이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 505항(21 U.S.C. 355)과 21 CFR 312 및 314에 따른 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발에서 업계를 돕기 위한 권고를 제공한다. 구체적으로, 이 가이던스는 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발 중 실시하는 일부 평가에 대한 FDA의 권고를 나타내며, 여기에는 (1) QTc 간격 연장 가능성의 특성분석, (2) 면역원성 위해성 평가 수행, (3) 간장애와 신장애가 미치는 영향의 특성분석, (4) 약물상호작용 가능성 평가가 포함된다. 이 가이던스는 위 주제를 다루기 위해 이러한 평가를 언제 실시하고 어떤 유형의 평가가 적합한지에 대한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations to assist industry in the development of oligonucleotide therapeutics under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 355) and 21 CFR parts 312 and 314. Specifically, this guidance represents the FDA’s recommendations for certain evaluations during development of oligonucleotide therapeutics, including: (1) characterizing the potential for QTc interval prolongation, (2) performing immunogenicity risk assessment, (3) characterizing the impact of hepatic and renal impairment, and (4) assessing the potential for drug-drug interactions. This guidance provides recommendations on when to conduct these assessments and what types of assessments are suitable to address the topics listed above.

올리고뉴클레오타이드 치료제는 개발 중인 약물 수가 늘어나고 있는 새로운 치료 모달리티이다.² 최근 몇 년간 많은 안티센스 및 작은 간섭 RNA(siRNA) 올리고뉴클레오타이드 치료제가 FDA 허가를 받았다. 또한 희귀질환과 흔한 질환 모두를 치료하기 위해 많은 올리고뉴클레오타이드 치료제가 현재 개발 중이다.

Oligonucleotide therapeutics are an emerging therapeutic modality with increasing numbers of drugs in development.² Many antisense and small interfering RNA (siRNA) oligonucleotide therapeutics have been FDA-approved in recent years. In addition, many oligonucleotide therapeutics are currently in development to treat rare and common diseases alike.

올리고뉴클레오타이드 치료제에는 표적 RNA 서열에 결합하여 RNA 발현 및/또는 하위 단백질 발현을 바꾸도록 특별히 설계된, 합성으로 변형된 다양한 RNA 또는 RNA/DNA 혼성체가 포함된다. 같은 치료 모달리티 안에서도 올리고뉴클레오타이드 치료제는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 측면에서 서로 다를 수 있다.

Oligonucleotide therapeutics include a wide variety of synthetically modified RNA or RNA/DNA hybrids that are specifically designed to bind to a target RNA sequence to alter RNA expression and/or downstream protein expression. Even within the therapeutic modality, oligonucleotide therapeutics can differ in several ways, including but not limited to:

이 가이던스의 권고는 일반적으로 왓슨-크릭 염기쌍 결합으로 RNA를 표적하는 올리고뉴클레오타이드 치료제에 적용된다. 특정한 특성(예: 골격 변형, 특정 접합)에 근거한 권고를 제공하는 것은 이 가이던스의 범위를 벗어난다. 이 가이던스는 대부분 FDA가 이미 개별 의뢰자에게 제공하고 있는 권고에 근거한다. 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발이 발전함에 따라(예: 염기 및/또는 골격의 화학적 변형, 구조, 전달 전략), 의뢰자는 이 가이던스 II.A항부터 D항까지의 주제와 관련된 질문에 대해 해당 심사 부서(Division)에 연락하여야 한다.

The recommendations in this guidance generally apply to oligonucleotide therapeutics that target RNA by Watson-Crick base pairing. Providing recommendations based on any specific characteristics (e.g., backbone modification, specific conjugation) is beyond the scope of this guidance. This guidance is largely based on the recommendations that the Agency is already providing to individual sponsors. As the development of oligonucleotide therapeutics evolves (e.g., chemical modifications to the base and/or backbone, structure, delivery strategy), sponsors should contact appropriate review Divisions for questions related to the topics in sections II.A through D of this guidance.

