이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 변경신청(changes being effected supplement) 또는 연차 보고로 승인된 비교동등성 계획서의 특정 수정사항을 제출하는 것에 관한 V항의 내용을 제외하고,² 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. With the exception of the discussion in section V regarding submission of certain modifications to an approved comparability protocol in a changes being effected supplement or annual report,² it does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 최종 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA)의 최초 신청자 및 승인된 허가의 보유자가 비교동등성 계획서(comparability protocol, CP)를 활용하여 화학·제조·품질관리(chemistry, manufacturing, and controls, CMC) 허가 후 변경을 실행하도록 돕기 위한 것이다.³ CP는 제안된 허가 후 CMC 변경이 생물의약품을 포함한 의약품(즉, 제품)⁴의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에 미치는 영향을, 이들 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서(즉, 제품 품질) 평가하기 위해 사전에 작성한 포괄적 계획이다.^5,6

This final guidance is intended to assist original applicants and holders of approved new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and biologics license applications (BLAs) with implementing a chemistry, manufacturing, and controls (CMC) postapproval change through the use of a comparability protocol (CP).³ A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed postapproval CMC change(s) on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product, including a biological product (i.e., product),⁴ as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product (i.e., product quality).^5,6

최초 허가신청 또는 승인된 허가에 대한 사전승인 변경신청(PAS)에 CP를 제출하면, FDA는 하나 이상의 제안된 허가 후 CMC 변경에 대한 설명, 위해성 평가를 포함한 뒷받침 정보 및 분석, 변경 실행 계획, 그리고 적절한 경우 해당 변경에 대해 제안된 하향 보고 범주를 검토할 수 있다. CP를 포함한 최초 허가신청 또는 후속 PAS가 승인되면, 지정된 변경을 실행하기 위한 합의된 계획이 마련되고, 많은 경우 변경 실행에서 얻은 데이터에 대한 신청자의 분석 결과를 조건으로 해당 변경을 하향된 보고 범주로 보고할 근거가 마련된다. 많은 경우 CP의 제출과 승인은 이후 CMC 변경의 실행과 보고를 쉽게 하며, 그 결과 CP를 사용하지 않은 경우보다 제품을 더 빨리 유통하거나 제품 공급을 강화하기 위한 선제적 접근을 더 빨리 추진할 수 있다.

Submission of a CP in an original application or in a prior approval supplement (PAS) to an approved application allows FDA to review a description of one or more proposed CMC postapproval changes, any supporting information and analysis, including a risk assessment, a plan to implement the change(s), and, if appropriate, a proposed reduced reporting category for the change(s). Approval of the original application or a subsequent PAS containing the CP provides an agreed-upon plan to implement the specified change(s), and in many cases, a justification to report the change(s) in a reduced reporting category, contingent upon your analysis of the data from the implementation of the change(s). In many cases, submission and approval of a CP will facilitate the subsequent implementation and reporting of CMC changes, which could result in moving a product into distribution or facilitating a proactive approach to reinforcing the supply of the product sooner than if a CP were not used.

이러한 변경의 동기에는 사업상 필요, 시장 확대, 공정 개선, 의약품 공급 부족 가능성, 그리고 신속 프로그램 대상 의약품에서 때때로 나타나는 제조 개발의 가속화가 있다.⁷

The drivers for such changes include business needs, expanding markets, process improvements, potential for drug shortage, and accelerated manufacturing development that sometimes occurs with drugs eligible for expedited programs.⁷

이 가이던스는 다음을 활용하도록 권장함으로써 품질이 확보된 제품의 제조에서 혁신과 지속적 개선을 촉진하는 체계를 권고한다.

This guidance recommends a framework to promote innovation and continuous improvement in the manufacturing of quality products by encouraging you to employ:

• 제품 및 제조공정에 대한 지식과 이해의 효과적 활용
• 제품 수명주기 전반의 위험관리 활동
• 효과적인 의약품 품질시스템

• Effective use of knowledge and understanding of the product and manufacturing process
• Risk management activities over the life cycle of a product
• An effective pharmaceutical quality system

이 가이던스는 의약품평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)와 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)가 규제하는 NDA, ANDA, BLA 및 이들 허가에 대한 변경신청에 제출되는 CP에 적용된다. 그러나 이 가이던스는 혈액 및 혈액성분, FD&C법 201(h)항의 의료기기 정의에도 해당하는 생물의약품, 공중보건서비스법 361항과 21 CFR 1271에 의해서만 규제되는 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/Ps)에는 적용되지 않는다.

This guidance applies to CPs submitted in NDAs, ANDAs, BLAs, and supplements to these applications regulated by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). However, this guidance is not applicable to blood and blood components; biological products that also meet the definition of a device in section 201(h) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act); or human cells, tissues, or cellular or tissue-based products (HCT/Ps) regulated solely under section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR part 1271.

허가된 혈액 및 혈액성분 제조업자의 CP 사용에 관한 권고사항은 별도의 FDA 업계 대상 가이던스 Changes to an Approved Application: Biological Products: Human Blood and Blood Components Intended for Transfusion or for Further Manufacture(2014년 12월)에 들어 있다. 동물용 의약품은 이 가이던스의 범위에 포함되지 않는다.

Recommendations for the use of CPs by manufacturers of licensed blood and blood components are included in a separate FDA guidance for industry on Changes to an Approved Application: Biological Products: Human Blood and Blood Components Intended for Transfusion or for Further Manufacture (December 2014). The scope of this guidance does not include animal drugs.

이 가이던스는 FDA 업계 대상 가이던스 PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance(2004년 9월),⁸ Pharmaceutical Quality for the 21st Century—A Risk Based Approach,⁹ Critical Path Initiative,¹⁰ 그리고 ICH 업계 대상 가이던스 Q8(R2) Pharmaceutical Development(2009년 11월)(ICH Q8(R2))에 기술된 품질 고도화 설계(quality-by-design) 원칙에 제시된 현대적 규제 개념을 반영한다.

This guidance incorporates the modern regulatory concepts stated in FDA’s guidance for industry on PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (September 2004),⁸ the Pharmaceutical Quality for the 21st Century—A Risk Based Approach,⁹ the Critical Path Initiative,¹⁰ and the quality-by-design principles described in the International Conference for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009) (ICH Q8(R2)).

이 원칙들은 다음 ICH 가이던스에도 반영되어 있다: Q9 Quality Risk Management(2006년 6월)(ICH Q9), Q10 Pharmaceutical Quality System(2009년 4월)(ICH Q10), Q11 Development and Manufacture of Drug Substances(2012년 11월)(ICH Q11), Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management and its Annexes(2021년 5월)(ICH Q12).

These principles are also incorporated in the following ICH guidances: Q9 Quality Risk Management (June 2006) (ICH Q9), Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009) (ICH Q10), Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (November 2012) (ICH Q11), and Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management and its Annexes (May 2021) (ICH Q12).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

이 체계의 예외는 21 CFR 314.70과 601.12로 시행되는 FD&C법 506A항에서 비롯된다. 따라서 이 가이던스가 승인된 CP의 특정 수정사항을 PAS보다 부담이 적은 보고 범주인 변경신청(changes being effected supplement) 또는 연차 보고로 제출하여야 한다고 정하는 한, 이 문서의 해당 부분은 위 문단이나 가이던스가 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다는 FDA 우수 가이던스 관행(good guidance practice) 규정의 통상적 제한을 받지 않는다. 21 CFR 10.115(d)를 참조한다.

An exception to that framework derives from section 506A of the FD&C Act, as implemented in 21 CFR 314.70 and 601.12. Accordingly, insofar as this guidance sets forth that certain modifications to an approved CP must be submitted in a changes being effected supplement or annual report for a less burdensome reporting category than a PAS, portions of this document are not subject to the usual restriction in the above paragraph or in FDA’s good guidance practice regulations that guidances not establish legally enforceable responsibilities. See 21 CFR 10.115(d).

그러므로 이 가이던스의 V항이 승인된 CP의 특정 수정사항을 PAS가 아닌 변경신청(changes being effected supplement) 또는 연차 보고로 제출하여야 한다고 정하는 범위에서는, must, shall, required라는 단어의 사용으로 표시된 바와 같이 구속력을 가진다.¹¹

Therefore, to the extent that section V of this guidance sets forth that certain modifications to an approved CP must be submitted in a changes being effected supplement or annual report rather than a PAS, it has a binding effect, as indicated by the use of the words must, shall, or required.¹¹

신청자는 허가 후 제조 변경이 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에, 이들 요소가 의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 미치는 영향을, 그 변경을 적용하여 만든 의약품을 유통하기 전에 검증할 책임이 있다.¹² 승인된 허가에서 확립된 조건을 변경하는 경우 21 CFR 314.70 또는 601.12에 규정된 요건에 따라 FDA에 알려야 한다. 이들 규정에서 승인된 허가에 확립된 조건에 대한 허가 후 CMC 변경은, 그 변경이 제품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에, 이들 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 부정적 영향을 미칠 가능성이 상당한지, 중간 정도인지, 최소인지에 따라 세 가지 보고 범주 중 하나로 분류된다.¹³

You are responsible for validating the effects of any postapproval manufacturing change on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug before distribution of the drug made with the change.¹² You must notify FDA of a change to the conditions established in an approved application in accordance with the regulatory requirements outlined in 21 CFR 314.70 or 601.12. In those regulations, postapproval CMC changes to the conditions established in approved applications are categorized into one of three reporting categories depending on whether the change(s) has a substantial, moderate, or minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product.¹³

변경이 제품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에, 이들 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 부정적 영향을 미칠 가능성이 상당한 경우(중대한 변경), 21 CFR 314.70(b) 또는 601.12(b)에 따라 제조 변경을 적용하여 만든 제품을 유통하기 전에 PAS를 제출하고 FDA 승인을 받아야 한다.

If a change has a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product (a major change), you must submit and receive FDA approval of a PAS before the product made with the manufacturing change is distributed in accordance with 21 CFR 314.70(b) or 601.12(b).

변경이 제품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에, 이들 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 부정적 영향을 미칠 가능성이 중간 정도인 경우(중등도 변경), 21 CFR 314.70(c) 또는 601.12(c)에 따라 제품 유통 최소 30일 전에 변경신청을 제출하거나(30일 후 시행 변경신청(changes being effected in 30 days, CBE-30)), 일부 경우에는 FDA가 해당 변경에 대한 변경신청을 접수한 때 유통을 시작할 수 있다(CBE-0 변경신청).

If a change has a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product, as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product (a moderate change), you must submit a supplement at least 30 days before the product is distributed (a changes being effected in 30 days (CBE-30) supplement) or, in some cases, begin distribution upon receipt by FDA of a supplement for the change (CBE-0 supplement) in accordance with 21 CFR 314.70(c) or 601.12(c).

변경이 제품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에, 이들 요소가 제품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 부정적 영향을 미칠 가능성이 최소인 경우(경미한 변경), 변경을 진행할 수 있으나 해당되는 21 CFR 314.81 및 314.70(d) 또는 601.12(d)에 따라 다음 연차 보고에서 FDA에 변경을 알려야 한다.

If a change has a minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product, as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product (a minor change), you may proceed with the change, but must notify FDA of the change in the next annual report in accordance with 21 CFR 314.81 and 314.70(d) or 601.12(d), as applicable.

