이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신청자가 의약품 및 생물의약품 제조에서 추진할 수 있는, 일회용 제조 자재²와 관련된 화학·제조·품질관리(CMC) 허가 후 변경을 설명한다. 이 가이던스는 공중보건서비스법(PHS법) 351(a)항 또는 351(k)항에 따라 허가된 생물의약품 허가신청(BLA) 제품, 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 505(b)(1)항, 505(b)(2)항 또는 505(j)항에 따라 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)으로 판매되는 사람용 의약품, 그리고 FD&C법 512(b)(1)항 또는 512(b)(2)항에 따라 동물용 신약 허가신청(NADA) 또는 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA)으로 판매되는 동물용 의약품에 적용된다.³

This guidance describes chemistry, manufacturing, and controls (CMC) postapproval changes related to disposable manufacturing materials² that applicants can pursue in drug and biological product manufacturing. This guidance applies to biologics license application (BLA) products licensed under section 351(a) or 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act); human drug products marketed as new drug applications (NDAs) or abbreviated new drug applications (ANDAs) under section 505(b)(1), 505(b)(2), or 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act); and animal drugs marketed as new animal drug applications (NADAs) or abbreviated new animal drug applications (ANADAs) under section 512(b)(1) or 512(b)(2) of the FD&C Act.³

이 가이던스는 산업계 가이던스 「Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements」(2016년 11월)⁴에 정의된 위탁 업무를 수행하는 시설을 포함한 모든 제조 시설에 적용된다.

This guidance applies to all manufacturing establishments, including those that perform functions under contract as defined in the guidance for industry Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements (November 2016).⁴

이 문서의 내용은 법적 효력이 없으며, 계약에 명시적으로 편입되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스는 구체적인 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 낱말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 수요가 늘어나는 시기(예: 공중보건 비상사태나 자연재해)에 일회용 제조 자재를 구하기 어려운 문제에 관한 질의를 받고 있다. 일회용 제조 자재를 구하기 어려우면 무균 의약품과 생물의약품이 영향을 받을 수 있다. 신청자는 과학과 위험에 근거한 원칙을 사용하고 현행 산업계 가이던스를 참조하여, 일회용 제조 자재 변경을 알리는 데 적절한 보고 범주를 정하여야 한다.

FDA receives questions about the limited availability of disposable manufacturing materials during periods of increased demand (e.g., public health emergencies or natural disasters). Limited availability of disposable manufacturing materials can affect sterile drugs and biological products. Applicants should use science-based and risk-based principles, and refer to current guidances for industry, to determine the appropriate reporting category to communicate changes to disposable manufacturing materials.

FDA는 모든 변경이 FD&C법 501(a)(2)(B)항의 법정 요건과 해당 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 규정인 21 CFR 210, 211, 600-680 및 복합제품의 경우 21 CFR 4에 따라 시설의 의약품 품질시스템에서 적절히 관리되기를 기대한다.

FDA expects all changes to be appropriately managed by an establishment’s pharmaceutical quality system under the statutory requirements in section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act and applicable current good manufacturing practice (CGMP) regulations in 21 CFR parts 210, 211, and 600-680, and part 4 for combination products.

또한 신청자는 FDA의 ICH 산업계 가이던스 「Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients」(2016년 9월), 「Q9 Quality Risk Management」(2006년 6월), 「Q10 Pharmaceutical Quality System」(2009년 4월), 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management」(2021년 5월)에 기술된 원칙을 따라야 한다.

Additionally, applicants should follow the principles described in FDA’s ICH guidances for industry: Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016), Q9 Quality Risk Management (June 2006), Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009), and Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021).

