FDA 국소 피부용 코르티코스테로이드: 생체내 생물학적 동등성 한글 번역

Q: FDA 국소 코르티코스테로이드 BE 가이던스는 어떤 문서인가요?

국소 피부용 코르티코스테로이드 제네릭의약품의 ANDA 신청자가 피부 창백화(혈관수축) 반응을 지표로 생체내 생물학적 동등성을 입증하는 방법을 설명한 FDA 가이던스입니다. 1995년 6월 가이던스를 대체하며 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험과 본 혈관수축 BE 시험의 설계, 적격성 평가, 데이터 분석과 보고를 다룹니다.

Q: 예비시험과 본시험은 각각 무엇을 하나요?

예비 투여시간-혈관수축 반응 시험은 RS만 사용해 투여시간-반응 관계를 구하고 비선형 혼합효과 모델링으로 모집단 ED50과 D1(약 0.5배 ED50)·D2(약 2배 ED50)를 정합니다. 본 혈관수축 BE 시험은 ED50에 해당하는 투여시간으로 시험약(T)과 RS(R)를 비교하고, D1·D2 보정 기준과 무처치 대조 부위를 함께 둡니다.

Q: 검출자(detector)는 어떻게 정의하나요?

단순 Emax 모델을 쓰는 경우, 시험대상자별로 D2에서의 RS 평균 AUEC를 D1에서의 RS 평균 AUEC로 나눈 비가 1.25 이상이고 D1·D2의 평균 AUEC가 모두 음수인 시험대상자를 검출자(평가 가능한 시험대상자)로 봅니다. BE 분석에는 검출자 데이터만 포함하며, ANDA로 제출된 시험에서는 일반적으로 40명 이상의 검출자가 사용되었습니다.

Q: BE 판정 기준은 무엇인가요?

AUEC 값은 음수와 양수가 섞여 통상적인 변환을 쓸 수 없으므로 변환하지 않은 데이터로 Locke 방법을 적용해 시험약 대 대조약 AUEC 비의 90% 신뢰구간을 계산합니다. 이 신뢰구간이 80.00~125.00% 안에 있어야 하며, 중간값 G가 1 이상이면 생체내 BE 요건을 충족하지 못합니다.

가이드라인 목록

FDA

국소 피부용 코르티코스테로이드: 생체내 생물학적 동등성

Topical Dermatologic Corticosteroids: In Vivo Bioequivalence

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2026년 7월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 국소 피부용 코르티코스테로이드 제네릭의약품을 ANDA로 허가받으려는 신청자가 생체내 생물학적 동등성(BE)을 어떻게 입증하면 되는지 알려 주는 FDA 문서예요. 1995년판을 대체한 2026년 7월 최종본이에요.

코르티코스테로이드를 바르면 피부 혈관이 수축해 하얗게 되는 피부 창백화 반응을 색차계로 재서, 그 효과곡선하면적(AUEC)으로 시험약과 대조약(RS)을 비교하는 방식이에요.

먼저 RS만으로 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험을 해서 모집단 ED50과 D1·D2를 정하고, 그 투여시간으로 본 혈관수축 BE 시험을 하는 두 단계 구조를 기억해 두세요.

실무에서는 III.A항의 색차계·측정자 적격성 평가(CV 15% 이하), 검출자 기준(D2/D1 AUEC 비 1.25 이상), 그리고 부록 V의 Locke 방법 90% 신뢰구간 80.00~125.00% 계산 예를 가장 자주 찾게 될 거예요.

모델링 절차는 FDA 「모집단 약동학」 가이던스(2022년 2월)를 함께 보라고 안내하고 있으니 같이 읽어 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다.¹ 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic.¹ It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)이 임상약리실(Office of Clinical Pharmacology)과 협의하여 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Office of Generic Drugs in consultation with the Office of Clinical Pharmacology in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 모든 역가의 국소 피부용 코르티코스테로이드 제품(이하 국소 코르티코스테로이드)²에 대해 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하는 신청자를 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 국소 코르티코스테로이드의 생물학적 동등성(BE)을 입증하기 위한 생체내 시험에 관한 권고 사항을 설명한다.

This guidance is intended to assist applicants that submit abbreviated new drug applications (ANDAs) for topical dermatologic corticosteroid products of all potencies,² hereinafter referred to as topical corticosteroids. This guidance describes recommendations for in vivo studies to demonstrate the bioequivalence (BE) of topical corticosteroids.

이 가이던스는 1995년 6월에 발행된 업계용 가이던스 「국소 피부용 코르티코스테로이드: 생체내 생물학적 동등성(Topical Dermatologic Corticosteroids: In Vivo Bioequivalence)」을 대체한다. 이 가이던스는 잠재적 ANDA 신청자에게 국소 코르티코스테로이드의 BE를 평가하는 약력학적 접근 방법에 적절한 예비시험과 본시험, 그 밖의 권고 사항을 명확히 알리기 위해 발행한다.

This guidance replaces the guidance for industry Topical Dermatologic Corticosteroids: In Vivo Bioequivalence that was issued in June 1995. This guidance is being issued to provide clarity for potential ANDA applicants on the appropriate pilot and pivotal studies and other recommendations for pharmacodynamic approaches to assess the BE of topical corticosteroids.

이 가이던스는 국소 코르티코스테로이드의 BE를 입증하는 데 사용하는 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험(pilot dose duration vasoconstrictor response study, 이하 예비 혈관수축 시험이라고도 한다)과 본 혈관수축 BE 시험(pivotal vasoconstrictor BE study, 이하 본 BE 시험이라고도 한다)의 시험 설계, 방법 적격성 평가, 데이터 분석, 데이터 보고에 관한 권고 사항을 제시한다. 이 가이던스는 또한 주요 시험 변수(예: 최대 혈관수축 반응의 절반에 해당하는 투여시간(ED50), 본 혈관수축 BE 시험의 시험대상자 수)를 추정하기 위한 고려 사항과 접근 방법을 다룬다.

This guidance provides recommendations for the study design, method qualification, data analysis, and data reporting for the pilot dose duration vasoconstrictor response study (hereinafter also referred to as pilot vasoconstrictor study) and pivotal vasoconstrictor BE study (hereinafter also referred to as pivotal BE study) used to demonstrate BE of topical corticosteroids. This guidance also discusses considerations and approaches for estimating key study parameters (e.g., dose duration corresponding to half the maximal vasoconstrictor response (ED50) and sample size for the pivotal vasoconstrictor BE study).

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

² 국소 코르티코스테로이드의 역가(potency)는 원하는 치료 효과를 내는 데 필요한 약물의 양이다. 역가를 정하는 데 혈관수축 시험법을 사용할 수 있다.

² The potency of topical corticosteroids is the amount of drug needed to produce a desired therapeutic effect. The vasoconstrictor assay could be used to determine potency.

II. 배경II. BACKGROUND

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)은 일반적으로 ANDA에 무엇보다도 제안된 제네릭의약품(시험약)이 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보를 담도록 요구한다.³ BE란 “적절히 설계된 시험에서 비슷한 조건으로 같은 몰 용량을 투여하였을 때, 제약학적 동등물 또는 제약학적 대체물의 유효성분이나 활성 부분이 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도에 유의한 차이가 없는 것”이다.⁴

The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) generally requires an ANDA to contain, among other things, information to show that the proposed generic drug product (test product) is bioequivalent to its reference listed drug (RLD).³ BE “is the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.”⁴

이 가이던스는 국소 코르티코스테로이드의 BE를 입증하기 위한 생체내 약력학적 접근 방법을 설명한다. 국소 코르티코스테로이드는 진피 혈관을 수축시켜 피부 창백화(skin blanching)라는 약력학적 효과를 일으키는 것으로 알려져 있다. 창백화의 크기(피부색 변화)는 국소 코르티코스테로이드의 역가에 따라 달라지며, 시험 변수를 적절히 관리하면 피부 안으로 투과하는 국소 코르티코스테로이드의 양에 비례하여 커진다. 따라서 약력학적 혈관수축 반응은 국소 코르티코스테로이드가 피부의 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도를 나타내는 대리 지표가 될 수 있다.

This guidance describes an in vivo pharmacodynamic approach to demonstrate the BE of topical corticosteroids. Topical corticosteroids are known to cause vasoconstriction of the dermal vasculature that produces the pharmacodynamic effect of skin blanching. The magnitude of blanching (change in skin color) depends upon the potency of the topical corticosteroid, and it increases relative to the amount of the topical corticosteroid permeating into the skin, when study parameters are suitably controlled. Thus, the pharmacodynamic vasoconstrictor response can be a surrogate measure of the rate and extent to which a topical corticosteroid becomes available at the site of action in the skin.

예비 혈관수축 시험은 시험 국소 코르티코스테로이드와 그 대조약(RS, reference standard, 보통은 RLD)⁵ 사이의 BE 입증을 뒷받침하는 본 혈관수축 BE 시험의 적절한 변수를 정하기 위해 통상적으로 수행한다. 따라서 이 가이던스는 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS 사이의 BE를 생체내 약력학적 접근 방법으로 입증하려는 ANDA 신청자가 (1) RS를 사용하는 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험과 (2) 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS를 비교하는 본 혈관수축 BE 시험의 두 가지 생체내 혈관수축 시험을 수행할 것을 권고한다. 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 시험 설계, 모델 선택, 모델 최적화와 본 혈관수축 BE 시험의 통계 방법 등 제안하는 방법론은 이 가이던스의 뒤쪽 항에서 더 자세히 다룬다.

A pilot vasoconstrictor study is routinely performed to define appropriate parameters for a pivotal vasoconstrictor BE study used to support a demonstration of BE between a test topical corticosteroid and its reference standard (RS), which ordinarily is the RLD.⁵ Therefore, this guidance recommends that ANDA applicants that propose to use an in vivo pharmacodynamic approach to demonstrate BE between a test topical corticosteroid and its RS conduct two in vivo vasoconstrictor studies: (1) a pilot dose duration vasoconstrictor response study, using the RS; and (2) a pivotal vasoconstrictor BE study, comparing the test topical corticosteroid and RS. The proposed methodology, including the study design, model selection, and model optimization for the pilot dose duration vasoconstrictor response study, and the statistical method for the pivotal vasoconstrictor BE study are discussed in more detail in subsequent sections of this guidance.

예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 목적은 본 혈관수축 BE 시험에서 시험할 국소 코르티코스테로이드의 투여시간-반응 관계를 정하는 것이다. 예비 혈관수축 시험의 결과는 신청 예정자의 본 혈관수축 BE 시험에 사용할 변수인 ED50, 모집단 ED50의 약 0.5배에 해당하는 투여시간(D1), 그리고 사용한 단순 최대효과(Emax) 모델에서 모집단 ED50의 약 2배에 해당하는 투여시간(D2)을 정하는 데 필요한 투여시간-반응 정보를 제공한다. 혈관수축 반응의 ED50, D1, D2를 추정하려면 투여시간-반응 표준곡선에서 충분히 민감하고 판별력 있는 구간을 개발하고 밸리데이션하는 것이 필수적이다. 이 접근 방법은 생체액 중 약물의 생체시료분석법에서 직선성, 범위, 정량한계를 특성분석하기 위해 표준곡선을 사용하는 것과 비슷하다.

