이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA가 의약품² 개발 프로그램을 평가하는 동안 혁신치료제 지정(BTD)의 취소 여부를 어떻게 검토할 수 있는지 설명한다. 이 가이던스는 산업계용 가이던스 「중대한 질환을 위한 신속 프로그램—의약품 및 생물의약품(Expedited Programs for Serious Conditions––Drugs and Biologics)」(2014년 5월)³에 담긴 BTD 정보 및 의약품평가연구센터(CDER)⁴와 생물의약품평가연구센터(CBER)⁵의 다른 BTD 정책·절차와 일치하며, 이를 보완한다.

This guidance explains how, during its evaluation of a drug² development program, FDA may consider whether to rescind a breakthrough therapy designation (BTD). This guidance is consistent with, and supplements, the information on BTD contained in the guidance for industry Expedited Programs for Serious Conditions––Drugs and Biologics (May 2014)³ and other BTD policies and procedures of the Center for Drug Evaluation and Research (CDER)⁴ and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).⁵

이 문서의 내용은 법적 효력을 갖지 않으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법령 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 506(a)항(21 U.S.C. 356(a))은 “의약품이 단독으로 또는 1개 이상의 다른 의약품과 병용하여 중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 것이고, 예비 임상 근거가 그 의약품이 임상적으로 유의한 1개 이상의 평가변수(예: 임상 개발 초기에 관찰된 상당한 치료 효과)에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내는 경우” BTD를 부여하도록 규정한다. BTD 프로그램은 지정을 받은 의약품의 개발을 촉진하고 신속하게 하기 위한 것으로, 조기에 자주 자문을 제공하고, 고위 관리자가 참여하는 다학제 회의를 열며, 적절한 경우 그 결과로 제출된 품목허가 신청의 심사를 신속하게 하는 FDA의 자원 투입을 수반한다.

Section 506(a) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 356(a)) provides for the granting of BTD “if the drug is intended, alone or in combination with 1 or more other drugs, to treat a serious or life-threatening disease or condition and preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on 1 or more clinically significant endpoints, such as substantial treatment effects observed early in clinical development.” The BTD program is intended to facilitate and expedite the development of those drugs that receive designation and involves a resource commitment from FDA to provide early and frequent advice, conduct multidisciplinary meetings involving senior managers, and when appropriate, expedite the review of resultant marketing applications.

따라서 이용 가능한 근거가 계속해서 BTD 기준을 충족하는 것이 중요하다.

Thus, it is important that available evidence continues to fulfill the standards for BTD.

혁신치료제 지정은 의약품(단독 또는 다른 의약품과 병용)과 그 의약품이 연구되고 있는 특정 용도에 적용된다. 특정 의약품에 BTD 부여를 뒷받침하는 정보는 시간이 지나면서 달라질 수 있다. 초기 개발에서 유망해 보이던 일부 의약품은 후기 임상시험에서 안전성이나 유효성이 입증되지 않을 수 있고, 초기 개발에서 시사된 치료 효과의 크기가 후기 개발 단계에서 관찰되지 않을 수도 있다. 그러므로 BTD 프로그램이 자원을 많이 투입하는 성격이라는 점을 고려하고, 법적 기준을 충족하는 의약품에만 BTD를 부여하는 FDA의 권한에 맞추어, FDA는 지정된 제품이 계속해서 BTD 기준을 충족하는지 주기적으로 평가한다. 이후의 데이터가 더 이상 지정을 뒷받침하지 않으면 FDA는 지정을 취소할 수 있다.⁶

Breakthrough therapy designation applies to a drug (either alone or in combination with other drugs) and the specific use for which it is being studied. The information supporting the granting of BTD for a particular drug may change over time. Some drugs that appear promising in early development may not be shown to be safe or effective in later trials, or the magnitude of a treatment effect suggested by early development may not be observed in later stages of development. Accordingly, given the resource-intensive nature of the BTD program, and in keeping with the Agency’s authority to grant BTD only to drugs that meet the legal criteria, FDA periodically assesses whether designated products continue to meet the criteria for BTD. If the designation is no longer supported by subsequent data, FDA may rescind the designation.⁶

BTD를 뒷받침하는 데에는 보통 확실한 약력학적 평가변수에 근거한 근거를 포함한 초기 임상 데이터가 쓰인다. BTD를 부여한 뒤, 근거가 더 이상 그 의약품이 BTD 기준을 충족함을 보여 주지 않게 되는 정보가 나올 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 이유로 BTD가 취소될 수 있다.

