R > σ₀ or γ = (μ_T − μ_R)² + (σ²_T − σ²_R) − θ_Pσ²₀ if the estimated σ_R ≤ σ₀.

여기서 γ₁ = (μ_T − μ_R)², γ₂ = σ²_T이며, 추정된 σ_R > σ₀이면 γ₃ = σ²_R + θ_Pσ²_R, 추정된 σ_R ≤ σ₀이면 γ₃ = σ²_R + θ_Pσ²₀이다.

Here, γ₁ = (μ_T − μ_R)², γ₂ = σ²_T and γ₃ = σ²_R + θ_Pσ²_R if the estimated σ_R > σ₀ or γ₃ = σ²_R + θ_Pσ²₀ if the estimated σ_R ≤ σ₀.

γ̂_U가 γ에 대한 95 퍼센트 상측 신뢰한계라고 하자. 그러면 γ̂_U ≤ 0일 때, 그리고 그때에만 PBE가 뒷받침된다. Howe(1974)와 Ting 등(1990)의 연구에 기초하여 γ에 대한 근사 95 퍼센트 상측 신뢰한계는 다음과 같다.

Suppose γ̂_U is a 95 percent upper confidence bound for γ. Then, PBE is supported if and only if γ̂_U ≤ 0. Based on the work of Howe (1974) and Ting et al. (1990), an approximate 95 percent upper confidence bound for γ is given as follows:

여기서 γ̂₁, γ̂₂, γ̂₃은 각각 γ₁, γ₂, γ₃의 점추정량이고, γ̃₁과 γ̃₂는 γ₁과 γ₂에 대한 95 퍼센트 상측 신뢰한계이며, γ̃₃는 γ₃에 대한 95 퍼센트 하측 신뢰한계이다. 자세한 내용은 부록 D 모집단 생물학적 동등성을 이용한 통계분석과 부록 E 수정 모집단 BE를 이용한 통계분석을 참조한다.

where γ̂₁, γ̂₂, and γ̂₃ are point estimators of γ₁, γ₂, and γ₃, respectively; γ̃₁ and γ̃₂ are 95 percent upper confidence bounds for γ₁ and γ₂ and γ̃₃ is a 95 percent lower confidence bound for γ₃. For further detail, see Appendix D, Statistical Analysis Using Population Bioequivalence, and Appendix E, Statistical Analysis Using Modified Population BE.

용출 프로파일을 비교할 때 유사성은 산업계 가이던스 속방성 경구용 고형제제의 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 품질관리, 시험관내 용출시험 및 생체내 생물학적 동등성 자료(Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation)(1995년 11월)에 자세히 기술된 대로 유사성 지수 f₂(Shah et al., 1998)를 이용하여 평가한다.

For a comparison of dissolution profiles, similarity is assessed using the similarity index, f₂ (Shah et al., 1998), as described in detail in the guidance for industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995).

특히 모든 프로파일을 최소 12개의 개별 투여 단위로 수행한 경우, 두 프로파일의 유사성 인자 f₂ 값이 50과 100 사이이면 두 프로파일은 유사하다. 신청자가 f₂가 자신의 용출 프로파일 비교에 적합하지 않다고 판단하는 경우, 필요에 따라 관리 서신, ANDA 제출 전 회의, IND 제출 전 회의 또는 NDA 제출 전 회의 경로로 FDA에 조기에 연락하여 제안하는 방법을 논의하는 것이 권장된다.²¹

In particular, given that all profiles are conducted on a minimum of 12 individual dosage units, 2 profiles are similar if the value of their similarity factor f₂ is between 50 and 100. If applicants believe that f₂ is not suitable for their comparison of dissolution profiles, applicants are encouraged to contact the Agency early to discuss their proposed methods via the controlled correspondence, pre-ANDA meeting, pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate.²¹

시험관내 특성분석 기반 BE 접근법의 일부로 국소 피부외용제의 BE 입증을 뒷받침하기 위해 IVRT를 사용하는 경우, 2단계 비모수 통계적 접근법이 권장되며 이는 산업계 가이던스 초안 ANDA로 제출되는 국소 적용 의약품의 시험관내 방출시험(In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs)(2022년 10월)에 기술되어 있다.²²

When an IVRT is used to support a demonstration of BE for topical dermatological drug products as part of an in vitro characterization-based BE approach, a two-stage, nonparametric statistical approach is recommended and described in the draft guidance for industry In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs (October 2022).²²

이 통계적 접근법은 특정 허가 후 변경과 관련하여 IVRT 비교시험으로 평가하는 비무균 반고형제제의 약물 방출 속도 동등성을 평가하는 데 쓰는 것과 같으며, 이는 산업계 가이던스 비무균 반고형제제 — 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 품질관리; 시험관내 방출시험 및 생체내 생물학적 동등성 자료(Nonsterile Semisolid Dosage Forms — Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation)(1997년 5월)에 자세히 나와 있다.

The statistical approach is the same as that used to assess the equivalence of drug release rates for nonsterile semisolid dosage forms evaluated by a comparative IVRT study in the context of certain postapproval changes; this is shown in detail in the guidance for industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms — Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (May 1997).

IVRT에 의한 동등성 평가는 시험 조건에서 발생할 것으로 예상되는 이상치에 강건한 비모수 통계 검정을 이용하여 두 제형의 시험관내 약물 방출 속도 중앙값을 비교하는 것이다.

The assessment of equivalence by an IVRT involves a comparison of the median in vitro drug release rates of two formulations using a nonparametric statistical test which is resistant to outliers that are expected to occur under the testing conditions.

시험관내 특성분석 기반 BE 접근법의 일부로 국소 피부외용제의 BE 입증을 뒷받침하기 위해 IVPT를 사용하는 경우, 혼합 척도화 기준이 권장되며 이는 산업계 가이던스 초안 ANDA로 제출되는 국소 적용 의약품의 시험관내 투과시험(In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs)(2022년 10월)에 자세히 기술되어 있다.²³ 그 방법론에 따르면 각 평가변수, 즉 로그 변환 최대 플럭스(J_max)와 로그 변환 총(누적) 투과량(AMT)에 대해 신뢰구간을 계산한다.

When an IVPT is used to support a demonstration of BE for topical dermatological drug products as part of an in vitro characterization-based BE approach, a mixed scaled criterion is recommended, and described in detail in the draft guidance for industry In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs (October 2022).²³ According to that methodology, a confidence interval is calculated for each of the endpoints, log-transformed maximum flux (J_max) and log-transformed total (cumulative) amount (AMT) permeated.

투과시험은 외과 시술을 받는 환자나 사체 기증자에게서 절제한 피부 절편으로 수행하며, 통계 검정은 기준약 내 표준편차 s_WR를 비척도화 신뢰구간과 척도화 신뢰구간 중 어느 것을 쓸지 정하는 임계값으로 사용한다.

The permeation test is performed with excised skin sections from patients undergoing a surgical procedure or from cadaver donors and the statistical test uses the within-reference standard deviation, s_WR, as the threshold that prompts use of either the unscaled or scaled confidence interval.

혼합 척도화 기준은 각 평가변수마다 독립적으로 기준약 내 표준편차를 임계값으로 사용한다. 구체적으로, J_max 또는 로그 변환 총(누적) 투과량에 대해 기준약 척도화 평균 BE 접근법은 해당 평가변수의 s_WR > 0.294인 경우에만 사용한다. s_WR ≤ 0.294인 평가변수에는 일반 평균 BE 접근법(Schuirmann, 1987 참조)을 사용한다.

The mixed-scaled criterion uses the within-reference standard deviation as a threshold, independently, for each endpoint. Specifically, for J_max or log-transformed total (cumulative) amount permeated, the reference-scaled average BE approach is used for the endpoint only if it has a s_WR > 0.294. The regular average BE approach (refer to Schuirmann, 1987) is used for the endpoint with s_WR ≤ 0.294.

기준약 척도화 평균 BE 접근법에서 검정할 가설은 다음과 같다.

In the reference-scaled average BE approach, the hypotheses to be tested are:

여기서는 (μ_T − μ_R)² − θσ²_WR에 대한 100(1 − α) 퍼센트 상측 신뢰한계를 구하며, 각 기호는 다음과 같다.

Here we determine the 100(1 − α) percent upper confidence bound for (μ_T − μ_R)² − θσ²_WR where:

T가 R과 생물학적으로 동등하려면 시험한 각 평가변수에 대해 다음 두 조건을 모두 충족하여야 한다.

For T to be bioequivalent to R, both of the following conditions must be satisfied for each endpoint tested:

비척도화 접근법의 경우 μ_T − μ_R에 대한 100(1-2α) 퍼센트 신뢰구간을 다음과 같이 계산한다.

In the case of the nonscaled approach, we calculate the 100(1-2α) percent confidence interval for μ_T − μ_R as

여기서 각 기호는 다음과 같다.

where:

T가 R과 생물학적으로 동등하려면 시험한 각 평가변수에 대해 μ_T − μ_R에 대한 100(1-2α) 퍼센트 신뢰구간이 한계 [ln (1/m), ln (m)] 안에 포함되어야 하며, 여기서 m = 1.25이다.

For T to be bioequivalent to R, the 100(1-2α) percent confidence interval for μ_T − μ_R must be contained within the limits [ln (1/m), ln (m)] for each endpoint tested, where m = 1.25.