The purpose of the pilot dose duration vasoconstrictor response study is to determine the dose duration-response relationship of the topical corticosteroid to be studied in the pivotal vasoconstrictor BE study. The results of the pilot vasoconstrictor study provide the dose duration-response information necessary to determine the parameters ED50, the dose duration equal to approximately 0.5 times the population ED50 (D1), and the dose duration equal to approximately two times the population ED50 for the simple maximal effect (Emax) model used (D2) to be used in the prospective applicant’s pivotal vasoconstrictor BE study. Development and validation of a suitably sensitive and discriminating region of a dose duration-response standard curve is essential to estimate ED50, D1, and D2 for a vasoconstrictor response. This approach is analogous to using a standard curve to characterize the linearity, range, and limits of quantification for a bioanalytical method for a drug in a biological fluid.

본 혈관수축 BE 시험은 시험하는 국소 코르티코스테로이드마다 예비 혈관수축 시험과 같은 조건으로 수행하여야 한다.

The pivotal vasoconstrictor BE study should be performed under the same conditions as the pilot vasoconstrictor study for each topical corticosteroid under investigation.

본 혈관수축 BE 시험의 목적은 생체내 접근 방법으로 시험약과 RS의 BE를 입증하는 것이다. 또는 제안된 제네릭 제형이 유효성분의 국소 또는 전신 이용률에 유의한 영향을 줄 수 있는 첨가제나 그 밖의 제형 측면에서 RS와 차이가 없는 경우에는 국소 코르티코스테로이드의 BE를 입증하는 시험관내 특성분석 기반 접근 방법이 허용될 수 있다.

The purpose of the pivotal vasoconstrictor BE study is to demonstrate BE of the test product to the RS using an in vivo approach. Alternatively, an in vitro characterization-based approach to establish the BE of a topical corticosteroid may be acceptable when the proposed generic formulation contains no difference in inactive ingredients or in other aspects of the formulation relative to the RS that may significantly affect the local or systemic availability of the active ingredient(s).

FDA는 신청 예정자가 구체적인 과학적 문제나 질문(예: 본 혈관수축 BE 시험을 수행하기 전 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 제안 시험 설계, 방법 적격성 평가에 관한 문제, 혈관수축 평가를 위한 대체 방법론·장비 사용, 투여시간-반응 또는 그 밖의 측면)을 논의하거나, 다른 BE 접근 방법(예: 특성분석 기반 접근 방법, 저함량 제품의 생체내 BE 시험 면제)을 논의하기 위해 공식 질의(controlled correspondence)를 제출하거나, ANDA로 제출될 수 있는 해당 복합 제품에 대해 제품 개발 회의를 요청하도록 권장한다.^6,7 신청자는 ANDA 승인의 근거가 되는 BE 시험의 완전한 시험 결과보고서를 ANDA와 함께 제출하여야 한다.⁸

FDA encourages prospective applicants to submit a controlled correspondence or to request a product development meeting for relevant complex products that may be submitted in an ANDA to discuss specific scientific issues or questions (e.g., a proposed study design or issues related to method qualification, use of alternate methodology and/or instrumentation for evaluation of vasoconstriction, dose duration-response, or other aspects of a pilot dose duration vasoconstrictor response study before conducting the pivotal vasoconstrictor BE study), or to discuss an alternative BE approach (e.g., a characterization-based approach or waiver of in vivo BE study for the lower strength).^6,7 An applicant must submit with its ANDA a complete study report for the BE study upon which the ANDA relies for approval.⁸

유효성분 중 하나로 코르티코스테로이드를 함유하는 고정용량 복합제의 경우, 코르티코스테로이드 성분에 대한 혈관수축 시험 외에 다른 유효성분의 BE도 여전히 평가하여야 한다.⁹

In the case of fixed-dose combination products containing a corticosteroid as one of the active ingredients, it is still necessary to evaluate BE of the other active ingredient(s), in addition to the vasoconstrictor study for the corticosteroid component.⁹

³ FD&C법 505(j)(2)(A)항, (j)(2)(C)항, (j)(4)항(21 U.S.C. 355(j)(2)(A), (j)(2)(C), (j)(4)). 21 CFR 314.94도 참조한다. RLD에 대한 BE는 시험약을 지정된 대조약과 비교 평가하여 입증할 수 있다. 예를 들어 21 CFR 314.3(b)(대조약의 정의)를 참조한다.

³ Sections 505(j)(2)(A), (j)(2)(C), and (j)(4) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(j)(2)(A), (j)(2)(C), and (j)(4)); see also 21 CFR 314.94. BE to the RLD may be demonstrated via comparative assessments of the test product to the designated reference standard. See, e.g., 21 CFR 314.3(b) (defining reference standard).

⁴ 21 CFR 314.3(b)(생물학적 동등성의 정의). FD&C법 505(j)(8)(B)항(어떤 의약품이 등재 의약품과 생물학적으로 동등하다고 보는 경우를 설명)과 21 CFR 320.23(b)도 참조한다.

⁴ 21 CFR 314.3(b) (defining bioequivalence); see also section 505(j)(8)(B) of the FD&C Act (describing when a drug shall be considered to be bioequivalent to a listed drug); see also 21 CFR 320.23(b).

⁵ 참조의약품이란 “신청자가 ANDA 승인을 구할 때 근거로 삼는 의약품으로 FDA가 지정한 등재 의약품”이다(21 CFR 314.3(b)). FDA가 선정하는 대조약은 ANDA 신청자가 ANDA 승인을 뒷받침하는 데 필요한 생체내 생물학적 동등성 시험을 수행할 때 사용하여야 하는 특정 의약품이다(§ 314.3(b) 참조). FDA는 시험관내 시험에도 대조약을 사용할 것을 권고한다. 대조약이 RLD가 아닌 다른 의약품인 경우(예: RLD가 더 이상 판매되지 않을 때)도 있을 수 있다. RLD와 대조약 제품에 관한 자세한 정보는 업계용 가이던스 「ANDA 제출 시 승인 의약품 참조(Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions)」(2020년 10월)를 참조한다.

⁵ A reference listed drug “is the listed drug identified by FDA as the drug product upon which an applicant relies in seeking approval of its ANDA” (21 CFR 314.3(b)). A reference standard, which is selected by FDA, is the specific drug product that the ANDA applicant must use in conducting any in vivo bioequivalence testing required to support approval of its ANDA (see § 314.3(b)). We recommend that the reference standard also be used for in vitro testing. There may be circumstances (e.g., when the RLD is no longer marketed) in which the reference standard is a drug product other than the RLD. For more information on RLD and reference standard products, see the guidance for industry Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions (October 2020).

⁶ 제품 개발 회의에 관한 자세한 정보는 업계용 가이던스 「GDUFA에 따른 FDA와 복합 제품 ANDA 신청자 간 공식 회의(Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA)」(2022년 10월)를 참조한다. FDA는 가이던스를 주기적으로 갱신한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

⁶ See the guidance for industry Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA (October 2022) for more information on product development meetings. We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents .

⁷ 업계용 가이던스 초안 「ANDA로 제출하는 국소 의약품의 물리화학적·구조적(Q3) 특성분석(Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs)」(2022년 10월), 「ANDA로 제출하는 국소 의약품의 시험관내 방출시험(In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs)」(2022년 10월), 「ANDA로 제출하는 국소 의약품의 시험관내 투과시험(In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs)」(2022년 10월)도 참조한다.

⁷ See also the draft guidances for industry Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs (October 2022), In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs (October 2022), and In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs (October 2022).

이 가이던스들이 최종 확정되면 해당 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

When final, these guidances will represent FDA’s current thinking on these topics.

⁸ 21 CFR 314.94(a)(7).

⁹ 같은 곳.

⁹ Ibid.

III. 약력학적 혈관수축 시험III. PHARMACODYNAMIC VASOCONSTRICTOR STUDIES

A. 혈관수축 시험법 적격성 평가A. Vasoconstrictor Method Qualification

색차계(chromameter)는 국소 코르티코스테로이드를 바른 뒤 유발되는 약력학적 피부 창백화(소혈관 수축) 반응을 측정하는 데 가장 흔히 사용하는 장비이다. 혈관수축 시험의 데이터를 수집하기 전에 색차계를 교정하고 의도한 용도에 대해 적격성 평가를 하여야 한다. 또한 여러 측정자가 수행하는 색차계 측정의 반복성과 강건성(ruggedness)¹⁰을 적격성 평가하여야 한다. 이러한 적격성 평가는 시험 시작 전에 끝내야 한다. 시험이 여러 군으로 이루어지면 시험법 적격성 평가는 최소한 첫 번째 군의 시작일 전에 수행하여야 한다.

The chromameter is the apparatus most commonly used to measure the pharmacodynamic skin blanching (small vessel vasoconstriction) response induced following the application of topical corticosteroids. Prior to collecting data for vasoconstrictor studies, the chromameter should be calibrated and qualified for its intended use. In addition, the repeatability and ruggedness¹⁰ of chromameter measurements by different operators should be qualified. These qualifications should be completed before the start of a study. If studies have multiple groups, method qualifications should be performed, at a minimum, before the start date of the first group.

1.색차계 적격성 평가1. Chromameter Qualification

색차계 적격성 평가는 교정된 색차계로 수행하며, 여러 대의 색차계에서 측정값의 강건성을 입증하는 것을 뒷받침한다. 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험과 본 혈관수축 BE 시험 모두에서 혈관수축 반응을 측정하기 위해 여러 대의 색차계를 설치할 수 있다. 이들 예비·본 혈관수축 시험에 사용하는 모든 색차계는 고유 식별번호와 함께 보고하고, 시험 데이터 수집에서 일관된 성능을 보장하도록 적격성 평가를 하여야 한다. 색차계 적격성 평가는 예비·본 혈관수축 시험에 사용할 예정인 모든 색차계에 대해, 측정자 1명과 시험대상자 1명으로 지정된 피부 부위 1곳에서 각각 4회 이상 측정하여 수행하여야 한다. 색차계 내 변동은 측정자 1명이 색차계 1대로 피부 부위 1곳에서 여러 번 측정한 값 사이의 변동으로 계산한다.

Chromameter qualification is conducted with calibrated chromameters to support a demonstration of the ruggedness of the chromameter measurements across multiple chromameter units. Multiple chromameter units can be set up to measure the vasoconstrictor response in both the pilot dose duration vasoconstrictor response study and the pivotal vasoconstrictor BE study. All chromameters used in these pilot and pivotal vasoconstrictor studies should be reported with their specific identification numbers and qualified to ensure consistent performance in study data collection. Chromameter qualification should be performed on all chromameters planned to be used in pilot and pivotal vasoconstrictor studies using one operator and one subject and with at least four readings each at one designated skin site. Intrachromameter variability is calculated as the variability within multiple readings at one skin site by one operator using one chromameter.

색차계 간 변동은 측정자 1명이 피부 부위 1곳에서 각 색차계로 여러 번 측정한 값의 평균을 써서, 서로 다른 색차계 사이의 측정값 변동으로 계산한다. 색차계 측정의 재현성을 입증하기 위해, 시험대상자 4명 이상에서 각 시험대상자당 피부 부위 4곳 이상을 사용하여 색차계 적격성 평가를 반복하여야 한다. 이 시험대상자는 예비·본 혈관수축 시험에 등록한 시험대상자와 다를 수 있다. 색차계 간·색차계 내 절차 일관성을 확인하기 위해, 색차계 내 측정과 색차계 간 측정의 변동(변동계수 백분율(CV))은 모든 시험대상자 각각에서 15퍼센트 이하이어야 한다.

