이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다.¹ 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic.¹ It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

정제와 캡슐제는 널리 제조·처방되며, 보관 용이성, 휴대성, 복용 편의성, 투여 용량의 정확성 등 다른 제형보다 여러 장점을 제공할 수 있다.

Tablets and capsules are widely manufactured and prescribed and may provide a number of advantages over other dosage forms, including ease of storage, portability, ease of administration, and accuracy in dosing.

이들 의약품의 제네릭 제제는 참조의약품(RLD)과 약제학적으로도, 치료적으로도 동등하여야 하지만,² FDA는 물리적 특성(예: 정제나 캡슐의 크기와 모양)의 차이가 환자의 복약 순응도와 투약 요법의 수용성에 영향을 주거나 투약 오류로 이어질 수 있음을 우려한다. FDA는 이러한 환자 안전 우려가 중요하다고 보며, 제네릭의약품 제조업자가 제네릭 후보 제품의 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)을 개발할 때 물리적 특성을 고려하도록 권고한다.

While generic formulations of these drug products are required to be both pharmaceutically and therapeutically equivalent to a reference listed drug (RLD),² we are concerned that differences in physical characteristics (e.g., size and shape of the tablet or capsule) may affect patient compliance and acceptability of medication regimens or could lead to medication errors. We believe these patient safety concerns are important, and we are recommending that generic drug manufacturers consider physical attributes when they develop quality target product profiles (QTPPs) for their generic product candidates.

이 가이던스의 권고는 제네릭의약품실(OGD)에 제출하는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과 추가 함량에 대한 변경신청(supplement)에 적용된다.

The recommendations in this guidance apply to abbreviated new drug applications (ANDAs) and their supplements for additional strengths that are submitted to the Office of Generic Drugs (OGD).

이 가이던스는 이미 시판 중인 허가된 ANDA(제네릭의약품)에는 적용되지 않는다.³ 다만 제품의 크기나 모양이 공중보건에 위해가 되어 허가된 제품을 변경하여야 한다고 FDA가 판단하면, FDA는 해당 ANDA 보유자에게 통지한다. 이 가이던스는 다른 경구 제형(예: 츄어블정, 현탁용·용액용 경구 정제, 구강붕해정, 설하정, 트로키제, 껌제)에는 적용하려는 것이 아니다.

This guidance does not apply to approved ANDAs (generic drugs) already on the market.³ However, if the Agency determines that an approved product should be modified because the size or shape of a product poses a risk to public health, we will notify the holder of the ANDA. This guidance is not intended to apply to other oral dosage forms (e.g., chewable tablets, oral tablets for suspension/solution, orally disintegrating tablets, sublingual tablets, troches, gums).

이 가이던스는 2015년 6월에 발행한 같은 이름의 가이던스를 개정한 것으로, 정제의 가장 긴 치수가 22 mm를 넘지 않아야 하고 캡슐은 표준 00호를 넘지 않아야 함을 명확히 하였다. 이 가이던스에는 갱신된 참고문헌도 포함되어 있다.

This guidance revises the guidance of the same name issued in June 2015 to clarify that the largest dimension of a tablet should not exceed 22 mm and that capsules should not exceed a standard 00 size. This guidance also includes updated references.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

정제와 캡슐을 삼키기 어려운 것은 많은 사람에게 문제가 될 수 있으며, 다양한 이상사례와 환자의 치료 요법 불순응으로 이어질 수 있다. 미국에서 1,600만 명이 넘는 사람이 삼킴곤란(연하곤란, dysphagia)이라고도 하는 어느 정도의 삼킴 장애를 겪는 것으로 추정된다.^4,5 이들에게는 정제나 캡슐을 삼키는 일이 특히 어려울 수 있다. 정제·캡슐 삼킴의 어려움에 관한 성인 대상 설문조사에 따르면 이 문제는 임상적으로 연하곤란으로 인정된 환자군을 훨씬 넘어서며, 미국인의 40%까지 영향을 받을 수 있다. 약을 삼키기 어려운 사람 가운데 이 문제를 의료 전문가와 상의하는 사람은 4분의 1이 안 되며, 8%는 처방약 복용을 건너뛴 적이 있다고 인정하고, 4%는 정제나 캡슐을 삼키기 어려워 치료를 중단했다.⁶