ADF는 남용 억제 특성을 지닌 제형이며, 남용 억제 특성이란 남용을 완전히 막지는 못하더라도 특정 유형의 남용을 의미 있게 억제할 것으로 예상되는 의약품 특성으로 정의된다.²⁴ 이 가이던스에 제시된 시험관내 ADF 비교시험의 일반 BE 통계 고려사항은 산업계 가이던스 남용 억제 오피오이드 — 평가 및 표시기재(Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling)²⁵ 및 산업계 가이던스 제네릭 경구용 고형 오피오이드 의약품의 남용 억제 평가에 관한 일반 원칙(General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products)(2017년 11월)과 일치한다.

An ADF is a formulation that has abuse-deterrent properties, which are defined as drug product properties that are expected to meaningfully deter certain types of abuse, even if they do not fully prevent abuse.²⁴ The general BE statistical considerations for in vitro ADF comparative studies presented in this guidance align with the guidance for industry Abuse-Deterrent Opioids — Evaluation and Labeling²⁵ and the guidance for industry General Principles for Evaluating the Abuse Deterrence of Generic Solid Oral Opioid Drug Products (November 2017).

예상되는 남용 경로(즉, 섭취(경구), 주사(비경구), 코 흡입(비강) 또는 흡연(흡입))와 그것이 ADF 설계 특성과 갖는 관련성에 따라 신청자가 단계별 접근법으로 제품의 남용 억제성을 어떻게 평가하여야 하는지가 결정된다. 시험관내 ADF 비교시험을 뒷받침하기 위해 FDA는 신청자가 남용 억제 특성을 평가하고 의약품 유효기간과 수명주기(즉, 허가 후 변경) 전반에 걸쳐 남용 억제 성능의 일관성을 입증하기 위한 표본 크기, 통계 검정, 배치 수의 타당성을 제시할 것을 권고한다. 신청자는 남용 억제 결과와 관련된 비열등성 한계 델타 또는 신뢰구간에 기초한 표준화된 적합/부적합 기준을 고려하여야 한다. FDA는 남용 억제 특성의 평가를 뒷받침하기 위해 적절한 통계(예: 검체 채취 계획)를 사용할 것을 권고한다.

The potential route of abuse (i.e., ingestion (oral), injection (parenteral), insufflation (nasal), or smoking (inhalation)) and its relevance to ADF design feature(s) will determine how an applicant should evaluate the abuse deterrence of the product utilizing a tier-based approach. To support in vitro ADF comparative studies, the Agency recommends applicants provide justification for the sample size, statistical test, and number of batches to assess the abuse-deterrent properties and demonstrate consistency of abuse-deterrent performance throughout the drug product shelf-life and lifecycle (i.e., postapproval changes). Applicants should consider a standardized accept/reject criterion based on the noninferiority margin delta or confidence interval relevant to the abuse-deterrent outcome. The Agency recommends the use of relevant statistics (e.g., sampling plans) to support evaluation of abuse-deterrent properties.

ANDA 제출의 경우 T가 R보다 남용 억제성이 떨어지지 않는다고 결론짓기 위해 T와 R을 비교할 때 비열등성 접근법을 취하여야 한다.²⁶ FDA는 T 대 R의 남용 억제성을 평가하기 위해 추론적 분석을 권고한다. 이러한 분석에서는 위계적인 귀무가설 집합이 후속 귀무가설의 관문 역할을 하며, 점점 더 까다로운 조건에서 T와 R의 남용 억제성을 평가한다. 위계적 추론 접근법은 고정된 실험 전체(family-wise) 제1종 오류율을 유지하기 위해 사용한다. 일반적으로 허용 가능한 제1종 오류 확률(α)은 5 퍼센트로 정한다.

For ANDA submissions, a noninferiority approach should be taken when comparing T with R to conclude that T is no less abuse deterrent than R.²⁶ FDA recommends inferential analyses to evaluate the abuse deterrence of T versus R. In these analyses, a hierarchical set of null hypotheses serves as a gatekeeper for subsequent null hypotheses, evaluating the abuse deterrence of T and R under progressively more challenging conditions. A hierarchical inferential approach is used to maintain a fixed, family-wise experiment Type I error rate. Typically, the acceptable Type I error probability (α) will be set at 5 percent.

EMD는 분포에 대한 사전 가정 없이 분포 사이의 불일치(거리)를 측정하는 통계 지표이다(Rubner et al. 2000). EMD는 프로파일이 일부 통상적인 기술 지표(예: D50 및 SPAN)로는 정확히 나타낼 수 없는 복잡한 분포(즉, 다중 피크)를 보이는 경우, 입자 크기 분포 프로파일의 동등성을 평가하는 프로파일 비교 접근법에 권장되어 왔다.²⁷ EMD 기반 프로파일 비교 접근법을 간단히 설명하면 다음과 같다. 입자 크기 분포 모양에서 T 제형과 R 제형의 동등성을 평가하기 위해, 모든 R 검체의 평균 프로파일인 R 중심을 계산하고 이를 기준 프로파일로 삼아 EMD 알고리즘으로 R 또는 T 검체와 R 중심 사이의 거리를 계산한다.

EMD is a statistical metric that measures the discrepancy (distance) between distributions without a prior assumption of the distribution (Rubner et al. 2000). The EMD has been recommended in a profile comparison approach to assess equivalence of particle size distribution profile, where the profile exhibits complex distribution (i.e., multiple peaks) that cannot be accurately described by some conventional descriptors (e.g., the D50 and SPAN).²⁷ The EMD-based profile comparison approach is briefly described as follows. To assess equivalence between the T and R formulations in the particle size distribution shape, R center, an average profile of all R samples is calculated and serves as the reference profile to compute the distance between an R or a T sample to the R center using the EMD algorithm.

각 R 검체와 R 평균 사이의 프로파일 거리(R – R 중심 거리)와 각 T 검체와 R 평균 사이의 프로파일 거리(T – R 중심 거리)를 구한 다음, 두 거리 집단에 통계적 동등성 방법(예: PBE)을 적용하여 입자 크기 분포 모양에서 T와 R이 통계적으로 동등한지 판단한다. 자세한 내용은 Rubner 등(2000)을 참조한다.

After obtaining the profile distances between each R sample and the R average (R – R center distance), and the profile distances between each T sample and the R average (T – R center distance), a statistical equivalence method, e.g., the PBE, is then applied to the two groups of distances to indicate whether T and R are statistically equivalent in the particle size distribution shape. For details, refer to Rubner et al. (2000).

특히 시험관내 BE 시험을 위한 새로운 기술과 방법을 고려하여, 신청자는 적절한 경우 통제된 서신(controlled correspondence), ANDA 사전 미팅, IND 사전 미팅 또는 NDA 사전 미팅 경로를 통하여 제안하는 시험 설계와 통계적 방법을 논의하기 위해 FDA에 일찍 연락할 것이 권장된다.²⁸

Importantly, considering the emerging technologies and methods for in vitro BE studies, applicants are encouraged to contact the Agency early to discuss their proposed study designs and statistical methods via the controlled correspondence, pre-ANDA meeting, pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate.²⁸

NTI 약물은 용량이나 혈중 농도의 작은 차이가 심각한 치료 실패 또는 생명을 위협하거나 지속적이거나 상당한 장애나 기능 상실을 초래하는 약물이상반응으로 이어질 수 있는 약물이다. NTI 약물에는 완전 반복 교차설계를 사용하여야 한다. 통계 분석은 AUC와 C_max 모두에 대하여 평균 BE 검정과 참조척도 평균 BE(reference-scaled average BE) 검정을 모두 사용하여 수행하여야 한다.

NTI drugs are those drugs where small differences in dose or blood concentration may lead to serious therapeutic failures and/or adverse drug reactions that are life-threatening or result in persistent or significant disability or incapacity. For NTI drugs, a fully replicate crossover design should be used. The statistical analysis should be carried out using both the average BE and the reference-scaled average BE tests for both AUC and C_max.

참조척도 평균 BE는 다음 귀무가설을 검정하여 평가한다.

The reference-scaled average BE is evaluated by testing the null hypothesis:

대립가설은 다음과 같다.

versus the alternative hypothesis:

여기서,

where:

검정은 보통 α = 0.05에서 수행하며, 귀무가설의 기각은 BE라는 결론을 뒷받침한다.

Testing is usually done at α = 0.05, and rejection of the null hypothesis supports the conclusion of BE.

NTI BE 시험은 참조척도 평균 BE 기준과 척도화하지 않은 평균 BE 한계인 80.00 퍼센트~125.00 퍼센트를 모두 통과하여야 한다.

NTI BE studies should pass both the reference-scaled average BE criteria and the unscaled average BE limits of 80.00 percent to 125.00 percent.

또한 개체내 표준편차의 시험약/대조약 비를 평가하여야 한다. T와 R의 개체내 변동성 비교는 단측 F 검정으로 수행한다. 이 검정의 귀무가설은 다음과 같다.

In addition, the test/reference ratio of the within-subject standard deviation should be evaluated. The within-subject variability comparison of T and R is carried out by a one-sided F test. The null hypothesis for this test is the following:

대립가설은 다음과 같다.