허가 대상 제품의 일회용 제조 자재 변경은 사전승인 변경신청(PAS)이나 CBE(changes being effected) 변경신청 같은 허가 후 제출 자료 또는 연차 보고로 FDA에 알려야 한다.^{5, 6, 7, 8, 9, 10, 11} 허가 후 변경의 유형과 그에 따른 보고 범주는 규정에 기술되어 있다.¹² CGMP에 따라 일회용 제조 자재의 모든 변경은 변경되는 요소가 허가 신청 자료에 구체적으로 기술되어 있지 않은 경우를 포함하여 의약품 품질시스템¹³ 안에 문서화되고, 실태조사 때 요청하면 제시할 수 있어야 한다. 사람 또는 동물에게 투여하는 의약품의 변경은 품질부서의 승인을 받아야 한다.¹⁴

Changes to disposable manufacturing materials for application products should be communicated to FDA through postapproval submissions — such as prior approval supplements (PAS) or changes being effected (CBE) supplements — or in annual reports.^{5, 6, 7, 8, 9, 10, 11} Regulations describe types of postapproval changes and associated reporting categories.¹² Under CGMP, any changes to disposable manufacturing materials should be documented within the pharmaceutical quality system¹³ and available upon request during an inspection, including when the element being changed is not specifically described in an application. Changes to drug products for administration to humans or animals must be approved by the quality unit.¹⁴

비처방 의약품을 포함한 허가 신청 대상이 아닌 제품의 일회용 제조 자재 변경은 의약품 품질시스템에 따라 문서화되어야 하고¹⁵ 품질부서의 승인을 받아야 한다.¹⁶

Changes to disposable manufacturing materials for nonapplication products, including nonprescription drug products, should be documented under the pharmaceutical quality system¹⁵ and must be approved by the quality unit.¹⁶

다음 질의응답은 일회용 제조 자재 변경에 관한 정보를 제공한다.

The following questions and answers provide information about making changes to disposable manufacturing materials.

A1: 일회용 제조 자재 변경에는 다음이 포함될 수 있으며 이에 한정되지 않는다. (1) 제품 접촉 재질의 변경 여부와 관계없이 공급업체를 바꾸는 것, (2) 조성이나 설계가 다른 유사 자재를 사용하는 것, (3) 사용하는 자재의 수를 줄이거나 처리량을 늘려 제조에서 자재 사용을 연장하는 것, (4) 일회용 제조 자재를 재사용하는 것. 현행 산업계 가이던스에 관련 변경과 그에 해당하는 보고 범주의 예가 나와 있다.¹⁷ 예시 요약은 이 가이던스의 부록 A와 부록 B를 참조한다. 이 예시가 모든 경우를 망라하는 것은 아니다.

A1: Changes to disposable manufacturing materials can include, but are not limited to, the following: (1) changing suppliers, with or without a change in product-contacting material; (2) using similar materials that differ in composition or design; (3) reducing the number of materials used or extending the use of materials in manufacturing by increasing throughput; and (4) reusing a disposable manufacturing material. Current guidances for industry provide examples of relevant changes and corresponding reporting categories.¹⁷ Refer to Appendix A and Appendix B of this guidance for a summary of examples. These examples are not intended to be comprehensive.

제품 품질에 대한 위험을 평가하고 변경의 보고 범주를 정할 때 고려할 요소는 다음과 같다. (1) 제조공정에서 일회용 제조 자재의 사용 목적, (2) 일회용 제조 자재를 상류(upstream)에서 쓰는지 하류(downstream)에서 쓰는지, (3) 제조공정 안의 중복 단계 사용, (4) 허가 이후 얻은 향상된 제품·공정 지식, (5) 공정 중 관리와 출하·안정성 관리가 제품 품질 특성의 차이를 검출하는 데 관한 현행 규정을 충족하는지, (6) 기존 밸리데이션 데이터의 범위.

Factors to be considered when assessing risks to product quality and determining the reporting category for the change include the following: (1) intended use of the disposable manufacturing material in the manufacturing process; (2) whether a disposable manufacturing material is used upstream or downstream; (3) use of redundant steps within the manufacturing process; (4) enhanced product and process knowledge gained since application approval; (5) whether in-process and release/stability controls meet current regulations for detecting differences in product quality attributes; and (6) the extent of existing validation data.

