이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 치료적 동등성 코드(TE 코드) 부여를 포함하여 FDA의 치료적 동등성 평가에 관한 정보를 제공한다. 21 CFR 314.3(b)의 정의에 따르면, 치료적 동등물(therapeutic equivalents)은 다음과 같다.

This guidance provides information regarding FDA’s therapeutic equivalence evaluations, including the assignment of therapeutic equivalence codes (or TE codes). As defined in 21 CFR 314.3(b), therapeutic equivalents are

FDA의 치료적 동등성 평가는 일반적으로 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)(21 U.S.C. 355) 505항에 따라 허가된 다공급원(multisource)² 전문의약품에 대하여, 치료적 동등성 평가가 포함된 허가 의약품 목록(Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, 흔히 오렌지북(Orange Book)이라 한다)의 현행 목록(Active Section)에 등재된다.³

FDA’s therapeutic equivalence evaluations generally are listed for multisource² prescription drug products approved under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355) in the Active Section of the Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (commonly known as the Orange Book).³

FDA가 모든 허가 의약품과 둘 이상의 제조업자로부터 공급되는 등재 의약품의 치료적 평가를 담은 목록을 공개하겠다고 처음 제안하면서 설명하였듯이, 치료적 동등성 평가는 의약품 선택 분야의 공공 교육을 증진하고 의료비 억제를 촉진하기 위하여 주(州) 보건 당국, 처방자, 약사에게 공공 정보와 조언으로 제공하려고 마련된 것이다.⁴ 예를 들어, 오렌지북은 주(State)와 그 밖의 기관이 의약품을 서로 대체할 수 있는 경우를 판단할 때 사용할 수 있는 의약품집(formulary) 수립에 도움을 줄 수 있다. FDA가 오렌지북에 관한 제안 규칙과 최종 규칙을 처음 공포하였을 때 설명하였듯이, 더 저렴하고 치료적으로 동등한 의약품을 구할 수 있다면 미국 소비자는 이러한 제품에서 비용을 절감할 가능성이 더 크다.⁵

As FDA explained when it first proposed to make available a list of all approved drug products and therapeutic evaluations of listed products that are available from more than one manufacturer, therapeutic equivalence evaluations have been prepared to serve as public information and advice to state health agencies, prescribers, and pharmacists to promote public education in the area of drug product selection and to foster containment of health care costs.⁴ For example, the Orange Book can assist in the establishment of formularies that States and other entities may use in determining when drug products may be substituted for one another. As explained when FDA first published proposed and final rules for the Orange Book, if lower-cost, therapeutically equivalent drug products are available, American consumers are more likely to receive savings on these products.⁵

치료적 동등성 평가는 근거에 기반한 과학적 판단인 반면, 제네릭 대체 조제는 소비자의 의약품 비용 절감 등 주가 시행하는 사회·경제 정책과 관련될 수 있다. 이러한 평가는 어떤 제품이 FD&C법을 위반한다거나 어떤 제품이 다른 제품보다 낫다는 판정에 해당하지 않는다.

Therapeutic equivalence evaluations are a scientific judgment based upon evidence, while generic substitution may involve social and economic policy administered by the states, e.g., reducing the cost of drugs to consumers. These evaluations do not constitute determinations that any product is in violation of the FD&C Act or that any product is preferable to any other.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 필수라는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

전문의약품의 치료적 동등성 평가의 과학적·규제적 기반은 다음을 포함한다.

The scientific and regulatory foundation for the evaluation of therapeutic equivalence of prescription drug products involves:

치료적 동등성은 다공급원 전문의약품인(또는 허가되면 다공급원 전문의약품이 될) 제품에 대해서만 평가한다.⁷ FDA 허가에는 무엇보다도 해당 의약품의 표시기재가 적절하고, 의약품의 제조, 가공, 포장에 사용되는 방법과 시설·관리가 그 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보존하기에 적절하다는 판정이 포함된다.⁸ FDA는 치료적으로 동등하다고 분류된 제품은 대체된 제품이 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 처방된 제품과 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있다고 본다.⁹

Therapeutic equivalence is evaluated only for products that are (or will become upon approval) multisource prescription drug products.⁷ FDA approval includes, among other things, a determination that the drug product is adequately labeled, and that the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packaging of a drug product are adequate to preserve its identity, strength, quality, and purity.⁸ FDA believes products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the substituted product will have the same clinical effect and safety profile as the prescribed product when administered to patients under the conditions specified in the labeling.⁹

치료적으로 동등하려면 의약품은 약제학적으로 동등하여야 한다.¹⁰ 21 CFR 314.3(b)의 정의에 따르면, 약제학적 동등물은 다음에 해당하는 의약품이다.

To be therapeutically equivalent, drug products must be pharmaceutically equivalent.¹⁰ As defined in 21 CFR 314.3(b), pharmaceutical equivalents are drug products:

치료적으로 동등하려면 의약품은 생물학적으로도 동등하여야 한다.¹² 관련 부분은 다음과 같다.

To be therapeutically equivalent, drug products must also be bioequivalent.¹² In pertinent part:

혈류로 흡수되도록 의도되지 않은 의약품의 경우, 신청자는 유효성분 또는 활성 성분이 약물 작용 부위에서 이용 가능해지는 속도와 정도를 반영하도록 의도된 과학적으로 타당한 측정으로 생물학적 동등성을 평가할 수 있다.¹⁴ FDA는 생물학적 동등성 입증에 관한 규정을 공포하였으며,¹⁵ 신청자와 의뢰자가 생물학적 동등성을 입증하도록 돕기 위해 업계용 가이던스와 제품별 가이던스를 정기적으로 발행한다.¹⁶

For drug products that are not intended to be absorbed into the bloodstream, applicants may assess bioequivalence by scientifically valid measurements intended to reflect the rate and extent to which the active ingredient or active moiety becomes available at the site of drug action.¹⁴ FDA has promulgated regulations regarding demonstrating bioequivalence,¹⁵ and the Agency routinely publishes guidances for industry and product-specific guidances to assist applicants and sponsors in demonstrating bioequivalence.¹⁶

치료적 동등물은 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다.¹⁷ FDA는 표시기재를 평가하여 해당 의약품들이 표시기재에 명시된 조건에서 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가지는지 판단한다. 따라서 21 CFR 314.94(a)(8)(iv)에 기술된 것과 같은 일부 허용되는 차이 외에 표시기재에 차이가 있는 약제학적 동등 제품은 일반적으로 서로 치료적으로 동등하다고 보지 않는다.