And the alternative hypothesis is:

여기서 σ_WT는 시험약의 개체내 표준편차, σ_WR는 대조약의 개체내 표준편차이며, δ는 시험약의 개체내 표준편차가 대조약 개체내 표준편차의 δ배 이상이 아님을 판정하는 한계이다(부록 F, 치료역이 좁은 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석 참조, 여기서 δ는 2.5로 정한다).

where σ_WT is the within-subject standard deviation for the test product, σ_WR is the within-subject standard deviation for the reference material, and δ is the limit to declare the within-subject standard deviation of the test product is not greater than or equal to δ times the within-subject standard deviation of the reference material (refer to Appendix F, Statistical Analysis for Reference-scaled Average BE for Narrow Therapeutic Index Drugs, where δ is set to 2.5).

여기서 α = 0.1이고, F_α/2(ν₁, ν₂)와 F_1−α/2(ν₁, ν₂)는 분자 자유도 ν₁과 분모 자유도 ν₂를 갖는 F-분포에서 오른쪽 꼬리 확률이 각각 α/2와 1 − α/2인 값이다.

Here, α = 0.1, F_α/2(ν₁, ν₂) and F_1−α/2(ν₁, ν₂) are the values of the F-distribution with ν₁ (numerator) and ν₂ (denominator) degrees of freedom that has probability of α/2 and 1 − α/2 to its right, respectively.

NTI 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석을 수행하기 위해 따를 수 있는 단계는 부록 F, 치료역이 좁은 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석을 참조한다.

Refer to Appendix F, Statistical Analysis for Reference-scaled Average BE for Narrow Therapeutic Index Drugs, for the steps that can be followed to carry out the statistical analysis for the reference-scaled average BE for NTI drugs.

고변동성 약물은 BE 측정값의 개체내 변동성(%CV)이 30 퍼센트 이상이고 NTI 약물로 간주되지 않는 약물이다. 고변동성 약물에 참조척도 평균 BE 접근 방법을 사용하려면 부분 반복 또는 완전 반복 교차설계를 사용하여야 한다. 통계 분석은 AUC와 C_max 모두에 대하여 아래의 혼합 척도화 접근 방법을 사용하여 수행하여야 한다.

Highly variable drugs are drugs for which within subject variability (%CV) in BE measures 30 percent or greater and that are not considered NTI drugs. In order to use the reference-scaled average BE approach for highly variable drugs, a partial or fully replicate crossover design should be used. The statistical analysis should be carried out using the mixed scaling approach below for both AUC and C_max.

대조약의 추정 개체내 표준편차가 < 0.294이면, 개별 PK 파라미터의 BE를 판정하는 데 평균 BE 양측 단측 검정(two one-sided test) 절차를 사용하여야 한다. 그렇지 않으면, 개별 PK 파라미터의 BE를 판정하는 데 참조척도 평균 BE 절차를 사용하고, 이와 함께 추정된 시험약/대조약 기하평균비에 대한 점추정값 제약을 적용하여야 하며, 이 점추정값은 80.00 퍼센트~125.00 퍼센트 범위 안에 있어야 한다.

If the estimated within-subject standard deviation of the reference is < 0.294, the average BE two one-sided test procedure should be used to determine BE for the individual PK parameter. Otherwise, the reference-scaled average BE procedure should be used to determine BE for the individual PK parameter together with a point estimate constraint for the estimated test/reference geometric mean ratio, which should be bounded by 80.00 percent to 125.00 percent.

고변동성 약물에 대한 참조척도 평균 BE 접근 방법은 부록 G, 고변동성 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석을 참조하며, 여기서 Δ = 1/0.8, σ_w0 = 0.25이다.

For the reference-scaled average BE approach for highly variable drugs, refer to Appendix G, Statistical Analysis for Reference-scaled Average BE for Highly Variable Drugs, where Δ = 1/0.8 and σ_w0 = 0.25.

고변동성 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석을 수행하기 위해 따를 수 있는 단계는 부록 G, 고변동성 약물에 대한 참조척도 평균 BE 통계 분석을 참조한다.

Refer to Appendix G, Statistical Analysis for Reference-scaled Average BE for Highly Variable Drugs, for the steps that can be followed to carry out the statistical analysis for the reference-scaled average BE for highly variable drugs.

일부 제품에 대해서는 PSG가 적절하게 설계된 비교 임상 평가변수 BE 시험을 권장할 수 있다. 특히 비교 임상 평가변수 BE 시험은 유효성분 또는 활성 부분을 국소적으로 전달하도록 의도된 제형(예: 피부, 눈, 점막에 쓰는 국소 제제, 제산제처럼 전신 흡수를 의도하지 않은 경구 제형, 경구 흡입으로 투여하는 기관지확장제)의 BA를 측정하거나 BE를 입증하는 데 고려할 수 있는 선택지이다.

For some products, the PSG may recommend an appropriately designed comparative clinical endpoint BE study. In particular, a comparative clinical endpoint BE study is an option to be considered for measuring BA or demonstrating BE of dosage forms intended to deliver the active ingredient or active moiety locally, e.g., topical preparations for the skin, eye, and mucous membranes; oral dosage forms not intended to be systemically absorbed, such as an antacid; and bronchodilators administered by oral inhalation.

일반적으로 이러한 시험은 T, R, 위약/기제의 세 군으로 이루어진 무작위배정 평행군 설계를 갖는다.

In general, these studies will have a randomized, parallel group design, with three arms: T, R, and placebo/vehicle.

위약/기제군은 T와 R이 활성이 있음을 입증하고, 시험이 용량/반응 곡선의 낮은 쪽 끝에서 제품 간 차이를 검출할 만큼 충분히 민감함을 확립하기 위하여 권장된다.

A placebo/vehicle arm is recommended to demonstrate that T and R are active, and to establish that the study is sufficiently sensitive to detect differences between products at the lower end of the dose/response curve.

BE를 확립하기 위하여 다음의 복합가설(연속형 평가변수 또는 이분형 평가변수)을 검정하는 것이 권장된다. 귀무가설의 기각은 두 제품이 동등하다는 결론을 뒷받침한다.

To establish BE, it is recommended that the following compound hypotheses (continuous endpoint or dichotomous endpoint) be tested. Rejection of the null hypothesis supports the conclusion of equivalence of the two products.

연속형 평가변수에서 평균의 비를 사용하여 BE를 평가하는 경우, 이 검정의 귀무가설은 다음과 같다.

For a continuous endpoint, if the ratio of means is used to assess BE, the null hypothesis for this test is:

대립가설은 다음과 같다.

versus the alternative hypothesis:

여기서,

where:

T와 R 간 평균의 비 μ_T / μ_R에 대한 90 퍼센트 신뢰구간이 구간 [θ₁, θ₂] 안에 포함되면, 귀무가설 H₀는 제1종 오류(α) 0.05(두 개의 단측 검정)로 기각된다.

The null hypothesis, H₀, is rejected with a Type I error (α) of 0.05 (two one-sided tests) if the 90 percent confidence interval for the ratio of the means between T and R μ_T / μ_R is contained within the interval [θ₁, θ₂].

또는 연속형 평가변수에서 평균의 차이를 사용하여 BE를 평가하는 경우, 귀무가설과 대립가설은 다음과 같다.

Or, if the difference in means is used to assess BE for a continuous endpoint, the null and alternative hypotheses are as follows:

귀무가설 H₀는 특정 제품에 대한 PSG에서 권장하는 제1종 오류율로 기각하여야 한다.

The null hypothesis, H₀, should be rejected at the Type I error rate as recommended in the PSG for a particular product.

이분형 평가변수에서는 보통 위험 차이를 사용하여 BE를 평가한다. 이 검정의 귀무가설은 다음과 같다.

For a dichotomous endpoint, the risk difference is usually used to assess BE. The null hypothesis for this test is:

대립가설은 다음과 같다.

versus the alternative hypothesis:

여기서,

where:

T와 R 간 성공률 차이(π_T − π_R)에 대한 추정 90 퍼센트 신뢰구간이 구간 [Δ₁, Δ₂] 안에 포함되면, 귀무가설 H₀는 제1종 오류(α) 0.05(두 개의 단측 검정)로 기각된다.

The null hypothesis, H₀, is rejected with a Type I error (α) of 0.05 (two one-sided tests) if the estimated 90 percent confidence interval for the difference of the success rates between T and R (π_T − π_R) is contained within the interval [Δ₁, Δ₂].

BE 시험에는 그룹²⁹ 효과의 원인이 여러 가지 있을 수 있다. 때로는 그룹이 시험 설계와 수행에서 생기는 요인을 반영한다. 예를 들어 PK BE 시험을 둘 이상의 임상 시험기관에서 수행할 수 있으며, 이 경우 시험은 다중 그룹 BE 시험으로 간주될 수 있다. 시험 설계와 수행에서 생기는 여러 요인이 결합되면 그룹 지정이 복잡해질 수 있다. 따라서 신청자는 아래 권장 사항에 따라 PK BE 시험에서 그룹 효과를 최소화하여야 한다.

There can be multiple sources of group²⁹ effects in BE studies. Sometimes, groups reflect factors arising from study design and conduct. For example, a PK BE study can be carried out in two or more clinical centers and the study may be considered a multigroup BE study. The combination of multiple factors arising from study design and conduct may complicate the designation of group. Therefore, applicants should minimize the group effect in a PK BE study as recommended below:

BE는 전체 시험 집단에서 BE 분석 대상 집단의 전체 처치 효과에 근거하여 판정하여야 한다. 일반적으로 전체 시험 집단에서의 BE 평가는 처치와 그룹의 교호작용 항을 모형에 포함하지 않고 수행하여야 하지만, 신청자는 적절한 경우 미리 정한 다른 모형을 사용할 수도 있다(Fleiss 1986; Permutt 2003; Tsiatis et al. 2008). FDA는 특히 위에서 권장한 처음 네 가지 시험 설계 기준 중 어느 하나라도 충족되지 않고 PK BE 데이터가 의약품 허가의 핵심 정보로 간주되는 경우, 신청자가 처치와 그룹 간 교호작용을 평가할 것을 권장한다.