허가된 BLA, NDA, ANDA, NADA, ANADA의 경우, 신청자는 위에 기술한 것과 같은 요소를 고려하고 일회용 제조 자재 변경이 영향을 미치는 특정 제품 및/또는 공정을 감안하여, 제안된 변경이 제품 품질에 미칠 수 있는 범위와 위험(즉, 중대, 중등도, 경미)을 정하여야 한다. 이 평가 결과는 CMC 변경에 관한 규정 및 가이던스와 함께 제안된 변경에 어떤 보고 범주가 적절한지 정하는 데 도움이 될 수 있다. 허가 변경신청이 필요한 변경은 제품 품질에 대한 위험 수준에 상응하는 적절한 보고 범주로 제출하여야 한다.

For approved BLAs, NDAs, ANDAs, NADAs, and ANADAs, applicants should consider factors such as those described above to determine the potential scope and risk to product quality of the proposed change (i.e., major, moderate, or minor), considering the specific product and/or process affected by the change to disposable manufacturing material. The outcome of this assessment, in conjunction with regulations and guidances for CMC changes, can help determine which reporting category is appropriate for a proposed change. Changes that require an application supplement should be filed at the appropriate reporting category, commensurate with the level of risk to product quality.

또한 FDA ICH 산업계 가이던스 「Q9 Quality Risk Management」(2006년 6월)에 기술된 바와 같이, 그러한 변경신청을 뒷받침하여 제출하는 데이터의 완건성은 제품과 공정에 대한 위험 수준에 상응하여야 한다. 중대, 중등도, 경미 변경의 설명은 21 CFR §§ 601.12(BLA), 314.70(NDA), 314.97(ANDA), 514.8(NADA 및 ANADA)을 참조한다. 제품 무균성 같은 핵심품질특성에 영향을 줄 수 있는 고위험 변경을 포함하여, 일회용 제조 자재의 여러 변경이 제품 품질에 미칠 수 있는 위험에 관한 자세한 설명은 이 가이던스의 부록 A와 부록 B를 참조한다.

Additionally, as described in the FDA ICH guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006), the robustness of the data submitted in support of such a supplement should be commensurate with the level of risk to product and process. For a description of major, moderate, and minor changes, see 21 CFR §§ 601.12 (BLAs), 314.70 (NDAs), 314.97 (ANDAs), and 514.8 (NADAs and ANADAs). For elaboration on the potential risk to product quality for different changes to disposable manufacturing materials, including high-risk changes that could potentially affect critical quality attributes such as product sterility, see Appendix A and Appendix B of this guidance.

신청자는 변경을 간소하게 실행하는 데 도움이 되는 위험 기반 도구에 관해 FDA ICH 산업계 가이던스 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management」(2021년 5월)와 산업계 가이던스 초안 「ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products」(2021년 5월)¹⁸를 검토하여야 한다.

Applicants should review the FDA ICH guidance for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021) and the draft guidance for industry ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products (May 2021)¹⁸ for risk-based tools to facilitate streamlined change implementation.

A2: 한 자재의 변경을 여러 제품에 적용할 수 있으므로, 비교동등성 계획서(CP)는 일회용 제조 자재를 변경하는 도구로 사용될 수 있다.

A2: A comparability protocol (CP) could be used as a tool for making changes to disposable manufacturing materials because a change to one material can be implemented to many products.

산업계 가이던스 「Comparability Protocols – Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for New Animal Drugs」(2016년 4월)와 산업계 가이던스 초안 「Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information」(2016년 4월)¹⁹에 기술된 바와 같이, CP는 제안된 CMC 허가 후 변경이 의약품 또는 생물의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 미치는 영향을 평가하기 위해 미리 작성한 포괄적인 계획이다.²⁰

As described in the guidance for industry Comparability Protocols – Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for New Animal Drugs (April 2016) and draft guidance for industry Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (April 2016),¹⁹ a CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed CMC postapproval change on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product or a biological product.²⁰

신청자는 최초 허가 신청이나 PAS의 일부로 제출한 전향적 과학적 접근 방법에 대해 CP를 이용하여 FDA의 의견을 받을 수 있으며, 이로써 허가 후 변경을 신속하게 실행할 수 있다. CP를 통해 FDA는 하나 이상의 제조 시설에서 허가된 제품을 대상으로 하는 하나 이상의 CMC 허가 후 변경 제안 설명, 근거 정보(개발 배치 데이터, 분석 및 위해성 평가 활동 포함), 변경 실행 계획, 그리고 적절한 경우 제안하는 낮춘 보고 범주를 검토할 수 있다. CP를 담은 최초 허가 신청이나 PAS가 승인되면, 그 변경은 현행 산업계 가이던스에 따라 통상 예상되는 것보다 낮은 보고 범주로 실행할 수 있다(예: 원래 PAS가 필요한 변경을 CBE-30으로 실행할 수 있다).