규정은 또한 21 CFR 314.70(e) 또는 601.12(e)에 따라 허가 후 제조 변경을 관리하는 선택지로서 비교동등성 계획서를 규정한다.¹⁴ 이러한 계획서는 최초 허가신청에 제출하거나 PAS로 제출할 수 있다.¹⁵

The regulations also provide for comparability protocols as an option for managing postapproval manufacturing changes in accordance with 21 CFR 314.70(e) or 601.12(e).¹⁴ Such protocols can be submitted in an original application or can be submitted in a PAS.¹⁵

변경의 유형과 관계없이, 포장 및 표시 작업, 시험, 제품 품질관리를 포함하여 제품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 방법과 시설 및 관리는 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준, current good manufacturing practice)를 준수하여야 한다.¹⁶ CGMP는 원자재, 의약품 제조에 사용하는 물질, 완제품의 위험을 관리하고 안전성을 확립하는 것을 포함하여, 품질을 보장하기 위해 제품 제조에 대한 감독과 관리를 실행하도록 규정한다. 모든 제조 변경은 품질관리 부서(quality control unit)가 검토하고 승인하여야 한다.¹⁷

Regardless of the type of change, the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, packing, or holding of a product, including packaging and labeling operations, testing, and quality control of products, must comply with current good manufacturing practice (CGMP).¹⁶ CGMP provides for the implementation of oversight and controls over the manufacture of products to ensure quality, including managing the risk of and establishing the safety of raw materials, materials used in the manufacturing of drugs, and finished products. All manufacturing changes must be reviewed and approved by the quality control unit.¹⁷

CGMP 규정에 따라 요구되는 서면 기록은, 그 안의 데이터를 적어도 연 1회 각 제품의 품질 기준을 평가하여 제품 기준 및 시험방법이나 제조 또는 관리 절차의 변경 필요성을 판단하는 데 사용할 수 있도록 유지하여야 한다.¹⁸ 다른 FDA 및 ICH 가이던스도 허가 후 CMC 변경의 평가와 보고¹⁹ 및 CGMP²⁰를 다룬다. 허가 후 CMC 변경을 계획할 때에는 이 가이던스와 함께 이들 가이던스를 참조하여야 한다.

Written records required as per CGMP regulations must be maintained so that the data therein can be used for evaluating, at least annually, the quality standards of each product to determine the need for changes in product specifications or manufacturing or control procedures.¹⁸ Other FDA and ICH guidances also discuss assessing and reporting of CMC postapproval changes¹⁹ and CGMP.²⁰ You should refer to them in addition to this guidance when planning to make CMC postapproval changes.

CP는 하나 이상의 제안된 CMC 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않음을 입증하기 위해 수행할 구체적인 시험 및 연구와 달성하여야 할 허용기준을 기술한다.²¹ CP에는 사용할 분석절차 또는 그에 대한 참조도 포함하여야 한다.²²

A CP describes the specific tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect of one or more proposed CMC changes on product quality.²¹ A CP should also include the analytical procedures to be used or reference thereto.²²

위에서 언급한 바와 같이, CP는 최초 허가신청에 제출하거나 PAS로 제출할 수 있다. CP를 포함한 PAS는 계획서에 기술된 대로 제안된 변경을 실행하고 승인된 보고 범주에 따라 제품을 유통하기 전에 FDA의 승인을 받아야 한다(21 CFR 314.70(e) 및 601.12(e) 참조). CP는 일회성 변경을 위한 것일 수도 있고, 제품 수명주기 동안 특정 유형의 변경에 반복하여 사용할 수도 있다. 여러 허가에 영향을 미치는 동일한 변경을 다루기 위해 CP를 제출할 수도 있다(예: 그룹 변경신청(grouped supplements), trans-BLA).²³

As noted above, a CP can be submitted in an original application or can be submitted in a PAS. A PAS containing the CP must be approved by FDA before the proposed changes are implemented, as outlined in the protocol, and the product is distributed in accordance with the approved reporting category (see 21 CFR 314.70(e) and 601.12(e)). A CP can be for a one-time change(s), or be used repeatedly for a specified type of change over the life cycle of a product. A CP can also be submitted to cover an identical change(s) that affects multiple applications (e.g., grouped supplements, trans-BLA).²³

CP는 제조공정을 포함하여 승인된 제품에 대한 향후 변경을 실행할 때 예측 가능성을 제공하는 데 유용할 수 있다. 하나 이상의 향후 변경을 평가하는 데 사용할 구체적 접근법과 그 근거를 명시함으로써, 변경을 실행할 필요가 생기기 훨씬 전에 계획에 대한 FDA 승인을 받을 수 있다. 이는 신청자의 제출과 FDA의 심사 모두에서 더 효율적인 과정을 가능하게 할 수 있다. 또한 제품 및 공정에 관해 확보된 지식의 정도, 제안된 변경에 수반되는 위험, 시행 중인 관리전략의 적합성에 따라, FDA는 특정 변경을 그 변경을 적용하여 생산한 제품의 유통 전에 FDA 승인을 요구하지 않는 방식(즉, CBE-30 변경신청, CBE-0 변경신청 또는 연차 보고)으로 보고하는 것을 정당화하는 계획서를 승인할 수도 있다.

A CP can be useful in providing predictability for the implementation of future changes to an approved product, including its manufacturing process. By delineating the specific approach to be used to evaluate one or more future changes and the rationale for that approach, you can gain FDA’s approval of the plan well in advance of the need to implement the change(s). This can facilitate a more efficient process for both applicants’ submissions and FDA’s review. In addition, depending on the extent of available knowledge regarding the product and process, the associated risk of the proposed change(s), and the suitability of the control strategy in effect, FDA may be able to approve a protocol that justifies reporting certain changes in a manner not requiring approval from FDA prior to distribution of a product produced with the change (i.e., a CBE-30 supplement, CBE-0 supplement, or an annual report).

FDA는 제안된 변경의 실행에 따르는 위험을 평가할 수 있을 만큼 제품과 제조공정을 충분히 이해하고 있는 경우에만 특정 변경에 대해 하향된 보고 범주를 제안하는 CP 제출을 고려할 것을 권고한다. 이러한 이해는 적절히 다음 중 하나 이상에서 얻어야 한다.

FDA recommends that you consider a CP submission that proposes a reduced reporting category for particular changes only if you have a sufficient understanding of the product and manufacturing process to assess the risks associated with implementing the proposed change. Such understanding should be derived from one or more of the following, as appropriate:

• 사전 지식(공개된 지식 또는 내부 문서화된 지식)²⁴
• 원료의약품 및 그 제조공정의 개발²⁵
• 의약품 개발(제품 및 그 제조공정의 개발)²⁶
• 공정 설계, 공정 적격성 평가, 지속적 공정 확인을 포함한 공정 밸리데이션 활동²⁷
• 품질위험관리 활동²⁸
• 변경이 제품 품질에 미치는 영향에 대한 이해를 높이기 위해 상업적 규모보다 작은 규모에서 수행한 연구²⁹

• Prior knowledge (public domain or internally documented)²⁴
• Development of the drug substance and its manufacturing process²⁵
• Pharmaceutical development (development of the product and its manufacturing process)²⁶
• Process validation activities that include process design, process qualification, and continued process verification²⁷
• Quality risk management activities²⁸
• Studies conducted at less than commercial scale to gain an increased understanding of the effects of the change(s) on product quality²⁹

최초 허가신청의 일부로 CP 승인을 받으면, 허가 직후 기간에 제조 경험이 쌓이면서 제조공정을 최적화하거나 관리전략을 신속하고 예측 가능하게 조정하도록 미리 계획하기가 쉬워질 수 있다. 최초 허가신청 승인 시점에 확보된 제품 및 공정 이해가 향후 변경에 대한 위해성 평가를 뒷받침하기에 충분하지 않으면, 상업적 제조 경험이 더 쌓인 뒤 PAS로 CP를 제출할 수도 있다. 일반적으로 FDA는 CP와 제안된 하향 보고 범주를 평가할 때 변경의 유형과 그에 따르는 잠재적 위험, 신청자가 확보한 제품 및 공정 이해의 정도, 관리전략의 적합성, 그리고 변경을 뒷받침하기 위해 계획된 시험 및 연구의 성격과 범위(달성하여야 할 허용기준 포함)를 고려할 계획이다.

Seeking approval of a CP as part of the original application may facilitate your ability to prospectively plan to optimize the manufacturing process or otherwise adjust the control strategy rapidly and predictably in the immediate postapproval period as manufacturing experience is gained. If the product and process understanding available at the time of the original application approval is not sufficient to support the risk assessment for future changes, a CP can also be submitted in a PAS once additional commercial manufacturing experience is gained. In general, as part of its assessment of a CP and a proposed reduced reporting category, FDA intends to take into consideration the type of change and its associated potential risks, the extent of your available product and process understanding, the suitability of the control strategy, and the nature and extent of the tests and studies planned, including the acceptance criteria to be achieved, to support the change.

FDA에 CP를 제출할 때에는 추적을 위해 CP에 설명적인 제목, 버전 번호, 날짜를 포함하고, CP를 Module 3, 3.2.R항 Regional Information에 제출할 것을 권고한다.³⁰ 최초 허가신청의 경우 제출 공문(cover letter)에 하나 이상의 CP가 제출자료에 포함되어 있음을 적어야 하며, CP를 포함한 PAS의 경우 제출 공문에 제출 건명이 “Comparability Protocol”임을 적어야 한다.

When you submit a CP to FDA, we recommend that the CP include a descriptive title, version number, and date for tracking purposes, and that you submit the CP in Module 3, section 3.2.R Regional Information.³⁰ For an original application, the cover letter should note that one or more CPs has been included in the submission; for a PAS containing a CP, you should note in the cover letter that the subject of the submission is a “Comparability Protocol.”

FDA가 승인하면, CP를 포함한 제출자료는 신청자가 CP에 명시된 활동을 수행하고 제안된 변경을 실행하기 위한 합의된 계획이 되며, 많은 경우 변경 실행에서 얻은 데이터에 대한 신청자의 분석 결과를 조건으로 하향된 보고 범주를 사용하여 변경을 보고할 근거가 된다. 승인된 CP에서 성공 판정을 위해 미리 정한 허용기준을 모두 달성한 경우에는, 승인된 CP 제출자료에 명시된 보고 범주를 사용하여 변경을 알리는 것이 적절하다. 승인된 CP에 명시된 활동을 수행하지 않거나 성공 판정을 위해 미리 정한 허용기준을 달성하지 못하면, 하향된 보고 범주는 정당화되지 않는다. 후자의 경우 변경을 추진한다면 21 CFR 314.70 또는 601.12에 따라 보고하여야 하며, 허가 후 변경을 다루는 해당 FDA 가이던스를 따라야 한다.³¹

Once approved by FDA, a submission containing a CP provides an agreed-upon plan for you to perform the specified activities in the CP and implement the proposed change(s), and in many cases, a justification to report the change(s) using a reduced reporting category, contingent upon your analysis of the data from the implementation of the change(s). Notification of the change(s) using the reporting category specified in the approved CP submission is appropriate if all of the predefined acceptance criteria for success in the approved CP have been achieved. If the activities specified in the approved CP are not performed or if the predefined acceptance criteria for success are not achieved, then any reduced reporting category is not justified. In the latter case, the change(s), if pursued, must be reported in accordance with 21 CFR 314.70 or 601.12 and should follow applicable FDA guidances addressing postapproval changes.³¹

원료의약품, 제품, 생산공정, 품질관리, 설비 또는 시설에 대한 여러 유형의 CMC 변경 가운데 통상 PAS나 그 밖의 허가 후 변경신청이 필요한 변경도 CP 제출로 다룰 수 있다. 그러나 특정 변경은 제품 품질에 용납할 수 없을 만큼 높거나 불확실한 위험을 초래할 가능성이 커서 CP에 적합하지 않은 것으로 본다(예: 변경의 영향을 평가하기 위해 비임상 안전성 시험, 약동학/약력학 시험, 또는 임상 안전성·유효성 시험에서 얻은 뒷받침 데이터가 필요한 변경). CP에 적합하거나 적합하지 않은 것으로 보는 변경의 예를 포함하여, 허가 후 CMC 변경에 CP를 사용하는 것에 관한 질의응답은 부록을 참조한다.