BE should be determined based on the overall treatment effect among the analysis population for BE in the whole study population. In general, the assessment of BE in the whole study population should be done without including the treatment and group interaction(s) term in the model, but applicants may also use other prespecified models, as appropriate (Fleiss 1986; Permutt 2003; Tsiatis et al. 2008). FDA recommends that the applicant assess the interaction between the treatment and group(s), especially if any of the first four study design criteria recommended above are not met and the PK BE data are considered pivotal information for drug approval.

그룹과 처치의 교호작용 항이 유의하면(Sun et al. 2023; Alosh et al. 2015; Grizzle 1965), 그룹 간 처치 효과의 이질성을 주의 깊게 검토하고 신중하게 해석하여야 한다. 관찰된 제품의 처치 효과가 그룹 간에 크게 다르면, 시험 관리의 다른 특징이나 시험대상자 특성 측면에서 이질성에 대한 설명을 찾으려는 적극적인 시도를 하여야 하며, 이를 통해 적절한 추가 분석과 해석이 제시될 수 있다.

If the interaction term of group and treatment is significant (Sun et al. 2023; Alosh et al. 2015; Grizzle 1965), heterogeneity of treatment effect across groups should be carefully examined and interpreted with care. If the observed treatment effect of the products varies greatly among the groups, vigorous attempts should be made to find an explanation for the heterogeneity in terms of other features of trial management or subject characteristics, which may suggest appropriate further analysis and interpretation.

일차 BE 분석의 통계적 방법과 모형은 계획서 또는 SAP에 완전히 미리 정해 두는 것이 중요하다(예: ANDA 시험에서 신청자는 그룹과 처치의 교호작용 항이 해당되는 경우 사용할 상세한 통계 기준과 모형을 미리 정하여야 한다). 또한 통계 모형은 시험의 다중 그룹 특성을 반영하여야 한다. 예를 들어 교차 BE 시험에서 시험대상자를 두 그룹으로 나누어 투여하는 경우, 모형은 첫 번째 그룹의 시기가 두 번째 그룹의 시기와 다르다는 사실을 반영하여야 한다. 즉, 시기 효과는 그룹 효과 안에 내포(nested)되어야 한다.

It is important that statistical methods and models for the primary BE analysis are fully prespecified in the protocol or SAP (e.g., in an ANDA study, the applicant should prespecify detailed statistical criteria and models to be used if the interaction term of group and treatment is applicable). In addition, the statistical model should reflect the multigroup nature of the study. For example, if subjects are dosed in two groups in a crossover BE study, the model should reflect the fact that the periods for the first group are different from the periods for the second group, i.e., the period effect should be nested within the group effect.

여러 시험기관 중 일부 기관의 시험대상자가 매우 적어 신청자가 분석에서 기관을 합치려는 경우, 합치는 규칙을 계획서 또는 SAP에 미리 정하여야 하며 민감도 분석이 권장된다. 더 복잡한 상황은 제출 전에 해당 CDER 심사 부서와 논의할 수 있다.

When there are multiple centers with very few subjects in some centers and applicants want to combine centers in the analysis, any rules for combination should be prespecified in the protocol or SAP and a sensitivity analysis is recommended. More complicated scenarios may be discussed with the appropriate CDER review division before submission.

경피 및 국소 전달 시스템의 자극성, 감작성, 부착성 시험에 사용하는 통계적 방법에 관한 정보는 산업계용 가이던스 초안 Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs(2023년 4월)의 Statistical Consideration 항과 산업계용 가이던스 초안 Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs(2023년 4월)의 Considerations for Statistical Analysis 항을 참조한다.³⁰

For information about the statistical method used in irritation, sensitization, and adhesion studies for Transdermal and Topical Delivery Systems, refer to the Statistical Consideration section in the draft guidance for industry Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023) and the Considerations for Statistical Analysis section in the draft guidance for industry Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023).³⁰

이 방법에서 BE 평가는 작용 부위에서 시험 제형과 대조 제형의 상대 BA에 근거한다. 상대 BA인 F는 동등한 PD 반응을 나타내는 시험 제형과 대조 제형의 용량 비이다.

In this method, the BE assessment is based on relative BA of the test and reference formulations at the site(s) of action. The relative BA, F, is the ratio of the doses of test and reference formulations that produce an equivalent PD response.

일반적으로 F는 시험 내 용량-반응 관계를 기술하는 E_max 모형을 적합하여 추정한다. E_max 모형 적합에 사용할 수 있는 통계적 방법 중 비선형 혼합효과(NLME) 모형화가 권장되는데, NLME 모형화는 개체간 변동성과 설명되지 않는 잔차 변동성을 특성화할 수 있고, 비정상적인 관측값과 결측값에 덜 민감하기 때문이다.

Generally, the F is estimated by fitting an E_max model that describes the within-study dose-response relationship. Among available statistical methods for E_max model fitting, nonlinear mixed effect (NLME) modeling is recommended, because the NLME modeling is capable of characterizing between-subject variability and residual unexplained variability and is less sensitive to aberrant observation and missing values.

시험약과 대조약의 상대 BA는 시험약과 대조약 모두의 시험 내 통합 개별 용량 반응 데이터를 다음 모형에 동시에 적합하여 구할 수 있다.

Relative BA of the test product and reference material can be determined by simultaneously fitting the within-study pooled individual dose response data of both the test product and reference material to the following model:

여기서 y는 반응, Dose는 투여 용량, E₀는 약물이 없을 때의 기저 반응, E_max는 적합된 최대 약물 효과, ED₅₀은 적합된 최대 효과의 50 퍼센트를 나타내는 데 필요한 용량, i는 처치 지시변수(0 = Ref, 1 = Test)이며, F⁰는 1이고 F¹은 BE 평가에 사용하는 상대 역가임을 전제로 한다.

where y is the response, Dose is the administered dose, E₀ is the baseline response in the absence of the drug, E_max is the fitted maximum drug effect, ED₅₀ is the dose required to produce 50 percent of the fitted maximum effect, and i is the treatment indicator (0 = Ref, 1 = Test), with the understanding that F⁰ equals 1 and that F¹ is the relative potency used to evaluate BE.

이 모형은 E₀와 E_max가 시험약과 대조약에서 모두 같다는 가정에 근거한다. 대조약의 ED₅₀은 ED₅₀ 그 자체이고, 시험약의 ED₅₀은 ED₅₀/F¹이다. NLME 모형화를 적용할 때 고정효과는 E₀, E_max, ED₅₀, F이며, 개체간 무작위효과는 E₀와 E_max 같은 파라미터에 지정하여야 하고, 잔차 오차 무작위효과를 포함하여야 한다. 최종 선택한 모형을 뒷받침하는 적절한 근거를 제출할 수 있다.

This model is based on the assumption that both E₀ and E_max are the same for the test and reference. ED₅₀ for the reference material is ED₅₀ itself, while ED₅₀ for the test product is ED₅₀/F¹. When applying NLME modeling, the fixed effects are E₀, E_max, ED₅₀, and F, the between-subject random effects should be specified for parameters such as E₀ and E_max, and the residual error random effect should be included. Appropriate justification may be submitted to support the final selected model.

BE를 판정하기 위하여 F에 대한 90 퍼센트 신뢰구간을 붓스트랩 절차로 추정할 수 있다. 각 붓스트랩 추정에는 복원 재표본추출로 생성한 표본 용량-반응 데이터 세트에 선택한 모형을 적합하여 F를 계산하는 과정이 포함된다. 개체 내 관측값의 상관을 유지하기 위하여 관측값 단위 재표본추출보다는 시험대상자 단위 재표본추출(모든 T 및 R 처치군의 관측값을 유지)이 권장된다. FDA는 또한 F에 대한 90 퍼센트 신뢰구간을 계산하는 데 Efron의 편향 보정 가속(bias corrected and accelerated) 방법을 사용할 것을 권장한 바 있다.³¹ 또는 F에 대한 90 퍼센트 신뢰구간은 붓스트랩 절차 없이 NLME 모형화로 계산한 logF의 점추정값과 그 표준오차로부터 직접 추정할 수도 있다.

To determine BE, the 90 percent confidence interval for F can be estimated by a bootstrap procedure. Each bootstrap estimation includes the calculation of F by fitting the selected model to a sample dose-response data set, which is generated by resampling with replacement. To maintain the correlation of observations within subject, resampling by subject (remaining observations from all T and R treatment arms) is recommended rather than resampling by observations. The Agency has also recommended using Efron's bias corrected and accelerated method to compute a 90 percent confidence interval for F.³¹ Alternatively, the 90 percent confidence interval for F can be estimated without a bootstrap procedure, directly from the point estimate of logF and its standard error calculated using NLME modeling.

