이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 피부(외피 및 점막(예: 질) 포함)에 적용하는 액상 기반 및/또는 기타 반고형 제품(이하 국소 적용 제품)에 대해 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하는 신청자를 돕기 위한 것이다.² 이러한 제품은 대개 국소적으로 작용하며 전달 경로가 복잡하고 일부 제형은 복잡할 수 있으므로, 국소 적용 제품(국소용 액제 제외)은 복합 제품(complex product)으로 분류된다.³ 이 가이던스는 참조의약품(RLD)과의 생물학적 동등성(BE) 입증을 뒷받침하기 위해 제안된 제네릭(시험) 국소 적용 제품과 그 대조약(RS)을 비교하는 데 사용할 수 있는 체외 방출 시험(in vitro release test, IVRT) 연구에 관한 권고를 제시한다. 대조약은 보통 참조의약품이다.⁴

This guidance is intended to assist applicants who are submitting abbreviated new drug applications (ANDAs) for liquid-based and/or other semisolid products applied to the skin, including integumentary and mucosal (e.g., vaginal) membranes, which are hereinafter called topical products.² Because of the complex route of delivery associated with these products, which are typically locally acting, and the potential complexity of certain formulations, topical products (other than topical solutions) are classified as complex products.³ This guidance provides recommendations for in vitro release test (IVRT) studies that can be used to compare a proposed generic (test) topical product and its reference standard (RS) for the purpose of supporting a demonstration of bioequivalence (BE) to the reference listed drug (RLD). The reference standard ordinarily is the RLD.⁴

이 가이던스는 안과, 이과, 비강, 흡입, 경구 또는 주사 경로로 투여하는 의약품이나 경피 또는 국소 전달 시스템(패치, 국소용 패치, 서방성 필름으로 알려진 제품 포함)은 다루지 않는다.

This guidance does not address drug products that are administered via ophthalmic, otic, nasal, inhalation, oral, or injection-based routes, or that are transdermal or topical delivery systems (including products known as patches, topical patches, or extended-release films).

이 가이던스가 적용되는 개별 국소 적용 제품을 논하는 것은 이 가이던스의 범위를 벗어난다. FDA는 신청자가 필요하다고 판단되는 다른 시험과 함께, 제안된 제네릭 국소 적용 제품과 그 참조의약품이 생물학적으로 동등함을 입증하는 데 적절할 수 있는 IVRT 연구를 설계·수행할 때 이 가이던스와 관련 제품별 가이던스(PSG)⁵ 및 그 밖의 관련 산업계 가이던스⁶를 참고할 것을 권고한다. 또한 제네릭 국소 적용 제품 개발에 도움이 될 수 있는 가이던스가 추가로 나올 수 있으므로, FDA는 신청자가 FDA 가이던스 웹페이지를 정기적으로 확인할 것을 권고한다.

It is beyond the scope of this guidance to discuss specific topical products to which this guidance applies. FDA recommends that applicants consult this guidance and any relevant product-specific guidances (PSGs)⁵ and any other relevant guidances for industry,⁶ when considering the design and conduct of IVRT studies that, in conjunction with other studies, as deemed necessary, may be appropriate to support a demonstration that a proposed generic topical product and its RLD are bioequivalent. FDA also recommends that applicants routinely refer to FDA’s guidance web pages, because additional guidances may become available that could assist in the development of a generic topical product.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술한 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 표현은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 FDA의 「의약품 경쟁 실행 계획(Drug Competition Action Plan)」⁷의 일환으로 마련되었으며, 이 계획은 제네릭의약품 사용자 수수료법(GDUFA)⁸ 프로그램 및 FDA의 다른 활동과 연계하여 전문의약품 시장의 경쟁을 높이고, 고품질이면서 저렴한 제네릭의약품의 시장 진입을 촉진하며, 공중보건을 향상하는 것을 목적으로 한다.

This guidance has been developed as part of FDA’s “Drug Competition Action Plan,”⁷ which, in coordination with the Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA)⁸ program and other FDA activities, is intended to increase competition in the marketplace for prescription drugs, facilitate the entry of high-quality and affordable generic drugs, and improve public health.

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)은 일반적으로 ANDA에 무엇보다 제안된 제네릭의약품이 (1) 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량 및 표시기재(labeling)(허용되는 일부 차이 제외) 면에서 참조의약품과 같고, (2) 참조의약품과 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보를 담도록 요구한다.⁹ 따라서 ANDA에 제출된 정보가 시험약이 참조의약품과 생물학적으로 동등함을 보여 주기에 충분하지 않으면 ANDA는 허가되지 않는다.¹⁰

The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) generally requires an ANDA to contain, among other things, information to show that the proposed generic drug product (1) is the same as the RLD with respect to the active ingredient(s), conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and labeling (with certain permissible differences); and (2) is bioequivalent to the RLD.⁹ Thus, an ANDA will not be approved if the information submitted in the ANDA is insufficient to show that the test product is bioequivalent to the RLD.¹⁰

IVRT 연구는 국소 적용 제품으로부터의 약물 방출(즉, 유효성분 방출) 속도를 평가하는 데 사용할 수 있다. 밸리데이션된 IVRT 연구는 제품 품질 관리 및/또는 허가 후 제조 변경의 허용 여부 판단에도 유용할 수 있다. 이 가이던스는 ANDA에 제출되어 생물학적 동등성 입증을 뒷받침하기 위한 IVRT 연구의 시험법 개발, 시험법 밸리데이션 및 수행에 관한 일반적인 고려 사항과 권고에 중점을 둔다.¹¹

An IVRT study may be used to assess the rate of drug release (i.e., release of an active ingredient) from a topical product. Once validated, an IVRT study may also be useful in controlling product quality and/or establishing the acceptability of post-approval manufacturing changes. This guidance focuses on general considerations and recommendations for the method development, method validation, and conduct of IVRT studies that are submitted in ANDAs and intended to support a demonstration of BE.¹¹

IVRT 연구가 생물학적 동등성 입증을 뒷받침하기 위한 것이라면, IVRT 시험법을 어떻게 최적화했는지 보여 주고, 특히 시험법 파라미터가 이 가이던스에서 권고하고 미국약전(USP) 일반 정보 <1724>에 기술된 방법과 다른 경우 IVRT에 선택한 시험법 파라미터가 적절하거나 필요함을 입증하는 데 도움이 되도록 IVRT 시험법 개발 보고서를 ANDA에 제출하여야 한다.¹² FDA가 시험법 개발 보고서를 검토하는 목적은 특정 IVRT 시험법 파라미터를 왜 선택했는지, 그리고 그 파라미터가 적절히 민감하고 재현성이 있는지 이해하는 데 있다.

If an IVRT study is intended to support a demonstration of BE, the IVRT method development report should be submitted in the ANDA to show how the IVRT method was optimized, and to support a demonstration that the method parameters selected for the IVRT are appropriate or necessary, particularly in situations where the method parameters are different from the methods recommended in this guidance and described in the United States Pharmacopeia (USP) General Chapter <1724>.¹² The Agency’s interest in reviewing the method development report is to understand why specific IVRT method parameters were selected and whether they are suitably sensitive and reproducible.

이 시험법 개발 보고서는 각 데이터 세트에 사용한 시험법 파라미터를 명확히 표시·구분하고, IVRT 시험법을 최적화하려고 기울인 노력을 보여 주며, IVRT에 선택한 시험법 파라미터가 적절함을 입증하여야 한다.

This method development report should clearly indicate/distinguish the method parameters used for each set of data, illustrate the efforts made to optimize the IVRT method, and demonstrate that the method parameters selected for the IVRT are appropriate.

신청자는 이 가이던스의 권고를 따르도록 권장되며, 신청자가 이 가이던스에서 권고하는 방법과 다른 방법을 쓰기로 한 경우에는 IVRT 시험법을 최적화하기 위해 이 가이던스나 USP <1724>에서 권고하는 것과 다른 접근법을 쓰는 것이 왜 과학적으로 타당한지 IVRT 시험법 개발 보고서에서 입증하여야 한다.¹³ 신청자가 다른 절차를 사용한 이유를 설명하는 정보를 ANDA에 제출하여야 하는 경우를 파악하는 데 도움이 되도록, 이어지는 항에서 절차의 구체적인 예를 기술한다.