Interchromameter variability is calculated as the variability in readings between different chromameters, with the mean value of multiple readings from each chromameter at one skin site by one operator. The chromameter qualification should be repeated with at least four study subjects, using at least four skin sites in each study subject to demonstrate the reproducibility of the chromameter measurements. The study subjects could differ from those enrolled in the pilot and pivotal vasoconstrictor studies. To determine procedure consistency between and within chromameters, the variability (percent coefficient of variation (CV)) for the intrachromameter and the interchromameter measurements should be not more than 15 percent in each and every subject.

2.측정자 적격성 평가2. Operator Qualification

측정자 적격성 평가는 여러 측정자에 걸친 색차계 측정의 강건성을 입증하는 것을 뒷받침하기 위해 수행한다. 예비·본 혈관수축 시험을 수행하는 측정자는 고유 식별번호나 이름과 함께 보고하고, 각 측정자가 색차계를 조작하고 피부 반응을 일관되게 측정하는지 보장하도록 적격성 평가를 하여야 한다. 측정자 적격성 평가는 여러 측정자가 색차계 1대로 시험대상자 1명의 지정된 피부 부위 1곳에서 각각 4회 이상 측정하여 수행하여야 한다. 측정자 내 변동은 측정자 1명이 색차계 1대로 피부 부위 1곳에서 여러 번 측정한 값 사이의 변동으로 계산한다. 측정자 간 변동은 같은 시험대상자의 피부 부위 1곳에서 색차계 1대로 각 측정자가 여러 번 측정한 값의 평균을 써서, 서로 다른 측정자 사이의 변동으로 계산한다.

Operator qualification is conducted to support a demonstration of the ruggedness of the chromameter measurements across multiple operators. The operators who conduct pilot and pivotal vasoconstrictor studies should be reported with their specific identification numbers or names and qualified to ensure that each one is operating the chromameters and measuring the skin response consistently. Operator qualification should be performed by multiple operators using one chromameter on one subject with at least four readings each at one designated skin site. Intra-operator variability is calculated as the variability within multiple readings by one operator using one chromameter at one skin site. Interoperator variability is calculated as the variability between different operators, with the mean value of multiple readings from each operator, using one chromameter at one skin site of the same subject.

시험법의 재현성 입증을 뒷받침하기 위해, 시험대상자 4명 이상에서 각 시험대상자당 피부 부위 4곳 이상으로 측정자 적격성 평가를 반복하여야 한다. 이 시험대상자는 예비·본 혈관수축 시험에 등록한 시험대상자와 다를 수 있다. 측정자 간·측정자 내 절차 일관성을 확인하기 위해, 측정자 내 측정과 측정자 간 측정의 변동(CV)은 모든 시험대상자 각각에서 15퍼센트 이하이어야 한다.

The operator qualification should be repeated with at least four study subjects, with at least four skin sites in each study subject, to support a demonstration of method reproducibility. The study subjects could differ from those enrolled in the pilot and pivotal vasoconstrictor studies. To determine procedure consistency between and within operators, the variability (CV) for the intra-operator and the interoperator measurements should be not more than 15 percent in each and every subject.

¹⁰ 반복성(repeatability)은 짧은 시간 간격 동안 같은 운용 조건에서의 정밀성을 나타낸다. 강건성(ruggedness)은 정상적이지만 변동이 있는 다양한 시험 조건에서 시험법의 재현성이다. 변동 조건에는 서로 다른 기기, 측정자, 시약 로트가 포함될 수 있다. 강건성은 피할 수 없는 오차를 포함한 실험 재현성의 추정값을 제공한다.

¹⁰ Repeatability expresses the precision under the same operating conditions over a short interval of time. Ruggedness is the reproducibility of the method under a variety of normal, but variable, test conditions. Variable conditions might include different machines, operators, and reagent lots. Ruggedness provides an estimate of experimental reproducibility with unavoidable error.

B. 투여시간-반응 모델B. Dose Duration-Response Model

본 혈관수축 BE 시험을 수행하는 조건은 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS가 반응곡선의 민감한(가파른) 부분에서 비교되도록 최적화하여야 하며, 이 부분에서 혈관수축 반응은 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS 사이의 코르티코스테로이드 생체이용률 차이에 민감하고 판별력이 있다. 국소 코르티코스테로이드의 투여시간-반응 관계를 개발하려면 미리 정한 용량의 의약품을 피부에 일관되게 투여하여야 한다. 국소 코르티코스테로이드의 투여시간-반응 관계를 개발하면 본 혈관수축 BE 시험 설계를 뒷받침할 민감한 투여시간-반응 구간을 찾을 수 있다. 원칙적으로 각 투여시간에서 최대 약력학적 반응이 관찰되도록, 반응이 기저치로 돌아가는 경향을 보일 때까지 반응의 시간 경과를 측정하여야 한다.

The conditions under which the pivotal vasoconstrictor BE study is performed should be optimized to assure that the test topical corticosteroid and RS are compared in the sensitive (steep) portion of the response curve, where the vasoconstrictor response would be sensitive and discriminating to differences in the bioavailability of the corticosteroid between the test topical corticosteroid and RS. Development of a dose duration-response relationship for a topical corticosteroid relies on consistent administration of a predetermined dose of the drug product to the skin. Development of a dose duration-response relationship for a topical corticosteroid will identify the sensitive dose duration-response region to support pivotal vasoconstrictor BE study design. In principle, the time course of the response should be measured until it trends toward baseline to ensure that at each dose duration, the maximal pharmacodynamic response is observed.

약력학적 피부 창백화 효과에 대한 투여시간-반응 곡선에서 민감하고 판별력 있는 구간을 찾으려면, (1) 피부 안으로 전달되는 코르티코스테로이드 약물의 양이 늘어날 것으로 예상되는 조건을 만들고(피부 안으로 전달되는 약물(코르티코스테로이드)의 양을 조절하는 실용적인 방법은 일정량의 국소 코르티코스테로이드를 피부에 바르고 투여시간을 점차 늘리는 것이다) (2) 진피 혈관수축으로 생긴 피부 창백화 효과를 측정하는 것이 유용하다.

To identify the sensitive and discriminating region of the dose duration-response curve for the pharmacodynamic skin blanching effect, it is useful to (1) produce conditions that are expected to deliver increasing amounts of a corticosteroid drug into the skin (a practical way to modulate the amount of drug (corticosteroid) delivered into the skin is to dose the fixed amount of topical corticosteroid on the skin for progressively increasing dose durations) and (2) measure the resulting skin blanching effect caused by dermal vasoconstriction.

일반적으로 FDA는 국소 코르티코스테로이드의 투여시간-반응을 설명하기 위해 아래의 Emax 모델을 사용할 것을 권고하며, 이 모델은 효과의 측정값(E)을 기저 효과(E0), Emax, ED50에서의 투여시간(D)으로 나타낸다.

In general, the Agency recommends use of the Emax model below to describe the dose duration-response of topical corticosteroids, which describes the measure of effect (E) in terms of a baseline effect (E0), an Emax, and a dose duration (D) at ED50:

E = E₀ + (E_max × D) / (ED₅₀ + D)

신청 예정자가 위의 Emax 모델이 적절하지 않다고 판단하면, 타당한 근거와 적절한 모델 선택 절차를 갖추어 약물 용량과 약력학적 효과 사이의 관계를 나타내는 다른 모델을 사용할 수 있다(부록 IV 참조). 신청 예정자는 선택한 Emax 모델의 타당성을 제시하여야 하며, 모집단 추정을 위한 투여시간-반응 모델에서 투여시간 선택을 뒷받침하는 데 약력학적 혈관수축 시험 데이터를 사용하도록 권장된다. 모집단 투여시간-반응 모델에서는 Emax와 ED50에 대해 고정효과와 무작위효과 중 하나 또는 둘 다를 고려할 수 있다. 모집단 분석에서 Emax와 ED50 변수에 대한 모델 변수 분포 가정의 유형(정규 또는 로그정규)을 명시하여야 한다.

Alternative models can be used to express a relationship between drug dose and pharmacodynamic effect, with justifications and appropriate model selection procedures, if a prospective applicant finds the above Emax model is not appropriate (see Appendix IV). Prospective applicants should justify their selected Emax model and are encouraged to use the pharmacodynamic vasoconstrictor study data to support the dose duration selection from a dose duration-response model for population estimation. In the population dose duration-response model, both fixed effect and/or random effect for Emax and ED50 can be considered. The type of model parameter distribution assumption (normal or log-normal) for Emax and ED50 parameters within the population analysis should be specified.

신청 예정자는 ANDA 신청 전 회의(pre-ANDA meeting) 요청서 또는 ANDA 제출 자료에 모델 최적화 절차를 기술하고 ED50 선택의 근거를 제시하여야 한다. FDA가 포함하도록 권고하는 모델 최적화의 몇 가지 측면은 아래와 같다.

Prospective applicants should describe their model optimization procedures and provide the rationale for ED50 selection in the pre-ANDA meeting request or ANDA submission. Some aspects of model optimization that FDA recommends be included are provided below:

Emax 모델 선택
추정 방법 비교
모델 변수 선택
오차 모델 선택
초기 추정값 절차¹¹
모집단 ED50 값을 정하기 위해 비선형 혼합효과 모델링 방법으로 모델링한 투여시간-반응 데이터. 이 값은 본 혈관수축 BE 시험의 대략적인 투여시간이 된다.

Emax model selection.
Estimation methods comparison.
Model parameter selection.
Error models selection.
Initial estimates procedure.¹¹
Dose duration-response data modeled using a nonlinear mixed effect modeling method to determine the population ED50 value. This will serve as the approximate dose duration for the pivotal vasoconstrictor BE study.

생체내 혈관수축 반응(피부 창백화로 검출)은 일반적으로 진피 혈관이 더 이상 수축할 수 없을 때 최대에 가까워진다. 역가가 매우 높은 국소 코르티코스테로이드를 비교적 높은 함량으로 쓰면, 투여시간을 늘려도 혈관수축 반응의 변화가 점점 줄어들 수 있다(반응곡선 위쪽 끝이 평평해짐). 반대로 역가가 낮은 국소 코르티코스테로이드를 비교적 낮은 함량으로 쓰면, 투여시간을 늘려도 혈관수축 반응을 끌어내기 어려울 수 있다(반응곡선 아래쪽 끝이 평평해짐). 따라서 신청 예정자는 국소 코르티코스테로이드의 역가에 맞추어 투여시간-반응 곡선 전체를 적절히 포괄하도록 예비 혈관수축 시험을 설계하여, 투여시간-반응 모델을 개선하여야 한다.

The in vivo vasoconstrictor response (detected as skin blanching) generally approaches a maximum when the dermal vasculature is not able to vasoconstrict further. At relatively high strengths for highly potent topical corticosteroids, there may be a diminishing change in the vasoconstrictor response to increases in dose duration (flattening the response curve at the upper end). Conversely, at relatively low strengths for low potency topical corticosteroids, it may be challenging to elicit a vasoconstrictor response despite increases in dose duration (flattening the response curve at the lower end). Therefore, a prospective applicant should design the pilot vasoconstrictor study to cover a full dose duration-response curve appropriately according to the potency of topical corticosteroids, and, hence, improve the dose duration-response model.

¹¹ 자세한 모델링 절차는 업계용 가이던스 「모집단 약동학(Population Pharmacokinetics)」(2022년 2월)을 참조한다.

¹¹ For detailed modeling procedures, refer to the guidance for industry Population Pharmacokinetics (February 2022).