단백질의 직접 조절(예: 앱타머), 면역자극(예: TLR9 작용제), RNA/DNA 편집(예: CRISPR) 같은 작용기전을 이용하는 올리고뉴클레오타이드 치료제는 이 가이던스의 범위를 벗어난다. FDA는 의뢰자가 임상시험계획(IND) 신청 전(pre-IND) 단계 또는 IND 신청 단계에서 해당 심사 부서와 소통하여 이러한 치료제의 개발을 논의할 것을 권장한다.

Oligonucleotide therapeutics that use mechanisms of action such as direct modulation of proteins (e.g., aptamers), immunostimulation (e.g., TLR9 agonists), or RNA/DNA editing (e.g., CRISPR) are beyond the scope of this guidance. The FDA encourages sponsors to communicate with appropriate review Divisions during the pre-investigational new drug (pre-IND) application or investigational new drug (IND) application stage to discuss the development of these therapeutics.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

일반적으로 올리고뉴클레오타이드 치료제는 전신 순환에서 빠르게 제거된다. 이 약물은 조직에 분포·축적되고 약력학적 반감기가 길어 약력학 반응이 오래 지속된다. 따라서 이러한 제품의 임상약리를 특성분석하기 위해 어떤 시험을 실시할지 정할 때에는 이 항에서 요약한 여러 요인을 고려하여야 한다.

In general, oligonucleotide therapeutics are cleared rapidly from systemic circulation. These drugs distribute and accumulate in tissues and have long pharmacodynamic half-lives, leading to sustained pharmacodynamic responses. Therefore, several factors summarized in this section should be considered in determining which studies should be conducted to characterize the clinical pharmacology of these products.

일반적으로 의뢰자는 약물 개발 초기에 올리고뉴클레오타이드 치료제의 단회 및 반복 투여 후 약동학을 특성분석하여야 한다. 그러나 일부 올리고뉴클레오타이드 치료제에서는 전신 약동학이 표적 조직 분포, 약력학, 안전성 또는 유효성을 반영하지 않을 수 있다. 따라서 반복 투여 시험에서는 가능한 경우 의뢰자는 적절한 약력학 바이오마커(예: 표적 mRNA, 표적 단백질, 또는 표적 단백질의 조절을 반영하는 하위 바이오마커)의 평가를 포함하거나 다른 반응 측정 지표를 고려하여야 한다. 이러한 평가는 약력학 변화가 전신 약동학의 변화를 반영하지 않는 상황에서 중요하다.

In general, sponsors should characterize the pharmacokinetics of an oligonucleotide therapeutic following single and multiple doses early in drug development. However, for some oligonucleotide therapeutics, systemic pharmacokinetics might not reflect the target tissue distribution, pharmacodynamics, safety, or efficacy. Therefore, in multiple-dose studies, where possible, sponsors should include an assessment of appropriate pharmacodynamic biomarkers (e.g., target mRNA, target protein, or a downstream biomarker that reflects modulation of the target protein) or consider other response measures. Such assessments are important in situations where pharmacodynamic changes are not reflective of changes in systemic pharmacokinetics.

약력학 평가변수의 선정은 해당 FDA 심사 담당자와 논의하여야 하며, 특히 약력학 평가변수가 조직 내 표적 녹다운을 직접 반영하지 않을 수 있는 경우(예: 중추신경계 표적에 대한 뇌척수액, 간 표적에 대한 혈장)에 그러하다.

The selection of the pharmacodynamic endpoints should be discussed with the appropriate FDA review staff, especially in cases where the pharmacodynamic endpoints might not directly reflect target knockdown in tissues (e.g., cerebrospinal fluid for central nervous system targets, plasma for liver targets).