Early clinical data, including evidence based upon robust pharmacodynamic endpoints, are typically used to support a BTD. Subsequent to granting BTD, information may become available such that the evidence no longer shows that the drug satisfies the BTD criteria. For example, a BTD may be rescinded for reasons such as:

예를 들어, 지정된 의약품의 효과를 확정적으로 보여 주기 위한 3상 임상시험이 1차 평가변수를 충족하지 못하거나, 이익의 정도가 더 미미하여 그 임상시험이 그 의약품이 이용 가능한 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내지 못하면 BTD 취소가 타당할 수 있다. 지정된 제품의 이익-위험 평가를 바꾸는 추가 안전성 정보가 나오는 것도 BTD 취소 결정을 뒷받침할 수 있다.

For example, rescinding a BTD may be warranted if a phase 3 trial intended to definitively show the designated drug’s effect fails to meet its primary endpoint, or the extent of benefit is more modest such that the trial does not indicate that the drug may demonstrate a substantial improvement over available therapy. The emergence of additional safety information that alters the benefit-risk assessment of the designated product may also support a decision to rescind BTD.

FDA는 BTD 기준이 계속 충족되는지 평가할 때, 보통 더 큰 집단에서 수행되고, 잘 이해되고 널리 인정되며 잘 구성된 임상 평가변수를 사용하고, 특정 설계 요소(예: 무작위배정, 눈가림)를 갖춘 임상시험에 더 큰 비중을 둔다. 따라서 이용 가능한 근거의 질이 FDA의 의사결정에 영향을 줄 수 있다.

In assessing whether the criteria for BTD continue to be met, FDA typically gives greater weight to trials that are conducted in larger populations, use a well-understood and widely accepted, well-constructed clinical endpoint, and incorporate certain design features (e.g., randomization, blinding). Thus, the quality of evidence available may impact FDA’s decision-making.

특정한 상황에서는 이후의 결과가 BTD의 근거가 된 증거를 뒷받침하지 않는 것으로 보이더라도 FDA가 BTD 지정을 취소하지 않기로 결정할 수 있다. 예를 들어, 초기 데이터가 유망했고 이후 시험의 수행과 설계에 중대한 문제가 있다면, BTD 기준이 여전히 충족되는지 평가할 때 그 이후 시험에는 더 작은 비중을 둘 수 있다. 그러나 잘 설계된 여러 시험에서 얻은 근거가 임상적 이익에 대해 일관되지 않은 모습을 보이면, BTD 기준이 계속 충족되는지 평가하기가 더 어려워질 수 있다.

In certain circumstances, FDA may decide not to rescind BTD designation, even if subsequent results appear not to support the evidence on which BTD was based. For example, if initial data were promising, and there are significant issues with the conduct and design of a subsequent study, the subsequent study may be given less weight in assessing whether the criteria for BTD are still met. However, if the evidence available from multiple well-designed studies reflect an inconsistent picture of clinical benefit, the assessment of whether the criteria for BTD continue to be met may become more challenging.

예를 들어, 어떤 임상시험이 연구 중인 1차 평가변수에서 통계적으로 유의한 개선을 입증하지 못했지만 관심 있는 2차 임상 평가변수에서 유리한 경향을 보인다면, 그 임상시험은 여전히 BTD를 뒷받침하는 “예비 임상 근거”⁹가 있다는 FDA의 판단과 부합할 수 있다. 이러한 상황에서는, 특히 원래 BTD로 이어진 “예비 임상 근거”¹⁰가 강력했다면, 그 의약품의 BTD를 유지하는 것이 타당할 수 있다. 이러한 경우 BTD를 유지할지 철회할지는 해당 의약품 개발 프로그램에 특유한 사실관계에 따라 결정된다.

For example, if a trial does not demonstrate statistically significant improvement in the primary endpoint being studied, but shows a favorable trend on a secondary clinical endpoint of interest, then the trial might still be consistent with FDA’s determination that there is “preliminary clinical evidence”⁹ to support BTD. In such circumstances, maintaining the drug’s BTD may be warranted, especially if the “preliminary clinical evidence”¹⁰ that led to the original BTD was strong. The decision whether to maintain or revoke BTD in such cases will depend on the facts specific to that drug development program.

이 가이던스 문서는 일반 고려사항을 제시하며, 의뢰자는 특정 의약품의 BTD를 둘러싼 변화하는 정보와 상황에 관한 구체적인 사항을 FDA와 논의하도록 권장된다.

This guidance document provides general considerations, and sponsors are encouraged to discuss specifics with FDA concerning evolving information and circumstances surrounding BTD for a particular drug.