C. 시험 설계C. Study Design

1.예비 투여시간-혈관수축 반응 시험1. Pilot Dose Duration Vasoconstrictor Response Study

이 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험은 RS만으로 수행하여야 하며, 투여시간별 피부 부위는 무작위배정한다. 자세한 예는 부록 II를 참조한다.

This pilot dose duration vasoconstrictor response study should be based on the RS only, with randomization of dose duration skin sites. Refer to Appendix II for a detailed example.

시험 중 약물 노출과 관계없는 피부색 변화에 대해 유효약물 투여 부위를 보정할 수 있도록, 각 팔에 무처치 대조 부위를 두어야 한다. RS에 해당하는 기제(vehicle)는 일반적으로 구할 수 없으므로, 무처치 대조 부위는 기제를 바른 피부 부위가 아니라 아무것도 바르지 않은 피부 부위를 말한다.

Untreated control sites on each arm should be used to enable correction of active drug skin sites for color changes during the study unrelated to drug exposure. Because the vehicle corresponding to the RS is not generally available, untreated control sites refer to untreated areas of skin, not to areas of skin to which vehicle has been applied.

투여시간(예: 0.25~6.0시간)은 투여시간-반응 관계를 탐색하고 본 혈관수축 BE 시험에 적절한 투여시간을 정할 수 있도록 적절히 설계하여야 한다. 예비시험 데이터에서 관찰된 바에 따르면 ED50(본 혈관수축 BE 시험에 사용할 투여시간)은 국소 코르티코스테로이드의 역가가 높을수록 짧아지므로, 적절한 투여시간을 정할 때 주의가 권장된다. 투여시간-반응을 평가하려면 ED50보다 짧은 어떤 시점(즉, D1)의 투여시간 데이터가 필요하다. 매우 짧은 투여시간은 실험적으로 수행하기 어렵고 반응에 추가 변동을 가져오는 경향이 있다.¹² 약력학적 반응은 각 투여시간이 끝나고 남은 국소 코르티코스테로이드를 제거한 뒤 색차계 측정값으로 구한 효과곡선하면적(AUEC)으로 측정한다. 시험대상자는 최소 12명이 권장된다.

Dose durations (e.g., from 0.25 to 6.0 hours) should be designed properly to explore the dose duration-response relationship and to determine the appropriate dose duration for the pivotal vasoconstrictor BE study. Caution is recommended with respect to determining appropriate dose duration, as observations from pilot studies data suggest that the ED50 (the dose duration to be used in the pivotal vasoconstrictor BE study) decreases with increasing topical corticosteroid potency. Evaluation of dose duration response requires dose duration data at some time (i.e., D1) less than the ED50. Very short dose durations are difficult to conduct experimentally and tend to introduce additional variability in responses.¹² Pharmacodynamic responses are measured in terms of area under the effect curve (AUEC) by readings of a chromameter at the end of each dose duration after the removal of residual topical corticosteroid. A minimum of 12 subjects is recommended.

2.본 혈관수축 BE 시험2. Pivotal Vasoconstrictor BE Study

이 약력학적 BE 시험은 예비 혈관수축 시험에서 찾은 모집단 ED50을 바탕으로, 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS를 단일 투여시간으로 반복 적용한다. 또한 본 혈관수축 BE 시험에는 RS의 각 투여시간(D1과 D2)에 대한 반복 적용도 포함하여야 한다.

This pharmacodynamic BE study uses replicates of single-dose duration of test topical corticosteroid and RS based on the population ED50 identified in the pilot vasoconstrictor study. Also, the replicates of each of the dose durations (D1 and D2) of the RS should be included in the pivotal vasoconstrictor BE study.

BE 분석에서 개별 시험대상자의 선정은 각 시험대상자에 대해 D1에서의 대조 평균 AUEC에 대한 D2에서의 대조 평균 AUEC의 비가 허용 가능한지에 따른다. 단순 Emax 모델을 제안하는 경우, 이 비의 최솟값은 1.25이어야 하고 D1과 D2에서의 평균 AUEC 값은 모두 음수이어야 한다.¹³ 다만 선택한 투여시간-반응 모델에 따라 타당한 근거가 있으면 다른 비 값을 사용할 수 있다. 이 투여시간-반응 기준을 충족하는(D1과 D2에서의 평균 AUEC 값이 모두 음수인 조건에서) 개별 시험대상자를 검출자(detector, 즉 평가 가능한 시험대상자)로 정의한다.

For a BE analysis, selection of an individual subject is based upon an acceptable ratio of mean reference AUEC at D2 over mean reference AUEC at D1 for each subject. The minimum value of the ratio should be 1.25 and both mean AUEC values at D1 and D2 should be negative,¹³ if a simple Emax model is proposed. However, other values for the ratio can be used with justification depending on the selected dose duration-response model. Each individual subject who meets this dose duration-response criterion (under conditions when both mean AUEC at D1 and D2 values are negative) is defined as a detector (i.e., evaluable subject).

충분한 검정력을 갖춘 본 혈관수축 BE 시험을 설계하는 것은 신청자의 책임이다. FDA는 시험의 검정력을 확보하기에 충분한 수의 검출자가 나오도록 신청자가 충분한 수의 시험대상자를 등록할 것을 권고한다. 등록 시험대상자 수를 정할 때는 중도 탈락과 필요한 검출자 수 추정치를 고려하여야 한다. ANDA로 제출된 시험들에서 관찰한 바에 따르면, 본 혈관수축 BE 시험에는 일반적으로 40명 이상의 검출자가 사용된다. 본 혈관수축 BE 시험의 시험대상자 수 산출은 계획서에 미리 정하고 그 타당성을 제시하여야 한다. 원하는 수의 검출자를 분석에 쓸 수 있도록, 시험 시작 시 충분한 시험대상자를 모집하고 투여시간별 피부 부위에 대해 무작위배정하여 투여하여야 한다. 모든 검출자를 분석에 포함하여야 한다.

It is the applicant’s responsibility to design an adequately powered pivotal vasoconstrictor BE study. FDA recommends that applicants enroll a sufficient number of subjects to yield a number of detectors sufficient to power the study. When determining the sample size of enrolled subjects, dropouts and estimated required number of detectors should be taken into consideration. Based on observations from studies submitted in ANDAs, 40 or more detectors are generally used for the pivotal vasoconstrictor BE study. The sample size determination for the pivotal vasoconstrictor BE study should be prespecified in the protocol and justified. Sufficient subjects should be recruited, randomized with respect to dose duration skin site, and dosed at the beginning of the study to ensure that the desired number of detectors will be available for analysis. All detectors should be included in the analysis.

¹² Singh, GJ, Adams WP, Lesko LJ, Shah VP, Molzon JA, Williams RL, and Pershing LK, 1999, Development of In Vivo Bioequivalence Methodology for Dermatologic Corticosteroids Based on Pharmacodynamic Modeling, Clin Pharmacol Ther, 66(4):346–357.

¹³ AUEC 계산은 III.J.1항 (b)를 참조한다.

¹³ Refer to section III.J.1 item (b) for AUEC calculation.

D. 시험대상자 선정 기준D. Subject Inclusion Criteria

신청자는 시험대상자 선정에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for subject inclusion:

건강한 시험대상자
여성 시험대상자는 임신 중이거나 수유 중이 아니어야 한다
RS에 대해 적절한 혈관수축 반응을 보이는 시험대상자(반응 선별검사는 III.F항 참조)
시험 기간 내내(선별 방문부터 시험 종료까지) 같은 비누·세정제로 샤워하겠다고 동의한 시험대상자
시험 제한 사항을 따르겠다고 동의한 시험대상자(III.I.1항 (c)~(f) 참조)

Healthy subjects
Female subjects should not be pregnant or lactating
Subjects demonstrating adequate vasoconstrictor response to the RS (refer to section III.F for subject screening for response)
Subjects willing to shower using the same soap/cleansers throughout the study (screening visit through study completion)
Subjects willing to follow study restrictions (refer to section III.I.1 items (c) through (f))

E. 시험대상자 제외 기준E. Subject Exclusion Criteria

신청자는 시험대상자 제외에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for subject exclusion:

임상적으로 유의한 고혈압 또는 순환기 질환.
시험 전 1주 이내의 흡연.
시험 전 또는 시험 중 하루 500밀리그램을 넘는 카페인 섭취. 커피, 차, 에너지 음료는 모두 주요 카페인 공급원으로 보아야 한다.
임상적으로 유의한 알코올 중독 또는 물질사용장애 병력.
시험 전 1개월 이내에 전완 안쪽(ventral forearm)에 국소 피부용 약물 요법을 사용(치료 목적이든 임상시험 참여든)한 경우.
국소 또는 전신 코르티코스테로이드에 대한 이상반응.
투여한 약물에 대한 약력학적 반응에 유의한 영향을 줄 수 있는 현재 또는 과거의 질환(활동성 피부염이나 그 밖의 피부 질환 포함).
피부 표면에 일관되게 투여하기 위해 전완 안쪽 면도가 필요한 경우.
혈류를 조절할 수 있는 혈관작용성(수축제 또는 확장제) 약물(전문의약품 또는 일반의약품)의 사용. 이러한 약물의 예로는 니트로글리세린, 항고혈압제, 항히스타민제, 비스테로이드성 소염진통제, 아스피린, 그리고 항히스타민제와 페닐프로판올아민 또는 펜톨아민 중 하나 이상을 함유한 일반의약품 기침·감기약이 있다.
양팔 사이에 눈에 띄는 피부색 차이가 있는 경우.
특히 유색 피부를 가진 시험대상자에서, 강력한 코르티코스테로이드를 국소 적용한 부작용으로 색소저하가 생긴 병력.

Clinically significant hypertension or circulatory disease.
Smoking within 1 week of study.
Caffeine intake greater than 500 milligrams per day prior to or during the study. Coffee, tea, and energy drinks should all be considered as important caffeine sources.
Clinically significant history of alcoholism or substance abuse disorder.
Use of topical dermatologic drug therapy (either as therapy or participation in the clinical study) on ventral forearms within 1 month prior to the study.
Adverse reactions to topical or systemic corticosteroids.
Any current or past medical condition, including active dermatitis or any other dermatologic condition, which might significantly affect the pharmacodynamic response to the administered drug.
Shaving needed on ventral forearms to ensure consistent dosing on the skin surface.
Use of any vasoactive (constrictor or dilator) medication (prescription or nonprescription) that could modulate blood flow. Examples of such drugs include nitroglycerin, antihypertensives, antihistamines, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin, and nonprescription cough/cold drug products containing antihistamines and/or either phenylpropanolamine or phentolamine.
Any obvious difference in skin color between arms.
A history of hypopigmentation as a side effect of topical application of potent corticosteroids, particularly in subjects with skin of color.

F. 시험대상자 반응 선별검사F. Subject Screening for Response

이 가이던스에서 반응자(responder)는 선별검사 중 예비·본 혈관수축 시험에서 사용하는 것과 같은 밀봉 또는 비밀봉 조건에서, 해당 RS의 단일 투여시간 적용에 대해 피부 창백화 혈관수축 반응을 보이는 시험대상자로 정의한다. 예비·본 혈관수축 시험에서 색차계로 피부 창백화를 정량하는 것이 가장 만족스러운 반응 측정법으로 여겨진다. 그러나 반응자 여부는 불연속 다단계 척도(0~3 또는 0~4)에 따른 육안 판독으로 정할 수 있다. 투여시간은 4시간 또는 6시간이 제안되며 의약품 제거 후(예: 제거 2시간 후) 피부 창백화를 평가하지만, 투여시간은 의약품의 역가에 따라 달라질 수 있다. 반응자는 육안 판독에서 1단계 이상을 보인다.