비교 PD BE 시험의 용량 척도 분석이 복잡하므로, 신청자는 적절한 경우 통제된 서신, ANDA 사전 미팅, IND 사전 미팅 또는 NDA 사전 미팅 경로를 통하여 제안하는 시험 설계와 통계적 방법(예: 대체 모형화 접근 방법, 결측 데이터의 영향과 처리 전략)을 논의하기 위해 FDA에 일찍 연락할 것이 권장된다.³²

Given the complexity of dose scale analyses for comparative PD BE studies, applicants are encouraged to contact FDA early to discuss their proposed study designs and statistical methods (e.g., alternative modeling approaches, impact of missing data, and the handling strategy) via the controlled correspondence, pre-ANDA meeting, pre-IND meeting, or pre-NDA meeting pathway, as appropriate.³²

대조약 처치군이 둘 이상인 BE 시험(예: 유럽연합(EU) 대조약과 미국 대조약 두 가지를 포함하는 3기 시험, 또는 식후 및 공복 상태의 시험약과 대조약을 포함하는 4기 시험)에서 BE 판정은 해당 시험약과 대조약 간 비교에 근거하여야 하며, 그 제품들의 데이터만 사용하여야 한다. 이 비교를 위한 BE 분석은 해당되지 않는 처치의 데이터를 제외하고 수행하여야 한다. 예를 들어 시험약, EU 대조약, 미국 대조약을 포함하는 BE 시험에서 시험약과 미국 대조약의 비교는 EU 대조약 데이터를 제외한 분석에 근거하여야 한다. 다만 완전성을 위하여 신청 대상 시험약과 미국 외 대조약을 비교한 데이터를 포함한 BE 시험의 전체 데이터를 신청서에 제출하여야 한다.

In BE studies with more than two reference treatment arms (e.g., a three-period study including two references, one from the European Union (EU) and another from the United States, or a four-period study including test and reference in fed and fasted states), the BE determination should be based on the comparison between the relevant test product and reference material, using only the data from those products. The BE analysis for this comparison should be conducted excluding the data from the non-relevant treatment(s). For example, in a BE study with a test, an EU reference, and a U.S. reference, the comparison of the test to the U.S. reference should be based on an analysis excluding the data from the EU reference. However, full data from the BE studies, including data comparing the test that is the subject of the application with the non-U.S. reference, should be submitted in the application for completeness.

신청자는 시험 수행 전에 해당 CDER 심사 부서와 시험 설계 및 통계적 접근 방법을 논의할 수 있다.

The applicant may discuss the study design and statistical approach with the appropriate CDER review division before study conduct.

이 부록(부록 A)은 FDA가 투여순서군이 두 개뿐인 반복 교차설계를 선호하는 이유와, II.A.1.b항 반복 교차설계에 기술된 특정 설계를 권장하는 이유를 설명한다.

This Appendix (Appendix A) describes why FDA prefers replicate crossover designs with only two sequences, and why the Agency recommends the specific designs described in section II.A.1.b, Replicate crossover designs.

반복 교차설계에서 투여순서군과 시기의 고유한 조합 각각을 설계의 셀(cell)이라고 부를 수 있다. 예를 들어 II.A.1.b항 반복 교차설계에서 권장하는 2개 투여순서군, 4기 설계에는 셀이 8개 있다. 아래의 4개 투여순서군, 4기 설계에는 셀이 16개 있다.

Each unique combination of sequence and period in a replicate crossover design can be called a cell of the design. For example, the two-sequence, four-period design recommended in section II.A.1.b, Replicate crossover designs, has eight cells. The four-sequence, four-period design below has 16 cells.

셀 간 비교에 기인하는 자유도의 총수는 단순히 셀 수에서 1을 뺀 값이다(관측값이 없는 셀이 있는 경우는 제외).

The total number of degrees-of-freedom attributable to comparisons among the cells is just the number of cells minus one (unless there are cells with no observations).

통계 분석에 보통 포함하는 고정효과는 투여순서군, 시기, 처치(즉, 제형)이다. 각 고정효과에 기인하는 자유도의 수는 일반적으로 그 효과의 수준 수에서 1을 뺀 값과 같다. 따라서 II.A.1항 실험 설계에서 권장하는 2개 투여순서군, 4기 설계의 경우, 투여순서군에 의한 자유도 2-1=1, 시기에 의한 자유도 4-1=3, 처치에 의한 자유도 2-1=1로, 세 고정효과에 의한 자유도는 모두 1+3+1=5가 된다. 이 5개의 자유도가 설계의 8개 셀에 기인하는 7개의 자유도를 모두 설명하지 못하므로, 고정효과 모형은 포화되지 않는다. 셀에 의한 자유도를 더 많이 또는 모두 설명하는 고정효과 모형(즉, 더 포화된 고정효과 모형)을 사용하여야 하는지에 대해서는 논란이 있을 수 있다.

The fixed effects that are usually included in the statistical analysis are sequence, period, and treatment (i.e., formulation). The number of degrees-of-freedom attributable to each fixed effect is generally equal to the number of levels of the effect, minus one. Thus, in the case of the two-sequence, four-period design recommended in section II.A.1, Experimental Design, there would be 2-1=1 degree-of-freedom due to sequence, 4-1=3 degrees-of-freedom due to period, and 2-1=1 degree-of-freedom due to treatment, for a total of 1+3+1=5 degrees-of-freedom due to the three fixed effects. Because these five degrees-of-freedom do not account for all seven degrees-of-freedom attributable to the eight cells of the design, the fixed-effects model is not saturated. There could be some controversy as to whether a fixed-effects model that accounts for more or all of the degrees-of-freedom due to cells (i.e., a more saturated fixed-effects model) should be used.

예를 들어 투여순서군×시기×처치 교호작용 효과를 포함할 수 있으며, 그러면 고정효과 모형은 완전히 포화된다.

For example, a sequence-by-period-by-treatment interaction effect might be included, which would fully saturate the fixed-effects model.

반복 교차설계의 투여순서군이 두 개뿐이면, 결측 관측값이 없고 시험을 시험대상자 한 그룹으로 수행하는 한, 고정효과 모형에 세 가지 주효과(투여순서군, 시기, 처치)만 사용하든 더 포화된 모형을 사용하든 분석 결과에는 거의 차이가 없다. μ_T − μ_R의 최소제곱 점추정값은 주효과 모형과 포화 모형에서 같다.

If the replicate crossover design has only two sequences, use of only the three main effects (sequence, period, and treatment) in the fixed-effects model or use of a more saturated model makes little difference to the results of the analysis, provided there are no missing observations, and the study is carried out in one group of subjects. The least squares point estimate of μ_T − μ_R will be the same for the main-effects model and for the saturated model.

반복 교차설계의 투여순서군이 두 개보다 많으면 이러한 이점은 더 이상 없다. 주효과 모형은 일반적으로 포화 모형과 다른 μ_T − μ_R 점추정값을 산출하며(각 투여순서군의 시험대상자 수가 같은 경우는 제외), 이처럼 서로 다른 추정값 가운데 하나를 선택할 수 있는 널리 인정된 근거가 없다(다만 포화 모형에서 얻은 μ_T − μ_R은 참조척도 평균 생물학적 동등성(BE) 평가에 사용하기에 적절하다고 판단되었다). 따라서 투여순서군이 두 개뿐인 설계를 사용하면 통계 모형에 포함할 고정효과를 구체적으로 선택하는 데서 생기는 특정 모호성을 최소화하거나 피할 수 있다.

If the replicate crossover design has more than two sequences, these advantages are no longer present. Main-effects models will generally produce different point estimates of μ_T − μ_R than saturated models (unless the number of subjects in each sequence is equal), and there is no well-accepted basis for choosing between these different estimates (though μ_T − μ_R from the saturated model was determined to be appropriate for use in the reference-scaled average bioequivalence (BE) assessment). Thus, use of designs with only two sequences minimizes or avoids certain ambiguities due to specific choices of fixed effects to be included in the statistical model.

위에 기술한 4개 투여순서군, 4기 설계를 사용하는 이유 중 하나는 모형에 잔류효과를 포함하는 경우 이 설계가 최적이라고 여겨지기 때문이다.

One of the reasons to use the four-sequence, four-period design described above is that it is thought to be optimal if carryover effects are included in the model.

마찬가지로 2개 투여순서군, 3기 설계는 3기 반복 교차설계 중 최적이라고 여겨진다. 이 두 설계는 모두 잔류효과에 대하여 강하게 균형을 이루는데, 이는 각 처치의 앞에 다른 각 처치와 그 자신이 같은 횟수만큼 온다는 뜻이다.

Similarly, the two-sequence, three-period design is thought to be optimal among three-period replicate crossover designs. Both of these designs are strongly balanced for carryover effects, meaning that each treatment is preceded by each other treatment and itself an equal number of times.

이러한 설계에서는 통계 모형에 단순 1차 잔류효과를 포함하더라도 효율이 손실되지 않는다. 그러나 BE 시험의 통계 분석에서 잔류효과의 가능성을 고려하려면 직접효과×잔류효과 교호작용의 가능성도 고려하여야 하며, 여기서 처치의 직접효과란 그 처치가 투여된 시기에서 그 처치가 갖는 효과(즉, 처치 효과)이다. 통계 모형에 직접효과×잔류효과 교호작용이 있으면 이처럼 선호되는 설계는 더 이상 최적이 아니다. 실제로 TRR/RTT 설계는 일반적인 직접효과×잔류효과 교호작용이 있을 때 μ_T − μ_R의 비편향 개체내 추정값을 허용하지 않는다.