Difficulty swallowing tablets and capsules can be a problem for many individuals and can lead to a variety of adverse events and patient noncompliance with treatment regimens. It is estimated that over 16 million people in the United States have some difficulty swallowing, also known as dysphagia.^4,5 For these individuals, swallowing a tablet or a capsule can be particularly challenging. A survey of adults on difficulties swallowing tablets and capsules suggests that this problem goes well beyond the patient population with clinically recognized dysphagia and may affect as many as 40 percent of Americans. Of those who experience difficulty swallowing medications, less than a quarter discuss the problem with a health care professional, 8 percent admit to skipping a dose of prescribed medication, and 4 percent have discontinued therapy because the tablets and/or capsules were difficult to swallow.⁶

정제와 캡슐을 삼키기 어려운 사람들은 삼킴 곤란의 주된 이유로 크기를 자주 꼽는다.^7,8

Individuals who find it difficult to swallow tablets and capsules frequently cite the size as the main reason for the difficulty in swallowing.^7,8

정제와 캡슐의 크기와 모양은 제품이 인두와 식도를 통과하는 데 영향을 주며, 환자가 특정 의약품을 삼키는 능력에 직접 영향을 줄 수 있다. 더 큰 정제와 캡슐은 식도 통과 시간이 길어지는 것으로 나타났다. 이는 제품이 식도 안에서 붕해되거나 식도를 손상시켜 통증과 국소 식도염을 일으키고, 궤양·협착·천공 같은 심각한 후유증으로 이어질 수 있다.^9,10 통증, 구역 반사(gagging), 질식(choking), 흡인 같은 다른 이상사례는 삼킴의 구인두 단계에서의 삼킴 곤란과 관련되며, 정제와 캡슐 크기가 클수록 더 자주 발생한다.^11,12

Size and shape of tablets and capsules affect the transit of the product through the pharynx and esophagus and may directly affect a patient’s ability to swallow a particular drug product. Larger tablets and capsules have been shown to have a prolonged esophageal transit time. This can lead to disintegration of the product in the esophagus and/or cause injury to the esophagus, resulting in pain and localized esophagitis and the potential for serious sequelae including ulceration, stricture, and perforation.^9,10 Other adverse events such as pain, gagging, choking, and aspiration are related to swallowing difficulties in the oropharyngeal phase of swallowing and increasingly occur at larger tablet and capsule sizes.^11,12

정제·캡슐 크기가 삼키기 쉬운 정도에 미치는 영향을 평가한 성인 대상 연구에 따르면, 정제 지름이 약 8 mm를 넘는 크기에서는 크기가 커질수록 삼킴 곤란에 관한 환자 불만이 늘어난다.^13,14,15 정제나 캡슐의 크기는 환자 요인이나 복용 방법(즉, 물 등 액체 사용, 환자 자세)과 관계없이 식도 통과에 영향을 준다. 이들 연구에서 더 작은 정제는 일반적으로 통과 시간이 유의하게 더 빨랐다. Channer와 Virjee는 지름 8 mm 원형 정제의 통과 시간을 지름 11 mm 원형 정제 및 14 mm x 9 mm 타원형 정제와 직접 비교하였으며, 8 mm 원형 정제의 통과 시간이 11 mm 원형 정제와 14 mm x 9 mm 타원형 정제보다 유의하게 짧았다(각각 p<.02, p<.04).¹⁶