Applicants are encouraged to use the recommendations in this guidance, and if an applicant elects to use methods that are different from those recommended in this guidance, the IVRT method development report should demonstrate why it is scientifically justified to use an alternative approach than what is recommended in this guidance or USP <1724> to optimize the IVRT method.¹³ Specific examples of procedures are described in subsequent sections, to help applicants identify circumstances when information should be submitted in the ANDA to explain why an alternative procedure was utilized.

IVRT 시험법 개발 연구는 탐색적 성격이어서 밸리데이션되지 않은 시료 분석법(예: 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 또는 초고성능 액체크로마토그래피(UPLC) 방법)으로 수행하는 경우가 많고, 또한 IVRT 시험법 개발 연구는 생성된 근거가 타당한 결론을 뒷받침하기에 적합하게 만들어 줄 품질경영시스템에 부합하지 않는 방식으로 수행되는 경우가 많다. 이러한 시험법 개발 연구는 IVRT 시험법이나 그 결과의 타당성을 입증하는 데 적합하지 않다. 따라서 중복처럼 보일 수 있지만, IVRT 시험법 개발 중에 수행한 일부 실험은 밸리데이션된 분석법과 적합한 품질경영시스템에 부합하는 절차 같은 적절한 관리 수단을 갖추어 IVRT 시험법 밸리데이션 중에 반복하여야 할 수 있다.

The IVRT method development studies, being exploratory in nature, are often performed using a sample analytical method that is not validated (e.g., a high-performance liquid chromatography (HPLC) or ultrahigh performance liquid chromatography (UPLC) method); also, IVRT method development studies are often conducted in a manner that is not compatible with a quality management system which would otherwise make the evidence generated suitable to support valid conclusions. Such method development studies would not be suitable to demonstrate the validity of an IVRT method, or the associated results. Therefore, although it may appear to be redundant, certain experiments performed during IVRT method development may need to be repeated during IVRT method validation, using appropriate controls, like a validated analytical method and procedures that are compatible with a suitable quality management system.

IVRT 시험법 개발에 속한 실험과 결과를 IVRT 시험법 밸리데이션에 속한 것과 명확히 분리하고 일관되게 식별하는 것이 중요하다. 또한 각 IVRT 결과 세트에 대해 관련된 모든 시험법 파라미터와 실험 조건/관리 수단을 일관되게 식별하는 것이 중요하다. 시험법 개발 보고서의 정보는 겉보기에 비슷한 실험 세트의 결과가 서로 다른 시험법 파라미터로 얻어졌을 수 있는 경우 이를 명확히 식별·구분하여야 한다. 시험법 개발 보고서는 어느 확산셀 세트를 병행하여 또는 따로(예: 서로 다른 날에) 시험했는지 명확히 밝혀야 한다. 아울러 각 IVRT 실험 세트의 시료 분석에 사용한 시료 분석법(예: HPLC 또는 UPLC 방법)을 명시하여야 하며, 보고서에는 그 시료 분석법이 밸리데이션되었는지 여부(시료 분석 당시 또는 그 후)를 표시하여야 한다.

It is important to clearly segregate and consistently identify those experiments and results that were part of IVRT method development separately from those that were part of IVRT method validation. It is also important to consistently identify all relevant method parameters and experimental conditions/controls for each set of IVRT results. Information in the method development report should clearly identify/distinguish when the results for apparently similar sets of experiments may have been obtained using different method parameters. Method development reports should clarify which sets of diffusion cells were run in parallel or separately (e.g., on separate days). In addition, the sample analytical method (e.g., a HPLC or UPLC method) used to analyze the samples from each set of IVRT experiments should be specified, and the reports should indicate whether or not the sample analytical method was validated (either at the time of sample analysis or subsequently).

장치, 제품 투여량, 검체 채취 시점, 교반 속도 등 IVRT 시험법 파라미터의 선택을 설명하는 이론적 또는 경험적 정보를 제공하여야 한다. 선택한 장치가 USP <1724> Semisolid Drug Products – Performance Tests에 수재된 장치 모델 중 하나이고, 제품 투여량이나 교반 속도가 선택한 장치에서 고정된(조정할 수 없는) 파라미터인 경우에는 이러한 사실을 설명하는 것으로 충분할 수 있다.

Theoretical or empirical information should be provided to explain the selection of IVRT method parameters such as the equipment, product dose amount, sampling times, stirring/agitation rate, etc. When the equipment selected is among the models of equipment in the USP <1724>, Semisolid Drug Products – Performance Tests, and when the product dose amount or stirring rate is a parameter that is fixed (not adjustable) with the selected equipment, it may be sufficient to explain these facts.

IVRT 검체 채취 시점을 4시간 미만의 시험 기간 안에서 정하는 것은 통상적이지 않다. 이는 고정된 제품 투여량이 4시간까지 크게 고갈되어 그 이후 방출 동역학이 더 이상 선형이 아니게 되는 경우(시간의 제곱근에 대해 도시했을 때)에 생길 수 있다. 이런 경우에는 통상적인 IVRT 기간인 4~6시간에 걸쳐 지속적인 정상상태 방출 동역학을 특성분석할 수 있도록 IVRT 시험법을 최적화하려고 기울인 노력(예: 더 많은 제품 투여량을 쓸 수 있는 다른 확산셀 장치 사용)을 설명하는 것이 적절하다.

It is unconventional for IVRT sampling times to be selected within a study duration of less than 4 hours. This may occur in situations where the fixed product dose was depleted to such a great extent by 4 hours that the release kinetics were no longer linear thereafter (when plotted vs. the square root of time). In such instances, it would be appropriate to explain the efforts that were made to optimize the IVRT method (e.g., using a different diffusion cell equipment that allowed for a larger product dose to be used) so that the sustained steady state release kinetics could potentially be characterized over a conventional IVRT duration of 4 to 6 hours.

IVRT 시험법 개발 중에는 서로 다른 수용부 용액(receptor solution)을 평가하는 것이 통상적이며(모두 평가 대상 수용부 용액과 폭넓은 화학적 적합성을 가진 같은 막을 사용한다), 이러한 수용부 용액은 (흔히 소수성인) 약물의 수용부 용액 내 용해도와 안정성을 근거로 선택한 물-알코올 2성분 혼합액인 경우가 많다. 수용부 용액은 통상 6시간 동안 적어도 매시간 검체를 채취한다.

It is conventional to evaluate different receptor solutions during IVRT method development (all using the same membrane that has broad chemical compatibility with the receptor solutions evaluated); these receptor solutions are frequently binary hydro-alcoholic mixtures selected based upon the solubility and stability of the (frequently hydrophobic) drug in the receptor solution. The receptor solutions are conventionally sampled at least hourly across a 6-hour duration.

시험법에 쓸 수용부 용액의 선택을 설명하는 데 도움이 되도록, 수용부 용액 내 약물의 경험적 용해도와 안정성에 관한 정보와 함께 IVRT에서 얻은 약물 방출 속도의 직선성과 정밀성에 관한 정보를 제공하여야 한다. 전체 시점에 걸친 약물 방출 속도(기울기)의 직선성은 r² 값이 ≥ 0.97인 것이 이상적이다. 수용부 용액 내 약물 용해도가 방출 동역학을 제한하여 마지막 시점(들)에서 방출 속도가 떨어지는 경우에는 다른 수용부 용액을 평가하는 것이 적절할 수 있다.

Information on the empirical solubility and stability of the drug in the receptor solution, as well as information on the linearity and precision of the resulting drug release rate in an IVRT should be provided to help explain the selection of a receptor solution for the test method. The linearity of the drug release rate (slope) across all time points should ideally have an r² value of ≥ 0.97. In situations where the solubility of the drug in the receptor solution limits the release kinetics, causing a reduction in the release rate at the last time point(s), it may be appropriate to evaluate different receptor solutions.