Therapeutic equivalents are expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.¹⁷ FDA evaluates the labeling to determine whether the drug products have the same clinical effect and safety profile under the conditions specified in the labeling. As a result, pharmaceutically equivalent products with differences in labeling, other than certain allowable differences such as those described in 21 CFR 314.94(a)(8)(iv), generally will not be considered therapeutically equivalent to one another.

의약품들이 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가지는지에 대한 평가는 제품별로 이루어진다. 예를 들어, 참조의약품(RLD)¹⁸과 사용자 인터페이스에 차이가 있는 제네릭 의약품-의료기기 복합제품을, 표시기재에 명시된 조건에서 그 제네릭 복합제품이 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있는지는 제품별로 판단하며, 사용자 인터페이스에 관한 추가 정보 및/또는 데이터가 제품 허가를 위한 평가에 도움이 될 수 있다.

The evaluation of whether drug products have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling is product specific. For example, whether a proposed generic drug-device combination product with a user interface that contains differences from that for the reference listed drug (RLD)¹⁸ can be substituted with the full expectation that the generic drug-device combination product will have the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in the labeling is a product-specific determination, and additional information and/or data relating to the user interface may facilitate the evaluation for product approval.

FDA는 FD&C법 505항에 따라 허가된 의약품 가운데 일부에 대해서만 치료적 동등성을 평가한다. 505항은 의약품에 대해 다음 허가 경로를 정한다. “단독(stand-alone)” 신약 허가신청(NDA), 505(b)(2) 신청, 그리고 청원 ANDA(petitioned ANDA)를 포함하는 제네릭의약품 허가신청(ANDA).¹⁹

FDA only evaluates certain drug products approved under section 505 of the FD&C Act for therapeutic equivalence. Section 505 establishes the following approval pathways for drug products: “stand-alone” new drug applications (NDAs); 505(b)(2) applications; and abbreviated new drug applications (ANDAs), which include petitioned ANDAs.¹⁹

“단독 NDA”는 FD&C법 505(b)(1)항에 따라 제출되어 505(c)항에 따라 허가되는 신청으로, 신청자가 수행했거나 신청자를 위해 수행된, 또는 신청자가 참조·사용 권한을 가진 안전성·유효성 연구의 전체 보고서를 포함한다.

A “stand-alone NDA” is an application submitted under section 505(b)(1) and approved under section 505(c) of the FD&C Act that contains full reports of investigations of safety and effectiveness that were conducted by or for the applicant or for which the applicant has a right of reference or use.

505(b)(2) 신청은 FD&C법 505(b)(1)항에 따라 제출되어 505(c)항에 따라 허가되는 NDA로서 안전성·유효성 연구의 전체 보고서를 포함하되, 허가에 필요한 정보의 적어도 일부가 신청자가 수행하지도 신청자를 위해 수행되지도 않았고 신청자가 참조·사용 권한을 얻지 않은 연구(예: 등재 의약품의 안전성 및/또는 유효성에 대한 FDA의 판단, 또는 공개 문헌)에서 나온 것이다.²⁰ FDA는 등재 의약품과 중복(duplicate)²¹되고 FD&C법 505(j)항에 따른 허가 자격이 있는 의약품에 대한 505(b)(2) 신청은 일반적으로 접수를 거부한다.²²

A 505(b)(2) application is an NDA submitted under section 505(b)(1) and approved under section 505(c) of the FD&C Act that contains full reports of investigations of safety and effectiveness, where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference or use (e.g., the Agency’s finding of safety and/or effectiveness for a listed drug or published literature).²⁰ FDA generally will refuse to file a 505(b)(2) application for a drug that is a duplicate²¹ of a listed drug and eligible for approval under section 505(j) of the FD&C Act.²²

FDA는 일반적으로 단독 NDA 의약품을 허가할 때 치료적 동등성 평가를 하지 않는다. 대부분의 경우 단독 NDA 의약품은 허가된 다른 단독 NDA 의약품과 약제학적으로 동등하지 않으며, 따라서 치료적으로도 동등하지 않다. 단독 NDA로 허가된 의약품은 일반적으로 제네릭의약품 신청 예정자가 ANDA 의약품을 개발할 때 근거로 삼을 수 있는 RLD로 지정된다.

FDA generally does not conduct therapeutic equivalence evaluations upon approval of drug products in stand-alone NDAs. In most cases, a stand-alone NDA drug product would not be pharmaceutically equivalent—and thus not therapeutically equivalent—to another approved stand-alone NDA drug product. Drug products approved in stand-alone NDAs are generally designated as RLDs upon which prospective generic drug applicants can rely in developing their ANDA drug products.