올리고뉴클레오타이드 치료제는 저분자 의약품이나 생물의약품과 비교하여 고유한 특성(예: 화학, 구조, 작용 부위, 약동학적 체내동태, 약력학)을 가진다. 따라서 의뢰자는 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발 중 QTc 간격 연장의 특성분석, 면역원성 위해성 평가 수행, 간장애와 신장애가 미치는 영향 평가, 약물상호작용 가능성 판단에 관한 고려사항을 아래 II.A항부터 II.D항까지에서 참고하여야 한다.

Oligonucleotide therapeutics have certain unique characteristics compared to small molecule or biological products (e.g., chemistry, structure, sites of action, pharmacokinetic disposition, pharmacodynamics). Therefore, sponsors should consult sections II.A to II.D below for considerations when characterizing QTc interval prolongation, performing immunogenicity risk assessment, assessing the impact of hepatic and renal impairment, and determining the potential for drug-drug interactions during development of oligonucleotide therapeutics.

화학(예: 골격 변형, 접합), 약물 표적, 해당하는 경우 혈장 단백질 결합, 투여 경로를 특별히 고려하여야 하는데, 이러한 요인이 주로 올리고뉴클레오타이드 치료제의 간, 신장 및 그 밖의 조직으로의 분포를 결정하고 약물에 대한 노출(국소 또는 전신)도 결정하기 때문이다.

Specific considerations should be given to the chemistry (e.g., backbone modification, conjugation), drug target, plasma protein binding where relevant, and route of administration, as these factors primarily determine the distribution of the oligonucleotide therapeutic to the liver, kidneys, and other tissues as well as determine the exposure (local or systemic) to the drug.

또한 모 올리고뉴클레오타이드와, 해당하는 경우 관련 대사체를 특성분석하기 위해 적절한 생체시료분석법을 사용하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 M10 Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis(2022년 11월)를 참조한다.³

Additionally, appropriate bioanalytical methods should be used to characterize the parent oligonucleotide and any relevant metabolites if applicable. Refer to the FDA guidance entitled M10 Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis (November 2022) for additional details.³

지금까지 FDA가 심사한 소수의 전용 QT 시험에서는 올리고뉴클레오타이드 치료제가 QTc 간격에 큰 평균 영향을 미치는 것이 관찰되지 않았다. 그러나 올리고뉴클레오타이드 치료제는 다양한 약물군이므로(I항 참조), 현재까지의 임상 경험은 특정 유형의 올리고뉴클레오타이드 치료제(예: 화학이나 전달 전략에 따른 유형)의 부정맥 유발 가능성에 대해 전반적인 결론을 뒷받침하기에 충분하지 않다. 새로운 올리고뉴클레오타이드 치료제에 대한 시판 전 조사에는 약물이 QT/QTc 간격에 미치는 영향의 적절한 평가가 포함되어야 한다.

To date, no large mean effect of oligonucleotide therapeutics on the QTc interval has been observed in the small number of dedicated QT studies reviewed by the FDA. However, given that oligonucleotide therapeutics are a diverse group of drugs (see section I), available clinical experiences are not sufficient to support an overall conclusion on the proarrhythmic potential of specific types of oligonucleotide therapeutics (e.g., based on chemistry or delivery strategies). The premarket investigation of a new oligonucleotide therapeutic agent should include an adequate assessment of the drug’s effect on the QT/QTc interval.

QT 연장 위험 평가는 FDA 가이던스 E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs(2012년 10월), E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3)(2017년 6월), E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers(2022년 8월)에 제시된 대로 실시하여야 한다.

An assessment of QT prolongation risk should be conducted as outlined in the FDA guidance entitled E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs (October 2012), E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3) (June 2017), and E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers (August 2022).

QT 평가 계획의 모든 제안은 충분한 타당성을 갖추고 FDA와 논의하여야 한다. 임상 QT 평가의 시기와 범위는 해당 올리고뉴클레오타이드 치료제의 유익성/위해성 프로파일에 따라 달라진다.

All proposals in the QT assessment plan should be adequately justified and discussed with the Agency. The timing and extent of the clinical QT assessment depend upon the benefit/risk profile of the oligonucleotide therapeutic.