Many types of CMC changes in the drug substance, product, production process, quality controls, equipment or facilities that would ordinarily require a PAS or other postapproval supplement can be addressed in a CP submission. However, certain changes are considered not suitable for a CP because they would likely result in an unacceptably high or uncertain risk to product quality (e.g., changes that would need supportive data derived from a nonclinical safety, pharmacokinetic/pharmacodynamic, or clinical safety or efficacy study to assess the effects of the change). See the Appendix for questions and answers on using CPs for making postapproval CMC changes, including examples of changes that are considered suitable or not suitable for a CP.

CP 제출자료는 제안된 변경의 실행을 위한 포괄적이고 상세한 계획을 제시하여야 하며, 아래에 기술한 정보를 포함하여야 한다. FDA는 이 정보를 이용하여 제안된 시험 또는 연구의 결과가 명시된 향후 변경을 뒷받침할 수 있는지 여부를 평가한다. 이러한 정보는 변경의 실행에 대하여 제안된 하향 보고 범주를 인정받기에 충분하여야 한다.

The CP submission should provide a comprehensive, detailed plan for the implementation of a proposed change(s) and should include the information described below. FDA uses this information to assess whether the outcomes of any proposed test or study would or would not support the specified future change(s). Such information should be sufficient to merit the proposed reduced reporting category for the implementation of the change(s).

FDA는 CP 제출자료의 요약을 표(예: 시험 및 연구, 분석절차, 허용기준 목록), 서술 및/또는 그림 형식으로 적절히 제시할 것을 권장한다. 요약에는 다음 사항의 간략한 개요가 포함되어야 한다.

FDA recommends that you provide a summary of the CP submission using tabular (e.g., a list of tests and studies, analytical procedures, and acceptance criteria), narrative, and/or graphic presentations, as appropriate. The summary should include a brief overview of the following:

CP 제출자료의 나머지 부분에는 아래 B항부터 F항까지에 기술한 상세 정보를 제시하여야 한다.

The remainder of the CP submission should provide the detailed information as described in sections B through F below.

제안된 변경은 FDA가 CP의 관련성과 적절성을 평가할 수 있도록 충분히 상세하게 기술되어야 한다. FDA는 해당되는 경우 변경의 근거와 이유에 관한 정보를 포함할 것을 권장한다.

The proposed change(s) should be described in sufficient detail to enable FDA to evaluate the relevance and adequacy of the CP. FDA recommends that you include information on the basis and rationale for the change(s), where applicable.

CP와 함께 제출하는 근거 정보는 제안된 변경과 관련된 제품, 제조공정, 위험 및 관리전략의 측면에 대한 이해를 입증하여야 한다.

Supporting information submitted with the CP should demonstrate your understanding of those aspects of the product, manufacturing process, risk, and control strategy that are relevant to the proposed change(s).

근거 정보에는 해당되는 경우 다음 사항이 포함되어야 한다.

The supporting information should include the following, as applicable:

제출하여야 하는 근거 정보의 양은 제품, 제조공정 및 계획된 변경의 복잡성에 따라 달라지며 그에 상응한다. 같은 NDA, ANDA 또는 BLA에 이미 제출된 정보는 그 정보를 찾을 수 있는 위치만 표시하면 된다(예: 항 번호와 시퀀스 번호, 또는 권 번호와 쪽 번호 제시).

The amount of supporting information that should be provided depends on, and is commensurate with, the complexity of the product, manufacturing process, and the planned change. For any information that is already submitted in the same NDA, ANDA, or BLA, you should simply indicate where this information can be found (e.g., provide the section number and sequence number, or volume and page number).

제안된 CMC 변경에 대한 CP에는 제품 품질에 악영향이 없음을 입증하기 위해 수행할 구체적인 시험 및 연구(사용할 분석절차 포함)와 충족하여야 할 허용기준을 기술하여야 한다. CP의 전체 설계에는 제안된 변경과 관련된 제품, 제조공정, 위험 및 관리전략에 대한 이해가 반영되어야 한다. 제품의 사용 목적도 고려하여야 한다. CP에 기재하여야 하는 상세 수준은 제품, 제조공정 및 제안된 변경의 복잡성과, 제안된 변경에 수반되는 제품 품질에 대한 특정 위험에 따라 달라진다.

The CP for the proposed CMC change(s) should describe the specific tests and studies to be performed, including analytical procedures to be used, and acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect on product quality. The overall design of the CP should take into account your understanding of the product, manufacturing process, risks, and control strategy that are relevant to the proposed change(s). The intended use of the product should also be taken into account. The level of detail that should be provided in the CP depends on the complexity of the product, manufacturing process, and the proposed change(s), as well as the specific risks to product quality associated with the proposed change(s).

제품 및/또는 제조공정 변경을 제안하는 경우, CP에는 일반적으로 변경 전후의 관련 제품 품질 특성에 대한 비교 평가가 포함되어야 한다. 가능하면 나란히 비교(side-by-side comparison)를 수행하여야 한다. 이러한 나란히 비교 없이 작성된 CP에는 적절한 타당성 근거가 포함되어야 한다.³⁵ CP에서는 제안된 CMC 변경의 영향을 받을 수 있는 물질(예: 공정 중 물질, 원료의약품, 중간체, 시약, 제품 구성요소, 완제의약품, 용기마개 시스템, 원자재 또는 이들의 조합 중 해당하는 것)³⁶과, 제안된 변경에 대한 위해성 평가에 근거하여 시험 및 연구에서 평가할 물질을 명시하여야 한다.

For a proposed product and/or manufacturing process change(s), the CP should typically include a comparative assessment of relevant product quality attributes before and after the change(s). A side-by-side comparison should be performed, if possible. A CP developed without such a side-by-side comparison should include appropriate justification.³⁵ A CP should identify the material(s) that may be affected by the proposed CMC change(s) (e.g., in-process material, drug substance, intermediate, reagent, product component, drug product, container closure system, raw material or a combination of these, as appropriate)³⁶ and the material(s) that will be assessed in the tests and studies based on your risk assessment for the proposed change(s).

비교 평가는 상업적 규모 미만이 타당한 경우를 제외하고 상업적 제조 규모에서 수행하여야 한다.³⁷ 예정 배치 수, 배치 크기 또는 규모, 제조소 및 사용할 제조공정을 제시하여야 한다.

The comparative assessment should be performed at commercial manufacturing scale, except where less than commercial scale is justified.³⁷ The projected number of batches, batch size or scale, site of manufacture, and manufacturing process to be used should be provided.

수행할 관련 시험 및 연구의 선정은 과학적으로 타당하여야 하며 제안된 변경에 대한 위해성 평가에 근거하여야 한다. CMC 변경을 실행한 후에도 일상적 품질관리(예: 기준 적합, 공정 관리 충족, 연간 안정성 배치 시험)가 지속적인 제품 품질을 보장하는 데 적절한지 확인하여야 한다. 그러나 일상적 품질관리는 제품을 충분히 특성분석하기보다는 제품의 일상적 품질을 확인하기 위해 선정된 것이므로, 일상적 품질관리만으로는 일반적으로 CMC 변경의 영향을 평가하기에 적절하지 않은 것으로 간주된다.

The selection of the relevant tests and studies to be performed should be scientifically justified and based on the risk assessment for the proposed change(s). You should confirm that the routine quality controls (e.g., conformance to specifications, meeting process controls, annual stability batch testing) will be appropriate to ensure continued product quality after implementation of the CMC change(s). However, routine quality controls alone are generally not considered adequate to assess the impact of CMC changes since they are chosen to confirm the routine quality of the product rather than to fully characterize it.

일상적 품질관리 외에, 제안된 변경의 잠재적 영향을 평가하고 지속적인 제품 품질을 보장하기 위한 관련 특성분석 및 기타 시험·연구(예: 구조 특성분석, 불순물 특성분석, 다지점 용출 프로파일 비교, 추출물/침출물 연구, 생물학적 특성분석, 안정성 연구 중 적절한 것)를 CP에 명시하여야 한다. 적절한 경우 변경 전후의 불순물 프로파일 비교 계획을 포함하여야 한다. 안정성 연구(예: 장기, 가속, 가혹 분해)가 필요한 경우, 제안된 변경을 실행한 후에도 제품이 유효기간 동안 품질을 유지함을 보장할 수 있도록 변경 전후에 제조된 제품을 비교하여야 한다. 위해성 평가에 근거한 그 밖의 연구도 적절한 경우 포함하여야 한다.

In addition to the routine quality controls, relevant characterization and other tests and studies (e.g., structural characterization, impurities characterization, comparative multipoint dissolution profiles, extractables/leachables studies, biological characterization, stability studies, as appropriate) to assess the potential effects of the proposed change(s) and to ensure continued product quality should be specified in the CP. A plan for comparison of impurity profiles before and after a change should be included, as appropriate. Stability studies (e.g., long-term, accelerated, forced degradation), when needed, should provide a comparison of products manufactured before and after the change(s) to ensure that the product will maintain quality throughout its shelf life after implementation of the proposed change(s). Any other studies based on your risk assessment also should be included, where appropriate.

분석절차는 CP에 기술하거나, 신청자료에 이미 제출하였다면 참조로 갈음할 수 있다. 분석절차는 제안된 변경의 영향을 평가하고 제품 품질을 보장하는 데 필요한 정보를 제공할 수 있어야 한다. 분석절차가 사용 목적에 적합함을 뒷받침하는 정보도 제출하거나 참조로 갈음하여야 한다. 제품 품질에 대하여 과학적으로 타당한 평가를 제공하는 분석절차, 검체 채취 방법 및 적절한 경우 통계적 방법을 사용하여야 한다.³⁸ 이러한 절차에는 온라인 측정과 통계 분석이 포함될 수 있다. 사용할 통계적 방법을 포함하여 데이터 분석 방법과 그 선정 및 개발 과정을 기술하여야 한다.

Analytical procedures should be described in the CP or incorporated by reference if previously submitted in your application. The analytical procedures should be capable of providing the information needed to assess the effects of the proposed change(s) and ensure product quality. Information to support that the analytical procedures are appropriate for their intended purpose also should be provided or incorporated by reference. You should use analytical procedures, sampling methodologies, and statistical methods, where appropriate, that provide a scientifically valid assessment of product quality.³⁸ Such procedures can include online determinations and statistical analysis. Data analysis methods and their selection and development should be described, including statistical methods to be used.