Studies in adults evaluating the effect of tablet and capsule size on ease of swallowing suggest that increases in size are associated with increases in patient complaints related to swallowing difficulties at tablet sizes greater than approximately 8 mm in diameter.^13,14,15 The size of the tablet or capsule influences esophageal transit, irrespective of patient factors and administration techniques (i.e., use of fluids, patient position). Smaller tablets generally have been shown to have significantly faster transit times in these studies. Channer and Virjee specifically compared the transit time of 8 mm diameter round tablets to 11 mm diameter round tablets and 14 mm x 9 mm oval tablets and found the transit times for the 8 mm round tablet to be significantly shorter than for 11 mm round and 14 mm x 9 mm oval tablets (p<.02 and p<.04, respectively).¹⁶

또한 8 mm 원형 정제보다 더 큰 원형 정제(>8 mm)에서 정제가 식도에 걸리는 것을 느낀 환자가 유의하게 더 많았다.¹⁷ 크기 차이가 삼킴의 구인두 단계에 미치는 영향을 정량화한 연구는 더 적지만, 정제나 캡슐 크기가 커질수록 구인두 이동이 더 어려워지는 것으로 여겨진다.

In addition, significantly more patients were aware of the larger round tablets (>8 mm) sticking in the esophagus compared with the 8 mm round tablets.¹⁷ Although there has been less research quantifying the effects of size difference on the oropharyngeal phase of swallowing, increasing tablet or capsule size is believed to correlate with increasing difficulty with oropharyngeal transfer.

같은 크기라도 어떤 모양은 다른 모양보다 삼키기 쉬울 수 있다. 시험관내 연구에 따르면 납작한 정제는 캡슐 모양 정제보다 식도에 더 잘 달라붙는다.¹⁸ 사람 대상 연구에서도 타원형 정제가 같은 무게의 원형 정제보다 삼키기 쉽고 식도 통과 시간이 더 빠를 수 있음이 시사되었다.^19,20 투약 요법에 대한 환자 순응도는 정제나 캡슐의 크기와 모양에 영향을 받을 수 있다.

For any given size, certain shapes may be easier to swallow than others. In vitro studies suggest that flat tablets have greater adherence to the esophagus than capsule-shaped tablets.¹⁸ Studies in humans have also suggested that oval tablets may be easier to swallow and have faster esophageal transit times than round tablets of the same weight.^19,20 Patient compliance with medication regimens may be influenced by the size and shape of a tablet or capsule.

FDA는 환자가 정제나 캡슐을 삼키는 능력에 다른 여러 요인이 영향을 줄 수 있음을 인정한다. 예를 들어 나이가 요인이 될 수 있다. 소아·청소년과 고령자는 정제나 캡슐을 삼키기 어려워할 가능성이 더 크다. 몸의 자세, 수분 섭취, 특정 질환(예: 다발성 경화증, 근이영양증, 파킨슨병)의 유무도 환자가 정제와 캡슐을 삼키는 능력에 영향을 줄 수 있다.

The Agency recognizes that a variety of other factors may affect a patient’s ability to swallow a tablet or a capsule. For example, age could be a factor. Children and adolescents, as well as the elderly, are more likely to have difficulty swallowing tablets or capsules. Body position, fluid intake, and the presence of certain medical conditions (e.g., multiple sclerosis, muscular dystrophy, Parkinson's disease) may also affect a patient’s ability to swallow tablets and capsules.

모든 환자 요인을 의약품 설계와 제조로 해결할 수는 없지만, 제품의 물리적 특성은 다룰 수 있다. 이러한 물리적 특성은 특정 환자, 특히 취약 계층이 제품을 삼키는 능력에 영향을 준다. FDA는 삼킴 곤란을 최소화하도록 정제와 캡슐을 효과적으로 개발·제조할 수 있으며, 이를 통해 투약 요법에 대한 환자 순응도를 높이고 개선할 수 있다고 본다. FDA는 신청자가 이 점을 염두에 두고 제네릭의약품을 설계·개발하도록 권고한다.

Although not all patient factors can be addressed through pharmaceutical design and manufacture, the physical characteristics of a product can be addressed. These physical characteristics influence the ability of certain patients to swallow the product, particularly in vulnerable populations. We believe that tablets and capsules can be effectively developed and manufactured to minimize swallowing difficulties, which can encourage and improve patient compliance with medication regimens. FDA recommends that applicants design and develop generic drugs with this in mind.