In this guidance, a responder is defined as a subject who during screening shows a skin blanching vasoconstriction response to a single-dose duration of the corresponding RS under the same occlusive or nonocclusive conditions used in the pilot and pivotal vasoconstrictor studies. Quantification of skin blanching in the pilot and pivotal vasoconstrictor studies by a chromameter is considered to be the most satisfactory response measurement. However, responder status may be based on visual readings with the discrete multiple-unit scale (0 to 3 or 0 to 4). A dose duration of 4 hours or 6 hours is suggested, with skin blanching assessment following drug product removal (e.g., 2 hours after drug product removal), but dose duration could vary based on potency of the drug product. A responder shows a visual reading of at least one unit.

비반응자를 포함하면 시험 국소 코르티코스테로이드와 RS 사이에 실제 차이가 있을 때 이를 검출하는 시험의 능력이 떨어진다. 따라서 예비 혈관수축 시험과 본 혈관수축 BE 시험 모두 반응자만 등록하여야 한다.

Inclusion of nonresponders reduces the ability of a study to detect true differences between the test topical corticosteroid and RS, should they exist. Therefore, for both the pilot vasoconstrictor study and the pivotal vasoconstrictor BE study, only responders should be included for the enrollment.

투여시간-반응 시험이나 BE 시험에 쓸 전완 안쪽 피부 부위를 아끼기 위해, 반응자 여부는 전완 이외의 부위(예: 위팔)에서 수행한 시험으로 정할 수 있다.

To conserve skin sites on the ventral forearm for use in the dose duration-response study or BE study, responder status may be based on studies conducted at sites other than the forearm (e.g., upper arm).

투여시간, 반응 크기, 시험한 피부 부위를 포함한 반응자 판정 기준은 시험계획서에 미리 정하고 시험 결과보고서에 기록하여야 한다.

Criteria for identification of responders, including dose duration, magnitude of response, and skin site tested, should be pre-specified in the study protocol and documented in the study report.

G. 밀봉 대 비밀봉G. Occlusion Versus Nonocclusion

해당 RS의 표시기재(label)에서 밀봉(occlusion) 사용을 허용하는 경우, 예비 혈관수축 시험과 본 혈관수축 BE 시험은 비흡수성 밀봉 필름을 사용하여 수행할 수 있다. 혈관수축 시험에서 역가가 낮은 의약품에는 밀봉이 적절할 수 있다. 예비 혈관수축 시험에 밀봉을 사용하면 본 혈관수축 BE 시험에도 사용하여야 한다.

When use of occlusion is allowed in the label of the specific RS, the pilot vasoconstrictor study and pivotal vasoconstrictor BE study may be conducted using a nonabsorbent occlusive film. Occlusion may be appropriate for lower-potency drug products in the vasoconstrictor study. If occlusion is used for the pilot vasoconstrictor study, it should also be used for the pivotal vasoconstrictor BE study.

H. 적용 및 제거 방법H. Methods of Application and Removal

예비·본 혈관수축 시험에서는 시차 적용·동시 제거(staggered application with synchronized removal, 즉 국소 코르티코스테로이드를 피부 부위마다 다른 시각에 바르고 같은 시각에 제거하는 방법)를 사용할 수 있다(부록 I 참조).

Staggered application with synchronized removal (i.e., the topical corticosteroid is applied to skin sites at different times and removed at the same time) could be utilized in the pilot and pivotal vasoconstrictor studies (see Appendix I).

I. 시험일 활동 및 제한 사항I. Study Day Activities and Restrictions

1.예비 투여시간-혈관수축 반응 시험1. Pilot Dose Duration Vasoconstrictor Response Study

신청자는 예비 혈관수축 시험에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for a pilot vasoconstrictor study:

a) 시험대상자는 매 시험일 거의 같은 시각(1시간 이내)에 시험 세션을 시작한다.
b) 혈류를 조절할 수 있는 제외 약물(수축제 또는 확장제)의 충분한 휴약을 병력으로 확인한다.
c) 시험대상자의 시험 세션 동안 어느 쪽 팔로도 운동하지 않고, 전신적으로도 격렬한 운동을 하지 않는다.
d) 시험대상자는 약물 적용 기간과 피부 창백화 평가 기간에 목욕이나 샤워를 하지 않는다. 투여 전날 밤에 목욕이나 샤워를 하는 방안을 고려한다.

a) Subjects to begin the study sessions at approximately the same time (within 1 hour) each study day.
b) Verification by history of adequate washout of excluded drugs that could modulate blood flow (constrictor or dilator).
c) No exercise with either arm, and no strenuous exercise overall, for subject’s duration of study session.
d) Subjects to avoid bathing or showering during the periods of drug application and assessment of skin blanching. Consider the option of bathing or showering the night before dosing.

e) 시험대상자는 시험 전 24시간부터 시험 기간 내내 전완에 크림, 연화제 또는 비슷한 제품을 사용하지 않는다.
e) Subjects to have no use of creams, emollients, or similar products on forearms for 24 hours prior to, and throughout, the study.
f) 시험대상자의 전완에는 올바른 약물 적용이나 약력학적 반응 평가를 방해할 먼지나 입자상 물질이 없어야 한다. 약물 흡수와 의약품에 대한 약력학적 반응에 영향을 줄 수 있으므로 피부 세정은 권장하지 않는다. 필요하면 세정은 의약품 적용 2시간 이전에 수행하여야 한다. 세정을 수행하였으면 시험 결과보고서에 기록하여야 한다.
f) Subjects’ forearms to be free of any dirt or particulate matter that would interfere with proper drug application or the assessment of a pharmacodynamic response. Cleansing of the skin is not encouraged because of the possible effects on drug uptake and the pharmacodynamic response to the drug product. If necessary, cleansing should be performed not less than 2 hours before drug product application. If cleansing is performed, this should be noted in the study report.
g) 밀봉 조건이든 비밀봉 조건이든, 국소 코르티코스테로이드가 피부 부위에서 번지거나 지워지지 않도록 비밀봉 보호 가드를 사용할 것이 권장된다. 무처치 대조 부위나 다른 시험 부위가 뜻하지 않게 오염되지 않도록, 가드가 국소 코르티코스테로이드에 닿지 않게 주의하여야 한다.
g) Whether the study is conducted using occlusion or under nonocclusive conditions, the use of a protective, nonocclusive guard is recommended to prevent smearing or removal of the topical corticosteroid from the skin site. Care should be taken to avoid contact between the guard and the topical corticosteroid to prevent inadvertent contamination of untreated control sites or other test sites.
h) 피부 부위는 팔오금(antecubital fossa)이나 손목에서 3~4센티미터(cm)보다 가깝지 않게 한다.
h) Skin sites to be no closer than 3 to 4 centimeters (cm) to the antecubital fossa or to the wrist.
i) RS는 전완 안쪽에서 표면적이 같은 피부 부위에 적용한다. 예비 혈관수축 시험에 제안하는 투여시간은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6시간이지만, 시험하는 국소 코르티코스테로이드에 따라 달라질 수 있다.
i) The RS to be applied to skin sites of identical surface area on the ventral forearms. Suggested dose durations for the pilot vasoconstrictor study are 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, and 6 hours, but may vary depending on the topical corticosteroid under investigation.
j) 8가지 투여시간(즉, 유효약물 투여 부위)을 양팔에 똑같이 나눈다.
j) Eight dose durations (i.e., active drug sites) equally divided between the two arms.
k) 의약품의 양, 피부 부위 크기, 부위 사이 간격은 시험 시작 전에 정한다. 예를 들어 시험자는 피부 표면적 cm²당 제형 5~12마이크로리터의 용량과 지름 1.6 cm의 부위를 사용할 수 있다. 부위 사이 간격은 중심 간 거리 2.5 cm까지 좁힐 수 있으며, 피부 표면의 적합성(예: 혈관 분포, 모반)과 팔 길이에 따라 일직선 또는 엇갈린 배열로 둘 수 있다. 인접한 두 시험 부위의 혈관수축 효과가 겹쳐 시험자가 각 시험 부위의 혈관수축 효과를 구별할 수 없으면, 그 시험대상자를 데이터 분석에서 제외하여야 한다.
k) Amount of drug product, skin site size, and spacing between sites to be determined before initiation of the study. For example, investigators may use doses of 5 to 12 microliters of formulation per cm² of skin surface area, and 1.6 cm diameter sites. Sites may be spaced as close as 2.5 cm center-to-center and may be in a straight line or staggered pattern, depending on skin surface suitability (e.g., vascularity, nevi) and arm length. If vasoconstrictor effects of two adjacent test sites overlap and the investigator cannot discern between the vasoconstrictor effect at each test site, the subject should be excluded from the data analysis.
l) 각 시험대상자에게 8가지 투여시간(2반복, 부록 II 참조)과 무처치 대조 부위 4곳을 20개 부위에 무작위로 배정하되, 각 팔에 무처치 대조 부위 2곳과 투여 부위 8곳(팔당 10개 부위)을 유지하고 투여시간마다 2반복 측정을 유지한다.
l) Application to each subject of 8 dose durations (in duplicate; see Appendix II) and 4 untreated control sites to be randomly assigned among 20 sites, maintaining 2 untreated control sites, 8 dosed sites on each arm (10 sites per arm), and duplicate measurements for each duration.
m) 적용 기간이 끝나 약력학적 피부 창백화(혈관수축) 반응을 측정하기 전에, 남은 국소 코르티코스테로이드를 피부에서 부드럽게 제거한다. 다음 두 방법 중 하나로 할 수 있다.
m) Prior to measurement of the pharmacodynamic skin blanching (vasoconstrictor) response at the end of the application period, remaining topical corticosteroid to be gently removed from the skin. This can be accomplished by either of the methods below:
- 마른 면봉으로 연속 세 번 닦아 낸다.
- 모든 피부 부위를 순한 피부 세정제, 물 또는 그 밖의 적절한 용액으로 씻고, 마찰이 적은 수건으로 두드려 물기를 없앤 뒤, 평가 전 최소 5분 동안 자연 건조한다. 팔 표면은 최소량의 순한 액상 피부 세정제로 씻고 헹군다(예: 액상 세정제 한 방울을 젖은 손에서 거품을 낸다). 5분이 지나도 시험대상자에게 세척과 관련된 피부 변화가 눈에 보이면 더 오래 기다려야 할 수 있다. 이 방법은 시차 적용·동시 제거 방법에 적합하다.
- Three consecutive swabbings with dry cotton swabs.
- Washing all skin sites with mild skin cleanser, water, or other appropriate solutions, blotting the sites dry with a nonabrasive towel, and allowing to air-dry for at least 5 minutes prior to evaluation. Cleanse arm surfaces with a minimum amount of mild liquid skin cleanser, for example, one drop of a liquid cleanser worked to a lather in wetted hands, followed by rinsing. If after 5 minutes the subject has any visible cutaneous effects related to washing, a longer waiting period may be necessary. This method is suitable for the staggered application with synchronized removal method.
n) 각 부위의 기저 피부색과 피부 창백화를 평가한다. 시차 적용·동시 제거 방법의 평가 시점 예는 다음과 같다.
n) Assessment of baseline skin color and skin blanching at each site. Examples of assessment time periods for staggered application with synchronized removal are:
- 모든 투여시간 부위와 무처치 대조 부위에 대해, 가장 긴 투여시간의 약물 적용 전 1시간 이내에 기저치를 측정하고, 의약품 제거 후 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 20, 24시간 또는 반응이 기저치로 돌아올 때까지 그 이후에도 측정한다(부록 I 참조).
- 0시점은 의약품 제거 후 15분 이내로 정의한다.
- For all dose durations and untreated control sites, baseline readings within 1 hour prior to drug application of the longest dose duration, and at 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 20, and 24 hours or longer until the response returns to baseline after drug product removal (see Appendix I).
- Time zero (0) defined as within 15 minutes after drug product removal.