단축한 기간에서 방출 속도의 직선성이 개선되고(더 높은 r² 값을 보이고) 그 수용부 용액에서 방출 동역학의 다른 측면(예: 정밀성)이 평가한 다른 수용부 용액에 비해 최적화된다면, IVRT 시험법을 4시간 또는 5시간 검체 채취 기간으로 단축하는 것이 적절할 수 있다.

It may be appropriate to truncate the IVRT method to a 4- or 5-hour sampling duration if the linearity of the release rate in that truncated duration is improved (exhibiting a higher r² value), and if other aspects of the release kinetics (e.g., precision) in that receptor solution are optimized compared to other receptor solutions evaluated.

IVRT 시험법 개발의 첫 단계로 최적의 수용부 용액을 선택하면, 그 수용부 용액으로 서로 다른 막을 평가하는 단계로 넘어가기 전에 선택한 수용부 용액 시료 매트릭스에 맞춰 시료 분석법을 최적화할 수 있다는 장점이 있다.

One advantage of selecting an optimal receptor solution as an initial step in IVRT method development is that it allows for the sample analysis method to be optimized for the selected receptor solution sample matrix before proceeding to an evaluation of different membranes using that receptor solution.

IVRT 시험법 개발 중에는 서로 다른 막을 평가하는 것이 통상적이며(모두 같은 수용부 용액을 사용한다), 이러한 막은 용액 중 입자상 물질 여과에 쓰이는 합성막인 경우가 많다. IVRT 막은 유효 공극 크기(예: 0.45 마이크로미터(µm))와 약물 결합에 대한 예상 비활성을 근거로 선택한다. IVRT 시험법 개발 보고서에는 각 막의 약물 결합과 IVRT 시험법에 선택한(앞 단계의 IVRT 시험법 개발에 근거하여) 관련 수용부 용액(들)과의 화학적 적합성에 관한 정보, 그리고 각 막을 IVRT에 사용했을 때 얻은 방출 속도의 직선성과 정밀성에 관한 정보를 제공하여야 하며, 이 정보는 특정 막이 IVRT 시험법에 최적인 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.

It is conventional to evaluate different membranes during IVRT method development (all using the same receptor solution); these membranes are frequently synthetic membranes used for the filtration of particulate matter in solutions. IVRT membranes are selected based upon their effective pore size (e.g., 0.45 micrometers (µm)), as well as their expected inertness to binding the drug. Information should be provided in the IVRT method development report on each membrane’s binding to the drug and its chemical compatibility with relevant receptor solution(s) selected for the IVRT method (based on the preceding phase of IVRT method development), as well as information on the linearity and precision of the resulting release rate when each membrane is used in an IVRT, as this information can help to explain why a specific membrane is optimal for the IVRT method.

IVRT 본시험(pivotal study)에 사용하는 장치, 방법론 및 시험 조건은 적절히 밸리데이션하거나 적격성 평가를 하여야 한다. IVRT용 시료 분석법(예: HPLC 또는 UPLC 방법)의 밸리데이션을 IVRT 시험법 밸리데이션 자체보다 먼저 시작하는 것이 통상적이지만, 시료 분석법 밸리데이션의 일부 구성 요소(예: 안정성)는 IVRT 시험법 밸리데이션과 병행하여 진행되는 경우가 많다. 신청자가 이 가이던스나 USP <1724>에서 권고하는 것과 다른 장치, 방법론 또는 시험 조건을 쓰기로 한 경우, 신청자는 그 차이가 왜 과학적으로 타당한지 입증하여야 한다.¹⁴

The equipment, methodologies, and study conditions used in the IVRT pivotal study should be appropriately validated or qualified. It is conventional to initiate the validation of the sample analytical method (e.g., a HPLC or UPLC method) for the IVRT before initiating the IVRT method validation itself, although certain components of the sample analysis method validation (e.g., stability) often proceed in parallel with the IVRT method validation. If an applicant elects to use equipment, methodologies, or study conditions that are different from those recommended in this guidance or in USP <1724>, the applicant should demonstrate why the differences are scientifically justified.¹⁴

각 IVRT 결과 세트에 대해 관련된 모든 시험법 파라미터를 일관되게 식별하여, 결과가 같은 IVRT 시험법 파라미터로 얻어졌음을 분명히 하고 어느 확산셀 세트를 병행하여 또는 따로 시험했는지 명확히 밝히는 것이 중요하다. 투여, 검체 채취 및 그 밖의 IVRT 시험 파라미터와 잠재적인 실험 편향 요인을 정밀하게 관리하기 위해 상세한 계획서와 잘 관리된 시험 절차가 권장된다.

It is important to consistently identify all relevant method parameters for each set of IVRT results, making it clear that the results were obtained using the same IVRT method parameters, and clarifying which sets of diffusion cells were run in parallel or separately. Detailed protocols and well-controlled test procedures are recommended to ensure the precise control of dosing, sampling, and other IVRT study parameters, and of potential sources of experimental bias.

IVRT 시험법 파라미터의 적격성 평가란 그 파라미터가 IVRT 시험법에서 제 기능을 수행하기에 적합하게 만드는 특성을 규정하는 과정을 말한다. 예를 들어 막 표면 온도(확산셀에 장착했을 때)를 매시간 측정하여 IVRT 장치가 6시간 동안 막 표면 온도를 32°C ± 1°C 범위로 유지할 수 있음이 입증되면, 그 결과는 6시간 동안 막 표면 온도를 32°C ± 1°C 범위로 관리하는 것이 시험법 파라미터인 IVRT 시험법에서 그 장치가 제 기능을 수행하도록 적격성이 있음을 입증하는 근거가 될 수 있다. 피부에 적용하는 국소 적용 제품에는 IVRT 막 표면 온도 32°C ± 1°C 범위가 적절하지만, 점막에 적용하는 국소 적용 제품(예: 질 겔제)에서는 관련 IVRT 막 표면 온도가 37°C ± 1°C가 된다.

The qualification of an IVRT method parameter refers to the process of defining what attributes make it suitable to perform its function in the IVRT method. For example, when hourly measurements of the temperature at the membrane surface (when mounted in a diffusion cell) demonstrate that an IVRT equipment can maintain a membrane surface temperature in the range of 32°C ± 1°C across 6 hours, the results can support a demonstration that the equipment is qualified to perform its function in an IVRT method for which a method parameter is the control of membrane surface temperature in the range of 32°C ± 1°C across 6 hours. While an IVRT membrane surface temperature in the range of range of 32°C ± 1°C is appropriate for topical products applied on the skin, for topical products applied on mucosal membranes (e.g., a vaginal gel) the relevant IVRT membrane surface temperature would be 37°C ± 1°C.

IVRT 시험법 밸리데이션에는 해당되는 경우 밸리데이션된 시료 분석 절차로 수행한 다음의 적격성 평가와 관리 항목을 포함하여야 한다.

The validation of the IVRT method should incorporate the following qualifications and controls, performed using validated sample analytical procedures, as applicable.

IVRT 시험법에 적합한 장치는 USP 일반 정보 <1724>에 기술되어 있다. 여기에는 여러 모델의 수직 확산셀(vertical diffusion cell)과 침지셀(immersion cell)이 포함된다. USP 일반 정보 <1724>에 기술된 것과 설계 및/또는 작동 원리가 본질적으로 같은 다른 모델의 수직 확산셀과 침지셀도 적합할 수 있다.

Suitable equipment for the IVRT method are described in USP General Chapter <1724>. These include different models of a vertical diffusion cell and an immersion cell. Other models of vertical diffusion cells and immersion cells that are essentially the same in design and/or operational principles as those described in USP General Chapter <1724> may also be suitable.

작동 원리와 구체적인 시험 절차는 장치마다 다르며, 설치·운전·성능 적격성 평가에는 제조업자의 관련 절차를 사용할 수 있다. 각 확산셀의 실험실 적격성 평가에는 최소한 (1) 막이 장착되는 공여부 구획과 수용부 구획 사이 개구부의 확산 면적 측정, (2) 각 확산셀의 수용부 용액 구획/용기의 경험적 측정 부피, (3) 관련 기간(예: 6시간) 동안 막 표면(예: 32°C ± 1°C) 또는 막 바로 아래에서 측정한 온도의 안정성, (4) 해당되는 경우 교반 속도를 포함하여야 한다.