코팅의 유무와 조성도 정제나 캡슐을 삼키기 쉬운 정도에 영향을 줄 수 있다. 필름 코팅이 없으면 같은 크기·모양의 코팅 정제보다 정제의 이동성이 떨어지거나 이동이 막힐 수 있다. 코팅은 맛과 냄새처럼 환자 수용성에 기여하는 다른 요인에도 영향을 줄 수 있다.

The presence and composition of a coating can also potentially affect the ease of swallowing tablets or capsules. The lack of a film coating can decrease or prevent tablet mobility compared with a coated tablet of the same size and shape. Coating also can affect other factors that contribute to patient acceptance, such as palatability and smell.

정제나 캡슐의 무게도 통과 시간에 영향을 줄 수 있으며, 무거운 정제나 캡슐은 크기가 비슷한 가벼운 정제나 캡슐보다 통과 시간이 더 빠르다. 표면적, 붕해 시간, 삼켰을 때 팽윤하는 경향은 식도 통과 시간에 영향을 줄 수 있고 의약품이 의도한 용도대로 작용하는 데에도 영향을 줄 수 있는 추가 변수이다. 통째로 삼키도록 만든 제네릭의약품의 QTPP를 개발할 때에는 이러한 물리적 특성도 고려하여야 한다.

The weight of the tablet or capsule also may affect transit time, with heavier tablets or capsules having faster transit times compared to similarly-sized, lighter tablets or capsules. Surface area, disintegration time, and propensity for swelling when swallowed are additional parameters that can influence esophageal transit time and have the potential to affect the performance of the drug product for its intended use. These physical attributes should also be considered when developing a QTPP for generic drug products intended to be swallowed intact.

이 가이던스의 권고는 정제와 캡슐 삼킴에 관한 환자 경험을 다룬 발표 문헌과, 경구 정제·캡슐에 대해 제출된 NDA와 ANDA를 검토한 FDA의 경험에 근거한다. 통째로 삼키도록 만든 정제나 캡슐이 이 가이던스에서 권고하는 기준과 다르면, 신청자는 QTPP를 정하기 전에 근거 자료와 타당성을 갖추어 OGD에 연락하여야 한다.

The recommendations in this guidance are based on published literature regarding patient experiences swallowing tablets and capsules and Agency experience with NDAs and ANDAs submitted for oral tablets and capsules. If a tablet or capsule intended to be swallowed intact differs from the criteria recommended in this guidance document, then the applicant should contact OGD with supportive information and justification before establishing the QTPP.

삼키기 쉬운 정도와 환자의 수용성 및 치료 요법 순응도를 대등하게 하기 위해, FDA는 통째로 삼키도록 만든 제네릭 경구 정제와 캡슐이 해당 RLD와 비슷한 크기여야 한다고 권고한다. FDA는 치료적으로 동등한 정제 사이의 크기 차이를 다음과 같이 제한하도록 권고한다.

For comparable ease of swallowing as well as patient acceptance and compliance with treatment regimens, the Agency recommends that generic oral tablets and capsules intended to be swallowed intact should be of a similar size to the corresponding RLD. The Agency recommends limiting size differences between therapeutically equivalent tablets as follows:

가장 긴 치수가 8 mm 이하인 제품에는 추가 유연성을 둘 수 있지만, RLD와 크기와 모양이 비슷한 정제와 캡슐을 개발하도록 노력하여야 한다.

Additional flexibility may be given for products that are 8 mm or smaller in their largest dimension, but efforts should be made to develop tablets and capsules that are of a similar size and shape to the RLD.