올리고뉴클레오타이드 치료제에 대한 원치 않는 면역반응은 운반체(carrier), 골격, 올리고뉴클레오타이드 서열, 또는 약물 전체(운반체와 올리고뉴클레오타이드)에서 생긴 새로운 에피토프에 대해 일어날 수 있다. 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발은 빠르게 발전하고 있으며, 예를 들어 새로운 화학적 변형과 전달 방식은 특정 제품의 면역원성 위험과 임상 면역원성 평가 방식에 상당한 영향을 줄 수 있다.

An unwanted immune response to an oligonucleotide therapeutic can be generated to the carrier, backbone, oligonucleotide sequence, or any novel epitopes created from the whole drug (carrier plus oligonucleotide). The development of oligonucleotide therapeutics is rapidly evolving, and new chemical modifications and delivery approaches, for example, can significantly affect the immunogenicity risk and approach to clinical immunogenicity assessment of a particular product.

올리고뉴클레오타이드 치료제의 임상 및 비임상 면역원성 평가는 위험 기반 접근법을 따르고, FDA 가이던스 Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products(2014년 8월)에 제시된 대로 제품별 면역원성 위해성 평가에 포함되어야 한다. 올리고뉴클레오타이드 치료제의 면역원성 위험을 판단할 때 고려할 사항에는 다음이 포함되되 이에 국한되지 않는다.

The clinical and nonclinical immunogenicity assessment for an oligonucleotide therapeutic should follow a risk-based approach and be included in a product-specific immunogenicity risk assessment as outlined in the FDA guidance entitled Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014). Some considerations when determining the immunogenicity risk of an oligonucleotide therapeutic include, but are not limited to:

올리고뉴클레오타이드 치료제의 임상 면역원성 평가에는 보통 FDA 가이던스 Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection(2019년 2월)에 제시된 다단계 면역원성 시험 평가가 포함된다. 올리고뉴클레오타이드 치료제가 운반체 성분(예: PEG화 지질나노입자) 및/또는 단백질 표적화 리간드(예: Fab 절편)에 접합된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 경우, 면역원성 위해성 평가 결과에 따라 올리고뉴클레오타이드 치료제의 여러 성분에 대한 면역반응을 측정하기 위해 여러 면역원성 시험법을 개발하는 것이 적절할 수 있다.

The clinical assessment of immunogenicity for oligonucleotide therapeutics usually includes a multi-tiered immunogenicity assay assessment as outlined in the FDA guidance entitled Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection (February 2019). As determined by the immunogenicity risk assessment, it may be appropriate to develop multiple immunogenicity assays to measure immune responses to the different components of an oligonucleotide therapeutic in cases where the oligonucleotide therapeutic includes a carrier component (e.g., PEGylated lipid nanoparticles) and/or oligonucleotides conjugated to protein targeting ligands (e.g., Fab fragments).

또한 일부 올리고뉴클레오타이드 치료제는 그 작용기전에 따라 변형된 단백질을 만들어 내며(예: 스플라이싱 변경, 엑손 건너뛰기 올리고뉴클레오타이드 치료제), 이 경우 의뢰자는 변형된 단백질에 대한 항체를 측정하는 면역원성 시험법을 고려하여야 한다.

In addition, the mechanism of action of some oligonucleotide therapeutics generates a modified protein (e.g., splice-altering, exon-skipping oligonucleotide therapeutics); in such cases, the sponsor should consider an immunogenicity assay measuring antibodies to the modified protein.

또한 적절한 경우 원치 않는 선천면역 활성화도 측정하여야 한다. 선천면역 활성화를 측정하여야 하는 상황의 예는 다음과 같다: 올리고뉴클레오타이드 치료제로 유발된 사이토카인 방출, GU, CpG 또는 5’-P처럼 사람에서 면역자극성으로 알려진 서열의 존재, 또는 2’-deoxy, 2’-OH 또는 메틸화되지 않은 C를 가진 천연 뉴클레오사이드의 존재. 자세한 내용은 선천면역 활성화 평가에 관한 고려사항을 더 자세히 다루는 FDA 가이던스 Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products(2014년 8월)를 참조한다.