Applicants can use a CP to obtain feedback from FDA on prospective scientific approaches submitted as part of an original application or PAS to facilitate expeditious implementation of postapproval changes. CPs allow FDA to review a description of one or more proposed CMC postapproval changes covering approved products at one or more manufacturing establishments, supporting information (including any developmental batch data, analysis and risk assessment activities), the plan for implementing the change(s), and, if appropriate, a proposed reduced reporting category. If the original application or PAS containing the CP is approved, the change can be implemented under a lower reporting category than would ordinarily be expected based on current guidances for industry (e.g., changes otherwise requiring a PAS could be implemented under a CBE-30).

승인된 CP는 한 번의 변경에 쓸 수도 있고, 제품 수명주기 동안 특정 유형의 변경에 반복해서 쓸 수도 있다. 여러 허가 신청에 영향을 주는 동일한 변경을 대상으로 CP를 제출할 수도 있다(예: 묶음 변경신청(grouped supplements), 복수 BLA 제출(trans-BLA submissions)). CP는 FDA ICH 산업계 가이던스 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management」(2021년 5월)에 기술된 허가 후 변경관리 계획서(Postapproval Change Management Protocol)와 같은 것이다.

An approved CP can be used for a one-time change or be used repeatedly for a specified type of change over the lifecycle of a product. A CP can also be submitted to cover an identical change that affects multiple applications (e.g., grouped supplements, trans-BLA submissions). A CP is the same as a Postapproval Change Management Protocol as described in the FDA ICH guidance for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021).

보고 범주를 낮추는 것으로는 제품 품질과 환자 안전을 보장하기에 충분하지 않거나 적절하지 않은 특정 변경(예: 중대 변경)에는 CP 사용이 제한될 수 있다. 그러한 경우의 예로는 변경이 제품이나 공정에 미치는 영향에 대한 이해가 불충분한 경우, 변경 시점에 시설의 CGMP 준수 상태가 보고 범주에 영향을 주는 경우, 또는 변경이 제품 품질에 미치는 영향을 평가하는 데 비임상 안전성, 약동학/약력학, 또는 안전성·유효성 시험의 데이터가 필요한지 여부가 있다. 보고 범주를 낮추는 것이 타당하지 않더라도, FDA는 필요한 경우 변경신청의 신속 평가 같은 유연한 평가 방식을 적용할 수 있다.^{21, 22, 23, 24}

The use of CPs can be limited for certain changes (e.g., major changes), where a reduced reporting category is not adequate or appropriate to ensure product quality and patient safety. Examples of such circumstances include insufficient understanding of the effect of the change on the product or process; when the CGMP compliance status of an establishment at the time of change impacts the reporting category; or whether data from nonclinical safety, pharmacokinetic/pharmacodynamic, or safety and efficacy studies are needed to evaluate the effect of changes on product quality. Even if a reduced reporting category is not justified, FDA can implement flexible assessment practices, such as expediting assessment of supplements, when warranted.^{21, 22, 23, 24}

A3: 신청자는 기존 규정과 산업계 가이던스를 검토하여 제안된 변경에 적절한 보고 범주를 정하여야 한다. 가이던스의 예시는 모든 경우를 망라하지 않으며 새로운 상황을 다루지 못할 수 있으므로, 신청자는 제안된 변경에 대해 FDA에 연락하여 의견을 받아야 하며, 특히 기존 규정에서 요구하거나 기존 가이던스에서 권고하는 것보다 낮은 보고 범주로 변경신청을 제출하기 전에는 더욱 그렇다. FDA는 긴급한 공중보건 요구에 대응하기 위해 이러한 유형의 변경 제안에 대해 적시에 평가하고 의견을 제공할 계획이다.