The operating principles and specific test procedures differ among the various equipment; relevant procedures from the manufacturer may be used for installation, operation, and performance qualifications. The laboratory qualification of each diffusion cell should, at minimum, include: (1) measurements of the diffusional area of the orifices of the donor and receptor compartments between which the membrane is mounte; (2) the empirically measured volume of the receptor solution compartment/vessel for each diffusion cell; (3) the stability of the temperature measured at the membrane surface (e.g., at 32°C ± 1°C), or just below the membrane, across a relevant duration (e.g., 6 hours); and (4) the rate of stirring or agitation, as applicable.

각 확산셀의 개구부 확산 면적과 수용부 용액 구획 부피에 관한 정보를 제조업자에게서 얻을 수 있으면, 실험실이 수행한 경험적 측정값과 함께 해당 확산셀마다 그 정보를 제공하여야 한다. 장치는 투여 전에 각 확산셀의 막 표면 온도가 안정적임(예: 32°C ± 1°C)이 확인되도록(예: 교정된 적외선 온도계로 측정) 확산셀의 온도 조절을 관리하여야 한다. 특정 장치의 설계와 작동 원리 때문에 투여 전에 확산셀의 막 표면 온도가 평형에 도달해 안정화되었는지(예: 32°C ± 1°C) 확인하기 어려운 경우, 그 장치의 적격성 평가에서 IVRT 시험법에 사용하는 특정 조건에서 각 확산셀의 막 표면 온도가 시험 내내 안정적일 것(예: 32°C ± 1°C)으로 예상할 수 있음을 입증하여야 한다.

If information related to the diffusional area of the orifice and the volume of the receptor solution compartment for each diffusion cell is available from the manufacturer, that information should be provided for each relevant diffusion cell, in addition to the empirical measurements made by the laboratory. The equipment should control the diffusion cell thermoregulation so that the membrane surface temperature is verified to be stable (e.g., at 32°C ± 1°C) for each diffusion cell (e.g., measured by a calibrated infrared thermometer) before dosing. If it is not feasible to verify that the membrane surface temperature of a diffusion cell has equilibrated and stabilized (e.g., at 32°C ± 1°C) before dosing because of design and operating principles of a specific equipment, the qualification of that equipment should demonstrate that, under the specific conditions used for the IVRT method, the membrane surface temperature can be expected to be stable (e.g., at 32°C ± 1°C) for each diffusion cell throughout the test.

막의 비활성은 시험 중 수용부 용액 내 약물 농도 범위에 해당하는 농도에서 수용부 용액 중 약물이 막에 결합하는지와 관련하여 평가하여야 한다. 판정은 관련 온도에서 IVRT 기간 동안(예: 32°C ± 1°C에서 6시간) 수행한 최소 3회 반복 막 배양을 근거로 하여야 한다. 막 결합과 관련 없는 약물 손실을 감시하기 위해 막 없이 3회 반복 대조 배양을 병행하여야 한다. 용액 중 약물량의 감소 여부를 평가하기 위해 배양 전과 배양 기간 후에 이 용액들의 분취액을 채취하여야 한다. 막의 비활성을 적격으로 판정하려면 시험 기간 종료 시 용액 중 약물 회수율이 100% ± 5% 범위 이내인 것이 권장된다.

Membrane inertness should be evaluated in relation to membrane binding of the drug in the receptor solution at a concentration relevant to the range of drug concentrations in the receptor solution during the test. Determinations should be based upon a minimum of three replicate membrane incubations for the IVRT duration at the relevant temperature (e.g., 6 hours at 32°C ± 1°C). Three replicate control incubations should be performed in parallel, without membranes, to monitor for drug loss that is not associated with membrane binding. Aliquots of these solutions should be collected before and after the duration of incubation, to assess any decrease in the amount of drug in solution. The recovery of drug in solution is recommended to be within the range of 100% ± 5% at the end of the test duration to qualify the inertness of the membrane.

IVRT 연구에 사용하는 수용부 용액의 조성을 선택한 이유를 설명하여야 한다. IVRT 수용부 용액 내 약물 용해도는 3회 반복으로 경험적으로 측정하여, 수용부 용액 내 약물 용해도가 IVRT 본시험의 최고 시료 농도를 넘어선다는 것(이상적으로는 한 자릿수(10배) 이상, 적어도 시험 기간 동안 선형(정상상태) 방출 속도를 유지하기에 충분함이 입증될 정도로)을 보여 주어야 한다(IVRT 시험법 밸리데이션 중 대조약 표시 함량의 150%인 제형의 상대적으로 더 높은 방출 속도를 평가할 때도 마찬가지이다).

The reason for selecting the composition of the receptor solution used for the IVRT study should be explained. The solubility of the drug in the IVRT receptor solution should be empirically determined in triplicate, to illustrate that the solubility of the drug in the receptor solution exceeds the highest sample concentration in the IVRT pivotal study, ideally by an order of magnitude, but demonstrably sufficient to facilitate a linear (steady state) release rate for the duration of the study (even when evaluating the relatively higher release rate of a formulation that is 150% of the nominal strength of the RS during the IVRT method validation).

각 시점에서 수용부 용액 검체 채취의 정확성과 정밀성은 적절히 적격성 평가를 하여야 한다. 검체 채취 절차의 적격성을 입증하는 근거는 그 채취 기법이 매 채취 때마다 수용부 구획의 잘 혼합된 부피에서 일정한 부피의 검체를 신뢰성 있게 채취할 수 있고, 채취 기법 때문에 인위적 오류가 생길 가능성이 없음(예: 자동 채취 시스템에서 검체 간 이월이나 수직 확산셀 채취관 안의 혼합되지 않은 부피에서 채취하는 경우)을 보여 주어야 한다. 장치 제조업자가 제시한 수용부 용액 검체 채취의 정확성·정밀성 사양이 있으면 그 정보를 포함하여야 한다.

The accuracy and precision of receptor solution sample collection at each time point should be appropriately qualified. Evidence to qualify a sampling procedure should illustrate that the sampling technique can reliably collect a consistent volume of the sample from the well-mixed volume of the receptor compartment at each sampling event, and that no artifacts are likely to be created by the sampling technique (e.g., because of carryover between samples in automated sampling systems or because of sampling from an unmixed volume in the sampling arm of a vertical diffusion cell). Information should be included describing the equipment manufacturer’s specification for the accuracy and precision of receptor solution sampling, when available.

시험 중 실험실 주변 온도와 습도를 모니터링하고 보고하여야 한다. 환경적으로 관리되는 온도 범위는 21°C ± 2°C가 권장되며, 가능하면 습도 범위는 상대습도 50% ± 20%가 권장된다.

Ambient laboratory temperature and humidity during the study should be monitored and reported. An environmentally controlled temperature range of 21°C ± 2°C is recommended, and, if feasible, a humidity range of 50% ± 20% relative humidity is recommended.

방출 속도(기울기)의 직선성(r² 값)은 IVRT 시험 기간에 해당하는 검체 채취 시간 범위에 걸쳐 도시하여야 한다. 약물 방출의 직선성은 확산셀마다 계산·보고하고 모든 IVRT 시험 회차 안과 회차 간에 비교하여야 한다. 방출 속도가 적절히 선형이라고 보려면 권장 IVRT 시험 기간 4~6시간에 걸쳐 r² 값이 ≥ 0.97이어야 한다.

The linearity (r² value) of the release rate (slope) should be plotted across the range of the sampling times, which corresponds to the IVRT study duration. The linearity of drug release should be calculated and reported for each diffusion cell and compared within and across all IVRT runs. For the release rate to be considered suitably linear, it should have an r² value ≥ 0.97 across the recommended IVRT study duration of 4–6 hours.