Additionally, unwanted innate immune activation should also be measured when appropriate. Examples of situations for when innate immune activation should be measured include the following: oligonucleotide therapeutic-induced cytokine release, presence of sequences that are known to be immunostimulatory in humans such as GU, CpG or 5’-P, or presence of natural nucleosides with 2’-deoxy, 2’-OH or unmethylated C. For more information, see the FDA guidance entitled Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014), where considerations for the evaluation of innate immune activation are covered in more detail.

임상 면역원성 평가에서는 해당하는 경우 ADA가 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약동학, 약력학 및 면역 매개 이상사례에 영향을 주는지 평가할 수 있도록 면역원성 검체 채취 시점을 약동학·약력학 검체 채취 시점과 맞추어야 한다. 올리고뉴클레오타이드 치료제가 ADA 시험을 간섭하는지 확인하기 위해 검체를 평가하는 것도 중요하다. 참고로, 면역원성 위해성 평가 결과에 따라 개발 초기(예: 1상/최초 인체 투여 시험)에는 약동학, 약력학의 변화나 면역 매개 이상사례의 증거가 나타날 경우에 대비해 나중에 시험할 수 있도록 검체를 보관해 두는 것으로 충분할 수 있다. 의뢰자는 면역원성 위해성 평가와, 그것이 특정 제품의 임상 면역원성 평가에 어떻게 반영되는지를 FDA와 논의하여야 한다.

For clinical immunogenicity assessments, where applicable, immunogenicity sample collection should coincide with pharmacokinetic and pharmacodynamic sampling time points to evaluate whether ADAs impact the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and any immune-mediated adverse events of the oligonucleotide therapeutic. It is also important to evaluate samples to determine if the oligonucleotide therapeutic interferes with ADA testing. Of note, as determined by the immunogenicity risk assessment, it may be adequate to bank samples in early development (e.g., Phase 1/ first-in-human studies) for later testing in case evidence emerges of altered pharmacokinetics, pharmacodynamics, or immune-mediated adverse events. Sponsors should discuss their immunogenicity risk assessment and how it informs their clinical immunogenicity assessment for a particular product with the Agency.

특정한 상황에서는 FDA가 뉴클레오타이드 서열 특이적 항체 및/또는 생물학적 활성(예: 중화, 증강)의 평가를 권고할 수도 있다. 이러한 시험법에 대한 권고는 올리고뉴클레오타이드 서열, 새로운 구조 또는 변형 같은 임상적 우려에 근거하여 정해지며, 사례별로 해당 심사 부서와 논의하여야 한다.

In certain circumstances, the FDA could also recommend assessing for nucleotide sequence-specific antibodies and/or bioactivity (e.g., neutralization, enhancement). Any recommendations for these assays will be informed by clinical concerns, such as oligonucleotide sequence, novel structures, or modifications and should be discussed with the relevant review Division on a case-by-case basis.

장기 기능이 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약동학, 약력학 및 안전성에 미치는 영향을 특성분석하는 적절한 접근법을 정하기 위해, 의뢰자는 전임상 및 초기 1상 임상 자료를 바탕으로 올리고뉴클레오타이드 치료제의 체내동태, 소실 및 약물 반응에서 간과 신장의 역할을 파악하여야 한다. 초기 약동학·약력학 특성분석 결과는 안전성 및 내약성 정보와 함께, 후기 단계 임상시험에 전체 범위의 간 및/또는 신장 기능을 가진 시험대상자를 등록하는 데 활용하여야 한다. 또한 장기 장애가 있는 시험대상자에서는 (1) 약물의 표적, (2) 접합 올리고뉴클레오타이드 치료제의 경우 접합체의 표적(예: 약물이 간으로 표적화되게 하는 간 발현 수용체)의 발현과 교체(turnover) 변화가 미치는 영향을 고려하는 것이 중요하다.