FDA는 또한 505(b)(2) 신청으로 허가된 모든 제품에 대해 치료적 동등성 평가를 일상적으로 하지는 않는다. 505(b)(2) 경로로 제출된 신청을 심사하고 허가할 때 FDA는 안전성과 유효성에 대한 판단을 내린다. 505(b)(2) 신청이 다른 등재 의약품의 안전성 및/또는 유효성 판단에 일부 의존할 수 있더라도, 이러한 신청의 허가 요건이 그 제품이 근거로 삼는 등재 의약품과 치료적으로 동등한지를 평가하는 데 관련된 고려사항을 반드시 포함하는 것은 아니다. 505(b)(2) 신청으로 허가된 의약품에 대해 치료적 동등성 등급을 받으려는 자는 시민청원(citizen petition) 절차(21 CFR 10.25(a) 및 21 CFR 10.30 참조)로 FDA에 청원할 수 있다.²³

FDA also does not routinely conduct therapeutic equivalence evaluations for every product approved in a 505(b)(2) application. In reviewing and approving applications submitted pursuant to the 505(b)(2) pathway, FDA makes a finding of safety and effectiveness. Although the 505(b)(2) application may rely, in part, on a finding of safety and/or effectiveness for another listed drug, the requirements for approval of these applications do not necessarily encompass the considerations relevant to evaluating whether the products are therapeutically equivalent to the listed drug they rely upon. A person seeking to have a therapeutic equivalence rating for a drug product approved in a 505(b)(2) application may petition the Agency through the citizen petition procedure (see 21 CFR 10.25(a) and 21 CFR 10.30).²³

특정 상황에서 505(b)(2) 신청 보유자는 505(j)(7)(A)(v)(I)항에 기술된 절차를 이용하여, 신청에서 근거로 삼은 등재 의약품과의 유일한 차이가 21 CFR 314.94(a)(9)(iii)-(iv)에서 허용되지 않는 비활성 성분의 차이인 505(b)(2) 신청 전문의약품에 대해 FDA에 치료적 동등성 평가를 요청할 수 있다.²⁴ 일반적으로 치료적 동등성을 평가할 때, 505(b)(2) 신청으로 허가된 제품과 다른 등재 의약품 사이의 차이 때문에 두 제품이 치료적으로 동등하다고 보지 못할 수 있다.

In certain circumstances, a 505(b)(2) application holder may use the process described in section 505(j)(7)(A)(v)(I) to request that FDA make a therapeutic equivalence evaluation for a prescription drug in a 505(b)(2) application where the sole difference from a listed drug relied upon in the application is a difference in inactive ingredients not permitted under 21 CFR 314.94(a)(9)(iii)-(iv).²⁴ In general, when therapeutic equivalence is evaluated, the differences between a product approved in a 505(b)(2) application and another listed drug may preclude the products from being considered therapeutically equivalent.

이러한 차이에는 예를 들어 유효성분, 효능·효과, 제형, 함량 또는 투여 경로의 차이, 또는 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 다른 임상적 효과나 안전성 프로파일을 낳는 제제 처방, 제공 형태(presentation)의 일부 차이나 그 밖의 차이가 포함될 수 있다.²⁵ 505(b)(2) 신청과 TE 코드에 관한 구체적인 정보, 그리고 허가되었거나 심사 중인 505(b)(2) 신청 대상 의약품의 치료적 동등성 평가 요청에 관한 정보는 III항의 질문과 답변 3, 4, 5를 참조한다. 단독 NDA 의약품과 마찬가지로 505(b)(2) 신청으로 허가된 의약품도 일반적으로 제네릭의약품 신청 예정자가 ANDA 의약품을 개발할 때 근거로 삼을 수 있는 RLD로 지정된다.

These differences may include, for example, a difference in active ingredient, indication, dosage form, strength, or route of administration; or, certain differences in formulation, presentation, or other differences that give rise to a different clinical effect or safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.²⁵ See question and answer 3, 4, and 5 under Section III for more information specifically on 505(b)(2) applications and TE codes, including information on requesting a therapeutic equivalence evaluation for a drug product that is the subject of an approved or pending 505(b)(2) application. Like those in stand-alone NDAs, drug products approved in 505(b)(2) applications are generally designated as RLDs upon which prospective generic drug applicants can rely in developing their ANDA drug products.

ANDA²⁶는 일반적으로 이전에 허가된 의약품, 즉 RLD와 중복되는 의약품에 대해 FD&C법 505(j)항에 따라 제출되고 허가되는 신청이다.²⁷ ANDA는 일반적으로 신청 제네릭 제품이 (1) 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량, 표시기재(일부 허용되는 차이 제외)에서 RLD와 같고, (2) RLD와 생물학적으로 동등함을 보여 주는 정보를 포함하여야 한다. 법률 요건을 충족하면 ANDA는 이전에 허가된 의약품인 RLD가 안전하고 유효하다는 FDA의 판단에 근거할 수 있다.

An ANDA²⁶ generally is an application submitted and approved under section 505(j) of the FD&C Act for a drug product that is a duplicate of a previously approved drug product, the RLD.²⁷ An ANDA generally must contain information to show that the proposed generic product (1) is the same as the RLD with respect to the active ingredient(s), conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and labeling (with certain permissible differences); and (2) is bioequivalent to the RLD. If the statutory requirements are met, an ANDA may rely on FDA’s finding that the previously approved drug product, the RLD, is safe and effective.

청원 ANDA는 제형, 투여 경로, 함량 또는 유효성분(유효성분이 둘 이상인 제품에서)이 RLD와 다르고, FD&C법 505(j)(2)(C)항에 따라 제출된 청원(적합성 청원(suitability petition))에 대한 답변으로 FDA가 신청 의약품의 안전성과 유효성을 확립하는 데 시험이 필요하지 않다고 판정한 의약품에 대한 ANDA의 한 유형이다. 허가를 받기 위해 청원 ANDA로 허가되는 의약품은 적합성 청원의 근거가 된 RLD의 안전성·유효성 판단에 근거할 수 있지만, 청원 ANDA에서 허용되는 차이 때문에 RLD와 약제학적으로 동등하지 않게 되므로 RLD와 치료적으로 동등하지는 않다.