CMC 변경을 실행한 후 제품 품질을 보장하기 위해 충족하여야 할 허용기준을 CP에 명시하여야 한다. 일상적 품질관리를 위해 설정된 허용기준이 CP에 적절한지 확인하여야 한다. 일상적 품질관리의 허용기준 외에, 변경이 성공적이었음을 입증하기 위해 충족하여야 할 관련 허용기준을 각 특성분석 시험 및 연구마다 명시하여야 한다. 해당되는 경우 불순물 프로파일, 안정성 연구 및 그 밖의 연구에 대하여 변경의 성공과 관련된 허용기준을 포함하여야 한다. 허용기준에는 지속적인 제품 품질을 보장하기 위한 통계 분석, 예를 들어 데이터의 경향 분석 및/또는 변동성 분석도 포함될 수 있다. 변경에 대한 허용기준이 제품 품질 특성의 차이를 허용하는 경우, 변경이 안전성 및 유효성에 미치는 영향에 대한 평가에 근거하여 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Acceptance criteria to be achieved that ensure the quality of the product after implementation of the CMC change(s) should be specified in the CP. You should confirm that the acceptance criteria established for routine quality controls are appropriate for the CP. In addition to acceptance criteria for routine quality controls, relevant acceptance criteria to be achieved demonstrating that the change(s) was successful should be specified for each characterization test and study. You should include acceptance criteria related to the success of the change(s) for impurity profiles, stability studies, and any other studies, where applicable. Acceptance criteria may also include statistical analysis, such as analysis of data for trends and/or analysis of variability to ensure the continued quality of the product. If the acceptance criteria for the change(s) allow for differences in product quality attributes, you should provide justification based on your assessment of the effect(s) of the change(s) on safety and effectiveness.

그러한 차이가 예상되면 이를 사전에 기술하여야 한다.

If you anticipate such differences, they should be prospectively described.

기준 변경을 제안하는 CP의 경우, 제안된 기준이 현행 기준과 동등하거나 그 이상으로 제품 품질을 보증함을 입증하기 위해 승인된 기준과 제안된 기준을 비교하도록 CP에 정하여야 한다.³⁹

For a CP that includes a proposed specification change, the CP should provide for a comparison of the approved and proposed specifications to demonstrate that the proposed specification will provide the same or greater assurance of product quality as the current specification.³⁹

CP를 이용하여 반복적으로 실행할 수 있는 변경의 경우, 그러한 누적 변경의 영향으로 시간이 지나면서 제품 품질이 의도치 않게 변동(drift)하지 않도록 CP를 설계하여야 한다.

For changes that can be made repeatedly using the CP, you should design the CP in such a way to ensure that the effects of such cumulative changes will not result in an unintentional drift in product quality over time.

생물의약품의 변경에 대해서는 완료하여야 할 적절한 밸리데이션 연구(있는 경우)와 충족하여야 할 허용기준을 기술하여야 한다.⁴⁰

For changes to biological products, you should describe the appropriate validation studies, if any, to be completed and the acceptance criteria to be achieved.⁴⁰

FDA는 실행할 각 CMC 변경에 대하여 적절한 하향 보고 범주(즉, CBE-30 변경신청, CBE-0 변경신청 또는 연차 보고)를 제안할 것을 권장한다. FDA는 CP 제출자료 심사의 일부로 제안된 보고 범주를 평가하며, 그 제안에 대한 우려 사항이 있으면 알린다. CP가 포함된 제출자료를 FDA가 승인하면, 타당한 경우 명시된 각 변경에 대하여 제안한 보고 범주도 함께 승인된다.

FDA recommends that you propose an appropriate reduced reporting category (i.e., CBE-30 supplement, CBE-0 supplement, or annual report) for each CMC change to be implemented. FDA evaluates the proposed reporting category as part of its review of the CP submission and communicates any concerns about the proposal. FDA approval of the submission containing the CP includes your proposed reporting category, if justified, for each of the specified changes.

일반적으로 PAS로 보고하여야 하는 변경은 적절히 설계된 CP를 이용하면 대개 CBE-30 또는 CBE-0 변경신청으로 하향된다. 일반적으로 CBE-30 또는 CBE-0 변경신청으로 보고하여야 하는 변경은 적절히 설계된 CP를 이용하면 대개 연차 보고로 하향된다.

A change that would ordinarily be reported in a PAS would typically be reduced to either a CBE-30 or CBE-0 supplement using an appropriately designed CP. A change that would ordinarily be reported in a CBE-30 or CBE-0 supplement would typically be reduced to annual report using an appropriately designed CP.

그러나 일부 변경(예: 시설 평가⁴¹ 및 승인 전 실태조사가 필요한 특정 제조소 변경 또는 그 밖의 제조 변경, 특성분석이 어려운 제품의 특정 중대 변경)에 대해서는 하향 보고 범주가 타당하지 않을 수 있다. 추가 예시와 자세한 사항은 부록을 참조한다.

However, for certain changes, a reduced reporting category may not be justified (e.g., certain manufacturing site or other manufacturing changes that require a facility evaluation⁴¹ and preapproval inspection; certain major changes to difficult to characterize products). See the Appendix for additional examples and further details.

경우에 따라, 변경에 수반되는 복잡성으로 인해 해당 제품의 품질에 대한 위험이 허용할 수 없을 만큼 높거나 불확실하다면, FDA는 그 변경을 CP를 이용하지 않고 일반 PAS로 보고하여야 한다고 결정할 수 있다(부록 참조).

In certain cases, because the complexities associated with the change(s) result in an unacceptably high or uncertain risk to product quality for that specific product, the FDA may determine that the change(s) should be reported in a regular PAS, rather than using a CP (see Appendix).

FDA는 가능하면 CP가 1회성 변경을 위한 것인지, 아니면 제품 수명주기 동안 특정 유형의 변경에 반복 사용하기 위한 것인지를 밝힐 것을 권장한다.

FDA recommends that you indicate, when possible, whether the CP is for a one-time change(s) or for repeated use for a specified type of change over the life cycle of the product.

CP에는 제조소의 품질관리부서가 계획서에 명시된 허용기준이 충족되었음을 확인하고 변경의 실행을 승인할 때까지 해당 제조소가 변경을 적용하여 제조한 제품을 유통하지 않겠다는 확인을 포함하여야 한다.

The CP should provide confirmation that the site will not distribute product manufactured with the change(s) until the site’s quality control unit has confirmed that the acceptance criteria specified in the protocol have been achieved and has approved the implementation of the change.

가능하면 변경 실행의 예상 일정을 제시하여야 한다(예: 구체적으로 계획된 1회성 변경의 경우).

An estimated timeline for implementation of the change(s) should be provided, if available (e.g., for a specifically planned one-time change).

21 CFR 314.70(e) 및 601.12(e)에 따라, 승인된 CP에 대하여 제안하는 모든 변경은 PAS로 제출하여야 한다. 그러나 이러한 요건에도 불구하고, 이 가이던스는 CP의 유용성과 유연성을 높이고 CP를 최신 상태로 유지하기 쉽도록, 21 CFR 314.70(a)(3) 및 601.12(a)(3)에 규정된 바에 따라 승인된 CP의 특정 유형 변경에 대하여 부담이 덜한 통지 방식을 허용한다.

According to 21 CFR 314.70(e) and 601.12(e), any proposed modification to an approved CP must be submitted as a PAS. However, notwithstanding these requirements, this guidance provides for a less burdensome notification of certain types of modifications to an approved CP as provided for in 21 CFR 314.70(a)(3) and 601.12(a)(3), to make CPs more useful and flexible, and to facilitate keeping CPs current.

다음은 제품 품질에 악영향을 미칠 가능성이 중간 정도로 간주되는 승인된 CP 변경의 예이다. 이러한 계획된 변경이 원래 CP 제출자료의 범위(예: 같은 유형의 변경) 안에 있다면, 이 항에 따라 더 낮은 보고 범주에 해당하지 않는 한 CBE-30 변경신청으로 제출하여야 한다.

The following are examples of modifications to an approved CP considered to have a moderate potential to have an adverse effect on product quality. If these planned modifications fit within the scope (e.g., same type of change(s)) of the original CP submission, they must be submitted as a CBE-30 supplement unless they otherwise fall within a lower reporting category pursuant to this section:

다음은 제품 품질에 악영향을 미칠 가능성이 중간 정도로 간주되는 승인된 CP 변경의 예이다. 이러한 계획된 변경이 원래 CP 제출자료의 범위(예: 같은 유형의 변경) 안에 있다면, 이 항에 따라 더 낮은 보고 범주에 해당하지 않는 한 CBE-0 변경신청으로 제출하여야 한다.

The following are examples of modifications to an approved CP considered to have a moderate potential to have an adverse effect on product quality. If these planned modifications fit within the scope (e.g., same type of change(s)) of the original CP submission, they must be submitted as a CBE-0 supplement unless they otherwise fall within a lower reporting category pursuant to this section:

다음은 제품 품질에 악영향을 미칠 가능성이 최소로 간주되는 승인된 CP 변경의 예이다. 이러한 계획된 변경이 원래 CP 제출자료의 범위(예: 같은 유형의 변경) 안에 있다면, 연차 보고로 제출하여야 한다.

The following are examples of modifications to an approved CP considered to have a minimal potential to have an adverse effect on product quality. If these planned modifications fit within the scope (e.g., same type of change(s)) of the original CP submission, they must be submitted in an annual report:

가이던스의 이 항은 승인된 CP에 대한 이러한 변경을 PAS가 아닌 CBE-30 변경신청, CBE-0 변경신청 또는 연차 보고로 제출하는 것에 관하여 구속력을 가진다.

This section of the guidance has a binding effect with regard to submitting such modifications to an approved CP in a CBE-30 supplement, CBE-0 supplement, or annual report rather than a PAS.

추적 목적으로, FDA는 승인된 CP의 변경을 제안하는 제출자료에 해당 CP가 포함된, 이전에 승인된 최초 신청 또는 PAS 변경신청의 참조를 포함할 것을 권장한다. 특정 제품의 승인된 CP에 대하여 제안된 변경에 관한 질의는 해당 FDA 심사 부서에 문의할 수 있다.⁴²

For tracking purposes, FDA recommends that a submission proposing modifications to an approved CP include a reference to the previously approved original application or PAS supplement containing the CP. The appropriate FDA review division can be contacted for questions regarding proposed modifications to an approved CP for a specific product.⁴²

승인된 CP에 따라 CMC 변경을 실행할 때에는, 승인된 CP에 제시된 변경 실행에 관한 최초 위해성 평가를 검토하고 이를 제품 및 제조공정에 대한 현재의 이해와 비교하여, 계획된 변경과 관련한 그 위해성 평가의 결과가 여전히 유효한지 확인하여야 한다. 위해성 평가 검토 결과 변경 실행에 수반되는 위험 수준이 이전에 기술한 것과 높든 낮든 실질적으로 다르게 나타나면, 이는 승인된 CP에 명시된 변경의 보고 범주에 영향을 미칠 수 있다. 이 경우 해당 FDA 심사 부서에 문의하여 적절한 조치 방안을 논의할 것을 권장하며, 여기에는 CP나 승인된 보고 범주, 또는 둘 다의 변경이 포함될 수 있다. 또한 변경을 실행한 후에도 관리전략이 허용 가능한 품질의 제품을 일관되게 생산하도록 계속 보장할 수 있는지 확인하여야 한다.

When making a CMC change(s) in accordance with an approved CP, you should review the initial risk assessment associated with making the change(s) provided in the approved CP and compare it with your current understanding of the product and manufacturing process to ensure that the outcomes of that risk assessment as they pertain to the planned change(s) remain valid. If your review of the risk assessment indicates a substantive difference in the previously described level of risk associated with making the change, either higher or lower, this may affect the reporting category for the change(s) specified in the approved CP. In this case, we recommend that you contact the appropriate FDA review division to discuss an appropriate course of action, which may include modification of the CP, the approved reporting category, or both. In addition, you should confirm that your control strategy will continue to ensure consistent production of product of acceptable quality after implementing the change(s).