To determine the appropriate approach for characterizing the impact of organ function on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of the oligonucleotide therapeutic, the sponsor should identify the role of the liver and kidneys in the disposition, elimination, and drug response of the oligonucleotide therapeutic based on preclinical and early Phase 1 clinical data. Early pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization, along with safety and tolerability information, should be used to inform the enrollment of participants with a full range of hepatic and/or renal function in the late-phase trials. In addition, in participants with organ impairment, it is important to consider the impact of changes in expression and turnover of: (1) the target of the drug; and (2) the target of the conjugate, in the case of conjugated oligonucleotide therapeutics (e.g., receptors expressed in liver that allow for targeting of the drug to the liver).

올리고뉴클레오타이드 치료제가 주로 신장으로 제거되지 않거나 간을 표적하지 않는 경우, 후기 단계 임상시험에는 일반적으로 간 또는 신장 기능의 전체 범위에 걸친 환자를 포함하여야 한다. 이 접근법은 허가 후 약물을 투여받게 될 집단에서 간장애와 신장애 환자의 안전성과 유효성 정보를 축적하는 데 도움이 된다. 용량은 비임상시험과 초기 임상 경험에서 얻은 정보에 근거하여야 한다. 신장 또는 간 기능이 손상된 시험대상자를 후기 단계 임상시험에서 제외하는 경우 의뢰자는 그 타당성을 제시하여야 한다.

When the oligonucleotide therapeutic is not predominantly renally cleared or does not target the liver, the late-phase clinical trials should generally include patients across the full spectrum of hepatic or renal function. This approach helps accumulate information on safety and efficacy in patients with hepatic and renal impairment in the population that will receive the drug upon approval. Dosing should be based on information from nonclinical studies and early clinical experience. The sponsor should provide justification if participants with impaired renal or hepatic function are excluded from late-phase trials.

자세한 내용은 FDA 가이던스 Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations —Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs(2020년 11월)를 참조한다.

See the FDA guidance entitled Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations —Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs (November 2020) for more details.

올리고뉴클레오타이드 치료제가 상당 부분 신장으로 제거되는 경우(즉, 전신에 이용 가능한 약물의 30% 이상이 미변화체로 소변으로 배설되는 경우), 신장애가 미치는 영향을 추가로 특성분석하는 것이 권장된다.⁴ 이러한 상황에서는 신장애가 약물 노출과 반응에 미치는 영향을 특성분석하기 위해 여러 전략을 사용할 수 있다.

When the oligonucleotide therapeutic is substantially renally cleared (i.e., 30 percent or more of the systemically available drug is excreted unchanged in urine), further characterization of the impact of renal impairment is recommended.⁴ In such situations, different strategies can be used to characterize the impact of renal impairment on drug exposure and response.

중증 신장애 또는 투석을 받지 않는 신부전(< 30 mL/minute)이 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약동학, 약력학, 내약성 및 안전성에 미치는 영향을 평가하기 위해 축소 시험 설계를 고려할 수 있다(FDA 가이던스 Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling(2024년 3월)의 Section IV.C. Reduced Pharmacokinetic Study Design 참조). 해당하는 경우, 이 시험은 약력학 효과를 충분히 특성분석할 수 있을 만큼 추적 관찰 기간이 길어야 한다.

A reduced study design can be considered to assess the impact of severe renal impairment or kidney failure not receiving dialysis (< 30 mL/minute) on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, and safety of the oligonucleotide therapeutic (See Section IV.C. Reduced Pharmacokinetic Study Design in the FDA guidance entitled Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling (March 2024)). When applicable, this study should have a long enough follow-up period to enable adequate characterization of pharmacodynamic effects.