A petitioned ANDA is a type of ANDA for a drug product that differs from the RLD in its dosage form, route of administration, strength, or active ingredient (in a product with more than one active ingredient) and for which FDA has determined, in response to a petition submitted under section 505(j)(2)(C) of the FD&C Act (suitability petition), that studies are not necessary to establish the safety and effectiveness of the proposed drug product. For approval, the drug product approved in a petitioned ANDA may rely on the finding of safety and effectiveness for the RLD that was the basis of the suitability petition but would not be therapeutically equivalent to its RLD because the differences permissible in a petitioned ANDA would render the product not pharmaceutically equivalent to the RLD.

일반적으로 청원 ANDA로 허가된 의약품을 제외하면, FDA가 ANDA로 의약품을 허가할 때 ANDA 허가 요건에 치료적 동등성을 확립하는 데이터와 정보가 포함되므로 그 의약품은 RLD와 치료적으로 동등하다. 따라서 ANDA 신청자는 FDA에 치료적 동등성 평가를 요청할 필요가 없다. 단독 NDA와 505(b)(2) 신청은 허가 시 RLD로 지정하는 FDA의 일반적 관행과 달리, ANDA에는 다른 ANDA가 근거로 삼을 수 있는 독립적인 안전성·유효성 판단이 담겨 있지 않으므로 FDA는 일반적으로 ANDA를 허가 시 RLD로 지정하지 않아 왔다.²⁸

In general, apart from a drug product approved in a petitioned ANDA, when FDA approves a drug product under an ANDA, it is therapeutically equivalent to its RLD because the requirements for ANDA approval include the data and information that establish therapeutic equivalence. Accordingly, an ANDA applicant does not need to request a therapeutic equivalence evaluation from the Agency. In contrast to FDA’s general practice to designate stand-alone NDAs and 505(b)(2) applications as RLDs upon approval, FDA’s general practice has not been to designate ANDAs as RLDs upon approval because ANDAs do not contain independent findings of safety and effectiveness upon which other ANDAs can rely.²⁸

FDA는 다공급원 의약품에 부여하는 여러 글자 코드 체계를 사용하여 오렌지북에 치료적 동등성 평가를 등재한다. 이 코드 체계는 FDA가 특정 허가 전문의약품을 약제학적으로 동등한 다른 허가 의약품과 치료적으로 동등하다고 평가하였는지 사용자가 빠르게 알 수 있도록 설계되었다. 일반적으로 코드의 첫 글자는 FDA가 특정 허가 의약품을 다른 의약품과 치료적으로 동등하다고 판정하였는지를 나타낸다. 코드 체계는 또한 FDA의 평가에 근거한 추가 정보를 제공하기 위해 특정 글자를 더 사용한다.³⁰

FDA lists its therapeutic equivalence evaluations in the Orange Book using a system of multiletter codes assigned to multisource drug products. The coding system is designed to allow users to determine quickly whether the Agency has evaluated a particular approved prescription drug product as therapeutically equivalent to another approved pharmaceutically equivalent drug product. Generally, the first letter of the code indicates whether the Agency has determined that a particular approved drug product is therapeutically equivalent to another drug product. The coding system also uses additional specific letters to provide further information based on FDA’s evaluations.³⁰

FDA가 다른 약제학적 동등 제품과 치료적으로 동등하다고 보는 의약품에는 TE 코드의 첫 글자로 A를 부여한다. 치료적으로 동등하다고 보는 의약품은 오렌지북에서 함께 묶인다.³¹

Drug products are assigned an A as the first letter of their TE code if FDA considers them to be therapeutically equivalent to other pharmaceutically equivalent products. Drug products considered to be therapeutically equivalent are grouped together in the Orange Book.³¹

치료적으로 동등한 제품(즉, 첫 글자가 A인 코드)의 경우, 코드의 둘째 글자는 다음 중 어느 쪽인지를 나타낸다.

For products that are therapeutically equivalent (i.e., those codes in which an A is the first letter), the second letter in the code identifies that either:

전자의 경우, 생물학적 동등성에 의문이 제기되어 생체내 및/또는 시험관내 방법으로 생물학적 동등성을 확립한 약제학적 동등 제품에 FDA는 AB 코드를 부여한다. 후자의 경우(알려지거나 의심되는 생물학적 동등성 문제가 없을 때), TE 코드의 둘째 글자(즉, AA, AN, AO, AP, AT의 A, N, O, P, T)는 제형을 나타낸다.³² 생체내 생물학적 동등성 문제가 알려지거나 의심되지 않는 유효성분이나 제형의 경우, (약제학적 동등 제품 사이의) 생물학적 동등성을 보여 주는 데 필요한 정보는 (일부 제형(예: 용액제)에서는 신청서의 다른 정보에 근거하여) 추정되어 자명한 것으로 간주되거나,³³ 허용 가능한 시험관내 접근법을 충족함을 보여 줌으로써 충족된다.

In the former case, for pharmaceutically equivalent products that have raised questions of bioequivalence and for which in vivo and/or in vitro methods were used to establish bioequivalence, FDA assigns them an AB code. In the latter case (when there are no known or suspected bioequivalence problems), the second letter in the TE code (i.e., the A, N, O, P, or T in AA, AN, AO, AP, or AT) identifies the dosage form.³² For active ingredients or dosage forms for which no in vivo bioequivalence issue is known or suspected, the information necessary to show bioequivalence (between pharmaceutically equivalent products) is either presumed and considered self-evident (based on other information in the application for some dosage forms (e.g., solutions)),³³ or satisfied by a showing that an acceptable in vitro approach is met.