승인된 CP에 기술된 변경은 전체 의약품 품질시스템의 일부인 변경관리 시스템 안에서 실행되어야 한다.⁴³ 또한 변경은 품질관리부서의 승인을 받아야 한다.⁴⁴ 승인된 CP에 기술된 대로 변경의 성공적 실행을 위한 계획을 완료하면(사전에 정한 모든 허용기준의 충족 포함), 변경을 실행하는 경우 승인된 CP 제출자료에 명시된 보고 범주로 FDA에 제출하여야 한다.⁴⁵

The change(s) outlined in the approved CP should be implemented within your change management system as part of your overall pharmaceutical quality system.⁴³ In addition, the change(s) must be approved by your quality control unit.⁴⁴ Upon completion of the plan for successful implementation of the change(s) as described in the approved CP (including achievement of all of the predefined acceptance criteria), the change(s), if implemented, must be submitted to FDA using the reporting category specified in the approved CP submission.⁴⁵

FDA는 실행 중에 승인된 CP로부터 경미한 일탈이 발생할 수 있음을 알고 있다. 이러한 일탈은 계획서의 기술적 원칙에 영향을 미치지 않아야 하고, 위해성 평가에서 다루어져야 하며, 제품 품질이나 승인된 보고 범주에 영향을 미치지 않아야 한다. CP를 변경할 필요가 있는지 평가하여야 한다(V항 참조).

FDA realizes that minor deviations from the approved CP may occur during implementation. Such deviations should not affect the technical principles of the protocol, should be addressed by the risk assessment, and should not affect product quality or the approved reporting category. You should evaluate whether the CP needs to be modified (see section V).

변경을 실행할 시설이 CGMP에 따라 변경을 실행할 수 있도록 보장할 책임은 신청자에게 있다. 영향을 받는 시설이 CGMP에 따라 변경을 실행할 수 없다면, 그 시설에서는 승인된 CP를 실행하여서는 안 된다.⁴⁶

You are responsible for ensuring that the facility(ies) where the change(s) is to be made is capable of implementing the change(s) in accordance with CGMP. If any impacted facility is not capable of implementing the change(s) in accordance with CGMP, the approved CP should not be implemented at those facilities.⁴⁶

또한 시설의 의약품 품질시스템, 특히 변경관리의 효과성에 우려를 제기하는 CGMP 지적사항이 있으면, 의약품 품질시스템의 효과성이 허용 가능한 상태로 회복될 때까지 이전에 승인된 CP 보고 범주를 변경해야 할 수 있다. 예를 들어, 시설이 공식 조치 필요(Official Action Indicated, OAI)로 분류되는 원인이 된 실태조사 지적사항은 일반적으로 승인된 CP에 영향을 미친다. 이러한 경우 FDA는 CGMP 지적사항에 근거하여 필요한 CP 보고 범주 변경을 적절히 시설 및 신청자에게 알릴 계획이며, 여기에는 승인된 CP가 없었다면 적용되었을 보고 범주로 되돌리는 것이 포함될 수 있다.⁴⁷

In addition, CGMP observations that raise concern regarding the effectiveness of a facility’s pharmaceutical quality system, and change management in particular, may lead to a need to modify previously approved CP reporting categories until the pharmaceutical quality system effectiveness has returned to an acceptable state. For example, inspection observations that lead to classifying a facility as Official Action Indicated (OAI) would generally impact an approved CP. In these cases, FDA intends to communicate with facilities and applicants, as appropriate, any CP reporting category modifications that are necessary based on CGMP observations, which may include reverting to the reporting categories that would apply in the absence of the approved CP.⁴⁷

변경이 승인된 CP에 따라 성공적으로 실행되었는지 판단하기 위해, 상업적 규모 미만의 데이터가 타당한 경우를 제외하고⁴⁸ 상업적 규모의 데이터를 수집하고 분석하여야 한다.

You should collect and analyze commercial scale data, except where less than commercial scale data is justified,⁴⁸ to determine whether the change(s) has been successfully implemented in accordance with the approved CP.

시험 및 연구에서 얻은 데이터가 CP의 승인된 허용기준이 충족되었음을 입증하면, 새로운 공정으로 제조된 제품은 승인된 보고 범주의 조건이 충족된 후 유통할 수 있다(예: PAS이면 승인을 받은 후, CBE-30이면 통지 30일 후, CBE-0이면 통지 시, 연차 보고이면 즉시 유통을 시작할 수 있다).⁴⁹

If the data derived from the tests and studies demonstrate that the approved acceptance criteria in the CP have been achieved, the product manufactured by the new process can be distributed once the provisions of the approved reporting category are satisfied (e.g., if a PAS, after approval is obtained; if CBE-30, 30 days after notification; if CBE-0, upon notification; if an annual report, distribution can commence immediately).⁴⁹

변경을 실행한 후에는 관리 상태가 유지됨을 보장하기 위해 CGMP 요건에 따라 공정 성능과 제품 품질을 계속 모니터링하여야 한다.⁵⁰ 변경 실행과 관련된 데이터를 담은 기록을 포함한 문서 기록은 CGMP 요건에 따라 보관하여야 한다(21 CFR 211.180(e) 참조). 이러한 기록(또는 그 사본)은 그 안의 원자료를 포함하여, 보관 기간 동안⁵¹ FD&C법 704(a)(1)항에 따른 실태조사 중 FDA가 검토할 수 있도록, 또는 FD&C법 704(a)(4)항에 기술된 바에 따라 실태조사에 앞서 또는 실태조사를 대신하여 FDA가 요청할 때 제공할 수 있도록 갖추어 두어야 한다.

Following implementation of the change(s), you must continue monitoring the process performance and product quality in accordance with CGMP requirements to ensure that a state of control is maintained.⁵⁰ Written records, including records containing the data associated with implementing the change(s), must be retained in accordance with CGMP requirements (see 21 CFR 211.180(e)). These records (or copies of such records), including the raw data therein, must be available during the retention period⁵¹ for FDA to review during an inspection under section 704(a)(1) of the FD&C Act or when requested by FDA in advance of or in lieu of an inspection as described in section 704(a)(4) of the FD&C Act.

이 데이터는 향후 제품 및 공정 개발에 활용할 수 있도록 체계적인 지식관리⁵² 접근방식의 일부로 반영되어야 한다.

The data should be incorporated as part of your systematic approach to knowledge management⁵² to inform future product and process development.

시험 및 연구에서 얻은 데이터가 CP의 승인된 허용기준이 충족되지 않았음을 나타내거나, 그 밖에 제품 품질에 영향을 미치는 원치 않는, 의도하지 않은 또는 예측하지 못한 결과가 있는 경우,⁵³ 변경된 공정으로 제조된 제품은 유통하여서는 안 된다.⁵⁴

If the data derived from the tests and studies demonstrate that the approved acceptance criteria in the CP have not been achieved or there is an otherwise unwanted, unintended, or unpredicted outcome that affects product quality,⁵³ product manufactured by the altered process must not be distributed.⁵⁴

CP를 이용하여 그러한 변경을 계속 추진하려는 경우, FDA는 해당 FDA 심사 부서에 문의하여 적절한 조치 방안을 논의할 것을 권장하며, 여기에는 제안된 변경과 위해성 평가, 해당 변경에 대한 CP 및 보고 범주의 변경이 포함될 수 있다. 또는 CP를 이용하지 않고 그러한 변경을 추진할 수도 있으며, 이 경우 제안된 변경은 21 CFR 314.70 또는 601.12에 정해진 해당 보고 범주로 보고하여야 한다.⁵⁵ 승인된 CP를 변경에 사용하지 않기로 결정한 경우, FDA는 신청에 대한 CBE-0 변경신청으로 승인된 CP의 철회를 요청할 것을 권장한다.

If you wish to pursue such a change using a CP, FDA recommends that you contact the appropriate FDA review division to discuss an appropriate course of action, which may include modification of the proposed change(s) as well as the risk assessment, the CP for the change, and the reporting category. Alternatively, you may choose to pursue such a change without using a CP; in that case, the proposed change(s) must be reported using the applicable reporting categories established in 21 CFR 314.70 or 601.12.⁵⁵ If you determine that an approved CP will not be used to make a change, FDA recommends that you request withdrawal of the approved CP in a CBE-0 supplement to your application.

21 CFR 314.70에 따라, 승인된 신청에 이미 규정된 변동 범위를 넘어서는, 승인된 신청에 정해진 각 조건의 모든 변경을 FDA에 통지하여야 한다. 이러한 변경은 21 CFR 314.70(b)-(d)에 기술된 바에 따라 변경신청 또는 연차 보고로 FDA에 통지하여야 한다. 21 CFR 601.12에 따라, 승인된 허가 신청에 정해진 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비, 시설, 책임자 또는 표시기재의 모든 변경을 FDA에 알려야 한다.

As required by 21 CFR 314.70, you must notify FDA about each change in each condition established in the approved application beyond the variations already provided for in the application. You must notify FDA about these changes in a supplement or annual report as described in 21 CFR 314.70(b)-(d). As required by 21 CFR 601.12, you must inform FDA about each change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, responsible personnel, or labeling established in the approved license application(s).

그러나 승인된 CP가 있는 경우, CP에 기술된 대로 변경 실행 계획을 성공적으로 완료하면(승인된 CP의 성공에 관하여 사전에 정한 모든 허용기준의 충족 포함), 승인된 CP에 명시된 보고 범주로 FDA에 변경을 통지하여야 한다.⁵⁶ 제출자료에는 승인된 CP에서 합의한 모든 정보가 포함되어야 한다. 제출하는 정보의 상세 수준은 변경과 보고 범주에 상응하여야 한다. 제출자료는 해당되는 경우 ICH CTD-Q 형식⁵⁷을 사용하여, CMC 변경이 적용되는 신청자료의 해당 항을 갱신하여야 한다. 제출자료는 변경이 승인된 CP에 따라 이루어진 것임을 밝히는 설명 제목으로 시작하여야 하며, 다음 사항을 포함하여야 한다.

However, with an approved CP, upon successful completion of the plan for implementation of the change(s) as described in the CP (including achievement of all of the predefined acceptance criteria for success in the approved CP), you must notify FDA of the change(s) using the reporting category specified in the approved CP.⁵⁶ The submission should include all of the information agreed upon in the approved CP. The level of detail of the information provided should be commensurate with the change(s) and reporting category. The submission should update, using the ICH CTD-Q format⁵⁷ (where applicable), the appropriate section(s) of the application to which the CMC change(s) applies. The submission should begin with a descriptive heading that identifies the change(s) as being made in accordance with an approved CP and should include the following:

시행 후에 생성된, 변경에 관한 새로운 정보(예: 안정성 데이터)는 다음 연차 보고에 포함하여야 한다.

Any new information regarding the change(s) that is generated after implementation should be included in the next annual report (e.g., stability data).

이 가이던스에서 사용하는 약어 목록은 다음과 같다.

The following is a list of abbreviations used in this guidance:

통상적으로 변경신청 제출이 필요한⁵⁹ 원료의약품, 제품, 생산 공정, 품질관리, 설비 또는 시설에 관한 여러 유형의 CMC 변경은 CP 제출에 포함하기에 적합한 것으로 본다(아래 B~J 참조).

Many types of CMC changes in the drug substance, product, production process, quality controls, equipment, or facilities that would ordinarily require submission of a supplement⁵⁹ are considered suitable for inclusion in a CP submission (see sections B-J below).