With these designs, no efficiency is lost by including simple first-order carryover effects in the statistical model. However, if the possibility of carryover effects is to be considered in the statistical analysis of BE studies, the possibility of direct-by-carryover interaction should also be considered, where the direct effect of a treatment is the effect that that treatment has in the period in which it is administered (i.e., the treatment effect). If direct-by-carryover interaction is present in the statistical model, these favored designs are no longer optimal. Indeed, the TRR/RTT design does not permit an unbiased within-subject estimate of μ_T − μ_R in the presence of general direct-by-carryover interaction.

앞 항에서 기술한 바와 같이 순수 주효과 모형과 더 포화된 모형 중 어느 것을 지정하여야 하는지의 문제도 잔류효과 가능성의 영향을 받는다. 직접효과×잔류효과 교호작용을 포함한 잔류효과를 통계 모형에 포함하면, 4개 또는 6개 투여순서군 반복 교차설계에서는 이 효과가 투여순서군×처치 교호작용과 부분적으로 교락되지만, 2개 투여순서군 설계에서는 그렇지 않다.

The issue of whether a purely main-effects model or a more saturated model should be specified, as described in the previous section, also is affected by possible carryover effects. If carryover effects, including direct-by-carryover interaction, are included in the statistical model, these effects will be partially confounded with sequence-by-treatment interaction in four-sequence or six-sequence replicate crossover designs, but not in two-sequence designs.

II.A.1.b항 반복 교차설계에서 권장하는 4기 및 3기 설계의 경우, 직접효과×잔류효과 교호작용을 포함한 1차 잔류효과를 보정한 μ_T − μ_R 추정값은 다른 어떤 2처치 반복 교차설계에서와 같거나 그보다 더 효율적이다.

In the case of the four-period and three-period designs recommended in section II.A.1.b, Replicate crossover designs, the estimate of μ_T − μ_R, adjusted for first-order carryover effects, including direct-by-carryover interaction, is as efficient or more efficient than for any other two-treatment replicate crossover designs.

대부분의 의약품에서는 Balaam 설계(TR, RT, TT, RR 투여순서군 사용)와 같은 2기 반복 교차설계를 피하여야 한다. 그러나 참조척도 평균 BE가 필요한 경우, 변형 Balaam 설계(TR, RT, RR)는 특정 의약품(예: 2기 시험은 가능하지만 3기 이상 시험은 가능하지 않은, 반감기가 긴 약물)에 유용할 수 있다.

For most drug products, two-period replicate crossover designs such as the Balaam design (which uses the sequences TR, RT, TT, and RR) should be avoided. However, the modified Balaam design (TR, RT, RR) may be useful for particular drug products (e.g., a long half-life drug for which a two-period study would be feasible, but a three-or-more-period study would not) when reference-scaled average BE is needed.

FDA 제네릭의약품 자문위원회(Generic Drugs Advisory Committee)는 1991년에 BE 시험에서 일차적으로 관심을 두는 비교는 T 제형과 R 제형의 평균 약동학(PK) 파라미터 데이터 간 차이가 아니라 비라고 권고하였다. 로그 변환을 사용하면 BE 데이터 분석에 쓰는 일반 선형 통계 모형으로 로그 척도에서 두 평균 간 차이에 대해 추론할 수 있으며, 이를 다시 역변환하여 원래 척도에서 두 평균(기하평균)의 비에 대한 추론으로 바꿀 수 있다. 따라서 로그 변환을 통해 차이가 아닌 비에 근거한 일반적 비교가 이루어진다.

The FDA Generic Drugs Advisory Committee recommended in 1991 that the primary comparison of interest in a BE study is the ratio, rather than the difference, between average pharmacokinetic (PK) parameter data from the T and R formulations. Using logarithmic transformation, the general linear statistical model employed in the analysis of BE data allows inferences about the difference between the two means on the log scale, which can then be retransformed into inferences about the ratio of the two averages (geometric means) on the original scale. Logarithmic transformation thus achieves a general comparison based on the ratio rather than the differences.

Westlake는 생체이용률(BA)/BE 시험의 PK 측정값(즉, 곡선하면적(AUC)과 최고 농도(C_max)이며, 최고 관측 농도 도달 시간(T_max)은 제외)에 대해 승법 모형이 상정된다고 보았다.^1,2 약물의 소실이 1차 과정이고 중심 구획에서만 일어난다고 가정하면, 혈관외 경로로 투여한 후 다음 식이 성립한다.

Westlake observed that a multiplicative model is postulated for PK measures in bioavailability (BA)/BE studies (i.e., area under the curve (AUC) and peak concentration (C_max), but not time to maximum observed concentration (T_max)).^1,2 Assuming that elimination of the drug is first-order and only occurs from the central compartment, the following equation holds after an extravascular route of administration:

여기서 F는 흡수 분율, D는 투여 용량, F*D는 흡수된 약물의 양이다. CL은 해당 시험대상자의 청소율로, 겉보기 분포용적(V)과 소실 속도 상수(Ke)의 곱이다. 흡수된 약물의 양의 척도로 AUC를 사용하는 데에는 시험대상자의 함수로 볼 수 있는 승법 항(CL)이 포함된다.

where F is the fraction absorbed, D is the administered dose, and F*D is the amount of drug absorbed. CL is the clearance of a given subject that is the product of the apparent volume of distribution (V) and the elimination rate constant (Ke). The use of AUC as a measure of the amount of drug absorbed involves a multiplicative term (CL) that might be regarded as a function of the subject.

이러한 이유로 Westlake는 자료를 원래의 측정 척도로 분석하면 대상자 효과가 가법적이지 않다고 주장한다.

For this reason, Westlake contends that the subject effect is not additive if the data are analyzed on the original scale of measurement.

AUC 자료를 로그 변환하면 CL(즉, V*Ke) 항이 다음 식에 가법적인 형태로 들어간다:

Logarithmic transformation of the AUC data will bring the CL (i.e., V*Ke) term into the following equation in an additive fashion:

C_max에 대해서도 비슷한 논거가 제시되었다. 1구획 특성을 나타내는 약물에는 다음 식이 적용된다:

Similar arguments were given for C_max. The following equation applies for a drug exhibiting one compartmental characteristic:

여기서도 F, D, V는 곱셈 방식으로 모델에 들어간다. 그러나 로그 변환 후에는 식이 다음과 같이 된다:

where again F, D and V are introduced into the model in a multiplicative manner. However, after logarithmic transformation, the equation becomes:

따라서 C_max 자료를 로그 변환하는 것 역시 V 항을 가법적으로 다루는 결과가 된다.

Thus, log transformation of the C_max data also results in the additive treatment of the V term.

다음은 SAS 버전 9의 PROC MIXED를 사용하여 비척도화 평균 BE 분석을 수행하는 프로그램 문장의 예이며, SEQ, SUBJ, PER, TRT는 각각 순서군, 대상자, 투여기, 투여군 변수를 나타내고 Y는 분석하는 반응 측정값(예: log (AUC), log (C_max))을 나타낸다:

The following illustrates an example of program statements to run the unscaled average BE analysis using PROC MIXED in SAS version 9, with SEQ, SUBJ, PER, and TRT identifying sequence, subject, period, and treatment variables, respectively, and Y denoting the response measure (e.g., log (AUC), log (C_max)) being analyzed:

Estimate 문장은 정렬 순서에서 시험 제형의 코드가 대조 제형의 코드보다 앞선다고 가정한다(예를 들어 T를 1로, R을 2로 코딩하면 그러하다). 정렬 순서에서 R 코드가 T 코드보다 앞서면 Estimate 문장의 계수를 -1 1로 바꾼다.

The Estimate statement assumes that the code for the test formulation precedes the code for the reference formulation in sort order (this would be the case, for example, if T were coded as 1 and R were coded as 2). If the R code precedes the T code in sort order, the coefficients in the Estimate statement would be changed to -1 1.

Random 문장에서 TYPE=FA0(2)는 TYPE=CSH 또는 UNR로 대체할 수 있다.

In the Random statement, TYPE=FA0(2) could possibly be replaced by TYPE=CSH or UNR.

Model 문장에서 DDFM=SATTERTH는 DDFM=KR2로 대체할 수 있다. 다만 상세한 모델 사양은 계획서 또는 통계분석계획서(SAP)에 미리 규정하여야 하며, 자료에 따라 사후에 모델을 선택하는 것은 허용되지 않는다.

In the Model statement, DDFM=SATTERTH could possibly be replaced by DDFM=KR2. However, the detailed model specification should be prespecified in the protocol or SAP and data driven post hoc selection of the model is not allowed.

시험을 둘 이상의 대상자 군으로 나누어 실시하거나 그 밖의 복잡한 상황에서는 이 문장들을 추가하거나 수정할 수 있다. SAS의 PROC MIXED와 같은 결과를 산출한다면 다른 소프트웨어를 사용할 수도 있다.

Additions and modifications to these statements can be made if the study is carried out in more than one group of subjects or other complicated scenarios. Alternative software could also be used if same results are generated as in PROC MIXED in SAS.