평가 시점에 실제 또는 잠재적 생물학적 동등성 문제가 적절한 생물학적 동등성 근거로 해결되지 않은 의약품에는 TE 코드의 첫 글자로 B를 부여한다. 실제 또는 잠재적 생물학적 동등성 문제가 해결될 때까지 FDA는 그러한 제품이 다른 약제학적 동등 제품과 치료적으로 동등하지 않다고 본다.

Drug products are assigned a B as the first letter of their TE code if, at the time of assessment, actual or potential bioequivalence problems have not been resolved with adequate evidence of bioequivalence. Until actual or potential bioequivalence questions are resolved, FDA considers such products not to be therapeutically equivalent to other pharmaceutically equivalent products.

이러한 제품의 경우 TE 코드의 둘째 글자(즉, BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX, B*의 C, D, E, N, P, R, S, T, X, *)는 제형을 나타내거나, 그 제품을 치료적으로 동등하다고 보지 않는 이유에 관한 일반적인 추가 정보를 제공한다.³⁴ 오렌지북은 B 코드를 설명하면서 FDA가 어떤 의약품을 약제학적으로 동등한 다른 허가 의약품과 치료적으로 동등하지 않다고 판단할 수 있는 상황을 기술한다.³⁵

For such products, the second letter in the TE code (i.e., the C, D, E, N, P, R, S, T, X, and * in BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX, or B*) either identifies the dosage form or provides further general information regarding why the product is not considered to be therapeutically equivalent.³⁴ In its description of the B codes, the Orange Book describes circumstances under which FDA may find that a drug product is not therapeutically equivalent to another approved pharmaceutically equivalent drug product.³⁵

일부 경우 특정 코드에 숫자를 덧붙여 세 자리 코드를 만든다. 세 자리 코드는 일반적으로 오렌지북의 같은 제품 표제(즉, 같은 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량) 아래에 같은 함량의 RLD가 둘 이상 지정된 경우에만 부여한다. 예를 들어, 딜티아젬염산염 서방성 캡슐(Diltiazem Hydrochloride Capsule, Extended Release) 등재 항목에는 Cardizem SR(NDA 019471), Dilacor XR(NDA 020092), Cardizem CD(NDA 020062), Tiazac(NDA 020401)을 포함하여 여러 RLD가 지정되어 있다.

In some instances, a number is added to certain codes to make a three-character code. Three-character codes generally are assigned only in situations in which more than one RLD of the same strength has been designated under the same product heading (i.e., same active ingredient(s), dosage form, route(s) of administration, and strength) in the Orange Book. For example, for the listing for Diltiazem Hydrochloride Capsule, Extended Release, multiple RLDs are designated, including Cardizem SR (NDA 019471), Dilacor XR (NDA 020092), Cardizem CD (NDA 020062), and Tiazac (NDA 020401).

Cardizem SR을 참조하는 ANDA는 AB1 등급, Dilacor XR을 참조하는 ANDA는 AB2 등급, Cardizem CD를 참조하는 ANDA는 AB3 등급, Tiazac을 참조하는 ANDA는 AB4 등급을 받는다.

ANDAs that reference Cardizem SR have the AB1 rating, ANDAs that reference Dilacor XR have the AB2 rating, ANDAs that reference Cardizem CD have the AB3 rating, and ANDAs that reference Tiazac have the AB4 rating.

FDA는 받았거나 알게 된 데이터나 정보에 근거하여 개정이 정당하다고 판단하면 특정 의약품에 대한 치료적 동등성 평가를 개정할 수 있다. FDA는 TE 코드의 첫 글자나 둘째 글자 어느 쪽이든 개정할 수 있다. 다음은 모든 경우를 망라하지 않은 예시 목록이다.

FDA may revise its therapeutic equivalence evaluation for a particular drug product if, based on data or information FDA receives or becomes aware of, FDA determines that such a revision is warranted. FDA may revise either the first or second letter of the TE code. The following is a nonexhaustive list of examples:

ANDA 의약품(청원 ANDA 의약품 제외)의 허가 기준은 일반적으로 무엇보다도 신청 의약품이 RLD와 제형, 투여 경로, 함량, 유효성분이 같고, RLD와 생물학적으로 동등하며, 제한된 예외를 빼고는 일반적으로 RLD와 표시기재가 같다는 것을 입증하도록 요구하므로, 제네릭의약품은 허가 시 RLD와 치료적으로 동등하다고 평가된다. 일반적으로 허가된 ANDA의 TE 코드는 그 ANDA가 오렌지북에 추가될 때 허가된 ANDA와 함께 등재되며,³⁶ ANDA 보유자는 RLD에 대한 치료적 동등성 평가를 요청할 필요가 없다.

Because the approval standards for a drug product in an ANDA (other than a drug product in a petitioned ANDA) require in general, among other things, a demonstration that the proposed drug product has the same dosage form, route of administration, strength, and active ingredient as its RLD, is bioequivalent to its RLD, and generally has the same labeling as its RLD, with limited exceptions, a generic drug is evaluated as therapeutically equivalent to its RLD upon approval. In general, the TE code for an approved ANDA will be listed with the approved ANDA at the time that ANDA is added to the Orange Book,³⁶ and the ANDA holder does not need to request a therapeutic equivalence evaluation to its RLD.

있다. 일반적으로 FDA는 ANDA 의약품이 허가될 때 TE 코드를 부여하며, 이 코드는 오렌지북의 해당 의약품 등재 항목에 포함된다. 그러나 505(j)항에 따라 허가된 의약품에 TE 코드가 없는 경우가 제한적으로 있다. 예는 다음과 같다.

Yes. Generally, FDA assigns a TE code for an ANDA drug product at the time of the drug’s approval, and this code is included in the listing for that drug product in the Orange Book. However, there are limited instances in which a drug product approved under section 505(j) would not have a TE code. Examples include:

있다. 오렌지북에 등재된 허가 NDA 의약품에 TE 코드가 없는 경우가 있다. 예를 들어, NDA 의약품에 TE 코드가 없다면 다음을 뜻할 수 있다.