IVRT 시험 기간이 4시간 미만이면 비교하는 시험 국소 적용 제품과 대조약의 방출 속도가 정상상태 약물 방출 동역학을 나타내는지 평가하기에 불충분할 수 있으나, IVRT 시험법을 최적화하기 위해 합리적이고 과학적으로 적절한 노력을 기울였음을 보여 주는 설득력 있는 실험 데이터가 시험법 개발 보고서에 있으면 4시간 미만의 IVRT 시험 기간(권장하지 않는다)도 타당성이 인정될 수 있다. IVRT 시험법의 직선성과 범위는 아래에 더 설명하는 정밀성 및 재현성 시험 회차의 결과를 근거로 확립하여야 한다.

An IVRT study duration of less than 4 hours may be insufficient to assess whether the release rates being compared for the test topical product and RS represent their steady state drug release kinetics, but an IVRT study duration of less than 4 hours (which is not recommended) may be justified if supported by compelling experimental data within the method development report to illustrate that reasonable and scientifically appropriate efforts were made to optimize the IVRT method. The IVRT method linearity and range should be established based upon the results of the precision and reproducibility runs, described further below.

확산셀마다 계산한 방출 속도(기울기)에 대해 시험 회차 내 및 회차 간 정밀성과 재현성을 비교할 수 있다. 기울기의 평균, 표준편차, 변동계수(%CV)는 각 회차 안에서 그리고 모든 회차에 걸쳐 계산할 수 있으며, 회차 내 및 회차 간 %CV는 최소한 ≤ 15%가 권장된다. 장치 내/장치 간 및/또는 시험자 내/시험자 간 정밀성과 재현성을 동시에 평가할 수 있도록 시험 회차를 구성할 수 있다. 최소 3회의 독립적인 정밀성 및 재현성 시험 회차가 권장된다.

The intra-run and inter-run precision and reproducibility may be compared for the release rate (slopes) calculated for each diffusion cell. The mean, standard deviation, and percent coefficient of variation (%CV) among slopes may be calculated within and across all runs, and a minimum intra-run and inter-run %CV ≤ 15% is recommended. Runs may be organized to facilitate a simultaneous evaluation of intra/inter-instrumentation and/or intra/inter-operator precision and reproducibility. A minimum of three independent precision and reproducibility runs is recommended.

수용부 용액 중 방출된 약물의 회수량은 확산셀마다 IVRT 시험 기간 동안 수용부 용액으로 방출된 약물의 누적량으로 특성분석하여야 한다. 이는 적용한 투여량 중 약물량(국소 적용 제품 내 약물의 표시 함량과 막에 투여한 국소 적용 제품의 대략적인 질량으로 추정할 수 있다)에 대한 백분율로 나타낼 수 있다. 예를 들어 약물 5%를 함유한 국소 적용 제품 1그램(g)을 각 확산셀의 막에 투여했다면, 적용한 투여량 중 약물량은 50 mg으로 추정할 수 있다. IVRT 6시간 동안 각 확산셀의 수용부 용액으로 총 10 mg의 약물이 확산되었다면, 50 mg 투여량이 10 mg 고갈되어 투여량 고갈률이 20%라고 추정할 수 있다. 이렇게 평균 투여량 고갈률을 추정할 수 있으며 이를 보고하여야 한다.

The recovery of released drug in the receptor solution should be characterized in each diffusion cell as the cumulative amount of drug released into the receptor solution over the IVRT study duration. This may be expressed as a percentage of the amount of drug in the applied dose (which may be estimated based upon the nominal strength of the drug in the topical product and the approximate mass of topical product dosed on the membrane). For example, if 1 gram (g) of a topical product containing 5% drug was dosed on the membrane of each diffusion cell, the amount of drug in the applied dose may be estimated to be 50 mg. If a total of 10 mg of drug diffused into the receptor solution of each diffusion cell across the 6-hour duration of the IVRT, it would be possible to estimate that the 50 mg dose would have been depleted by 10 mg, amounting to a 20% dose depletion. The average percentage dose depletion may thereby be estimated and should be reported.

투여량 고갈률이 30% 미만인 조건에서는 일반적으로 정상상태 방출 동역학을 가정할 수 있지만, 일부 국소 적용 제품에서는 더 높은 투여량 고갈률에서도 정상상태 방출 동역학이 계속 관찰될 수 있다. 시간의 제곱근에 대해 도시했을 때 방출 속도(기울기)가 각 확산셀에서 적절히 선형으로 유지됨을 실험 근거가 보여 주면, 투여량 고갈률이 30%를 넘더라도 IVRT 시험법을 적절하다고 볼 수 있다.

While steady state release kinetics can typically be assumed under conditions when the dose depletion is less than 30%, for some topical products, steady state release kinetics may continue to be observed at higher percentage dose depletions. The IVRT method may be considered adequate despite a dose depletion of greater than 30% when experimental evidence illustrates that the release rate (slope) remains suitably linear for each diffusion cell when plotted versus the square root of time.

IVRT 시험법은 유사한 제형 간의 약물 방출 속도를 판별할 수 있어야 한다. 이는 시험 제형의 방출 속도를 약물 농도를 바꾼 비교 제형 두 가지, 즉 더 높은 함량(대조약 표시 농도의 150%)의 제형 하나와 더 낮은 함량(대조약 표시 농도의 50%)의 제형 하나의 방출 속도와 비교하여 평가하여야 한다. 국소 적용 제품을 표시 함량 대비 150%로 조제할 때 유효성분의 석출이 관찰되면 다른 전략을 써야 할 수 있으며, 이는 ANDA 제출 전에 pre-ANDA 제품 개발 회의¹⁵나 공식 질의(controlled correspondence)¹⁶를 통해 FDA와 논의할 수 있다.

The IVRT method should be able to discriminate drug release rates from similar formulations. This should be evaluated by comparing the release rate from the test formulation with that from two comparable formulations in which the concentration of drug has been altered – one with a higher strength (150% of the nominal concentration of the RS) and one with a lower strength (50% of the nominal concentration of the RS). If precipitation of the active ingredient is observed when formulating a topical product at 150% compared to the nominal strength, it may be necessary to use different strategies, which may be discussed with the Agency before the submission of an ANDA during a pre-ANDA product development meeting¹⁵ or via a controlled correspondence.¹⁶

이러한 고함량 및 저함량 제형의 조성과 조제 절차는 보고하여야 하지만, 이 제형들을 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)에 부합하는 방식으로 조제할 필요는 없다. IVRT 시험법의 판별 능력은 판별 능력의 세 가지 개념인 민감도, 특이성, 선택성으로 기술하여야 한다.

The composition and procedures for preparation of these higher and lower strength formulations should be reported, although these formulations need not be prepared in a manner compatible with current Good Manufacturing Practices. The discrimination ability of the IVRT method should be described using three concepts of discrimination ability: sensitivity, specificity, and selectivity.

IVRT 민감도는 제형 내 약물 농도에 따른 방출 속도 변화를 검출하는 능력이다. 같은 날 병행 시험한 대조약 표시 함량 제형과 비교하여, 약물 농도를 높이거나 낮춘 시험 제형에서 IVRT 시험법이 각각 더 높거나 더 낮은 방출 속도를 일관되게 확인하면, 그 IVRT 시험법은 일반적으로 민감하다고 본다.

IVRT sensitivity is the ability to detect changes in the release rate, as a function of drug concentration in the formulation. If the IVRT method consistently identifies higher or lower rates of release for test formulations with increased or decreased drug concentrations, respectively, relative to the formulation at the nominal strength of the RS run in parallel on the same day, the IVRT method would generally be considered sensitive.

IVRT 특이성은 제형 내 약물 농도에 따른 방출 속도 변화의 비례성을 정확하게 모니터링하는 능력이다. 이 비례성은 제형 농도와 평균 IVRT 방출 속도(기울기)의 관계를 도시한 그래프로 나타낼 수 있다. IVRT 시험법의 특이성은 계산하여 선형 추세선과 함께 도시하고, 그 직선성을 정량하여 r² 값으로 보고하여야 한다. 적절히 특이적이라고 보려면 IVRT 시험법은 방출 속도 차이에 대한 반응이 비례적으로 선형이어야 하며, 제형 농도와 평균 IVRT 방출 속도(기울기)의 상관관계에서 r² 값이 최소 ≥ 0.95이어야 한다.