CP에 포함하기에 적합하지 않은 것으로 보는 변경에는 제품 품질에 용납할 수 없을 만큼 높거나 불확실한 위험을 초래할 가능성이 있는 변경이 포함된다.

Changes that are considered not suitable for inclusion in a CP include those that would likely result in an unacceptably high or uncertain risk to product quality.

일반적으로 FDA는 다음에 대해서는 CP를 권장하지 않는다.

In general, FDA does not recommend a CP for the following:

이러한 유형의 CMC 변경에 대해서도 CP를 설계하여 제출할 수 있는 경우가 있으나, 변경과 관련된 복잡성이나 불확실성 때문에 해당 제품의 품질에 대한 위험이 지나치게 높거나 불확실하므로, 그러한 계획서를 이용하여 시행하는 변경에 대해 PAS 이외의 보고 범주는 일반적으로 정당화되지 않는다. 이러한 경우에도 변경을 뒷받침하는 데 필요한 데이터에 관해 FDA와 합의하는 데에는 CP가 여전히 유용할 수 있으나, 그 밖에는 FDA는 표준 접근법(예: PAS 제출)을 사용할 것을 권장한다.

There are circumstances in which it might be possible to design and submit a CP for these types of CMC changes, but a reporting category other than PAS for changes implemented using such a protocol would generally not be justified because the complexities or uncertainties associated with the change(s) result in too high or uncertain risk to product quality for that specific product. In these cases, a CP might still be useful to gain agreement with FDA on the data needed to support a change, but otherwise, FDA recommends the use of a standard approach (e.g., submission of a PAS).

허가 후 CMC 변경을 다루기 위해 최초 허가신청과 함께 하나 이상의 CP를 제출할 수 있다.

You can submit one or more CPs with your original application to address postapproval CMC change(s).

승인된 허가신청의 경우, 서로 관련 없는 변경에 대해 둘 이상의 CP를 제출한다면 CP마다 PAS를 제출하여야 한다. 그러나 서로 관련된 여러 변경(예: 설비 및/또는 제조 공정 변경이 수반되는 제조소 변경, 정제 공정의 여러 변경, 기준 및 시험방법 변경이 수반되는 제제 변경)을 다루기 위해 둘 이상의 CP가 필요한 경우, FDA는 이 CP들을 같은 PAS로 제출할 것을 권장한다.

For an approved application, if you are submitting more than one CP for unrelated changes, a PAS should be submitted for each CP. However, if more than one CP is needed to address multiple related changes (e.g., a site change that involves equipment and/or manufacturing process changes, multiple changes to a purification process, a formulation change that involves a specification change), FDA recommends that these CPs be submitted in the same PAS.

최초 허가신청 또는 승인된 허가신청에 대한 PAS에 여러 CP를 제출하면서 여러 CP에 기술된 변경들이 서로 영향을 줄 가능성이 있는 경우, 그러한 영향의 위험에 대한 평가를 제출하여야 한다. 과학적 관점에서, 여러 변경이 제품 품질에 미치는 복합 영향을 평가하기 위해 추가 연구나 시험이 필요할 수 있다. 해당되는 경우에는 변경의 시행 순서도 밝혀야 한다. 경우에 따라서는 그러한 CP를 제출하기 전에 해당 FDA 심사 부서에 문의하는 것이 유용할 수 있다.

For multiple CP submissions in an original application or in a PAS to an approved application, where there is a possibility that the changes outlined in the multiple CPs could have an impact on each other, you should provide an assessment of the risk of such an impact. As a scientific matter, additional studies or testing may be needed to assess the combined effect of multiple changes on product quality. Where relevant, you also should indicate the sequence for implementing the change(s). In some cases, it may be useful to contact the appropriate FDA review division before submitting such CPs.

동시에 또는 연계하여 시행하려는, 서로 관련된 여러 CMC 변경은 하나의 CP로 제출할 수 있다. 변경들이 서로 어떻게 관련되어 있는지, 그리고 여러 변경을 하나의 CP에 포함하는 것이 어떻게 적절한지를 보여 주는 타당성 근거를 제출하여야 한다. 그러한 변경은 개별 변경만 고려할 때에는 예상하지 못할 수 있는 복합 영향을 초래할 수 있다. 그러한 CP의 근거 정보에서 여러 변경의 결과로 생길 수 있는 잠재적 부정적 영향의 위험을 다루어야 한다.

Multiple, related CMC changes that are intended to be implemented simultaneously or in a concerted manner can be submitted in a single CP. A justification should be provided showing how the changes are related and how including the multiple changes in a single CP is appropriate. Such changes can result in combined effects that might not be anticipated when considering the individual changes alone. You should address the risk of potential adverse effects as a result of such multiple changes in the supporting information for such a CP.

같은 신청자가 판매하는 여러 제품에 적용되는 하나 이상의 CMC 변경 제안(예: 여러 제품에 쓰이는 원료의약품의 제조 변경, 여러 제품을 제조하는 시설의 변경, 분석절차의 변경, 여러 제품에 쓰이는 용기마개 시스템의 변경)에 하나의 CP를 사용할 수 있다.⁶² 그러한 CP에는 해당되는 대로, 영향을 받는 모든 허가신청에 적용되는 데이터(제품 공통 데이터)와 영향을 받는 개별 허가신청 각각에 적용되는 데이터(제품별 데이터)의 보고 계획을 포함하여야 한다. 하나의 CP로 제출하는 것이 적절하려면, 제안된 변경의 위험이 여러 제품에 걸쳐 비슷하여야 한다.

A single CP can be used for one or more proposed CMC changes that apply to multiple products marketed by the same applicant (e.g., a change in the manufacture of a drug substance used in multiple products, a change in the facility used for manufacturing multiple products, a change in an analytical procedure, a change to the container closure system used for multiple products).⁶² Such CP should include the plans for reporting data that is applicable to all of the affected applications (product-wide data) as well as data that apply to each of the individual affected applications (product-specific data), as applicable. For submission of a single CP to be appropriate, the risk of the proposed change(s) should be similar across the multiple products.

같은 신청자가 판매하는 여러 제품에 적용되는 동일한 CMC 변경에 대해 그러한 CP를 제출하는 경우(예: 묶음 변경신청(grouped supplements), trans-BLA), 제출 자료의 적절한 내용과 형식에 관한 질문은 영향을 받는 허가신청 묶음 가운데 대표(주) 허가신청을 담당하는 FDA 심사 부서에 문의할 것을 권장한다.⁶³

For submission of such a CP for an identical CMC change(s) that applies to multiple products marketed by the same applicant (e.g., grouped supplements, trans-BLA), we recommend that you contact the FDA review division for your lead (primary) application in the group of affected applications for questions on the appropriate content and format of the submission(s).⁶³

CP는 제품 수명주기 동안 특정 유형의 CMC 변경에 반복하여 사용하도록 설계할 수 있다. CP의 근거 정보에서 시간이 지나며 누적되는 그러한 변경의 결과로 제품 품질에 생길 수 있는 부정적 영향의 위험을 다루어야 한다. CP는 그러한 누적 변경의 영향으로 시간이 지나며 제품 품질이 의도하지 않게 변동(drift)하지 않도록 보장하는 방식으로 설계하여야 한다. 또한 매번 사용하기 전에 CP를 재평가하여 과학적으로 타당한 상태가 유지되는지 확인하여야 한다. 승인된 CP에 따라 변경을 시행할 때마다 승인된 CP에 명시된 보고 범주로 해당 허가신청에 통지를 제출하여야 한다.⁶⁴ 각 통지에는 변경의 성공적 시행을 위해 승인된 CP에 사전에 정한 허용기준을 모두 충족했음을 입증하는 데이터를 포함하여야 한다.

A CP can be designed to be used repeatedly for a specific type of CMC change over the life cycle of a product. You should address the risk of adverse effects on product quality as a result of such cumulative changes over time in the supporting information for the CP. The CP should be designed in such a way to ensure that the effects of such cumulative changes will not result in an unintentional drift in product quality over time. Also, you should reevaluate the CP before each use to ensure that it remains scientifically sound. A notification using the reporting category specified in the approved CP must be submitted to the application each time a change is implemented according to the approved CP.⁶⁴ Each notification should include the data to demonstrate that all of the predefined acceptance criteria in the approved CP for successful implementation of the change were met.

FDA는 실질 심사 후 CP에 결함이 있다고 판단하면 CP가 포함된 제출 자료를 승인하지 않을 계획이다.⁶⁵ 예를 들어, FDA는 다음과 같은 경우 CP에 결함이 있다고 판단할 수 있다.

FDA does not intend to approve a submission containing a CP if, after substantive review, we find the CP deficient.⁶⁵ FDA may, for example, find the CP deficient if:

그렇다. 이 경우 CP 수정(V항 참조) 또는 수정된 CP에 따른 CMC 변경의 보고 범주 가운데 가장 엄격한 허가 후 제출 범주에 따라 FDA에 통지하여야 한다.

Yes. In this case, FDA should be notified in accordance with the most restrictive postapproval submission category that applies to either the CP modification (see section V) or the reporting category for the CMC change(s) from the modified CP.

생체내 생물학적 동등성 시험 없이 시험관내 연구로 평가할 수 있는 제제 변경은 CP에 적합한 것으로 볼 수 있다.⁶⁶ 이전에 완료한 생물학적 동등성 시험에서 얻은 충분한 데이터 및/또는 생물약제학적 분류 체계,⁶⁷ 시험관내/생체내 상관관계(IVIVC)⁶⁸ 또는 제안된 변경을 뒷받침하는 그 밖의 허용 가능한 접근법에 근거한 생물학적 동등성 시험 면제가 있는 변경에도 CP가 유용할 수 있다. 제제 변경은 관련 제제 개발 정보로 뒷받침하여야 한다.

Formulation changes that can be evaluated using in vitro studies without the need for an in vivo bioequivalence study may be considered suitable for a CP.⁶⁶ A CP could also be useful for changes where you have sufficient data from a previously completed bioequivalence study and/or waiver of a bioequivalence study based on a biopharmaceutics classification system,⁶⁷ in vitro/in vivo correlation (IVIVC),⁶⁸ or other acceptable approaches that support the proposed changes. Formulation changes should be supported by relevant pharmaceutical development information.

작업 장소를 다른 시설로 옮기는 변경은 CP로 제안할 수 있으나, 이러한 변경에는 일반적으로 시설 평가가 수반되므로 PAS 또는 CBE-30 변경신청 이외의 보고 범주는 일반적으로 정당화되지 않는다. 그러한 시설 평가에는 시설의 과거 실태조사 이력, 변경 대상 제형의 과거 제조 경험, 시설의 의약품 품질시스템의 효과성 같은 요소가 포함될 수 있다. 변경을 시행하는 시점의 일부 요소가 CP를 제출하는 시점과 다를 수 있으므로, 이 유형의 평가는 CP 제출 시점에 효과적으로 수행할 수 없다. FDA는 이 평가를 바탕으로, 변경신청의 승인 여부를 결정하기 전에 제안된 시설에 대한 실태조사가 필요하다고 판단할 수 있다.

Changes in the location of an operation to a different facility can be proposed in a CP, but because these changes will generally involve a facility evaluation, they generally do not justify a reporting category other than a PAS or CBE-30 supplement. Such facility evaluations may include factors such as the facility’s prior inspection history, prior manufacturing experience with the dosage form that is the subject of the change, and the effectiveness of the facility’s pharmaceutical quality system. This type of evaluation cannot be effectively conducted at the time of the CP submission, because certain factors at the time the change is to be implemented may be different from those at the time the CP is submitted. Based on this evaluation, FDA may determine that an inspection of the proposed facility is needed before making a decision on the supplement’s approvability.