Yes, there are instances in which an approved NDA drug product listed in the Orange Book would not have a TE code. For example, if an NDA drug product does not have a TE code, it could indicate that:

II.B.1항에서 언급하였듯이, 505(b)(2) 신청으로 허가된 의약품은 등재 의약품과 차이가 있어 두 제품을 치료적 동등물로 보지 못할 수 있다. 그러나 505(b)(2) 신청으로 허가된 의약품이라도 21 CFR 314.3(b)에 기술된 치료적 동등성 기준을 충족하면 적절한 TE 코드를 받을 수 있다.

As noted in section II.B.1, a drug product approved in a 505(b)(2) application may have differences from a listed drug that may preclude the products from being considered therapeutic equivalents. However, a drug product approved in a 505(b)(2) application that meets the criteria for therapeutic equivalence as described in 21 CFR 314.3(b) may receive an appropriate TE code.

예를 들어, 505(b)(2) 신청으로 허가된 주사용 용액 의약품이 약제학적으로 동등하고 생물학적으로 동등하며 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 등재 의약품과 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상할 수 있지만, 근거로 삼은 등재 의약품과 첨가제가 달라서⁴¹ ANDA로 제출할 수 없었던 경우, FDA는 그 의약품이 근거로 삼은 등재 의약품과 치료적으로 동등하다고 판단할 수 있다.

For example, FDA may determine that an injectable solution drug product approved in a 505(b)(2) application is therapeutically equivalent to the relied upon listed drug if that drug product is pharmaceutically equivalent and bioequivalent and can be expected to have the same clinical effect and safety profile as the listed drug when administered to patients under the conditions specified in the labeling, but because of a difference in excipients from the relied upon listed drug⁴¹ it could not have been filed in an ANDA.

FDA는 일반적으로 치료적 동등성 평가 요청을 받은 뒤에야 505(b)(2) 신청 제품에 TE 코드가 적절한지를 평가한다. 일반적으로 FDA는 의약품이 허가된 뒤에 이러한 평가를 한다. 허가된 505(b)(2) 신청 의약품의 보유자는 21 CFR 10.25(a) 및 10.30에 따라 제출하는 시민청원으로 치료적 동등성 평가를 요청할 수 있다. 특정 상황에서 505(b)(2) 신청 보유자는 505(j)(7)(A)(v)(I)항에 기술된 절차를 이용하여, 신청에서 근거로 삼은 등재 의약품과의 유일한 차이가 21 CFR 314.94(a)(9)(iii)-(iv)에서 허용되지 않는 비활성 성분의 차이인 505(b)(2) 신청 전문의약품에 대해 FDA에 치료적 동등성 평가를 요청할 수 있다.⁴²

FDA generally evaluates whether a TE code for a product in a 505(b)(2) application is appropriate only after FDA has received a therapeutic equivalence evaluation request. In general, FDA makes such evaluations after drug products are approved. The holder of an approved 505(b)(2) application drug product may request a therapeutic equivalence evaluation in a citizen petition submitted under 21 CFR 10.25(a) and 10.30. In certain circumstances, a 505(b)(2) application holder may use the process described in section 505(j)(7)(A)(v)(I) to request that FDA make a therapeutic equivalence evaluation for a prescription drug in a 505(b)(2) application where the sole difference from a listed drug relied upon in the application is a difference in inactive ingredients not permitted under 21 CFR 314.94(a)(9)(iii)-(iv).⁴²

해당되는 범위에서 FDA는 NDA 파일에 이미 포함된, 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 뒷받침하는 정보를 사용하여 505(b)(2) 신청의 치료적 동등성을 평가한다. 505(b)(2) 신청으로 제출된 제품의 신청자가 치료적 동등성 평가에 추가 데이터나 정보가 필요할지 궁금하면, 해당 심사부서의 규제 프로젝트 관리자(regulatory project manager)에게 문의할 수 있다.⁴³

To the extent applicable, FDA will assess therapeutic equivalence for a 505(b)(2) application using information supporting the safety, effectiveness, and quality of the drug product that is already contained in the NDA file. If the applicant for a product submitted in a 505(b)(2) application has questions regarding whether additional data or information may be needed for a therapeutic equivalence evaluation, the applicant may contact the regulatory project manager for the review division.⁴³

잠정 허가(tentative approval)된 의약품은 허가 의약품이 아니다. 따라서 FDA는 그 의약품을 오렌지북에 등재하지 않으며 TE 코드도 부여하지 않는다.

A drug product that is tentatively approved is not an approved drug product. Accordingly, FDA does not list that drug product in the Orange Book and does not give it a TE code.

아니다. FDA는 재포장되어 유통되는 제품에 대해 오렌지북에 별도의 TE 코드를 붙인 별도 등재 항목을 두지 않는다.

No. In the Orange Book, FDA would not include a separate listing with separate TE code for a product that has been repackaged and distributed.

의약품의 표시기재에는 사용 전 의약품의 재구성, 희석 또는 그 밖의 조작에 관한 지시가 포함될 수 있다. FDA는 그러한 의약품의 제형을 재구성, 희석 또는 그 밖의 조작 이전 상태로 평가한다. 따라서 예를 들어, 경구용액용 산제 의약품⁴⁵은 즉시 사용 가능한 경구용액 의약품⁴⁶과 제형이 다르다. 결과적으로 경구용액용 산제 의약품과 즉시 사용 가능한 경구용액 의약품은 서로 약제학적으로 동등하지 않으며, 따라서 치료적으로도 동등하지 않다.