2.본 혈관수축 BE 시험2. Pivotal Vasoconstrictor BE Study

신청자는 본 혈관수축 BE 시험에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for a pivotal vasoconstrictor BE study:

a) 해당되는 경우 위 III.I.1항의 권고 사항을 따른다. 측정자 편향 가능성을 없애기 위해, 분석자(예: 색차계 측정자)는 의약품 투여 배정을 알지 못하도록 눈가림하여야 한다.
a) Follow the recommendation listed in section III.I.1 above where applicable. To remove potential operator bias, the analyst (e.g., chromameter operator) should be blinded to the drug product treatment assignments.
b) 아래 권고 사항을 유지하면서, 각 시험대상자의 전완 안쪽 피부 부위에 투여시간별 적용을 무작위로 배정한다. 위 III.G항의 고려 사항과 예비 혈관수축 시험에서 사용한 시험 설계에 따라 부위를 밀봉하거나 밀봉하지 않을 수 있다. 무처치 대조 피부 부위도 포함하여야 한다. 각 팔의 투여시간 부위와 대조 부위는 다음을 포함하여야 한다.
b) Randomly assign the application of dose durations to skin sites on the ventral forearms of each subject, maintaining the recommendations described below. Sites may be occluded or nonoccluded, based on the considerations of section III.G above and the study design used in the pilot vasoconstrictor study. Untreated control skin sites should also be included. Dose durations and control sites on each arm should include:
- R: 예비 혈관수축 시험에서 RS로 정한 ED50에 거의 해당하는 투여시간의 RS(예: 팔당 2개 부위)
- T: RS와 같이 ED50에 거의 해당하는 같은 투여시간의 시험 국소 코르티코스테로이드(예: 팔당 2개 부위)
- D1: 투여시간이 짧은 쪽의 RS 보정 기준(calibrator)(예: 팔당 2개 부위)
- D2: 투여시간이 긴 쪽의 RS 보정 기준(calibrator)(예: 팔당 2개 부위)
- UNT: 무처치 대조(예: 팔당 2개 부위)
- R: the RS at the dose duration corresponding approximately to ED50, as determined with the RS in the pilot vasoconstrictor study (e.g., two sites per arm)
- T: the test topical corticosteroid at the same dose duration corresponding approximately to ED50 as for the RS (e.g., two sites per arm)
- D1: the shorter dose-duration RS calibrator (e.g., two sites per arm)
- D2: the longer dose-duration RS calibrator (e.g., two sites per arm)
- UNT: the untreated control (e.g., two sites per arm)
처치 부위는 모두 16곳(즉, 팔당 8곳)이다. 각 팔의 처치 8곳과 UNT 2곳은 위에서 말한 대로 무작위배정하여야 한다. 양팔의 적용 배열은 서로 대응하여야 한다(즉, D2는 D1에, R은 T에, UNT는 UNT에 대응한다). 예를 들어 한쪽 팔의 특정 피부 부위 위치에 T를 배정하면, 다른 쪽 팔의 대응 피부 부위에는 R을 배정하여야 한다. 한쪽 팔의 특정 피부 부위 위치에 UNT를 배정하면, 다른 쪽 팔의 대응 피부 부위에도 UNT를 배정하여야 한다. 특정 시험대상자의 대표적인 적용 순서는 다음과 같을 수 있다.
The total number of treated sites is 16 (i.e., 8 sites per arm). The 8 treatments and 2 UNTs on each arm should be randomized, as noted above. Application patterns on each arm should be complementary (i.e., D2 is complementary to D1, R is complementary to T, and UNT is complementary to UNT). As examples, where T is assigned a specific skin site location on one arm, R should be assigned to the corresponding skin site on the other arm. Where UNT is assigned a specific skin site location on one arm, UNT should be assigned to the corresponding skin site on the other arm. A representative application sequence for a particular subject might be:

팔오금ANTECUBITAL FOSSA

왼팔Left Arm 오른팔Right Arm

D1 D2

T R

UNT UNT

R T

D1 D2

UNT UNT

T R

D2 D1

R T

D2 D1

손목WRIST

피부 부위의 구체적인 배열(즉, 안쪽(척골 쪽)에서 바깥쪽(요골 쪽)으로, 위에서 아래로)은 시험 결과보고서/시험계획서에 기술하여야 한다.
The specific pattern of skin sites (i.e., medial (ulnar) to lateral (radial) and superior to inferior) should be described in the study report/study protocol.
c) D1, D2, ED50 투여시간에 대해 예비 혈관수축 시험에서 사용한 방법론과 일관되게 시차 적용·동시 제거 방법을 사용한다.
c) Use the staggered application with synchronized removal method consistent with the methodology used in the pilot vasoconstrictor study for D1, D2, and ED50 dose durations.
d) III.I.1항 (n)(각 부위의 기저 피부색과 피부 창백화 평가)을 참조한다.
d) Refer to section III.I.1 item (n) (Assessment of baseline skin color and skin blanching at each site).

팔오금ANTECUBITAL FOSSA
D1	D2
T	R
UNT	UNT
R	T
D1	D2
UNT	UNT
T	R
D2	D1
R	T
D2	D1
손목WRIST

J. 데이터 분석 및 약력학적 모델링J. Data Analyses and Pharmacodynamic Modeling

1.예비시험과 본시험의 AUEC 계산1. AUEC Calculation for the Pilot and Pivotal Studies

신청자는 AUEC 계산에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for AUEC calculation:

a) 각 피부 창백화 반응-시간 프로파일(유효약물 투여 부위와 무처치 대조 부위 모두)의 색차계 원자료를 그 부위의 기저치로 보정(차감)한다. 기저치 보정한 각 유효약물 투여 부위를 같은 팔에 있는 기저치 보정한 무처치 대조 부위 2곳의 평균으로 보정한다.
a) Adjust (by subtraction) the chromameter raw data of each skin blanching response versus time profile (both active drug sites and untreated control sites) for the baseline value at that site. Correct each baseline-adjusted active drug site for the mean of the two baseline-adjusted untreated control sites on the same arm.
b) 사다리꼴 공식으로, 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정한 각 투여시간의 AUEC를 계산한다(부록 III 참조).
b) Using the trapezoidal rule, compute the AUEC for each baseline-adjusted, untreated control site-corrected dose duration (see Appendix III):
- 시차 적용·동시 제거 방법의 AUEC(0-t)
  AUEC(0-t) for the staggered application with synchronized removal method
  - 0: 약물 제거 후 15분 이내
  - t: 약물 제거 후 최소 24시간
  - 0: within 15 minutes after drug removal
  - t: at least 24 hours after drug removal

2.예비 혈관수축 시험의 약력학적 모델링2. Pharmacodynamic Modeling for the Pilot Vasoconstrictor Study

신청자는 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 약력학적 모델링에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for pharmacodynamic modeling for the pilot dose duration vasoconstrictor response study:

a) 각 투여시간에서 시험대상자 전체의 평균을 내어 투여시간-반응 데이터를 적합하는 것은 권장하지 않는다. 대신 비선형 혼합효과 모델링으로 모든 개별 시험대상자의 모든 관찰값을 동시에 사용하여 데이터를 적합하여야 한다. 모델링 소프트웨어는 최소 12명의 시험대상자 데이터에 대해 ED50과 Emax 변수의 모집단 추정값을 제공하여야 한다.
b) ED50을 정한다.
c) 본 혈관수축 BE 시험에 사용하기 위해, ED50의 약 2분의 1과 ED50의 2배(단순 Emax 모델을 사용한 경우)에 해당하는 D1과 D2를 각각 정한다.¹⁴ 이 값들은 ED50을 사이에 두며, 각각 최대 반응의 약 33퍼센트와 67퍼센트에 해당하고, 투여시간-반응 곡선의 민감한 부분을 나타낸다.

a) Fitting dose duration-response data by averaging across subjects at each dose duration is not recommended. Rather, the data should be fitted by using all observations of all individual subjects simultaneously using nonlinear mixed effects modeling. The modeling software should provide population estimation for ED50 and Emax parameters for the data from at least 12 subjects.
b) Determine the ED50.
c) Determine D1 and D2 corresponding to approximately one-half ED50 and two times ED50 (for simple Emax model used), respectively, for use in the pivotal vasoconstrictor BE study.¹⁴ These values bracket ED50, correspond to approximately 33 percent and 67 percent, respectively, of the maximal response and represent the sensitive portion of the dose duration-response curve.

¹⁴ 추정한 ED50 값은 본 혈관수축 BE 시험에 사용할 ED50 값을 얻기 위해 최대 15분까지 반올림할 수 있다. ED50 값이 짧은 강력한 코르티코스테로이드에서는 이 권고 사항을 조정해야 할 수 있다. 그런 경우 공식 질의(controlled correspondence)로, 또는 해당 복합 제품이면 ANDA 신청 전 회의(pre-ANDA meeting)로 FDA와 상의할 수 있다.

¹⁴ The estimated ED50 value may be rounded by up to 15 minutes to obtain the ED50 value used in the pivotal vasoconstrictor BE study. For potent corticosteroids with short ED50 values, these recommendations may require adjustment. If so, FDA may be consulted via a controlled correspondence or, for relevant complex products, via a pre-ANDA meeting.

3.본 혈관수축 BE 시험의 데이터 분석3. Data Analysis for the Pivotal Vasoconstrictor BE Study

신청자는 본 혈관수축 BE 시험의 데이터 분석에 대해 다음을 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following for data analysis for the pivotal vasoconstrictor BE study:

a) 검출자의 데이터만 데이터 분석에 포함하여야 한다. 검출자를 정의하는 투여시간-반응 기준은 다음과 같다.
a) Only the data of detectors should be included in the data analysis. The dose duration-response criterion to define detector is:
(AUEC at D₂) / (AUEC at D₁) ≥ 1.25

그리고 D1과 D2에서의 평균 AUEC 값이 모두 음수이다. D2에서의 AUEC = 왼팔과 오른팔 양쪽의 D2 AUEC 평균. D1에서의 AUEC = 왼팔과 오른팔 양쪽의 D1 AUEC 평균.
And both mean AUEC values at D1 and D2 are negative. AUEC at D2 = average of AUECs at D2 from both left arm and right arm. AUEC at D1 = average of AUECs at D1 from both left arm and right arm.
b) BE 비교는 ED50에 거의 해당하는 투여시간(처치 T와 R)에서 부록 III에 따라 계산한 AUEC 값을 근거로 하여야 한다.
b) The BE comparison should be based on AUEC values computed according to Appendix III at the dose duration corresponding approximately to ED50 (treatments T and R).
- i. 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 데이터로 계산한 처치 T와 R의 AUEC 값은 대개 음수이지만 때로 양수이므로, 통계 분석에는 변환하지 않은 데이터를 사용하여야 한다. 양수와 음수 데이터가 함께 있으면 통상적인 통계적 변환을 사용할 수 없다. Locke 방법¹⁵은 변환하지 않은 데이터로부터 정확한 신뢰구간을 제공한다.
- ii. 검출자의 데이터를 사용하여, 시험약에 따른 평균 AUEC(예: AUEC_0-24hr) 반응(4반복의 평균)과 대조약에 따른 평균 AUEC(예: AUEC_0-24hr) 반응(4반복의 평균)의 비에 대한 90퍼센트 신뢰구간을 Locke 방법으로 계산하여야 한다. 계산식과 데이터를 바탕으로 한 계산 예는 부록 V에 있다. 시험약 대 대조약 AUEC 비의 90퍼센트 신뢰구간은 80.00~125.00퍼센트 구간 안에 있어야 한다.
- i. The statistical analysis requires the use of untransformed data because AUEC values of treatments T and R, calculated from baseline-adjusted, untreated control site-corrected data, are generally negative, although sometimes positive. The presence of both positive and negative data prevents the use of conventional statistical transformations. Locke’s method¹⁵ provides an exact confidence interval from untransformed data.
- ii. Using data from the detectors, the 90 percent confidence interval for the ratio of the average AUEC (e.g., AUEC_0-24hr) response due to the test product (average of four replicates) to the average AUEC (e.g., AUEC_0-24hr) response due to the reference product (average of four replicates) should be calculated using Locke’s method. The formulae and a worked example based on the data are given in Appendix V. The 90 percent confidence interval for the test to reference AUEC ratio should be within the 80.00 to 125.00 percent interval.