집단 생물학적 동등성(PBE)을 이용한 통계 분석은 다음 단계에 따라 수행할 수 있다:

The following steps can be followed to carry out the statistical analysis for using population bioequivalence (PBE):

1단계. PBE 기준을 설정한다:

Step 1. Establish PBE criterion:

선형화 기준:

Linearized criteria:

여기서:

where:

선형화 기준의 추정:

Estimating the linearized criteria:

여기서:

where:

2단계. MSB와 MSW를 계산한다: MSW_T, MSW_R, MSB_T, MSB_R은 다음과 같이 계산할 수 있다:

Step 2. Calculate MSB and MSW: Calculation for MSW_T, MSW_R, MSB_T, and MSB_R can be conducted as follows:

k는 시험약 또는 대조약을 가리킨다

k refers to either test product or reference material

여기서:

where:

3단계. σ_R와 σ_T를 계산한다

Step 3. Calculate σ_R and σ_T

4단계. 선형화 점추정값과 95% 신뢰상한을 계산한다:

Step 4. Calculate linearized point estimate and 95% upper confidence bound:

선형화 점추정값의 식:

Equation for linearized point estimate:

95% 신뢰상한(Hη1):

95% Upper Confidence Bound (Hη1):

각 구성 요소는 다음 식으로 계산한다:

The following are the equations to compute each component:

여기서 χ²_{ℓT·nT−1,α}는 자유도가 ℓ_T · n_T − 1인 카이제곱 분포의 누적분포함수에서 얻으며, 즉 Pr(χ²_ℓT·nT−1 ≤ χ²_{ℓT·nT−1,α}) = α이다

where χ²_{ℓT·nT−1,α} is from the cumulative distribution function of the chi-square distribution with ℓ_T · n_T − 1 degrees of freedom, i.e., Pr(χ²_ℓT·nT−1 ≤ χ²_{ℓT·nT−1,α}) = α

한 사용 단계(m=1)에서 수집한 자료는 계산에서 E2와 E4s 및 이에 대응하는 H 항과 U 항을 무시한다. 둘 이상의 사용 단계(m≥2)에서 수집한 자료는 위에 제시한 식을 사용한다.

For data collected on one life stage (m=1), ignore E2 and E4s and their corresponding H and U terms in the calculation. For data collected on more than one stage (m≥2), use the equations listed above.

선형화 점추정값의 식:

Equation for Linearized Point Estimate:

95% 신뢰상한(Hη2):

95% Upper Confidence Bound (Hη2):

각 구성 요소는 다음 식으로 계산한다:

The following are the equations to compute each component:

한 사용 단계(m =1)에서 수집한 자료는 계산에서 E2와 E4c 및 이에 대응하는 H 항과 U 항을 무시한다. 둘 이상의 사용 단계(m≥2)에서 수집한 자료는 위에 제시한 식을 사용한다.

For data collected on one life stage (m =1), ignore E2 and E4c and their corresponding H and U terms in the calculation. For data collected on more than one stage (m≥2), use the equations listed above.

5단계. 시험약이 대조약과 생물학적으로 동등하려면 다음 조건을 충족하여야 한다: 선형화 기준에 대한 95% 신뢰상한 Hη는 ≤ 0이어야 한다.

Step 5. For the test product to be bioequivalent to the reference material, the following condition must be satisfied: The 95% upper confidence bound for linearized criteria Hη must be ≤ 0.

미세 입자 또는 액적 형태의 약물(예: 플루티카손 프로피오네이트 비강 분무제)에 대하여 수정 PBE 기준의 통계 분석은 다음 단계에 따라 수행할 수 있다:

The following steps can be followed to carry out the statistical analysis for a modified PBE criterion for drugs in small particles or droplets (e.g., fluticasone propionate nasal spray):

1단계. 수정 PBE 기준을 설정한다. 수정 PBE 기준:

Step 1. Establish modified PBE criterion. Modified PBE criterion:

여기서:

where:

2단계. μ_T ≥ μ_R이면 기존 PBE 분석을 사용한다. μ_T ≥ μ_R이면 부록 D의 기존 PBE에 기술한 대로 95% 상한을 계산한다.

Step 2. When μ_T ≥ μ_R, use traditional PBE analysis. When μ_T ≥ μ_R, proceed 95% upper bound calculation, as described in the traditional PBE in Appendix D.

3단계. μ_T < μ_R이면 3A단계부터 3E단계까지 따른다.

Step 3. When μ_T < μ_R, follow Step 3A to Step 3E.

3A단계. 선형화 기준을 추정한다:

Step 3A. Estimate the linearized criteria:

여기서:

where:

3B단계. MSB와 MSW를 계산한다 MSW_T, MSW_R, MSB_T, MSB_R은 다음과 같이 계산할 수 있다:

Step 3B. Calculate MSB and MSW Calculation for MSW_T, MSW_R, MSB_T, and MSB_R can be conducted as follows:

k는 시험약 또는 대조약을 가리킨다

k refers to either test product or reference material

여기서:

where:

3C단계. σ_R를 계산한다: σ_R는 다음과 같이 계산할 수 있다:

Step 3C. Calculate σ_R: σ_R can be calculated as follows:

σ_R > σ_TO(규제 상수, 0.1)이면 대조약 척도화 절차를 사용하여 측정 변수의 BE를 판정한다.

If σ_R > σ_TO (regulatory constant, 0.1), using the reference-scaled procedure to determine BE for the measured parameter(s).

σ_R ≤ σ_TO(규제 상수, 0.1)이면 상수 척도화 절차를 사용하여 측정 변수의 BE를 판정한다.

If σ_R ≤ σ_TO (regulatory constant, 0.1), using the constant-scaled procedure to determine BE for the measured parameter(s).

3D단계. 선형화 점추정값과 95% 신뢰상한을 계산한다:

Step 3D. Calculate linearized point estimate and 95% upper confidence bound:

선형화 점추정값의 식:

Equation for Linearized Point Estimate:

95% 신뢰상한(Hη1):

95% Upper Confidence Bound (Hη1):

각 구성 요소는 다음 식으로 계산한다:

The following are the equations to compute each component:

여기서 χ²_{ℓT·nT−1,α}는 자유도가 ℓ_T · n_T − 1인 카이제곱 분포의 누적분포함수에서 얻으며, 즉 Pr (χ²_ℓT·nT−1 ≤ χ²_{ℓT·nT−1,α}) = α이다

where χ²_{ℓT·nT−1,α} is from the cumulative distribution function of the chi-square distribution with ℓ_T · n_T − 1 degrees of freedom, i.e., Pr (χ²_ℓT·nT−1 ≤ χ²_{ℓT·nT−1,α}) = α

한 사용 단계(m =1)에서 수집한 자료는 계산에서 E2와 E4s 및 이에 대응하는 H 항과 U 항을 무시한다. 둘 이상의 사용 단계(m≥2)에서 수집한 자료는 위에 제시한 식을 사용한다.

For data collected on one life stage (m =1), ignore E2 and E4s and their corresponding H and U terms in the calculation. For data collected on more than one stage (m≥2), use the equations listed above.

선형화 점추정값의 식:

Equation for Linearized Point Estimate:

95% 신뢰상한(Hη2):

95% Upper Confidence Bound (Hη2):

각 구성 요소는 다음 식으로 계산한다:

The following are the equations to compute each component:

한 사용 단계(m =1)에서 수집한 자료는 계산에서 E2와 E4c 및 이에 대응하는 H 항과 U 항을 무시한다. 둘 이상의 사용 단계(m≥2)에서 수집한 자료는 위에 제시한 식을 사용한다.

For data collected on one life stage (m =1), ignore E2 and E4c and their corresponding H and U terms in the calculation. For data collected on more than one stage (m≥2), use the equations listed above.

3E단계. 시험약이 대조약과 생물학적으로 동등하려면 다음 조건을 충족하여야 한다. 선형화 기준에 대한 95% 신뢰상한 Hη는 ≤ 0이어야 한다

Step 3E. For the test product to be bioequivalent to the reference material, the following conditions must be satisfied. The 95% upper confidence bound for linearized criteria Hη must be ≤ 0

좁은 치료지수 약물에 대한 대조약 척도화 평균 BE의 통계 분석은 다음 단계에 따라 수행할 수 있다:

The following steps can be followed to carry out the statistical analysis for the reference-scaled average BE for narrow therapeutic index drugs:

1단계. AUC와 C_max를 포함한 PK 변수에 대하여 대조약(R 또는 reference)의 개체 내 표준편차 추정값인 s_WR을 구한다. s_WR은 다음과 같이 계산할 수 있다:

Step 1. Determine s_WR, the estimate of within-subject standard deviation of the reference material (R or reference), for the PK parameters including AUC and C_max. Calculation for s_WR can be conducted as follows:

여기서:

where:

2단계. 대조약 척도화 절차를 사용하여 개별 PK 변수의 BE를 판정한다. 다음에 대한 95% 신뢰상한³을 구한다:

Step 2. Use the reference-scaled procedure to determine BE for individual PK parameter(s). Determine the 95% upper confidence bound³ for:

여기서:

where:

3단계. 비척도화 평균 BE 절차를 사용하여 개별 PK 변수의 BE를 판정한다.

Step 3. Use the unscaled average BE procedure to determine BE for individual PK parameter(s).