The labeling for a drug product may include instructions for reconstitution, dilution, or other manipulation(s) of the drug product before use. FDA evaluates the dosage form of such a drug product before such reconstitution, dilution, or other manipulation(s). Thus, for example, a powder for oral solution drug product⁴⁵ would have a different dosage form from a ready-to-use oral solution drug product.⁴⁶ As a result, a powder for oral solution drug product and a ready-to-use oral solution drug product would not be pharmaceutically equivalent and, therefore, not therapeutically equivalent to each other.

포장이 다른 의약품은 서로 치료적으로 동등할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 예를 들어, 포장의 차이로 한 의약품의 임상적 효과나 안전성 프로파일이 다른 의약품과 달라지거나 두 제품이 약제학적 동등물이 될 수 없다면, 두 제품은 치료적으로 동등하다고 보지 않는다.

Drug products that vary in packaging may or may not be therapeutically equivalent to each other. For example, if the packaging difference results in a different clinical effect or safety profile of one drug product compared to the other or precludes the two products from being pharmaceutical equivalents, they will not be considered therapeutically equivalent.

ANDA 의약품이 RLD에 등재된 특허나 독점권 때문에 RLD의 효능·효과나 그 밖의 사용 조건 중 일부에 대해서만 허가되거나, RLD에 등재된 특허나 독점권 때문에 현재 RLD에 허가된 표시기재의 그 밖의 측면을 빼더라도, 그 의약품은 RLD와 치료적으로 동등하다고 판정될 수 있다. ANDA 의약품은 법률과 FDA 규정에 따라 특허나 독점권을 이유로 RLD에 허가된 효능·효과나 그 밖의 사용 조건, 또는 표시기재의 그 밖의 측면을 빼거나 “카브아웃(carve out)”하는 것이 허용된다.⁴⁷ 치료적 동등성을 판정할 때 FDA는 두 의약품이 생물학적 동등성이 입증된 약제학적 동등물인지, 그리고 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상할 수 있는지를 평가한다.

An ANDA drug product can be determined to be therapeutically equivalent to its RLD even if the drug product, due to listed patents or exclusivity for the RLD, is approved for fewer than all of the indications or other conditions of use for the RLD, or omits, due to listed patents or exclusivity for the RLD, other aspects of labeling currently approved for the RLD. ANDA drug products are permitted by statute and FDA’s regulations to omit or “carve out,” for patent or exclusivity reasons, an indication(s) or other condition(s) of use, or other aspect(s) of labeling approved for the RLD.⁴⁷ In making a therapeutic equivalence determination, FDA evaluates whether the two drug products are pharmaceutical equivalents for which bioequivalence has been demonstrated, and if they can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.

가상의 예로, Drugex라는 약이 제2형 당뇨병 치료, 고혈압 치료, 심장질환 예방의 세 가지 효능·효과로 허가되었다고 하자. 오렌지북에 용도 특허가 등재되어 있고, 사용 코드(use code)는 그 특허가 청구하는 허가된 용도를 “고혈압 치료”로 기술한다. 오렌지북에는 또한 Drugex에 대해 “심장질환 예방”이라는 독점권 코드로 3년 독점권 기간이 등재되어 있다. 이 경우 ANDA 신청자는 Drugex를 RLD로 삼으면서, 제2형 당뇨병 효능·효과는 유지하되 각각 특허와 독점권으로 보호되는 고혈압 치료와 심장질환 예방 효능·효과는 “카브아웃”한 표시기재로 제네릭의약품의 허가를 신청할 수 있다.

As a hypothetical example, suppose that a drug, Drugex, is approved for three indications: treatment of type 2 diabetes mellitus, treatment of hypertension, and prevention of heart disease. A method-of-use patent is listed in the Orange Book, and the use code describes the approved method-of-use claimed by the patent as “treatment of hypertension.” The Orange Book also lists a period of 3-year exclusivity for Drugex with the exclusivity code of “prevention of heart disease.” In this case, an ANDA applicant could seek approval of a generic drug that relies on Drugex as its RLD with labeling that retains the type 2 diabetes mellitus indication but “carves out” the indications for treatment of hypertension and prevention of heart disease, which are protected by patent and exclusivity, respectively.

FDA가 그 생략으로 인해 보호되지 않는 나머지 사용 조건에 대해 ANDA 의약품이 Drugex보다 덜 안전하거나 덜 유효해지지 않는다고 판단하고, ANDA가 그 밖의 모든 허가 요건을 충족하면, 그 ANDA는 허가된다. 오렌지북은 그 ANDA 의약품에 A 코드를 등재하여, 그 의약품이 Drugex와 치료적으로 동등하고 따라서 ANDA 의약품 표시기재에 명시된 조건, 즉 제2형 당뇨병 치료에서 환자에게 투여하였을 때 Drugex와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상됨을 나타낸다.

If FDA found that the omissions did not render the ANDA drug product less safe or effective than Drugex for the remaining, nonprotected conditions of use, and the ANDA met all other requirements for approval, it would be approved. The Orange Book would list an A code for the ANDA drug product, reflecting that it is therapeutically equivalent to Drugex and thus expected to have the same clinical effect and safety profile as Drugex when administered to patients under the conditions specified in the ANDA drug product’s labeling, i.e., for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

FDA는 ANDA 허가 과정의 일부로 제네릭 제품의 비활성 성분을 평가하며,⁴⁸ 앞서 언급하였듯이 일반적으로 ANDA 제품은 비활성 성분의 허용되는 차이를 포함하여 허가 시 RLD와 치료적으로 동등하다고 본다.

FDA evaluates the inactive ingredients in a generic product as part of the ANDA approval process,⁴⁸ and, as noted earlier, in general, upon approval, an ANDA product, including any permissible differences in inactive ingredients, is considered to be therapeutically equivalent to its RLD.