또한 특성분석이 어려운 제품은 제조소 변경 시 허가 전 실태조사가 필요할 가능성이 더 높으므로, 많은 경우 PAS보다 낮은 보고 범주는 정당화되지 않는다.

In addition, for products that are difficult to characterize, site changes are more likely to need a preapproval inspection and therefore, in many cases, a reporting category lower than PAS would not be justified.

시설이 변경 대상 작업 유형에 대해 현재 CGMP 준수 상태가 허용 가능한 수준으로 운영되고 있지 않다면, 시설 변경과 이에 관련된 제조 공정 변경의 승인을 받으려면 PAS가 필요하다. 이러한 상황에서 PAS 대신 CBE-30 변경신청으로 변경을 보고하면, NDA와 BLA의 경우 FDA는 신청자의 별도 조치 없이 해당 제출 자료를 PAS로 전환할 수 있다. ANDA의 경우에는 신청자에게 CBE-30을 PAS로 다시 제출하도록 통지한다.⁶⁹

If the facility is not currently operating in an acceptable state of compliance with CGMP for the type of operation subject to the change, a PAS will be necessary to gain approval for the facility change and any associated manufacturing process changes. If a CBE-30 supplement is submitted in this situation to report the change(s) instead of a PAS, for NDAs and BLAs, FDA may convert the submission to a PAS absent any action by the applicant. For ANDAs, the applicant is notified to resubmit the CBE-30 as a PAS.⁶⁹

그러나 새 시설의 추가 또는 새 시설로의 이전이 수반되는 변경은, 그 변경을 생체내 생물학적 동등성 시험으로 뒷받침하여야 한다면 일반적으로 CP에 적합하지 않은 것으로 본다.⁷⁰

However, changes that involve the addition of or move to a new facility would generally not be considered suitable for a CP if these changes need to be supported by an in vivo bioequivalence study.⁷⁰

일반적으로 CP에는 원료의약품의 구조에 영향을 줄 수 있는 제조 공정 변경이 제품 품질에 부정적 영향을 주지 않음을 입증하기 위한 적절한 구조 특성분석, 사용할 분석절차 및 충족할 허용기준을 포함하여야 한다. 원료의약품의 유형과 복잡성에 따라 기능 특성분석 연구도 포함하여야 한다. 예를 들면 다음과 같다.

In general, your CP should include appropriate structural characterizations, analytical procedures to be used, and acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect on product quality from manufacturing process changes that may affect the structure of the drug substance. Depending on the type and complexity of the drug substance, functional characterization studies should also be included. For example:

원료의약품의 물리적 특성(예: 결정형, 입자 크기)에 영향을 줄 수 있는 제조 공정 변경에 대한 CP에는 변경 전후 원료의약품의 특성 비교를 포함하여야 한다. 제품 제조에 사용하기에 원료의약품이 적합함을 입증하는 방법을 택할 수도 있다. 어떤 접근법을 택하든, 이 경우에는 변경이 제품의 품질, 생물학적 동등성 및 임상적 성능에 부정적 영향을 주지 않을 것으로 예상되는 이유를 기술하고 평가하는 것이 중요하다. 그러나 원료의약품의 물리적 특성에 영향을 주어 생체내 생물학적 동등성 시험으로 뒷받침하여야 하는 변경은 일반적으로 CP에 적합하지 않은 것으로 본다(질의응답 A.2 참조).

You should include a comparison of the properties of the drug substance before and after the change in a CP for a manufacturing process change that could affect the physical properties of the drug substance (e.g., morphic forms, particle size). You may also choose to demonstrate the suitability of the drug substance for use in the manufacturing of the product. Regardless of the approach taken, it is important in this situation to describe and assess how the change(s) is not expected to adversely affect the quality, bioequivalence, and the clinical performance of the product. However, changes that affect the physical properties of the drug substance that need to be supported by an in vivo bioequivalence study would generally not be considered suitable for a CP (see question and answer A.2).

제조 공정 변경에 대한 CP에는 새 공정으로 제조한 원료의약품, 원료의약품 중간체, 공정 중 물질, 그 밖의 물질 및/또는 제품의 불순물 프로파일에서 일어나는 질적·양적 변화를 파악하기 위한 구체적인 계획을 포함하여야 한다. 새로 생기거나 수준이 높아진 불순물 또는 오염물질의 기원과 위험에 대한 이해를 입증하여야 한다. CP에는 불순물 프로파일을 측정하고 관리할 제조 공정 단계를 명시하여야 한다. 사용하는 분석절차는 변경으로 생길 수 있는 새로운 불순물이나 제품의 그 밖의 차이를 검출, 확인 및/또는 정량할 수 있어야 한다(IV.D항 참조).

A CP for manufacturing process changes should include a specific plan to determine any qualitative and quantitative changes to the impurity profile of the drug substance, drug substance intermediate, in-process material, other material, and/or product manufactured using the new process. You should demonstrate an understanding of the origin and risk of any new or increased level of impurities or contaminants. The CP should specify the step(s) in the manufacturing process where you will measure and control the impurity profile. The analytical procedures utilized should be capable of detecting, identifying and/or quantitating new impurities or other differences in the product that could result from the change (see section IV.D).

생물 기원 제품의 경우, CP에는 해당되는 대로 바이러스 및/또는 그 밖의 외래성 인자를 제거하거나 불활화하는 제조 공정의 능력 평가, 바이러스 및 외래성 인자 선별 시험, 잠재적 면역원성 불순물(예: 숙주세포 단백질, 응집체) 평가를 포함하여야 한다.

For products derived from a biological source, the CP should include an assessment of the capability of the manufacturing process to remove or inactivate virus and/or other adventitious agents; viral and adventitious agents screening; and assessment of potentially immunogenic impurities (e.g., host cell proteins, aggregates), as applicable.

새로운 불순물을 평가하기 위한 독성시험 및/또는 생체내 면역원성 시험으로 뒷받침하여야 하는 변경은 일반적으로 CP에 적합하지 않은 것으로 본다(질의응답 A.2 참조).

Changes that need to be supported by a toxicology study to evaluate new impurities and/or an in vivo immunogenicity study would generally not be considered suitable for a CP (see question and answer A.2).

제안된 CP가 수정되거나 새로운 제조 공정 관리를 규정하는 경우, 그러한 수정되거나 새로운 관리는 의도한 목적에 적합하여야 하고 현행 공정 관리와 비교하여 같거나 더 높은 수준의 관리를 제공하여야 한다. 수정되거나 새로운 제조 공정 관리는 제품 품질의 보증을 확인할 수 있도록 충분히 기술하고 정당화하여야 한다.

In cases where a proposed CP provides for modified or new manufacturing process controls, such modified or new controls should be suitable for their intended purpose and provide the same or increased control when compared to the current process controls. The modified or new manufacturing process controls should be sufficiently described and justified so that the assurance of product quality can be ascertained.

제품과 공정에 대한 이해 수준이 높다면, 적절하게 설계한 CP를 위험 기반 접근법을 사용하여 제조 공정의 광범위한 잠재적 공정 변수 변경을 규정하는 데 사용할 수 있다. 변수 변경으로 제품 및/또는 중간체의 핵심품질특성(CQA)이 영향을 받을 가능성에 대해 위해성 평가를 수행하여야 한다. 공정 완건성에 대한 이해는 위해성 평가와 위험 감소에 유용할 수 있다.⁷² 수명주기 관리의 일부로서 전체 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)에 대한 영향도 고려하여야 한다.⁷³ 많은 경우 변수 변경을 개별 단위 공정 또는 단위 공정 묶음별로 그룹화할 수 있다. 변경을 평가하기 위해 제안한 구체적인 시험과 연구는 제품 및/또는 중간체의 CQA를 포함하여 제품의 품질을 어떻게 보증할 수 있는지를 다루어야 한다.

An appropriately designed CP can be used to provide for a wide range of potential process parameter changes to a manufacturing process using a risk-based approach, if you have a high level of product and process understanding. A risk assessment should be conducted on the potential for product and/or intermediate critical quality attributes (CQAs) to be affected by parameter changes. An understanding of process robustness can be useful in risk assessment and risk reduction.⁷² You should also consider the impact to the overall quality target product profile (QTPP) as part of your life cycle management.⁷³ In many cases, it may be possible to group parameter changes by individual unit operation or groups of unit operations. The specific tests and studies proposed to evaluate the changes should address how quality can be assured for the product, including product and/or intermediate CQAs.

파일럿 또는 그보다 작은 규모의 데이터를 사용하여 제품 품질에 대한 잠재적 위험을 파악하고 적절한 평가 계획 수립에 참고하는 경우가 많다. 위해성 평가에서는 여러 제조 변수 변경이 개별 변수 변경으로는 생기지 않을 수 있는 복합 영향을 어떻게 초래할 수 있는지 고려하여야 한다. 그러한 여러 변경의 결과로 생기는 부정적 영향의 위험은 제조 공정 개발 단계에서 다루어야 하며, CP의 근거 정보에 포함하여야 한다.

Often, pilot or smaller scale data can be used to identify the potential risks to product quality and help inform development of a suitable evaluation plan. The risk assessment should consider how multiple manufacturing parameter changes can result in combined effects that might not arise from individual parameter changes. The risk of adverse effects as a result of such multiple changes should be addressed during manufacturing process development and included in the supporting information for the CP.

제품의 시험관내 방출 특성에 영향을 줄 수 있는 제조 공정 변경은 생체내 생물학적 동등성 시험 없이 시험관내 연구로 충분히 뒷받침할 수 있다면 CP에 적합한 것으로 본다.⁷⁴ CP에는 그러한 제조 공정 변경 전후 제품의 적절한 비교 시험관내 방출 연구를 포함하여야 한다. 생체내 생물학적 동등성 시험 없이 변경의 영향을 평가하기에 비교 시험관내 방출 연구가 적절함을 입증하여야 한다.

Manufacturing process changes that may affect the in vitro release characteristics of the product are considered suitable for a CP if they can be sufficiently supported by in vitro studies without the need for an in vivo bioequivalence study.⁷⁴ You should include in the CP appropriate comparative in vitro release studies of the products before and after such manufacturing process changes. You should establish the adequacy of the comparative in vitro release studies to assess the effects of the change(s) without the need for an in vivo bioequivalence study.

통상적으로 변경신청 제출이 필요한 제조 공정 규모 변경(스케일업, 스케일다운, 스케일아웃)에 CP가 유용할 수 있다.⁷⁵ FDA는 가능하다면 제조 규모 변경이 제품 품질에 미칠 수 있는 영향에 관한 정보를 포함할 것을 권장한다.⁷⁶

A CP can be useful for changes in manufacturing process scale (scale-up, scale-down, scale-out), where submission of a supplement would ordinarily be needed.⁷⁵ FDA recommends that you include information on potential effects of changes in manufacturing scale on product quality,⁷⁶ if available.

배치 제조 공정에서 연속 제조 공정으로의 변경에 CP 사용을 고려할 수 있다. 그러나 연속 제조를 시행하려면 허가 전 실태조사가 필요할 가능성이 높으므로, PAS 이외의 보고 범주는 일반적으로 정당화되지 않는다. 그래도 변경을 뒷받침하는 데 필요한 데이터에 관해 FDA와 합의하는 데에는 CP가 유용할 수 있다.