이러한 시험의 결과는 추가 특성분석과 이후 후기 단계 임상시험의 선정/제외 기준을 정하는 데 활용할 수 있다. 적절한 타당성이 있으면 다른 대안적 접근법도 고려할 수 있다.⁵

The findings from such a study can inform any additional characterizations as well as the inclusion/exclusion criteria for subsequent late-phase trials. With appropriate justification, other alternative approaches can also be considered.⁵

올리고뉴클레오타이드 치료제가 간을 표적하는 경우, 즉 약리학적 표적이 간에 있거나 간으로 능동 표적화되는 경우, 의뢰자는 간장애가 미치는 영향을 특성분석하는 것을 고려하여야 한다. 의뢰자는 내약성, 안전성 및 약력학을 보는 초기 단계 시험에 간장애가 있는 환자를 순차적 또는 적응적으로 등록할 수 있게 하는 대안적 접근법도 고려할 수 있다.⁶ 이 정보는 후기 단계 임상시험에 다양한 간 기능 범위의 환자를 등록하는 데 활용할 수 있다.

When the oligonucleotide therapeutic targets the liver, i.e., the pharmacological target is in the liver or there is active targeting to the liver, the sponsor should consider characterizing the impact of hepatic impairment. Sponsors can also consider alternative approaches that allow for sequential or adaptive enrollment of patients with underlying hepatic impairment in early phase studies of tolerability, safety, and pharmacodynamics.⁶ This information can be used to facilitate the enrollment of patients with a range of hepatic function in late-phase clinical trials.

장기 기능의 변화는 약동학 변화를 반영하지 않는 약력학 변화를 일으킬 수 있으므로, 적절하고 실행 가능한 경우 의뢰자는 약력학 평가를 실시하여야 한다. 적절한 경우, 집단 약동학-약력학 모델링은 장기 장애와 약력학, 그 밖의 바이오마커, 안전성 또는 유효성 자료 사이의 상관관계를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications(2003년 5월)를 참조한다. 적절한 타당성(예: 안전성 우려)이 없는 한, 모든 장기 기능 범주에서 의미 있는 자료를 얻을 수 있도록 약물 개발 프로그램 전반에 걸쳐 다양한 장기 기능 범위의 시험대상자를 충분한 수만큼 등록하여야 한다.

Because changes in organ function can result in pharmacodynamic changes that are not reflective of pharmacokinetic changes, whenever appropriate and feasible, the sponsor should conduct pharmacodynamic assessments. When appropriate, population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling can help assess the correlation between organ impairment and pharmacodynamics, other biomarkers, safety, or efficacy data. See the FDA guidance entitled Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications (May 2003) for more details. A sufficient number of participants over a range of organ function should be enrolled across the drug development program to obtain meaningful data in all categories of organ function unless there is adequate justification (e.g., safety concerns).

올리고뉴클레오타이드 치료제는 일반적으로 사이토크롬 P450(CYP) 효소로 대사되지 않는다. 이 약물은 주로 엔도뉴클레아제와 엑소뉴클레아제로 대사되거나, 분해에 저항하도록 화학적으로 변형되어 있다. 따라서 올리고뉴클레오타이드 치료제의 체내동태는 CYP 효소의 억제제나 유도제의 영향을 받지 않을 것으로 예상된다. 또한 P-gp와 BCRP 같은 유출 수송체, OATP1B1과 OATP1B3 같은 간 흡수 수송체, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2/K 같은 신장 흡수 또는 유출 수송체의 조절은 일반적으로 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약동학에 유의한 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.

Oligonucleotide therapeutics are not typically metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes. These drugs are primarily metabolized by endonucleases and exonucleases or are chemically modified to resist degradation. Therefore, the disposition of oligonucleotide therapeutics is not anticipated to be affected by inhibitors or inducers of CYP enzymes. Additionally, modulation of efflux transporters such as P-gp and BCRP, hepatic uptake transporters such as OATP1B1 and OATP1B3, or renal uptake or efflux transporters such as OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, and MATE2/K are generally not anticipated to have a significant impact on the pharmacokinetics of oligonucleotide therapeutics.