A3: Applicants should review existing regulations and guidances for industry to determine the appropriate reporting category for a proposed change. Because the examples in guidances are not comprehensive and may not address novel situations, applicants should contact FDA for feedback on a proposed change, especially before submitting a supplement with a lower reporting category than what is required in existing regulations or recommended in existing guidance. FDA intends to provide timely assessment of and feedback on these types of proposed changes to meet urgent public health needs.

일회용 제조 자재 변경 착수에 관해 FDA에 연락할 때 신청자는 다음을 포함한 관련 정보를 제공할 준비를 하여야 한다. (1) 영향을 받는 모든 제품과 공정, (2) 구성품 공급 부족이 제품 품질과 공급에 미치는 영향을 줄이기 위해 제안하는 변경, (3) 다른 제품 및/또는 제조 시설(위탁제조기관 포함)의 관련 여부, (4) 의약품 공급 부족 우려가 있거나 실제로 발생한 경우 그에 관한 모든 정보. 특정 제품이나 허가 신청에 관해 논의하기 위해 FDA와 회의를 요청하려는 BLA, NDA, NADA, ANADA 신청자는 해당 심사팀에 연락하여야 한다.²⁵

When contacting FDA about initiating changes to disposable manufacturing materials, the applicant should be ready to provide relevant information, including: (1) any affected products and processes; (2) proposed changes to mitigate effects of the component shortage on product quality and supply; (3) involvement of other products and/or manufacturing establishments (including contract manufacturing organizations); and (4) any information related to potential or actual drug shortage concerns. BLA, NDA, NADA, and ANADA applicants who want to request a meeting with FDA to discuss a particular product or application should contact the appropriate review team.²⁵

다음은 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 동물용 신약 허가신청(NADA), 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA) 제품에 관련될 수 있는 변경¹과 그에 해당하는 보고 범주의 예이다. 참고: 생물의약품 허가신청(BLA) 제품은 포함하지 않는다.

The following are examples of potentially relevant changes¹ and corresponding reporting categories for a new drug application (NDA), abbreviated new drug application (ANDA), new animal drug application (NADA), and abbreviated new animal drug application (ANADA) products. Note: this does not include biologics license application (BLA) products.

이 예시는 다음 산업계 가이던스에서 가져왔다: 「Changes to an Approved NDA or ANDA: Questions and Answers」(2001년 1월), 「Changes to an Approved NDA or ANDA」(2004년 4월), 「Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to Approved NADA/ANADA」(2007년 5월), 「CMC Postapproval Manufacturing Changes to be Documented in Annual Reports」(2014년 3월).

These examples come from the following guidances for industry: Changes to an Approved NDA or ANDA: Questions and Answers (January 2001), Changes to an Approved NDA or ANDA (April 2004), Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to Approved NADA/ANADA (May 2007), and CMC Postapproval Manufacturing Changes to be Documented in Annual Reports (March 2014).

다음은 생물의약품 허가신청(BLA) 제품에 관련될 수 있는 변경¹과 그에 해당하는 보고 범주의 예이다. 참고: 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 동물용 신약 허가신청(NADA), 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA) 제품은 포함하지 않는다.

The following are examples of potentially relevant changes¹ and corresponding reporting categories for biologics license application (BLA) products. Note: this does not include new drug application (NDA), abbreviated new drug application (ANDA), new animal drug application (NADA), and abbreviated new animal drug application (ANADA) products.

이 예시는 다음 산업계 가이던스에서 가져왔다: 「Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products」(1997년 7월), 「Changes to an Approved Application: Biological Products」(1997년 7월), 「CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products to be Documented in Annual Reports」(2021년 12월), 「Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products」(2017년 12월).

These examples come from the following guidances for industry: Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (July 1997), Changes to an Approved Application: Biological Products (July 1997), CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products to be Documented in Annual Reports (December 2021), and Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products (December 2017).