The use of a CP can be considered for a change from batch to continuous manufacturing process. However, because a pre-approval inspection would likely be needed to implement continuous manufacturing, a reporting category other than a PAS would generally not be justified. A CP might still be useful for you to gain agreement with FDA on the data needed to support the change.

하향된 보고 범주로 승인된 CP는, 그렇지 않으면 변경신청 제출이 필요한 제조 설비의 추가, 개조 또는 교체 제안에 유용할 수 있으며, 그로써 제조 유연성을 높일 수 있다. CP 제출 자료에서는 해당되는 대로 설비의 설계, 작동 원리 및/또는 크기의 차이를 다루어야 한다.⁷⁷

An approved CP with a reduced reporting category can be useful for the proposed addition, modification, or replacement of manufacturing equipment that would otherwise require submission of a supplement thereby facilitating increased manufacturing flexibility. The CP submission should address any differences in equipment design, operating principles, and/or size, as applicable.⁷⁷

기준 및 시험방법은 원료의약품, 제품, 중간체, 원자재, 시약, 구성 원료, 공정 중 물질, 용기마개 시스템, 그리고 원료의약품이나 제품 생산에 사용하는 그 밖의 물질의 품질을 확인하기 위해 승인된 허가신청에 제시한 품질 기준(즉, 시험, 분석절차 및 허용기준)이다.⁷⁸ 제품 품질에 대해 같거나 더 높은 보증을 제공하는, 승인된 기준 및 시험방법의 변경은 CP에 포함할 수 있다. 기준 및 시험방법 변경에 대한 CP 제출 자료에는 변경의 타당성 근거를 포함하여야 한다.

Specifications are the quality standards (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of drug substances, products, intermediates, raw materials, reagents, components, in-process materials, container closure systems, and other materials used in the production of a drug substance or product.⁷⁸ Changes to the approved specification that provide the same or greater assurance of product quality can be included in a CP. A CP submission for a specification change should include a justification for the change.

승인된 허가신청에 있는 기존 분석절차를 교체하거나 수정하는 경우, 새 분석절차는 과학적으로 타당하여야 하며⁷⁹ 현재 승인된 분석절차와 같거나 더 높은 제품 품질 보증을 제공하여야 한다.⁸⁰ CP에는 새 분석절차의 성능을 평가하기 위한 구체적인 계획, 사용할 통계 방법에 대한 설명 및 충족할 허용기준을 포함하여야 한다. 시험법 밸리데이션 데이터는 변경 통지와 함께 제출하여야 한다.

For replacement or modification of an existing analytical procedure in an approved application, the new procedure must be scientifically sound⁷⁹ and should provide the same or greater assurance of product quality than the currently approved procedure.⁸⁰ The CP should include the specific plan, description of statistical method(s) to be used, and acceptance criteria to be achieved for evaluating the performance of the new procedure. Method validation data should be submitted with the notification of the change.

분석절차에 사용하는 품질 표준품을 교체하는 데에도 CP를 사용할 수 있다.

A CP can also be used for replacing a quality reference standard used in an analytical procedure(s).

포장 변경에 CP를 사용할 수 있다. CP는 용기마개 시스템의 구성 요소 또는 그 제조 공정에 적용할 수 있다. 용기마개 시스템의 여러 구성 요소를 변경하는 CP는, 해당되는 경우 용기마개 시스템 구성 요소의 상호교환이 제품 품질에 미칠 수 있는 영향을 적절히 다루어야 한다.

You can use a CP for packaging changes. The CP can apply to components of the container closure system or their manufacturing processes. CPs for changes to multiple components of a container closure system should adequately address the potential effects of the interchangeability of container closure system components on product quality, where applicable.

CP에서 공정분석기술(PAT)의 도입 또는 PAT의 변경을 제안할 수 있다. PAT 도입 또는 변경에 대한 CP를 뒷받침하기 위해, 실험용 및/또는 생산용 설비와 공정에 대한 PAT 도구의 적합성에 관한 정보를 제출할 수 있다.⁸¹

You can propose the implementation of process analytical technology (PAT) or propose a change in PAT in a CP. Information on the suitability of a PAT tool on experimental and/or production equipment and processes can be submitted to support a CP for PAT implementation or change(s).⁸¹

일반적으로 CDER 또는 CBER가 주관 센터인 의약품-의료기기 또는 생물의약품-의료기기 복합제품의 변경에 대해 CP를 제출할 수 있다. CP가 적합한지 판단할 때에는 의료기기 구성 부분에 대해 제안된 변경의 성격을 고려하여야 할 것이다.

In general, a CP can be submitted for changes to a drug-device or biologic-device combination product where CDER or CBER is the lead center. The nature of the proposed change to the device constituent part would need to be considered in determining if a CP would be suitable.

특정 의약품-의료기기 또는 생물의약품-의료기기 복합제품에 CP가 적합한지에 관한 질의는 해당 FDA 심사 부서에 문의할 것을 권장한다.

For questions as to whether a CP would be suitable for a specific drug-device or biologic-device combination product, we recommend that you contact the appropriate FDA review division.

FD&C법 505항에 따라 승인되었거나 승인을 신청하는 허가신청에서는, 허가 후 CMC 변경(예: FDA 승인 완제의약품에 사용되는 원료의약품 공급처 추가, 첨가제 공급처 변경, 용기 및/또는 마개 공급처 변경)을 규정하는 CP에서 DMF를 상호 참조할 수 있다.⁸² CP에는 DMF를 참조하는 방식으로 포함할 CMC 정보의 종류를 밝혀야 한다. 또한 CP에는 DMF 보유자가 공급하는 물질의 적합성을 입증하기 위해 수행할 시험·연구와 충족할 허용기준(예: 승인된 기준 및 시험방법에의 적합, 적합성(compatibility) 시험, 안정성시험)을 포함하여야 한다.

In an application approved or seeking approval under section 505 of the FD&C Act, a DMF can be cross-referenced⁸² in a CP that provides for postapproval CMC changes (e.g., addition of a supplier of a drug substance used in an FDA-approved drug product, a change in an excipient supplier, a change in the supplier of a container and/or closure). The CP should indicate the type of CMC information that will be incorporated by reference to the DMF. Also, the CP should include the tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the suitability of the material supplied by the DMF holder (e.g., conformance to approved specification, compatibility studies, stability studies).

승인된 CP를 이용해 실행한 허가 후 CMC 변경을 FDA에 보고할 때 DMF 정보의 참조 포함을 허락하는 위임장(letter of authorization) 사본을 제공한다는 점을 CP 제출 자료에 명시할 것을 권장한다. 허가 후 CMC 변경을 FDA에 통지하는 후속 제출 자료에 위임장이 포함되지 않으면 FDA에 대한 통지는 불완전한 것이 된다. 신청자는 변경과 관련된 DMF 보유자의 방법, 시설 및 관리가 CGMP에 부합하도록 보장할 책임이 있다. 제안된 변경이 FDA 승인 완제의약품에 사용되는 원료의약품을 아직 공급하고 있지 않은 원료의약품 공급처로의 변경이라면, 원료의약품 공급처 변경에 대한 CP는 일반적으로 권장되지 않는다(질의응답 A.2 참조).

We recommend that the CP submission specify that a copy of the letter authorizing incorporation by reference of the information in the DMF will be provided when reporting a postapproval CMC change implemented using the approved CP to FDA. If the subsequent submission notifying FDA of the postapproval CMC change does not include the letter of authorization, the notification to FDA would be incomplete. The applicant is responsible for ensuring that the DMF holder’s methods, facilities, and controls relevant to the change are in accordance with CGMP. A CP for a change in drug substance supplier is generally not recommended if the proposed change is to a drug substance supplier that does not already supply drug substance used in an FDA-approved drug product (see question and answer A.2).

일반적으로 PHS법 351항에 따라 승인되었거나 승인을 신청하는 허가신청에서는, 허가 후 CMC 변경(예: 원료의약품, 원료의약품 중간체 또는 완제의약품의 제조에 사용되는 첨가제나 물질에 관한 정보의 변경)을 규정하는 CP에서 DMF를 포함한 마스터 파일을 상호 참조할 수 있다.⁸³ 다만 마스터 파일의 정보가 원료의약품, 원료의약품 중간체 또는 완제의약품 정보인 경우는 예외이다. CP에는 마스터 파일을 참조하는 방식으로 포함할 CMC 정보의 종류를 밝혀야 한다. 또한 CP에는 마스터 파일 보유자가 공급하는 물질의 적합성을 입증하기 위해 수행할 시험·연구와 충족할 허용기준(예: 승인된 기준 및 시험방법에의 적합, 적합성(compatibility) 시험, 안정성시험)을 포함하여야 한다.

In general, in an application approved or seeking approval under section 351 of the PHS Act, a master file, including a DMF, can be cross-referenced⁸³ in a CP that provides for postapproval CMC changes (e.g., changes to the information about excipients or materials used in the preparation of drug substance, drug substance intermediate, or drug product), except if the information in the master file is drug substance, drug substance intermediate, or drug product information. The CP should indicate the type of CMC information that will be incorporated by reference to the master file. Also, the CP should include the tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the suitability of the material supplied by the master file holder (e.g., conformance to approved specification, compatibility studies, stability studies).

승인된 CP를 이용해 실행한 허가 후 CMC 변경을 FDA에 보고할 때 마스터 파일 정보의 참조 포함을 허락하는 위임장 사본을 제공한다는 점을 CP 제출 자료에 명시할 것을 권장한다. 허가 후 CMC 변경을 FDA에 통지하는 후속 제출 자료에 위임장이 포함되지 않으면 FDA에 대한 통지는 불완전한 것이 된다. 신청자는 변경과 관련된 마스터 파일 보유자의 시설, 방법 및 관리가 CGMP에 부합하도록 보장할 책임이 있다.

We recommend that the CP submission specify that a copy of the letter authorizing incorporation by reference of the information in the master file will be provided when reporting a postapproval CMC change implemented using the approved CP to FDA. If the subsequent submission notifying FDA of the postapproval CMC change does not include the letter of authorization, the notification to FDA would be incomplete. The applicant is responsible for ensuring that the master file holder’s facilities, methods, and controls relevant to the change are in accordance with CGMP.

허가 후 CMC 변경에 대한 CP는 마스터 파일 보유자가 DMF를 포함한 마스터 파일에 제출할 수 있다. 예를 들어, 마스터 파일에 제출한 CP는 여러 허가신청에 영향을 주는 변경을 뒷받침하는 데 유용할 수 있다. 그러나 FDA는 마스터 파일에 제출된 자료를 독자적으로 검토하거나 승인 또는 불승인하지 않으며, 마스터 파일의 CP나 그 밖의 정보는 그 정보를 참조로 포함하는 허가신청과 관련해서만 검토한다. 마스터 파일에 있는 CP의 검토에 관한 행정적 고려사항은 특유의 어려움을 낳을 수 있으므로, 마스터 파일 보유자는 그러한 CP를 제출하기 전에 FDA와 협의하여야 한다.⁸⁴

A CP for postapproval CMC changes can be submitted to a master file, including a DMF, by the master file holder. For example, a CP submitted to a master file may be useful to support changes affecting multiple applications. However, FDA neither independently reviews nor approves or disapproves submissions to master files; instead, FDA reviews a CP or other information in a master file only in connection with applications that incorporate by reference such information. Administrative considerations relating to reviewing CPs in master files can present some unique challenges; therefore, a master file holder should coordinate with FDA prior to submitting such a CP.⁸⁴