505(b)(2) 경로로 허가된 제품의 치료적 동등성 평가에서는, 관련이 있는 경우 그 제품과 TE 코드를 구하는 대상 등재 의약품 사이의 비활성 성분 차이를 고려한다. 505(b)(2) 경로로 허가된 의약품에 들어 있고 치료적 동등성 평가를 구하는 대상 등재 의약품의 비활성 성분과 다를 수 있는 비활성 성분은 의약품의 생물학적 동등성, 투여 경로, 안전성 프로파일, 제형 또는 표시된 효능·효과에 영향을 줄 수 있다. 505(b)(2) 신청은 약제학적 동등성이나 생물학적 동등성을 입증하도록 요구되지 않으므로, 비활성 성분의 차이는 505(b)(2) 제품에 대한 FDA의 치료적 동등성 평가의 일부가 될 수 있다.

Therapeutic equivalence evaluations for a product approved through the 505(b)(2) pathway consider differences in inactive ingredients between that product and the listed drug to which a TE code is sought, where relevant. Inactive ingredients that are in drug products approved through the 505(b)(2) pathway and that may differ from the inactive ingredients in the listed drug to which a therapeutic equivalence evaluation is sought may influence the bioequivalence, route of administration, safety profile, dosage form, or labeled indications of the drug products. Because 505(b)(2) applications are not required to demonstrate pharmaceutical equivalence or bioequivalence, differences in inactive ingredients may be part of FDA’s therapeutic equivalence evaluation for 505(b)(2) products.

의약품-의료기기 복합제품(제네릭 복합제품)⁴⁹을 포함한 ANDA 제품에 대해 FDA는 허가 시점에 치료적 동등성을 평가한다. RLD와 치료적으로 동등하다고 분류된 제네릭 복합제품은 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상할 수 있다. 그러나 이것이 신청 제네릭 복합제품과 RLD가 모든 면에서 동일하여야 한다는 뜻은 아니다. FDA는 동일한 설계가 항상 가능하지는 않으며, 일부 경우 RLD와 비교한 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스 설계에 차이가 있더라도 ANDA로 제네릭 복합제품을 허가하는 데 지장이 없을 수 있음을 인정한다.

For ANDA products, including drug-device combination products (generic combination products),⁴⁹ FDA makes therapeutic equivalence evaluations at the time of approval. A generic combination product classified as therapeutically equivalent to the RLD can be expected to have the same clinical effect and safety profile as the RLD when administered to patients under the conditions specified in labeling. This does not mean, however, that the proposed generic combination product and its RLD need to be identical in all respects. FDA recognizes that an identical design may not always be feasible and, in certain instances, differences in the design of the user interface for a generic combination product as compared to the RLD may exist without precluding approval of the generic combination product under an ANDA.

신청 제네릭 복합제품과 RLD 사이에서 확인된 사용자 인터페이스의 차이는 적절히 분석되고 과학적으로 타당성이 입증되어야 하며, ANDA 허가를 막는 것이어서는 안 된다.⁵⁰ 신청 제네릭 복합제품과 RLD 사이의 차이가 신청 ANDA 제품의 허가 가능성에 어느 정도 영향을 주는지는 사례별로 평가한다.⁵¹ 차이가 있는 일부 경우에는 ANDA로 신청 제네릭 복합제품의 허가를 뒷받침하기 위해 제네릭 복합제품의 사용자 인터페이스에 관한 일정한 추가 정보 및/또는 데이터가 적절할 수 있다.

Any differences in user interface identified between a proposed generic combination product and its RLD should be adequately analyzed, scientifically justified, and not preclude approval under an ANDA.⁵⁰ The extent to which differences between the proposed generic combination product and the RLD affect the approvability of the proposed ANDA product will be evaluated on a case-by-case basis.⁵¹ In some instances in which differences exist, certain additional information and/or data relating to the user interface of the generic combination product may be appropriate to support approval of the proposed generic combination product in an ANDA.

이러한 추가 정보 및/또는 데이터는 제네릭 복합제품과 RLD 사이의 의료기기 및 표시기재 차이가 허용 가능하고, 신청 제네릭 복합제품이 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여하였을 때 RLD와 같은 임상적 효과와 안전성 프로파일을 가질 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있음을 확인하기 위한 것이다.

Such additional information and/or data are intended to confirm that the differences in device and labeling between the generic combination product and RLD are acceptable and that the proposed generic combination product can be substituted with the full expectation that the generic combination product will have the same clinical effect and safety profile as the RLD when administered to patients under the conditions specified in the labeling.

오렌지북 서문 1.8항 “특정 특수 상황의 설명(Description of Certain Special Situations)”은 무엇보다도, 오렌지북의 두 자리 또는 세 자리 TE 코드를 넘어서는 동등성 시나리오에 대한 설명이 보건의료 전문가와 그 밖의 이해관계자에게 도움이 될 수 있는 “특수 상황”을 제시한다.

Section 1.8 of the Orange Book Preface, “Description of Certain Special Situations,” identifies, among other things, “special situations” where an explanation of equivalence scenarios beyond the two- or three-character TE codes in the Orange Book may aid healthcare professionals and other interested parties.

치료적 동등성 평가에 의견을 내거나 이의를 제기하려는 이해관계자는 21 CFR 10.25(a) 및 10.30에 따라 시민청원을 제출할 수 있으며, 일반적으로 관련 시민청원이 이미 제출되어 있다면 그 시민청원의 공개 의견 수렴 문서번호(docket)에 의견을 제출할 수 있다.

An interested party who wishes to comment on or contest a therapeutic equivalence evaluation may submit a citizen petition under 21 CFR 10.25(a) and 10.30 or, in general, if a relevant citizen petition has already been submitted, may submit a comment to the docket for that citizen petition.