표준 캡슐 크기 규약에서 위에 설명한 허용 범위를 적용하면, RLD 캡슐이 3호 이하일 때 일반적으로 캡슐 크기를 한 단계 늘릴 수 있다. RLD 캡슐이 2호 이상이면, 크기 증가에 대한 적절한 타당성을 제시할 수 있을 때에만 캡슐 크기를 한 단계 늘리는 것을 고려하여야 한다. 이 권고에 따르면 캡슐 크기가 00호보다 작을 때 캡슐 크기를 한 단계 늘릴 수 있다.

Under the standard capsule size convention, the allowances described above will generally allow an increase of one capsule size, when the RLD capsule is of size 3 or smaller. When the RLD capsule is of size 2 or larger, an increase of one capsule size should only be considered when adequate justification can be provided for the size increase. These recommendations would allow an increase of one capsule size when the capsule size is less than capsule size 00.

FDA는 두 의약품의 권장 상한 크기가 서로 다를 수 있음을 인정하지만, 크기는 단일 제품의 위험/유익성 프로파일의 일부로 고려하여야 한다. 치료적 동등성을 입증할 때 신청자는 자사 제네릭 제품을 RLD하고만 비교하여야 한다.

The Agency recognizes that two drug products may have different recommended upper size limits, but size should be considered as part of a single product risk/benefit profile. When establishing therapeutic equivalence, the applicant should compare their generic product only to the RLD.

위의 크기 권고에 더하여, FDA는 RLD와 모양이 비슷하거나 RLD의 모양보다 삼키기 쉬운 것으로 밝혀진 모양의 정제와 캡슐을 제조하도록 권고한다. RLD와 제네릭 제품의 최대 단면적을 평가·비교하는 것은 모양 변화를 정량화하는 한 가지 방법이다.²⁴ 단면적이 더 큰 정제와 캡슐(예: 더 둥근 정제)은 부피가 같고 단면적이 더 작은 정제나 캡슐보다 일반적으로 삼키기 더 어렵다.

In addition to the size recommendations described above, we recommend manufacturing tablets and capsules that have a similar shape or have a shape that has been found to be easier to swallow compared with the shape of the RLD. Evaluating and comparing the largest cross sectional areas of the RLD and generic product is one strategy to quantify changes in shape.²⁴ Tablets and capsules that have a larger cross sectional area (e.g., tablets that are rounder) would generally be more difficult to swallow than tablets or capsules of the same volume but with smaller cross sectional areas.

정제나 캡슐의 부피를 측정하는 데에는 피크노미터 사용이나, 정제 또는 정제를 만드는 다이(die)의 물리적 측정값에 근거한 계산 등 여러 기법을 쓸 수 있다. 이 가이던스에서는 공간 이미징 및/또는 컴퓨터 모델 사용을 권장하는데, 더 정확하고 다양한 모양에 적용할 수 있기 때문이다. 다만 적절히 타당성을 입증하면 적절하게 밸리데이션된 다른 방법을 쓸 수 있다.

There are a variety of techniques that may be used to determine the volume measurements of a tablet or capsule, including use of pycnometers, or calculations based on physical measurements of the tablet or the die used to produce the tablet. For the purpose of this guidance, spatial imaging and/or the use of computer models is recommended, because they are more accurate and applicable to a variety of shapes, although other appropriately validated methods may be used if properly justified.

정제나 캡슐의 크기는 국제공통기술문서(CTD) 형식²⁵으로 ANDA의 3.2.P.1 「완제의약품의 성상 및 조성」 항에 기재하여야 한다. 관련 연구 및/또는 관련 정보는 CTD 5.3.1.2 「비교 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험 보고서」 항에 기재하여야 한다. FDA는 정제나 캡슐의 물리적 특성을 평가하기 위해 검체를 요청할 수 있다.

The size of a tablet or capsule should be provided in the common technical document (CTD) format,²⁵ section 3.2.P.1, Description and Composition of the Drug Product of the ANDA. Any studies and/or related information should be provided in the CTD section, 5.3.1.2, Comparative Bioavailability and Bioequivalence Study Reports. The Agency may request samples for evaluation of the physical attributes of a tablet or capsule.