CYP 효소나 약물 수송체의 억제제 및 유도제로서 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약물상호작용 가능성을 평가하는 일은 보통 시험관내 평가에서 시작한다. 시험관내 실험 수행과 자료 해석에 관한 일반 고려사항은 FDA 가이던스 In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions(2020년 1월)를 참조한다. 여러 시험관내 시스템 간 차이가 보고되었으므로, 의뢰자는 약물상호작용을 평가할 적절한 시험관내 시스템을 신중하게 선택하여야 한다.⁷ 현재까지의 경험에 따르면 올리고뉴클레오타이드 치료제는 주요 CYP 효소와 약물 수송체를 조절하지 않거나 최소한으로만 조절한다.

Evaluating the drug-drug interaction liability of oligonucleotide therapeutics as inhibitors and inducers of CYP enzymes or drug transporters usually begins with in vitro assessments. Refer to the FDA guidance entitled In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) for general considerations when conducting in vitro experiments and interpreting data. Because differences among the various in vitro systems have been reported, sponsors should carefully select the appropriate in vitro systems to evaluate drug-drug interactions.⁷ Based on current experience, oligonucleotide therapeutics either do not modulate or minimally modulate the major CYP enzymes and drug transporters.

그러나 현재로서는 특정 유형의 올리고뉴클레오타이드 치료제(예: 화학이나 전달 전략에 따른 유형)에 대한 전반적인 권고를 제공할 수 없다. 올리고뉴클레오타이드 치료제가 CYP 효소나 수송체에 영향을 줄 가능성에 대한 시험관내 평가를 실시하지 않는 경우, 의뢰자는 그 타당성을 제시하여야 한다.

However, an overall recommendation for specific types of oligonucleotide therapeutics (e.g., based on chemistry or delivery strategies) cannot be provided at this time. The sponsor should provide justification if in vitro assessments of the potential of oligonucleotide therapeutics to affect CYP enzymes or transporters are not conducted.

올리고뉴클레오타이드 치료제와 CYP 효소 또는 수송체, 또는 그 조절자 사이의 다른 상호작용 기전(예: 헴이나 사이토카인의 합성 또는 분해를 간섭하는 방식)은 해당 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약리에 근거하여 고려하여야 한다.

Other possible mechanisms for interactions between oligonucleotide therapeutics and CYP enzymes or transporters or their modulators (e.g., by interfering with the synthesis or degradation of heme or cytokines) should be considered based on the pharmacology of the oligonucleotide therapeutic.

시험 결과 올리고뉴클레오타이드 치료제가 CYP 효소나 수송체를 조절할 수 있는 것으로 나타나면, 의뢰자는 생체내 약물상호작용을 평가하는 임상시험을 고려하여야 한다. 시험 설계와 수행에 관한 일반 고려사항은 FDA 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry(2020년 1월)를 참조한다.

If studies indicate that the oligonucleotide therapeutic could modulate CYP enzymes or transporters, the sponsor should consider clinical studies to evaluate in vivo drug interactions. For general considerations on study design and conduct, refer to the FDA guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry (January 2020).

올리고뉴클레오타이드 치료제는 한 약물의 약리 효과가 다른 약물의 약리 효과로 바뀌는 경우(예: 작용기전 경로를 공유하는 약물) 병용약물과 약력학적 상호작용을 나타낼 수 있다. 이러한 상호작용은 개별 치료제마다 고유할 수 있으므로, 의뢰자는 약력학적 약물상호작용 평가에 관해 해당 심사 부서와 상의할 것이 권장된다.

Oligonucleotide therapeutics can exhibit pharmacodynamic interactions with a concomitant drug when the pharmacological effect of one drug is altered by that of another drug (e.g., drugs with shared mechanism of action pathways). Because such interactions may be unique to individual therapeutics, the sponsor is encouraged to consult with the relevant review Division regarding assessment of pharmacodynamic drug interactions.