IVRT specificity is the ability to accurately monitor the proportionality of changes in the release rate as a function of drug concentration in the formulation. This proportionality may be illustrated in a plot of the relationship between the formulation concentration and the average IVRT release rate (slope). The specificity of the IVRT method should be calculated, plotted with a linear trendline, and the linearity quantified and reported as an r² value. To be considered suitably specific, an IVRT method should be proportionally linear in its response to differences in release rates, with a minimum r² value ≥ 0.95 for the correlation of the formulation concentration to the average IVRT release rate (slope).

IVRT 특이성은 제품의 여러 함량에 걸친 방출 속도의 비례성에 따라 달라지며, 이 함량들의 일부 또는 전부를 소규모 실험실 배치로 조제할 수 있고, 각 함량은 그 함량의 유효성분량 차이를 맞추기 위해 제형 조성이 조금씩 다르다. 제품 함량 간의 이러한 작은 제형 차이는 제품 함량 간 방출 속도의 이상적인 비례성에 영향을 줄 수 있다.

IVRT specificity is a function of the proportionality of release rates across different strengths of the product, some, or all of which may be formulated as small-scale laboratory batches, with each strength having a slightly different formulation composition to accommodate for the different amount of the active ingredient in that strength of the product. These slight formulation differences across the different strengths of the product may impact the ideal proportionality of release rates across the different strengths of the product.

따라서 제품 함량 간 방출 속도의 비례적 직선성은 IVRT 시험법의 비례적 반응성과 무관한 함량 간 제형 차이의 영향을 받을 수 있다. 제형 농도와 평균 IVRT 방출 속도(기울기)의 상관관계에 대한 최소 r² 값 ≥ 0.95는 IVRT 시험법과 무관한 제형 차이 때문에 방출 속도 차이에 대한 IVRT 시험법의 반응이 완벽하게 비례하지 않아 보일 수 있다는 점을 고려한 것이다.

Thus, the proportional linearity of release rates across different strengths of the product may be impacted by formulation differences across the strengths that are independent of the proportional responsiveness of the IVRT method. The minimum r² value ≥ 0.95 for the correlation of the formulation concentration to the average IVRT release rate (slope) takes into account that the IVRT method’s response to differences in release rates may not appear to be perfectly proportional because of formulation differences that are independent of the IVRT method.

제품 함량 간 방출 속도의 직선성(IVRT 시험법의 특이성을 평가하며 최소 r² 값 ≥ 0.95)은 검체 채취 시간 범위에 걸친 단일 함량 제품의 방출 속도 직선성(유효성분의 정상상태 방출 동역학을 모니터링하는 IVRT 시험법의 능력을 평가하며 최소 r² 값 ≥ 0.97)과 근본적으로 다르며 과학적 고려 사항도 다르다는 점에 유의한다. 각 맥락에서 서로 다른 과학적 고려 사항이 IVRT 결과의 직선성에 영향을 줄 수 있지만, 잘 개발되고 적절히 관리되는 IVRT 시험법에서는 두 맥락 모두에서 r² 값 ≥ 0.99가 일상적으로 관찰된다.

Note that the linearity of release rates across different strengths of the product (which assesses the specificity of the IVRT method, with a minimum r² value ≥ 0.95) is fundamentally different and has different scientific considerations than the linearity of the release rate for a single strength of the product across the range of the sampling times (which assesses the IVRT method’s ability to monitor the steady state release kinetics of the active ingredient, with a minimum r² value ≥ 0.97). Despite the potential for different scientific considerations to impact the linearity of the IVRT results in each context, for well-developed and suitably controlled IVRT methods, the r² value ≥ 0.99 is routinely observed in both contexts.

IVRT 선택성은 대조 국소 적용 제품과 농도를 바꾼(표시 함량의 50% 및 150%) 시험 제형 간의 약물 방출 속도를 판별하여, 그 방출 속도가 대조약 표시 함량 제형의 방출 속도에 비해 통계적으로 동등하지 않다고 판정되게 하는 IVRT 시험법의 능력이다. 방출 속도 간 비동등성 판정은 USP 일반 정보 <1724>에 기술된 통계적 접근법으로 평가하여야 한다.

IVRT selectivity is the ability of the IVRT method to discriminate the drug release rates between the reference topical product and the altered (50% and 150% nominal strength) concentration test formulations such that their release rates are determined to be statistically inequivalent compared to that from the nominal reference strength formulation. Determination of inequivalence between release rates should be evaluated using the statistical approach described in USP General Chapter <1724>.

구체적으로, 대조약 표시 함량 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도를 대조약 표시 함량의 150% 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도와 USP 일반 정보 <1724>에 기술된 통계적 접근법으로 비교하여야 한다. 비교하는 셀 12개는 모두 같은 날 병행 시험한 것이어야 하며, 대조약 표시 함량의 150% 제형의 방출 속도는 대조약 표시 함량 제형의 방출 속도와 동등성을 보이지 않아야 한다.

Specifically, the release rates from six cells dosed with the nominal reference strength formulation should be compared with the release rates from 6 cells dosed with the formulation at 150% the nominal reference strength, using the statistical approach described in USP General Chapter <1724>. All 12 cells being compared should have been run in parallel on the same day, and the release rate from the formulation at 150% the nominal reference strength should fail to show equivalence to the release rate from the nominal reference strength formulation.

대조약 표시 함량 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도는 대조약 표시 함량의 50% 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도와도 USP 일반 정보 <1724>에 기술된 통계적 접근법으로 비교하여야 한다. 비교하는 셀 12개는 모두 같은 날 병행 시험한 것이어야 하며, 대조약 표시 함량의 50% 제형의 방출 속도는 대조약 표시 함량 제형의 방출 속도와 동등성을 보이지 않아야 한다.

The release rates from 6 cells dosed with the nominal reference strength formulation should also be compared with the release rates from 6 cells dosed with the formulation at 50% the nominal reference strength, using the statistical approach described in USP General Chapter <1724>. All 12 cells being compared should have been run in parallel on the same day, and the release rate from the formulation at 50% the nominal reference strength should fail to show equivalence to the release rate from the nominal reference strength formulation.

IVRT 보충 선택성은 대조 국소 적용 제품과 대조약 표시 함량이 같은 변경 제형 간의 약물 방출 속도를 판별하여, 그 방출 속도가 통계적으로 동등하지 않다고 판정되게 하는 IVRT 시험법의 능력이다.

IVRT supplemental selectivity is the ability of the IVRT method to discriminate the drug release rates between the reference topical product and an altered formulation with the same nominal reference strength, such that their release rates are determined to be statistically inequivalent.

IVRT 선택성(보충 선택성과 구별된다)의 입증은 방출 속도가 예측 가능한 방식으로 달라질 것으로 예상되는 조건(즉, 제형 내 약물 농도가 다를 때)에서 IVRT 시험법이 방출 속도 차이를 판별하는 능력을 밸리데이션한다.

The demonstration of IVRT selectivity (distinct from supplemental selectivity) validates the ability of the IVRT method to discriminate differences in release rates under conditions when the release rate is expected to differ in a predictable manner (i.e., when there are different concentrations of drug in the formulation).

가능한 경우 IVRT 시험법 선택성을 별도로 보충 입증하면, 시험 및 대조 국소 적용 제품을 같은 함량에서 비교하는 IVRT 본시험 조건에서 IVRT 시험법이 방출 속도 차이를 판별하는 능력을 독립적으로 밸리데이션할 수 있다. 따라서 IVRT 시험법 선택성의 보충 입증은 시험법이 함량 외의 제형 측면과 관련된 방출 속도 차이를 검출할 수 있음을 밸리데이션하며, 가능하다면 이것이 이상적이다.