4.정해진 형식의 데이터 제출4. Formatted Data Submission

예비시험과 본시험의 시험 데이터는 FDA가 권고하는 대로 요약표 「국소 피부용 코르티코스테로이드 생체내 생물학적 동등성 시험 요약표 및 데이터세트 제출용 SAS Transport 형식 표(Topical Dermatologic Corticosteroids In Vivo Bioequivalence Study Summary Tables and SAS Transport Formatted Tables for Dataset Submission)」(https://www.fda.gov/media/87599/download 에서 받을 수 있다)에 제시된 형식으로 제출하여야 한다. 색차계 원자료, 기저치 보정 데이터, 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 데이터, AUEC 데이터는 각각 별도 파일로 정리하여야 한다.

The study data for the pilot and pivotal studies should be submitted, as recommended by the Agency, in the format provided in the summary table Topical Dermatologic Corticosteroids In Vivo Bioequivalence Study Summary Tables and SAS Transport Formatted Tables for Dataset Submission (available at https://www.fda.gov/media/87599/download). Chromameter raw data; baseline-adjusted data; baseline-adjusted, untreated control site-corrected data; and AUEC data should be arranged in separate files.

비검출자의 데이터를 포함한 모든 시험 데이터를 제출하여야 한다. 혈관수축 시험 평가에 사용하지 않은 데이터에는 설명(예: 비검출자, 인접 부위로 인한 혈관수축 효과 겹침)을 함께 달아야 한다. 각 투여시간과 대조 부위를 배정한 구체적인 피부 부위를 나타내는 무작위배정 코드는 시험 결과보고서와 함께 제출하여야 한다.

All study data, including the data of nondetectors, should be submitted. An explanation (e.g., nondetector, overlap of vasoconstrictor effect due to an adjacent site) should accompany any data not used in the vasoconstrictor study evaluation. The randomization code, indicating the specific skin sites to which each dose duration and control site was assigned, should be submitted with the study report.

¹⁵ Locke CS, 1984, An Exact Confidence Interval from Untransformed Data for the Ratio of Two Formulation Means, J Pharmacokinet Biopharm, 12(6):649–655.

부록 I: 예비시험 계획서의 시차 적용·동시 제거 모식도APPENDIX I: SCHEMATIC FOR STAGGERED APPLICATION WITH SYNCHRONIZED REMOVAL FOR PILOT STUDY PROTOCOLS

그림 A1: 기저치 측정, 약물 적용, 약물 제거의 예

Figure A1: Example of Baseline Measurement, Drug Application, and Drug Removal

약물 제거 전 시간: DD8 (6 hr), DD7 (4 hr), DD6 (2 hr), DD5 (1.5 hr), DD4 (1 hr), DD3 (0.75 hr), DD2 (0.5 hr), DD1 (0.25 hr). 적용 시각 / 제거 시각

Hours before Drug Removal: DD8 (6 hr), DD7 (4 hr), DD6 (2 hr), DD5 (1.5 hr), DD4 (1 hr), DD3 (0.75 hr), DD2 (0.5 hr), DD1 (0.25 hr). Application Time / Removal Time

BL: 기저치, DD: 투여시간, hr: 시간.

BL: baseline; DD: dose duration; hr: hour(s).

그림 A2: 피부 창백화 측정

Figure A2: Skin Blanching Measurements

약물 제거 후 시간(0~24): 측정 / 제거 시각

Hours After Drug Removal (0–24): Measurement / Removal Time

주: 0시점은 의약품 제거 후 15분 이내로 정의한다.

Note: Time zero (0) is defined as within 15 minutes after drug product removal.

부록 II: 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 피부 창백화 시험 설계 예APPENDIX II: EXAMPLE FOR SKIN BLANCHING STUDY DESIGN FOR PILOT DOSE DURATION VASOCONSTRICTOR RESPONSE STUDY

오른팔(팔오금 → 손목)RIGHT ARM (ANTECUBITAL FOSSA → WRIST)		왼팔(팔오금 → 손목)LEFT ARM (ANTECUBITAL FOSSA → WRIST)
부위Site	투여시간(시간)DOSE DURATION (hours)	부위Site	투여시간(시간)DOSE DURATION (hours)
1	6.0	11	4.0
2	1.5	12	1.0
3	0.25	13	UNT
4	1.0	14	1.5
5	4.0	15	6.0
6	0.75	16	2.0
7	0.5	17	0.75
8	UNT	18	UNT
9	UNT	19	0.25
10	2.0	20	0.5

UNT: 무처치 대조. 밝은 원: 무처치 부위, 어두운 원: 투여시간을 달리하여 처치한 부위. 0.25~6시간의 투여시간은 피부가 대조약에 노출되는 시간을 나타낸다.

UNT: the untreated control. Light circle: untreated site; Dark circle: treated site with different dose duration. Dose duration of 0.25 to 6 hours represents times for exposure of skin to the reference standard.

부록 III: 효과곡선하면적의 계산APPENDIX III: CALCULATION OF AREA UNDER THE EFFECT CURVE

1단계. 처치한 각 해당 부위에 대해 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 a-척도 데이터(C_i,j)를 계산한다.

Step 1. Calculate baseline-adjusted, untreated control site-corrected a-scale data (C_i,j) for each corresponding treated site:

C_i,j = A_i,j – A_0,j – A_i,0

여기서 i는 약물 제거 후 i번째 측정(시간(hr))이다. 예: 0 hr부터 t(최소 24 hr)까지.
j는 j번째 투여시간이다. 투여시간 DD₁부터 마지막 투여시간 DD_n까지.
A_i,j는 j번째 투여시간에 대해 약물 제거 후 시각 i에서 처치한 각 해당 부위의 a-척도 원자료 측정값이다.
A_0,j는 가장 긴 투여시간의 약물 적용 전 1 hr 이내에 측정한 기저치(투여 전) 측정값이다.
A_i,0는 같은 팔에서 약물 제거 후 시각 i에 측정한 무처치 대조 부위 측정값의 평균이다.

where i is i th measurement after drug removal (hours (hr)): e.g., from 0 hr to t (at least 24 hr);
j is the j th dose duration: from dose duration DD₁ to last dose duration DD_n;
A_i,j is the raw a-scale data site reading for each corresponding treated site for j th dose duration at time i after drug removal;
A_0,j is baseline (predose) reading within 1 hr prior to drug application of the longest dose duration;
and A_i,0 is mean of untreated control site reading at time i after drug removal of the same arm.

2단계. 모든 시험대상자에 대해, 시험 국소 코르티코스테로이드와 대조약의 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 a-척도 데이터(C_i,j)로부터 효과곡선하면적(AUEC)을 계산한다.

Step 2. Area under the effect curve (AUEC) calculation from the baseline-adjusted and untreated control site-corrected a-scale data (C_i,j) for the test topical corticosteroid and reference standard for all subjects.

AUEC_t0^tlast = ∑_i=1ⁿ ((C_i + C_i+1) / 2) * Δt_i

여기서 t₀는 처음 측정한 약력학적 반응의 시각(예: 약물 제거 후 0.25 hr)이다.
Δt_i = t_i+1 − t_i이고, t_last는 마지막으로 측정한 약력학적 반응의 시각이다.

where t₀ denotes the time of first measured pharmacodynamic response (e.g., 0.25 hr after drug removal);
Δt_i = t_i+1 -t_i and t_last denotes the time of the last measured pharmacodynamic response.

부록 IV: 최대효과 모델APPENDIX IV: MAXIMAL EFFECT MODELS

Emax 모델은 시험대상자 간 변동을 반영하여야 하므로, 아래와 같은 단순 최대효과(Emax) 모델을 개발하는 데 모집단 모델링 접근 방법을 사용하여야 한다. FDA는 더 이상 단순 합동 분석(naïve pool, 모든 시험대상자를 하나로 합침)을 권고하지 않는다.

A population modeling approach should be used to develop a simple maximal effect (Emax) model as shown below, because the Emax model needs to account for between-subject variability. FDA no longer recommends naïve pools (all subjects pooled as one).

E = (E_max * D) / (ED₅₀ + D)

E는 적용 투여시간(D)에서의 반응(기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 효과곡선하면적(AUEC))이고, Emax는 최대 반응, ED₅₀는 최대 반응의 절반이 나타나는 투여시간이다.

E is the response (baseline-adjusted, untreated control site-corrected area under the effect curve (AUEC)) at the dose duration of application (D), Emax is the maximal response, and ED₅₀ is the duration at which half-maximal response occurs.

위의 Emax 모델이 투여시간-반응 데이터에 잘 적합되지 않으면, 타당한 근거와 적절한 모델 선택 절차를 갖추어 다른 S자형 모델을 사용할 수 있다. 가능한 대체 모델은 아래와 같다.

Alternative sigmoidal models can be used with justifications and appropriate model selection procedures if the above Emax model cannot fit dose duration-response data well. Potential alternative models are provided below:

힐 계수(Hill coefficient) γ를 포함하는 S자형 Emax 모델:
Sigmoid Emax model, which incorporates a Hill coefficient γ:
E = (E_max × D^γ) / (ED₅₀^γ + D^γ)

주: D₁과 D₂는 다음 식으로 조정하여야 한다.
Note: D₁ and D₂ should be adjusted using the following equations:
D₁ = (f₁)^1/γ × ED₅₀, f₁ ≈ 1/2

D₂ = (f₂)^1/γ × ED₅₀, f₂ ≈ 2

충분한 근거가 있으면 그 밖의 대체 모델도 허용될 수 있다. 모집단 모델링, 모델 검증/밸리데이션, Emax 모델에 관한 자세한 정보는 다음 업계용 가이던스와 문헌을 참조한다.

Other alternative models may be acceptable with sufficient justification. For detailed information about population modeling, model verification/validation, and Emax models, refer to the following guidances for industry and publications:

업계용 가이던스 「모집단 약동학(Population Pharmacokinetics)」(2022년 2월)¹
업계용 가이던스 「노출-반응 관계 — 시험 설계, 데이터 분석 및 규제 활용(Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications)」(2003년 5월)

Guidance for industry Population Pharmacokinetics (February 2022)¹
Guidance for industry Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications (May 2003)

Ozdin D, Sharma N, Lujan-Zilbermann J, Colucci P, Kanfer I, and Ducharme MP, 2018, Revisiting FDA’s 1995 Guidance on Bioequivalence Establishment of Topical Dermatologic Corticosteroids: New Research Based Recommendations, J Pharm Pharm Sci, 21(1):413–428.
Upton RN and Mould DR, 2014, Basic Concepts in Population Modeling, Simulation, and Model-Based Drug Development: Part 3—Introduction to Pharmacodynamic Modeling Methods, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 3(1):e88.

¹ FDA는 가이던스를 주기적으로 갱신한다. 가이던스의 최신판인지 확인하려면 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 를 확인한다.

¹ We update guidances periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents .

부록 V: 생물학적 동등성 평가를 위한 Locke 방법과 계산 예¹APPENDIX V: LOCKE’S METHOD FOR BIOEQUIVALENCE ASSESSMENT AND A WORKED EXAMPLE¹

표 1(본 혈관수축 BE 시험 시험대상자의 평균 AUEC 값 예)의 본 생물학적 동등성 데이터세트에 대한 90퍼센트 신뢰구간 계산은 아래와 같다. 신뢰구간 계산에 사용하는 데이터는 검출자의 기저치 보정·무처치 대조 부위 보정 효과곡선하면적(AUEC) 평균값이다.

The calculation of the 90 percent confidence interval for the pivotal bioequivalence dataset of Table 1 (Example of Mean AUEC Values of Subjects in the Pivotal Vasoconstrictor BE Study) is given below. The data used to calculate the confidence interval are the average baseline-adjusted and untreated control site-corrected area under the effect curve (AUEC) values of detectors.

다음 중간값들을 먼저 계산하면 신뢰구간 계산이 쉬워진다.

The calculation of the confidence interval is facilitated by the calculation of the following intermediate quantities:

X̄_T = (1/n) ∑_i=1ⁿ X_{T_i}

X̄_R = (1/n) ∑_i=1ⁿ X_{R_i}

σ̂_TT = ∑_i=1ⁿ (X_{T_i} − X̄_T)² / (n − 1)

σ̂_RR = ∑_i=1ⁿ (X_{R_i} − X̄_R)² / (n − 1)

σ̂_TR = ∑_i=1ⁿ (X_{T_i} − X̄_T)(X_{R_i} − X̄_R) / (n − 1)

여기서 n은 평가 가능한 시험대상자 수이다. 그리고 t를 자유도 n-1인 t-분포의 95번째 백분위수로 정의한 다음, 다음을 정의한다.

Where n is the number of evaluable subjects, And define t as the 95th percentile of the t-distribution for n-1 degrees of freedom, then define:

G = (t² σ̂_RR) / (n X̄_R²)

적절한 신뢰구간을 얻으려면 G가 1보다 작아야 한다. G가 1 이상이면 그 시험은 생체내 생물학적 동등성 요건을 충족하지 못한다.

G less than 1 is required to have a proper confidence interval. If G is greater than or equal to 1, the study does not meet the in vivo bioequivalence requirements.

G가 1보다 작다는 가정에서 다음을 계산한다.

Under the assumption that G is less than 1, calculate:

K = (X̄_T / X̄_R)² + (σ̂_TT / σ̂_RR)(1 − G) + (σ̂_TR / σ̂_RR)(G (σ̂_TR / σ̂_RR) − 2 (X̄_T / X̄_R))

이제 신뢰구간 한계를 계산할 수 있다.

The confidence interval limits may now be calculated:

[ (X̄_T / X̄_R − G (σ̂_TR / σ̂_RR)) ∓ (t / X̄_R) √((σ̂_RR / n) K) ] / (1 − G)

¹ Locke CS, 1984, An Exact Confidence Interval from Untransformed Data for the Ratio of Two Formulation Means, J Pharmacokinet Biopharm, 12(6):649–655.

표 1. 본 혈관수축 BE 시험 시험대상자의 평균 AUEC 값 예Table 1. Example of Mean AUEC Values of Subjects in the Pivotal Vasoconstrictor BE Study

시험대상자Subject	AUEC(0-t) 시험약 (평균)AUEC(0-t) Test Product (Average)	AUEC(0-t) 대조약 (평균)AUEC(0-t) Reference Standard (Average)
2	-48.52	-22.20
3	-38.99	-18.65
4	-7.62	-22.42
7	0.98	-10.96
9	-32.05	-37.40
11	-26.18	-26.73
12	-11.62	-12.56

AUEC: 효과곡선하면적, 0: 약물 제거 후 15분 이내, t: 약물 제거 후 최소 24시간.

AUEC: area under the effect curve; 0: within 15 minutes after drug removal; t: at least 24 hours after drug removal.

이 예에서 각 값은 X̄_T = -23.43, X̄_R = -21.56, σ̂_TT = 323.13, σ̂_RR = 80.10, σ̂_TR = 78.83이다.

For the example, these are X̄_T = -23.43, X̄_R = -21.56, σ̂_TT = 323.13, σ̂_RR = 80.10, and σ̂_TR = 78.83.

이 예에서 n = 7일 때 t(자유도 6)는 1.9432이다. G = 0.0930 <1이므로 K = 2.791이다.

In the example, for n = 7, t (6 degrees of freedom) is 1.9432. G = 0.0930 <1, then K = 2.791.

평가 가능한 시험대상자의 데이터를 바탕으로 한 90퍼센트 신뢰구간 한계는 53.6퍼센트와 165.9퍼센트로, 허용 한계인 80.00~125.00퍼센트 안에 있지 않다.

Based on the data of evaluable subjects, the 90 percent confidence interval limits are 53.6 percent and 165.9 percent, which are not within the acceptable limits of 80.00 to 125.00 percent.

자주 묻는 질문

FDA 국소 코르티코스테로이드 BE 가이던스는 어떤 문서인가요?

국소 피부용 코르티코스테로이드 제네릭의약품의 ANDA 신청자가 피부 창백화(혈관수축) 반응을 지표로 생체내 생물학적 동등성을 입증하는 방법을 설명한 FDA 가이던스입니다. 1995년 6월 가이던스를 대체하며 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험과 본 혈관수축 BE 시험의 설계, 적격성 평가, 데이터 분석과 보고를 다룹니다.

예비시험과 본시험은 각각 무엇을 하나요?

예비 투여시간-혈관수축 반응 시험은 RS만 사용해 투여시간-반응 관계를 구하고 비선형 혼합효과 모델링으로 모집단 ED50과 D1(약 0.5배 ED50)·D2(약 2배 ED50)를 정합니다. 본 혈관수축 BE 시험은 ED50에 해당하는 투여시간으로 시험약(T)과 RS(R)를 비교하고, D1·D2 보정 기준과 무처치 대조 부위를 함께 둡니다.

검출자(detector)는 어떻게 정의하나요?

단순 Emax 모델을 쓰는 경우, 시험대상자별로 D2에서의 RS 평균 AUEC를 D1에서의 RS 평균 AUEC로 나눈 비가 1.25 이상이고 D1·D2의 평균 AUEC가 모두 음수인 시험대상자를 검출자(평가 가능한 시험대상자)로 봅니다. BE 분석에는 검출자 데이터만 포함하며, ANDA로 제출된 시험에서는 일반적으로 40명 이상의 검출자가 사용되었습니다.

BE 판정 기준은 무엇인가요?

AUEC 값은 음수와 양수가 섞여 통상적인 변환을 쓸 수 없으므로 변환하지 않은 데이터로 Locke 방법을 적용해 시험약 대 대조약 AUEC 비의 90% 신뢰구간을 계산합니다. 이 신뢰구간이 80.00~125.00% 안에 있어야 하며, 중간값 G가 1 이상이면 생체내 BE 요건을 충족하지 못합니다.

팔오금ANTECUBITAL FOSSA
왼팔Left Arm	오른팔Right Arm
D1	D2
T	R
UNT	UNT
R	T
D1	D2
UNT	UNT
T	R
D2	D1
R	T
D2	D1
손목WRIST

이수혁 선생님의 Summary

I. 서론I. INTRODUCTION

II. 배경II. BACKGROUND

III. 약력학적 혈관수축 시험III. PHARMACODYNAMIC VASOCONSTRICTOR STUDIES

A. 혈관수축 시험법 적격성 평가A. Vasoconstrictor Method Qualification

1.색차계 적격성 평가1. Chromameter Qualification

2.측정자 적격성 평가2. Operator Qualification

B. 투여시간-반응 모델B. Dose Duration-Response Model

C. 시험 설계C. Study Design

1.예비 투여시간-혈관수축 반응 시험1. Pilot Dose Duration Vasoconstrictor Response Study

2.본 혈관수축 BE 시험2. Pivotal Vasoconstrictor BE Study

D. 시험대상자 선정 기준D. Subject Inclusion Criteria

E. 시험대상자 제외 기준E. Subject Exclusion Criteria

F. 시험대상자 반응 선별검사F. Subject Screening for Response

G. 밀봉 대 비밀봉G. Occlusion Versus Nonocclusion

H. 적용 및 제거 방법H. Methods of Application and Removal

I. 시험일 활동 및 제한 사항I. Study Day Activities and Restrictions

1.예비 투여시간-혈관수축 반응 시험1. Pilot Dose Duration Vasoconstrictor Response Study

2.본 혈관수축 BE 시험2. Pivotal Vasoconstrictor BE Study

J. 데이터 분석 및 약력학적 모델링J. Data Analyses and Pharmacodynamic Modeling

1.예비시험과 본시험의 AUEC 계산1. AUEC Calculation for the Pilot and Pivotal Studies

2.예비 혈관수축 시험의 약력학적 모델링2. Pharmacodynamic Modeling for the Pilot Vasoconstrictor Study

3.본 혈관수축 BE 시험의 데이터 분석3. Data Analysis for the Pivotal Vasoconstrictor BE Study

4.정해진 형식의 데이터 제출4. Formatted Data Submission

부록 I: 예비시험 계획서의 시차 적용·동시 제거 모식도APPENDIX I: SCHEMATIC FOR STAGGERED APPLICATION WITH SYNCHRONIZED REMOVAL FOR PILOT STUDY PROTOCOLS

부록 II: 예비 투여시간-혈관수축 반응 시험의 피부 창백화 시험 설계 예APPENDIX II: EXAMPLE FOR SKIN BLANCHING STUDY DESIGN FOR PILOT DOSE DURATION VASOCONSTRICTOR RESPONSE STUDY

부록 III: 효과곡선하면적의 계산APPENDIX III: CALCULATION OF AREA UNDER THE EFFECT CURVE

부록 IV: 최대효과 모델APPENDIX IV: MAXIMAL EFFECT MODELS

부록 V: 생물학적 동등성 평가를 위한 Locke 방법과 계산 예1APPENDIX V: LOCKE’S METHOD FOR BIOEQUIVALENCE ASSESSMENT AND A WORKED EXAMPLE1

표 1. 본 혈관수축 BE 시험 시험대상자의 평균 AUEC 값 예Table 1. Example of Mean AUEC Values of Subjects in the Pivotal Vasoconstrictor BE Study

자주 묻는 질문

부록 V: 생물학적 동등성 평가를 위한 Locke 방법과 계산 예¹APPENDIX V: LOCKE’S METHOD FOR BIOEQUIVALENCE ASSESSMENT AND A WORKED EXAMPLE¹