정제와 캡슐의 그 밖의 물리적 특성도 삼키기 쉬운 정도에 미치는 영향이라는 관점에서 고려하여야 한다. 예를 들어 제네릭 정제의 QTPP를 개발할 때에는 정제 코팅, 무게, 표면적, 붕해 시간, 팽윤 경향을 고려하여야 한다.

Other physical attributes of tablets and capsules should be considered in the context of their effect on ease of swallowing. For example, tablet coating, weight, surface area, disintegration time, and propensity for swelling should be considered when developing a QTPP for generic tablets.

이러한 물리적 특성에 대한 설명은 ANDA의 CTD 3.2.P.1 「완제의약품의 성상 및 조성」 항에 기재하여야 한다. 이 가이던스의 권고 범위를 벗어나는 크기를 뒷받침하는 연구의 요약은 CTD 3.2.P.2 「제제 개발」 항 또는 CTD 3.2.P.5.6 「기준 및 시험방법의 타당성」 항에 기재하여야 한다.

Description of these physical characteristics should be provided in the CTD section 3.2.P.1, Description and Composition of the Drug Product of the ANDA. A summary of any studies to support sizes outside the recommendation provided in this guidance should be provided in the CTD section 3.2.P.2, Pharmaceutical Development or CTD section 3.2.P.5.6, Justification of Specifications.

고형 경구 제형의 추가 함량에 대한 생물학적 동등성 시험 면제(biowaiver, 즉 생체내 생물학적 동등성 자료 제출 면제)는 일반적으로 규정에 정한 기준 가운데 하나를 충족하면 인정되며,²⁶ 그 기준 가운데 하나는 함량 간 주성분과 첨가제의 비례적 유사성이다. 조성 비례성은 같은 제형의 다른 함량(저함량·고함량 모두)에 대해 생체내 생물학적 동등성 시험 요건 면제를 검토할 때, 정제 크기와 정제 처방을 고려하는 데 특히 관련될 수 있다. 모든 주성분과 첨가제가 함량 간에 같은 비율일 때 조성 비례성이 성립할 수 있지만, 조성 비례성을 달성하는 다른 방법이 RLD와 비교해 제네릭 제품의 정제 크기를 적절하게 유지하는 데 더 적합할 수 있다.

A biowaiver (i.e., the waiver of in vivo bioequivalence data) for additional strengths of a solid oral dosage form is generally granted if it meets one of the criteria set forth in the regulations,²⁶ one of which is proportional similarity between strengths in active and inactive ingredients. Compositional proportionality may be particularly relevant when considering tablet size and tablet formulation for other strengths (both lower and higher) of the same dosage form to be considered for a waiver of the in vivo bioequivalence study requirement. Although compositional proportionality may exist when all active and inactive ingredients are in the same proportion between different strengths, other methods of achieving compositional proportionality may be more amenable to maintaining appropriate tablet sizes for generic products when compared with the RLD.

FDA가 비례적 유사성을 어떻게 정의하는지에 대한 자세한 설명은 산업계 가이던스 초안 「ANDA로 제출하는 의약품의 약동학적 평가변수를 이용한 생물학적 동등성 시험(Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA)」(2021년 8월)에서 볼 수 있다.²⁷

A detailed description of how the Agency defines proportional similarity can be found in the draft guidance for industry Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (August 2021).²⁷

FDA는 신청자가 생물학적 동등성 시험으로 검토할 같은 제형의 다른 함량을 설계·처방할 때, 면제 절차에 관해 FDA가 발행한 가이던스, 개별 품목 가이던스(product specific guidance),²⁸ 관련 규정²⁹을 고려하도록 권고한다. 생물학적 동등성 시험 면제에 관한 구체적인 질문은 OGD 안의 해당 심사 부서에 연락하여야 한다.

FDA recommends that applicants consider Agency published guidance, product specific guidance,²⁸ and relevant regulations²⁹ on the waiver process when designing and formulating other strengths of the same dosage form that will be studied with bioequivalence studies. For specific questions related to biowaivers, you should contact the appropriate review division within OGD.