A separate and supplemental demonstration of the selectivity of an IVRT method, when feasible, independently validates the ability of the IVRT method to discriminate differences in release rates under the conditions of the pivotal IVRT study, in which the test and reference topical products are compared at the same strength. Thus, the supplemental demonstration of the selectivity of the IVRT method validates that it can detect differences in the release rate that are associated with aspects of the formulation other than the strength, and this is ideal, when feasible.

방출 속도 간 비동등성 판정은 USP 일반 정보 <1724>에 기술된 통계적 접근법으로 평가하여야 한다. 구체적으로, 대조약 표시 함량 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도를 역시 대조약 표시 함량인 변경 제형을 투여한 셀 6개의 방출 속도와 USP 일반 정보 <1724>에 기술된 통계적 접근법으로 비교하여야 한다. 비교하는 셀 12개는 모두 같은 날 병행 시험한 것이어야 하며, 대조약 표시 함량이 같은 변경 제형의 방출 속도는 대조약 표시 함량 제형의 방출 속도와 동등성을 보이지 않아야 한다.

Determination of inequivalence between release rates should be evaluated using the statistical approach described in USP General Chapter <1724>. Specifically, the release rates from 6 cells dosed with the nominal reference strength formulation should be compared with the release rates from 6 cells dosed with an altered formulation, also at the nominal reference strength, using the statistical approach described in USP General Chapter <1724>. All 12 cells being compared should have been run in parallel on the same day, and the release rate from the altered formulation at the same nominal reference strength should fail to show equivalence to the release rate from the nominal reference strength formulation.

보충 선택성 평가에 사용하는 변경 제형은 대조 국소 적용 제품과 표시 함량이 같아야 하며, 첨가제 변경, 첨가제 농도 변경, 제조공정 변경 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다만 제형의 모든 변화가 대조 제형에 비해 방출 속도 차이를 반드시 만들어 내는 것은 아니며, 유사한 두 제형의 방출 속도가 동등한 것으로 나타나면 보충 선택성 입증은 결론을 내리지 못할 수 있다. 따라서 신청자는 제형에서 유효성분의 방출 속도를 바꿀 가능성이 높은 제형의 물리화학적·구조적 특성 차이(대조 제형 대비)를 근거로 보충 선택성 입증용 변경 제형을 개발하거나 선택하도록 권장된다. 변경 제형은 같은 약물의 같은 함량으로 된 다른 제형(예: 5% 겔제와 5% 연고제)처럼 시판 중인 국소 적용 제품일 수도 있다.

The altered formulation used in the assessment of supplemental selectivity should have the same nominal strength as the reference topical product, and may include changes in inactive ingredients, changes in inactive ingredient concentration(s), changes in the manufacturing processes, or combinations thereof. However, not all variations in a formulation will necessarily produce a difference in the release rate compared to the reference formulation, and if two similar formulations are found to have equivalent release rates, the demonstration of supplemental selectivity may be inconclusive. Therefore, applicants are encouraged to develop or select an altered formulation for the demonstration of supplemental selectivity based on differences in physicochemical and structural properties of the formulation (relative to the reference formulation) that are likely to alter the release rate of the active ingredient from the formulation. The altered formulation may be a marketed topical product, such as a different dosage form at the same strength of the same drug (e.g., a 5% gel versus a 5% ointment).

IVRT 시험법 개발 및 밸리데이션 연구에 사용한 모든 국소 적용 제품 로트의 제품 배치 정보를 해당되는 경우 연구 보고서에 제출하여야 한다. 국소 적용 제품 정보에는 배치 제조처방, 제조일자, 배치 크기, 변경한 제조공정(해당되는 경우), 그리고 가능하면 역가와 함량균일성에 관한 정보를 포함하되 이에 국한하지 않아야 한다.

Product batch information for all topical product lots used in IVRT method development, and validation studies, as applicable, should be submitted in the study reports. The topical product information should include, but not be limited to, information about the batch formula, manufacturing date, batch size, altered manufacturing processes (if applicable) and, if available, potency and content uniformity.

변경한 IVRT 시험법 파라미터로 수행한 IVRT 시험 회차의 평균 기울기가 정밀성 및 재현성 IVRT 시험 회차 평균 기울기의 ± 15% 이내이면, IVRT 시험법은 해당 시험법 변동에 대해 완건하다고 볼 수 있다. 완건성 시험은 장치와 시험법에 관련된 IVRT 시험법의 변동을 포함할 수 있으며, 예를 들면 다음과 같다.

The IVRT method may be considered robust to a variation in the test method if the average slope of an IVRT run under the altered IVRT method parameters is within ± 15% of the average slope of the precision and reproducibility IVRT runs. Robustness testing may encompass variations in the IVRT method that are relevant to the equipment and test method, for example:

IVRT 시험법 개발 중에 수행하는 탐색적 연구에는 밸리데이션되지 않은 시료 분석법을 쓸 수 있지만, IVRT 시험법 밸리데이션의 일부로 수행하는 모든 연구에는 반드시 밸리데이션된 시료 분석법을 사용하여야 한다. 밸리데이션된 IVRT 시험법에는 밸리데이션된 수용부 용액 시료 분석법을 사용하여야 한다. 따라서 이 가이던스에는 이 항에서 IVRT 시험법의 시료 분석법에 관한 내용을 다룬다.

While exploratory studies performed during IVRT method development may use an unvalidated sample analytical method, it is essential that all studies conducted as part of the IVRT method validation use a validated sample analytical method. A validated IVRT method should use a validated receptor solution sample analytical method. Therefore, a discussion of the sample analytical method for the IVRT method is included in this guidance under this section.

IVRT 시험법과 관련된 시험 계획서와 보고서는 IVRT 수용부 용액 시료의 약물 농도를 정량하는 데 쓰는 시료 분석법의 계획서·보고서와 별개라는 점에 유의하는 것이 중요하다. 시료 분석법의 밸리데이션 그 자체가 IVRT 시험법의 타당성을 입증하지는 않는다. 시료 분석(예: HPLC 또는 UPLC) 방법의 밸리데이션과 IVRT 시험법의 밸리데이션에 대해 각각 별도의 보고서를 제출하여야 한다.

It is important to note that the study protocols and reports related to the IVRT method are distinct from those for the sample analytical method that is used to quantify drug concentrations in IVRT receptor solution samples. The validation of a sample analytical method, in and of itself, does not demonstrate the validity of an IVRT method. Separate and specific reports should be submitted for the validation of the sample analysis (e.g., HPLC or UPLC) method and for the validation of the IVRT method.

최종적으로 밸리데이션된 것과 다른 시료 분석법으로 (시험법 개발 중에) 수행한 IVRT 시험법 연구의 결과는 IVRT 시험법의 타당성 입증을 뒷받침할 수 없다. IVRT 시험법 밸리데이션 보고서에는 (별도의) 시료 분석법 밸리데이션을 인용하는 정보를 제공하고, IVRT 시험법 밸리데이션 보고서의 관련 결과가 모두 (밸리데이션된 것과 파라미터가 다른 분석법이 아니라) 밸리데이션된 시료 분석법으로 얻어졌음을 명확히 표시하여야 한다.

Any results from studies of the IVRT method that are performed (during method development) using a different sample analytical method than that which is ultimately validated, cannot support a demonstration of the validity of the IVRT method. Information should be provided in the IVRT method validation report referencing the (separate) sample analytical method validation, and clearly indicate that all relevant results in the IVRT method validation report were obtained using a validated sample analytical method (as opposed to an analytical method with different parameters than those which were validated).

수용부 시료 분석 절차(일반적으로 HPLC 또는 UPLC)는 감사 추적 기능이 있는 크로마토그래피 소프트웨어(예: 크로마토그래피 데이터 시스템)로 수행하고, 적절한 정도관리 시료(QC)와 함께 다점(6~8개 농도) 검량선을 포함하여야 하며, FDA 산업계 가이던스 Bioanalytical Method Validation(2018년 5월)에 부합하는 방식으로 밸리데이션하여야 한다.

The receptor sample analysis procedures, typically involving HPLC or UPLC, should be performed using chromatography software (e.g., a chromatography data system) with audit trails, and should include a multi-point (6–8 concentration) calibration curve with suitable quality control samples, and should be validated in a manner compatible with the FDA guidance for industry Bioanalytical Method Validation (May 2018).

수용부 시료 분석법의 밸리데이션에는 해당되는 경우 희석 완전성(dilution integrity)에 관한 적격성 평가와 함께, 수용부 용액 중 가장 높은 관련 온도에서 가장 긴 관련 기간 동안의 안정성 평가를 포함하여야 하며, 수용부 용액 온도가 막 표면 온도보다 높은 경우가 많으므로 가장 높은 관련 온도는 IVRT 막 표면 온도보다 높을 수 있다(예: 막 표면 온도가 32°C일 때 수용부 용액 온도가 34°C일 수 있으므로 IVRT 수용부 용액의 안정성 평가를 34°C에서 6시간 동안 수행할 수 있으며, 예컨대 질 겔제 IVRT라면 그 온도는 더 높아진다).

The validation of the receptor sample analytical method should include relevant qualifications of dilution integrity, if applicable, as well as stability assessments with the highest relevant temperature in the receptor solution for the longest relevant duration; the highest relevant temperature may be warmer than the IVRT membrane surface temperature because the temperature of the receptor solution is often higher than the temperature at the surface of the membrane (e.g., the temperature of the receptor solution may be 34°C when the temperature of membrane surface is 32°C, so stability assessments with the IVRT receptor solution may be performed at 34°C for 6 hours; the temperature would be higher for an IVRT with a vaginal gel, for example).

시험 및 대조 국소 적용 제품의 약물 방출 속도를 비교하는 IVRT 본시험은 USP 일반 정보 <1724>에 명시된 일반 절차와 통계 분석 방법에 부합하는 방식으로 수행하여야 한다. 각 검체 채취 시점에서 방출된 약물의 누적량을 확산셀마다 보고하여야 한다. IVRT 연구의 관련 요약 통계량도 보고하여야 한다.

The IVRT pivotal study comparing the drug release rates between the test and reference topical products should be performed in a manner compatible with the general procedures and statistical analysis method specified in USP General Chapter <1724>. The cumulative amount of drug released at each sampling time point should be reported for each diffusion cell. Relevant summary statistics for the IVRT study should also be reported.

시험 의약품 검체의 보존에 관한 고려 사항은 해당되는 경우 21 CFR 320.38, 320.63과 산업계 가이던스 Handling and Retention of BA and BE Testing Samples(2004년 5월) 및 Compliance Policy for the Quantity of Bioavailability and Bioequivalence Samples Retained Under 21 CFR 320.38(c)(2020년 8월)를 참조하고, 생물학적 동등성 시험 기록 유지 요건은 21 CFR 320.36을 참조한다. 보존 검체는 시험 국소 적용 제품과 대조약을 비교하는 IVRT 연구 중 분배하기 전에 입고된 의약품 중에서 무작위로 선택하여야 한다.

Refer to 21 CFR 320.38, 320.63 and the guidances for industry Handling and Retention of BA and BE Testing Samples (May 2004) and Compliance Policy for the Quantity of Bioavailability and Bioequivalence Samples Retained Under 21 CFR 320.38(c) (August 2020), as applicable, regarding considerations for retention of study drug samples and to 21 CFR 320.36 for requirements for maintenance of records of BE testing. Retention samples should be randomly selected from the drug supplies received before dispensing during the IVRT study in which the test topical product and RS are compared.

시험 결과의 해석에 영향을 줄 가능성이 있는 실험 관찰 사항과 모든 계획서 일탈을 보고하여야 한다.

Experimental observations that may have the potential to influence the interpretation of the study results, as well as any protocol deviations, should be reported.

시험 결과에 영향을 줄 가능성이 있는 시험 절차는 적절히 관리하여야 한다. 또한 시험 결과의 해석에 영향을 줄 가능성이 있는 실험 관찰 사항과 모든 계획서 또는 표준작업지침서(SOP) 일탈을 보고하여야 한다.

Study procedures that have the potential to influence the results of the study should be appropriately controlled. Also, experimental observations that may have the potential to influence the interpretation of the study results, as well as any protocol or standard operating procedure (SOP) deviations, should be reported.

아울러 시험자는 다음 사항에 대한 문서화된 절차를 포함하되 이에 국한하지 않는 품질경영시스템 안에서 IVRT 밸리데이션 연구와 본시험을 수행하여야 한다.

In addition, investigators should perform the IVRT validation and pivotal studies within a quality management system that includes, but is not limited to, documented procedures for:

IVRT 본시험의 시험 계획서와 최종 보고서에 눈가림 절차를 상세히 기술하여야 한다. 시험자와 모든 실험 수행자에 대한 눈가림을 적절히 유지하기 위해 시험 국소 적용 제품과 대조약의 포장은 외관이 비슷하여야 한다. 눈가림을 한 뒤에는 시험 국소 적용 제품과 대조약을 “A” 또는 “B” 같은 무작위 표기로 식별하여야 한다.

A detailed description of the blinding procedure should be provided in the study protocol and final report for the IVRT pivotal study. The packaging of the test topical product and RS should be similar in appearance to maintain adequate blinding of the investigator and any experimental operators. Once blinded, the test topical product and RS should be identified by a random designation, e.g., “A” or “B.”

IVRT 본시험에서는 시험 국소 적용 제품과 대조약을 연속된 확산셀에 번갈아 투여하여야 한다. 번갈아 투여하는 순서는 두 가지(ABABAB 또는 BABABA)가 있다. 이 두 투여 순서 중 하나를 무작위로 선택하여야 한다.

In the IVRT pivotal study, the test topical product and RS should be dosed in an alternating pattern on successive diffusion cells. There are two possible sequences for the alternating pattern (either ABABAB or BABABA). One of these two dosing sequences should be randomly selected.

ANDA에 제출되어 생물학적 동등성 입증을 뒷받침하기 위한 국소 적용 제품 IVRT 연구에 대해서는, IVRT 시험법 밸리데이션과 IVRT 본시험의 상세한 시험 계획서, 관련 SOP 및 상세한 보고서를 제출하여야 한다. 아울러 IVRT 시험법 개발을 기술한 상세한 보고서를 제출하여야 한다. 이러한 계획서, SOP 및 보고서는 전자 국제공통기술문서(eCTD) 모듈 5.3.1.2에 제출하여야 하며, 실험 절차, 시험 관리 수단, 품질경영 절차 및 데이터 분석을 기술하여야 한다.

For IVRT studies with topical products submitted in ANDAs that are intended to support a demonstration of BE, detailed study protocols, relevant SOPs, and detailed reports should be submitted for the IVRT method validation and the IVRT pivotal study. In addition, a detailed report describing the IVRT method development should be submitted. These protocols, SOPs, and reports should be submitted in module 5.3.1.2 of the electronic Common Technical Document (eCTD) and should describe experimental procedures, study controls, quality management procedures, and data analyses.

IVRT 시험법과 관련된 시험 계획서, SOP 및 보고서는 IVRT 수용부 용액 시료의 약물 농도를 정량하는 데 쓰는 시료 분석법(예: HPLC 또는 UPLC 방법)의 것과 별개라는 점에 유의한다. 시료 분석법 밸리데이션에 대해서는 별도의 계획서와 SOP를 제출하여야 한다. 시료 분석법 개발 및 밸리데이션 보고서, IVRT 본시험 시료 분석 보고서, 그리고 IVRT 연구의 시료 분석과 관련된 SOP와 계획서는 eCTD 모듈 5.3.1.4에 제출하여야 한다.

Note that the study protocols, SOPs, and reports related to the IVRT method are distinct from those for the sample analytical method that is used to quantify drug concentrations in IVRT receptor solution samples (e.g., a HPLC or UPLC method). Separate protocols and SOPs should be submitted for the sample analytical method validation. Sample analytical method development and validation reports, pivotal IVRT study sample analysis reports, as well as associated SOPs and protocols relevant to the sample analysis for an IVRT study should be submitted in Module 5.3.1.4 of the eCTD.