4단계. 대조약에 대한 시험약의 개체 내 표준편차 비 σ_WT/σ_WR의 90% 신뢰구간을 계산한다. σ_WT와 σ_WR가 비슷한지 판단하기 위하여 σ_WT/σ_WR에 대한 90% 신뢰구간의 상한을 평가한다. σ_WT/σ_WR에 대한 100(1 − α)% 신뢰구간은 다음과 같다

Step 4. Calculate the 90% confidence interval of the ratio of the within-subject standard deviation of test product to reference material σ_WT/σ_WR. The upper limit of the 90% confidence interval for σ_WT/σ_WR will be evaluated to determine if σ_WT and σ_WR are comparable. The 100(1 − α)% confidence interval for σ_WT/σ_WR is given by

여기서:

where:

5단계. T가 R과 생물학적으로 동등하려면 시험한 각 PK 변수에 대하여 다음 조건을 충족하여야 한다:

Step 5. For T to be bioequivalent to R, the following conditions must be satisfied for each PK parameter tested:

완전 반복 4기, 2순서군, 4방향 교차 설계에 대한 SAS 코드 예를 아래에 제시한다. 다른 소프트웨어로 같은 목적을 달성할 수 있다면 SAS를 사용할 필요는 없다.

Example SAS codes for a fully replicate four-period, two-sequence, four-way crossover design are presented below. It is not necessary to use SAS if other software accomplish the same objectives.

통계 분석에 SAS®를 사용하는 경우, 완전 반복 4방향 교차 BE 시험에는 PROC MIXED를 사용하여야 한다.

If SAS® is used for statistical analysis, PROC MIXED should be used for fully replicate four-way crossover BE studies.

다음 코드는 LAUCT에 대한 대조약 척도화 평균 BE 판정의 예이다. 데이터셋 TEST와 REF가 이미 만들어져 있으며, TEST에는 모든 시험약 관측값이, REF에는 모든 대조약 관측값이 들어 있다고 가정한다.

The following codes are an example of the determination of reference-scaled average BE for LAUCT. Assume that the datasets TEST and REF have already been created, with TEST having all the test observations and REF having all the reference observations.

TEST 1 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing TEST 1 observations:

TEST 2 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing TEST 2 observations:

REFERENCE 1 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing REFERENCE 1 observations:

REFERENCE 2 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing REFERENCE 2 observations:

순서군 1과 2의 대상자 수는 각각 n1과 n2이다.

The number of subjects in each sequence is n1 and n2 for sequences 1 and 2, respectively.

다음 양을 정의한다: T_ijk = 순서군 i 내 대상자 j의 T에 대한 k^번째 관측값(k = 1 또는 2) R_ijk = 순서군 i 내 대상자 j의 R에 대한 k^번째 관측값(k = 1 또는 2)

Define the following quantities: T_ijk = k^thobservation ( k = 1 or 2) on T for subject j within sequence i R_ijk = k^thobservation ( k = 1 or 2) on R for subject j within sequence i

그리고

and

I_ij는 대상자(구체적으로 순서군 i 내 대상자 j)의 T에 대한 두 관측값의 평균과 그 대상자의 R에 대한 두 관측값의 평균 사이의 차이이며, D_ijDij는 그 대상자의 R에 대한 두 관측값 사이의 차이이다.

I_ij is the difference between the mean of a subject’s (specifically subject j within sequence i) two observations on T and the mean of the subject’s two observations on R, while D_ijDij is the difference between a subject’s two observations on R.

I_ij와 D_ij의 산출

Determine I_ij and D_ij

중간 분석 - ilat

Intermediate analysis - ilat

데이터셋 IOUT2에서 다음을 계산한다:

From the dataset IOUT2, calculate the following:

중간 분석 - dlat

Intermediate analysis - dlat

데이터셋 DOUT1에서 다음을 계산한다:

From the dataset DOUT1, calculate the following:

데이터셋 DOUT2에서 다음을 계산한다:

From the dataset DOUT2, calculate the following:

위의 변수로부터 최종 95% 신뢰상한을 계산한다:

From the above parameters, calculate the final 95% upper confidence bound:

고변동성 약물에 대한 대조약 척도화 평균 BE 평가의 통계 분석은 다음 단계에 따라 수행할 수 있다:

The following steps can be followed to carry out the statistical analysis for the reference-scaled average BE assessment for highly variable drugs:

1단계. AUC와 C_max를 포함한 PK 변수에 대하여 대조약(R 또는 reference)의 개체 내 표준편차 s_WR을 구한다.

Step 1. Determine s_WR, the within-subject standard deviation of the reference material (R or reference), for PK parameters including AUC and C_max.

s_WR은 다음과 같이 계산할 수 있다:

Calculation for s_WR can be conducted as follows:

여기서:

where:

s_WR ≥ 0.294인 PK 변수에 대해서는 2단계와 3단계를 계속한다.

Continue with steps 2 and 3 for PK parameters that have a s_WR ≥ 0.294.

2단계. 다음에 대한 95% 신뢰상한⁴을 구한다:

Step 2. Determine the 95% upper confidence bound⁴ for:

여기서:

where:

3단계. T가 R과 생물학적으로 동등하려면 시험한 각 PK 변수에 대하여 다음 조건을 모두 충족하여야 한다:

Step 3. For T to be bioequivalent to R, both of the following conditions must be satisfied for each PK parameter tested:

SAS® 코드 예를 아래에 제시한다. 다른 소프트웨어로 같은 목적을 달성할 수 있다면 SAS®를 사용할 필요는 없다.

Example SAS® codes are presented below. It is not necessary to use SAS® if other software accomplish the same objectives.

통계 분석에 SAS®를 사용하는 경우 다음에 유의한다:

If SAS® is used for statistical analysis, note the following:

s_WR ≥ 0.294인 PK 변수에 대해서는 대조약 척도화 절차를 사용하여 BE를 판정한다.

For PK parameters with a s_WR ≥ 0.294, use the reference-scaled procedure to determine BE.

다음 코드는 부분 반복 3방향 BE 설계에서 LAUCT에 대한 대조약 척도화 평균 BE 판정의 예이다:

The following codes are an example of the determination of reference-scaled average BE for LAUCT with a partially replicate three-way BE design:

TEST 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing TEST observations:

REFERENCE 1 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing REFERENCE 1 observations:

REFERENCE 2 관측값을 담은 데이터셋:

Dataset containing REFERENCE 2 observations:

다음 양을 정의한다: T_ij = 순서군 i 내 대상자 j의 T에 대한 관측값 R_ijk = (i 내) 대상자 j의 R에 대한 k^번째 관측값(k = 1 또는 2)

Define the following quantities: T_ij = the observation on T for subject j within sequence i R_ijk = k^th observation (k = 1 or 2) on R for subject j within i

I_ij는 대상자(구체적으로 순서군 i 내 대상자 j)의 T에 대한 관측값과 그 대상자의 R에 대한 두 관측값의 평균 사이의 차이이며, D_ij는 그 대상자의 R에 대한 두 관측값 사이의 차이이다.

I_ij is the difference between a subject’s (specifically, subject j within sequence i) observation on T and the mean of the subject’s two observations on R, while D_ij is the difference between a subject’s two observations on R.

I_ij와 D_ij의 산출

Determine I_ij and D_ij

중간 분석 - ilat

Intermediate analysis - ilat

데이터셋 IGLM2에서 다음을 계산한다:

From the dataset IGLM2, calculate the following:

중간 분석 - dlat

Intermediate analysis - dlat

데이터셋 DGLM1에서 다음을 계산한다:

From the dataset DGLM1, calculate the following:

위의 변수로부터 최종 95% 신뢰상한을 계산한다:

From the above parameters, calculate the final 95% upper confidence bound:

s_WR ≥ 0.294인 PK 변수에 대해서는 대조약 척도화 절차를 사용하여 BE를 판정한다.

For PK parameters with a s_WR ≥ 0.294, use the reference-scaled procedure to determine BE.

다음 코드는 완전 반복 4방향 BE 설계에서 LAUCT에 대한 대조약 척도화 평균 BE 판정의 예이다:

The following codes are an example of the determination of reference-scaled average BE for LAUCT with a fully replicate four-way BE design:

순서군 1과 2의 대상자 수는 각각 n1과 n2이다.

The number of subjects in each sequence is n1 and n2 for sequences 1 and 2, respectively.

다음 양을 정의한다: T_ijk = 순서군 i 내 대상자 j의 T에 대한 k^번째 관측값(k = 1 또는 2) R_ijk = 순서군 i 내 대상자 j의 R에 대한 k^번째 관측값(k = 1 또는 2)

Define the following quantities: T_ijk = k^th observation (k = 1 or 2) on T for subject j within sequence i R_ijk = k^th observation (k = 1 or 2) on R for subject j within sequence i

I_ij는 대상자(구체적으로 순서군 i 내 대상자 j)의 T에 대한 두 관측값의 평균과 그 대상자의 R에 대한 두 관측값의 평균 사이의 차이이며, D_ij는 그 대상자의 R에 대한 두 관측값 사이의 차이이다.

I_ij is the difference between the mean of two observations of a subject (specifically, subject j within sequence i) on T and the mean of the subject’s two observations on R, while D_ij is the difference between a subject’s two observations on R.

I_ij와 D_ij의 산출

Determine I_ij and D_ij

중간 분석 – ilat

Intermediate analysis – ilat

데이터셋 IOUT2에서 다음을 계산한다:

From the dataset IOUT2, calculate the following:

중간 분석 – dlat

Intermediate analysis – dlat

데이터셋 DOUT1에서 다음을 계산한다:

From the dataset DOUT1, calculate the following:

데이터셋 DOUT2에서 다음을 계산한다:

From the dataset DOUT2, calculate the following:

위의 변수로부터 최종 95% 신뢰상한을 계산한다:

From the above parameters, calculate the final 95% upper confidence bound: