이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의약품²이 베타락탐 고리를 포함하는 화합물로 교차오염되는 것을 방지하는 데 중요한 방법, 시설 설계 요소 및 관리를 설명한다.³ 또한 이 가이던스는 비페니실린계 베타락탐 항균제와 비항균성 베타락탐 화합물 계열의 상대적인 건강 위험과 교차반응 가능성에 관한 정보를 제공한다.⁴

This guidance describes methods, facility design elements, and controls that are important in preventing drugs² from being cross-contaminated with compounds containing a beta-lactam ring.³ This guidance also provides information regarding the relative health risk of, and the potential for, cross-reactivity in the classes of non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs and non-antibacterial beta-lactam compounds.⁴

이 가이던스는 비페니실린계 베타락탐 항균제의 제조 작업을 다른 의약품의 제조 작업과 완전하고 포괄적으로 분리⁵할 것을 권고한다. 비항균성 베타락탐 화합물 제조업자에게는 교차오염 방지 전략에 관한 권고를 제공하며, 여기에는 적절한 경우 완전하고 포괄적인 분리가 아닌 다른 교차오염 방지 전략의 타당성을 입증하려는 제조업자를 위한 관련 설계 특성과 관리 접근 방법의 예가 포함된다.

This guidance recommends complete and comprehensive separation⁵ of the manufacturing operations of non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs from the manufacturing operations of other drugs. For manufacturers of non-antibacterial beta-lactam compounds, this guidance provides recommendations on cross-contamination prevention strategies, including examples of relevant design features and control approaches for those seeking to justify a cross-contamination prevention strategy other than complete and comprehensive separation when appropriate.

페니실린은 일부 사람에게 과민반응이나 알레르기 반응을 일으키는 감작 물질이 될 수 있다.⁶ 의약품 교차오염이란 한 의약품이 다른 하나 이상의 의약품이나 화합물로 오염되는 것을 말한다. 따라서 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 규정(즉, 21 CFR 211.42(d), 21 CFR 211.46(d), 21 CFR 211.176)에 따라 다른 의약품이 페니실린으로 교차오염되는 것을 방지하도록 시설과 관리를 설계하여야 한다. 비페니실린계 베타락탐 항균제와 비항균성 베타락탐 화합물도 감작 물질일 수 있으므로, 이러한 화합물에 의한 의약품 교차오염은 페니실린이 일으킬 수 있는 것과 같은 유형의 생명을 위협하는 약물 유발 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.

Penicillin can be a sensitizing agent that triggers hypersensitivity or an allergic reaction in some people.⁶ Drug cross-contamination is the contamination of one drug with one or more different drugs or compounds. Accordingly, facilities and controls must be designed to prevent cross-contamination of other drugs with penicillin in accordance with the current good manufacturing practice (CGMP) regulations (i.e., 21 CFR 211.42(d), 21 CFR 211.46(d), and 21 CFR 211.176). Because non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs and non-antibacterial beta-lactam compounds can also be sensitizing agents, drug cross-contamination with such compounds could initiate the same types of drug-induced life-threatening allergic reactions that penicillins can trigger.

그러므로 비페니실린계 베타락탐 항균제나 비항균성 베타락탐 화합물을 취급하는 제조업자는 교차오염을 방지하기 위해 이러한 의약품이나 화합물을 페니실린과 비슷하게 다루어, 생명을 위협하는 약물 유발 알레르기 반응의 가능성을 줄여야 한다.

Therefore, manufacturers handling any non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs or non-antibacterial beta-lactam compounds should treat such drugs or compounds similarly to penicillin to prevent cross-contamination, thereby reducing the potential for drug-induced, life-threatening allergic reactions.

이 가이던스의 정보는 하나 이상의 베타락탐 화합물을 포함하는 작업을 하는 사람용 의약품 제조업자(완제의약품 제조업자, 원료의약품(API) 제조업자, 재포장업자, 아웃소싱 시설⁷ 포함)를 대상으로 한다.

The information in this guidance is intended for human drug manufacturers (including finished pharmaceutical manufacturers, active pharmaceutical ingredient (API) manufacturers, re-packagers, and outsourcing facilities⁷) with operations that include one or more beta-lactam compounds.

이 문서의 내용은 법의 효력을 갖지 않으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떤 방식으로도 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 대중에게 명확히 하기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 2013년 4월에 발행된 같은 제목의 산업계 가이던스를 개정한다. 최종 확정되면 이 가이던스는 2013년 4월 가이던스를 대체한다. 2013년 가이던스에서 크게 바뀐 점은 다음과 같다:

This guidance revises the guidance for industry of the same title issued in April 2013. When finalized, this guidance will replace the April 2013 guidance. Significant changes from the 2013 guidance include:

연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))은 의약품(API 포함)이 CGMP를 준수하여 제조될 것을 요구한다. CGMP를 준수하여 제조되지 않은 의약품은 불량의약품(adulterated)으로 간주된다. 또한 완제의약품 제조업자는 21 CFR 210 및 211의 CGMP 규정을 준수하여야 한다.

Section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) requires that drugs (including APIs) be manufactured in compliance with CGMP. Drugs that are not manufactured in compliance with CGMP are considered adulterated. Furthermore, manufacturers of finished pharmaceuticals are required to comply with the CGMP regulations at 21 CFR parts 210 and 211.

완제의약품에 대한 여러 CGMP 요건이 시설·설비 설계, 관리 및 세척을 다룬다. 예를 들어 설계 및 구조 특성에 관하여 211.42(c)는 의약품의 교차오염을 방지하기 위한 건물·시설 조치 전반을 요구한다. 구체적으로 이 규정은 "오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 만큼 업체의 작업을 위한 분리된 구역 또는 정해진 구역이나 그 밖의 관리 시스템을 두어야 한다 . . . ."고 규정한다.

Several CGMP requirements for finished pharmaceuticals address facility and equipment design, controls, and cleaning. For example, regarding design and construction features, § 211.42(c) requires building and facility provisions in general to prevent cross-contamination of drug products. Specifically, the regulation states that “[t]here shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups . . . .”

페니실린에 관하여 211.42(d)는 "페니실린의 제조, 가공 및 포장에 관련된 작업은 다른 사람용 의약품에 사용되는 시설과 분리된 시설에서 수행하여야 한다"고 요구한다.⁸

With respect to penicillin, § 211.42(d) requires that “[o]perations relating to the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be performed in facilities separate from those used for other drug products for human use.”⁸

마찬가지로 211.46(d)는 페니실린의 제조, 가공 및 포장을 위한 공조 시스템을 다른 사람용 의약품의 공조 시스템과 완전히 분리할 것을 요구한다. 또한 211.176은 교차오염 가능성이 있는 경우 제조업자가 비페니실린 의약품에 대해 페니실린 시험을 하도록 요구하고, 검출 가능한 수준의 페니실린이 발견되면 그 의약품의 판매를 금지한다.⁹

Similarly, § 211.46(d) requires air-handling systems for the manufacture, processing, and packing of penicillin to be completely separated from those for other drugs for human use. Additionally, § 211.176 requires manufacturers to test non-penicillin drug products for penicillin where the possibility of cross-contamination exists and prohibits manufacturers from marketing such drugs if detectable levels of penicillin are found.⁹

FDA는 API에 특정한 CGMP 규정을 공포하지 않았지만, FD&C법 501(a)(2)(B)항은 모든 의약품(API 포함)이 CGMP를 준수하여 제조될 것을 요구한다. FDA는 의약품 제조업자가 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q7 원료의약품 GMP 가이던스(2016년 9월)를 따를 것을 권고한다.¹⁰ 일부 API는 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있는 감작성 화합물이므로, API에서 교차오염을 방지하는 것은 완제의약품에서 교차오염을 방지하는 것만큼 중요하다. 따라서 ICH Q7은 페니실린계와 세팔로스포린계 같은 비페니실린계 베타락탐 항균제처럼 고감작성 물질의 생산에 전용 생산 구역을 사용하도록 권고하며, 여기에는 시설, 공조 설비, 공정 설비가 포함될 수 있다.¹¹

Although FDA has not issued CGMP regulations specific to APIs, section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act requires all drugs (including APIs) to be manufactured in compliance with CGMP. FDA recommends that drug manufacturers follow the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016).¹⁰ Because some APIs are sensitizing compounds that may cause anaphylactic reactions, preventing cross-contamination in APIs is as important as preventing cross-contamination in finished drug products. Accordingly, ICH Q7 recommends using dedicated production areas, which can include facilities, air handling equipment, and processing equipment, in the production of highly sensitizing materials, such as penicillins and non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs like cephalosporins.¹¹

페니실린과 비페니실린 계열을 포함한 베타락탐 항균제는 베타락탐 고리라고 하는, 탄소 3개와 질소 1개로 이루어진 고리형 아마이드 구조를 포함하는 기본 화학 구조를 공유한다. 베타락탐 고리에 붙는 곁사슬은 항균 활성에 기여하는 가변 그룹이다. (부록 A에 일부 베타락탐 화합물의 화학 구조를 제시하였다.)

Beta-lactam antibacterial drugs, including penicillin and the non-penicillin classes, share a basic chemical structure that includes a three-carbon, one-nitrogen cyclic amide structure known as the beta-lactam ring. The side chain associated with the beta-lactam ring is a variable group that contributes to antibacterial activity. (Appendix A shows the chemical structures of some beta-lactam compounds.)

베타락탐 고리와 곁사슬은 베타락탐 항균제의 알레르기 유발 특성의 원인이기도 하다. 이 구조들은 항원 결정기 형성을 유도할 수 있으며, 이는 감수성이 있는 사람에게 제1형 과민(알레르기) 반응을 일으킬 수 있는 특이 면역글로불린 E(IgE) 항체의 생성으로 이어진다.

The beta-lactam ring and side chains are also responsible for the allergenic properties of beta-lactam antibacterial drugs. These structures can induce the formation of antigenic determinants that lead to the production of specific immunoglobulin E (IgE) antibodies that can induce Type 1 hypersensitivity (allergic) reactions in susceptible individuals.

베타락탐 항균제 외에도 베타락탐 고리를 포함하는 화합물이 있다. 이러한 화합물 중 일부는 베타락탐 의약품 제조에 사용되거나 제조 중에 생기는 유도체와 중간체이다. 일부 베타락타마제 저해제는 베타락탐 고리를 포함하며, 특정 지질저하제와 항바이러스제처럼 항균 활성이 없는 일부 의약품도 마찬가지이다.

There are compounds other than beta-lactam antibacterial drugs that contain the beta-lactam ring. Some of these compounds are derivatives and intermediates used or produced in the manufacture of beta-lactam drugs. Some beta-lactamase inhibitors contain a beta-lactam ring, as do some drugs that have no antibacterial activity, such as certain lipid-lowering and antiviral drugs.

베타락탐 항균제와 마찬가지로, 베타락탐 고리를 포함하는 비항균성 화합물도 비슷한 감작성과 알레르기 유발 특성을 지닐 수 있으며 환자에게 상당한 건강 위험을 줄 수 있다. 많은 베타락탐 화합물에 대해 교차반응과 과민반응으로 이어지는 면역병리학적 기전은 광범위하게 연구되지 않았거나 잘 이해되지 않았다. 이 점과 여러 변수(예: 제형, 환자의 감작 이력, 약동학의 차이)의 복합 효과 때문에 많은 베타락탐 화합물의 감작 가능성을 판단하기 어렵다. 그럼에도 베타락탐 화합물과 관련된 생명을 위협할 수 있는 위해를 고려하면, 제조업자는 교차오염을 방지하기 위해 다른 의약품의 제조 작업과 완전하고 포괄적으로 분리된 베타락탐 제조 작업을 수립하여야 한다.

Like beta-lactam antibacterial drugs, non-antibacterial compounds containing a beta-lactam ring could have similar sensitizing and allergenic properties and may pose a significant health risk to patients. For many beta-lactam compounds the immunopathological mechanisms leading to cross-reactivity and hypersensitivity reactions have not been studied extensively or are not well understood. This, and the combined effect of multiple variables (e.g., dosage forms, patient history of sensitization, differences in pharmacokinetics), make it difficult to determine the sensitizing potential of many beta-lactam compounds. Nevertheless, the potential life-threatening hazard associated with beta-lactam compounds indicates that manufacturers should establish beta-lactam manufacturing operations that are completely and comprehensively separate from those of other drugs, to prevent cross-contamination.

현재 베타락탐 항균제는 다음을 포함한다:

Currently, beta-lactam antibacterial drugs include:

베타락탐 항균제는 교차반응 특성을 나타내며, 이때 두 번째 노출이 같은 화합물에 대한 것일 필요는 없다. 예를 들어 위 계열 중 한 계열의 의약품(예: 페니실린)에 과민반응 병력이 있는 환자는 세팔로스포린계와 페넴계 같은 다른 계열의 의약품에도 IgE 매개 반응을 보일 수 있다(Saxon et al. 1988; Saxon et al. 1987; Prescott et al. 2004).

Beta-lactam antibacterial drugs display properties of cross-reactivity, in which the secondary exposure need not be to the same compound. For example, patients with a history of hypersensitivity to a drug in one of the above classes, for example penicillin, may also experience an IgE-mediated reaction to a drug in another class, such as cephalosporins and penems (Saxon et al. 1988; Saxon et al. 1987; Prescott et al. 2004).

베타락탐 계열 간 교차반응에 의한 알레르기 반응 빈도는 같은 계열 안의 위험보다 낮을 수 있지만(Salkind et al. 2001), 그 위해는 여전히 생명을 위협할 수 있다(Khan and Solensky 2010). 비페니실린계 베타락탐 항균제와 페니실린계의 그 밖의 유사점은 다음과 같다:

Although the frequency of allergic reactions due to cross-reactivity between beta-lactam classes can be lower than the risk within a class (Salkind et al. 2001), the hazard posed still may be life-threatening (Khan and Solensky 2010). Further similarities between non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs and penicillins are as follows:

베타락탐 항균제는 화학적으로 비슷할 수 있지만, 약동학, 항균 활성, 중대한 알레르기 반응을 일으킬 가능성에서 차이가 있을 수 있다(Bernstein et al. 2008). 사람에서 베타락탐 항균제 사이의 알레르기 교차반응 발생 여부와 발생률을 임상적으로 판단하기는 어렵다. 따라서 진단되지 않았거나 보고되지 않은 교차반응 사례가 있을 수 있다. 일부 베타락탐 항균제는 다른 계열 베타락탐 항균제와의 교차반응 가능성이 무시할 만한 수준일 수 있지만, 베타락탐 유도체는 항균 활성을 부여하는 곁사슬이 결합되기 전에 감작 활성을 나타낼 가능성이 있다.

Although beta-lactam antibacterial drugs may be chemically similar, they can differ in pharmacokinetics, antibacterial activity, and the potential to cause serious allergic reactions (Bernstein et al. 2008). It is clinically difficult to determine the occurrence and rate of allergic cross-reactivity among beta-lactam antibacterial drugs in humans. Therefore, undiagnosed or underreported cases of cross-reactivity may exist. Some beta-lactam antibacterial drugs may have negligible potential for cross-reactivity with beta-lactam antibacterial drugs of other classes, whereas beta-lactam derivatives may potentially exhibit sensitizing activity before the incorporation of side chains that confer antibacterial activity.

베타락탐 항균제 사이의 교차반응 발생률이나 그러한 교차반응이 일어나는 작용 기전과 관계없이, 베타락탐 고리를 포함하는 모든 계열의 의약품과 화합물 사이의 교차오염으로 환자에게 잠재적 건강 위험, 즉 생명을 위협하는 아나필락시스가 생길 수 있다.¹²

Regardless of the rate of cross-reactivity among beta-lactam antibacterial drugs or the mechanism of action by which such cross-reactivity may occur, a potential health risk to patients — life-threatening anaphylaxis — can result from cross-contamination among all classes of drugs and compounds containing a beta-lactam ring.¹²

클라불란산, 타조박탐, 설박탐 같은 베타락탐 화합물은 많은 베타락타마제의 비가역적 저해제이다. 잠재적 감작 물질인 이 화합물들은 분해를 줄이고 항균 활성을 유지하기 위해 보통 특정 베타락탐 화합물과 함께 사용된다(예: 아목시실린-클라불란산, 피페라실린-타조박탐). 베타락타마제 저해제는 보통 특정 베타락탐 항균제와 함께 사용되므로, 임상에서 관찰되는 과민반응은 베타락타마제 저해제보다는 베타락탐 항균제 성분 때문인 것으로 여겨질 수 있다. 그러나 문헌에는 클라불란산에 대한 과민반응이 보고되어 있으며, 때로는 함께 투여한 베타락탐 항균제인 아목시실린에 대한 과민반응 없이 나타나기도 한다(Salas et al. 2017).

Beta-lactam compounds such as clavulanic acid, tazobactam, and sulbactam are irreversible inhibitors of many beta-lactamases. These compounds, which are potential sensitizing agents, are typically used in combination with specific beta-lactam compounds to reduce degradation and preserve antibacterial activity (e.g., amoxicillin-clavulanate, piperacillin-tazobactam). Because beta-lactamase inhibitors typically are used in combination with specific beta-lactam antibacterial drugs, clinical observations of hypersensitivity reactions may be attributed to the beta-lactam antibacterial component rather than to the beta-lactamase inhibitor. Yet hypersensitivity reactions to clavulanic acid are reported in the literature, sometimes in the absence of a hypersensitivity reaction to the co-administered beta-lactam antibacterial drug, amoxicillin (Salas et al. 2017).

일부 베타락탐 중간체 화합물과 유도체는 베타락탐 화합물과 비슷한 감작성과 교차반응성을 지닌다. 베타락탐 중간체 화합물은 보통 베타락탐 API 제조에 사용되기 전에 분자 변화나 정제를 거치는 전구 물질이다. 이러한 분자 변화의 결과로, 구조에 베타락탐 고리를 포함하는 중간체 화합물은 면역계에 알레르기 반응을 일으키는 항원으로 인식될 수 있다. 예를 들어 6-아미노페니실란산(6-APA)은 여러 곁사슬을 붙여 만드는 모든 합성 페니실린 형성의 중간체 역할을 한다. 6-APA의 구조에는 베타락탐 고리와 티아졸리딘 고리가 포함된다. 베타락탐 고리는 비교적 불안정하여 열릴 수 있다. 6-APA의 경우 베타락탐 고리가 열리면 페니실린의 주요 항원 결정기인 페니실로일(penicilloyl) 부분이 형성된다.

Some beta-lactam intermediate compounds and derivatives possess similar sensitization and cross-reactivity properties to those of beta-lactam compounds. Beta-lactam intermediate compounds usually are precursor materials that undergo molecular change or purification before they are used in the manufacture of beta-lactam APIs. As a result of these molecular changes, intermediate compounds containing a beta-lactam ring in their structures may be recognized by the immune system as an antigen that triggers an allergic response. For example, 6-aminopenicillanic acid (6-APA) serves as the intermediate for the formation of all synthetic penicillins that are formed by attaching various side chains. The structure of 6-APA includes beta-lactam and thiazolidine rings. The beta-lactam ring is relatively unstable and can open. In the case of 6-APA, the opening of the beta-lactam ring leads to the formation of a penicilloyl moiety, which is the major antigenic determinant of penicillin.

이 부분은 페니실린 두드러기 반응의 흔한 원인으로 여겨진다(Çelik et al. 2008).

This moiety is thought to be a common cause of penicillin urticarial reaction (Çelik et al. 2008).

베타락탐 유도체는 제조 중에 생길 수 있는, 베타락탐 고리 구조를 포함하는 부산물(즉, 불순물 또는 분해산물)이다. 중간체와 마찬가지로 베타락탐 유도체도 감작성을 지닐 수 있으며, 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 항원 특성을 띨 수 있다. 베타락탐 제조공정(예: 발효와 합성)은 건강에 미치는 영향이 알려지지 않은 베타락탐 중간체나 유도체를 만들 수 있다.

Beta-lactam derivatives are by-products that may arise during manufacturing (i.e., an impurity or degradant) that include a beta-lactam ring structure. Like intermediates, beta-lactam derivatives could have sensitizing properties and may develop antigenic properties that can produce allergic reactions. Beta-lactam manufacturing processes (e.g., fermentation and synthesis) may create beta-lactam intermediates or derivatives with unknown health consequences.

앞서 설명한 바와 같이 베타락탐 고리를 포함하는 화합물은 감작 가능성이 있으며, 교차오염으로 이후 그 화합물이나 관련 화합물에 노출되면 일부 환자에게 중증 알레르기 반응이 나타날 수 있다. 그러므로 제조업자는 비페니실린계 베타락탐 항균제뿐 아니라, 베타락탐 고리의 잠재적 원천이 될 수 있는 항균 활성이 없는 제품(예: 모화합물에는 없더라도 베타락탐 고리를 포함하는 분해산물)에 대해서도 제품 수명주기 전체에 걸쳐 교차오염 위험을 관리하여야 한다.

As discussed above, compounds containing a beta-lactam ring have a sensitizing potential, and subsequent exposure to those compounds or related compounds due to cross-contamination may result in severe allergic reactions in some patients. Therefore, manufacturers should manage the risk of cross-contamination throughout the products’ life cycles, not only non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs, but also products with no antibacterial activity that may be potential sources of a beta-lactam ring (e.g., degradants that contain a beta-lactam ring even though the parent compound may not).

베타락탐 화합물과 관련된 교차반응 및 과민반응의 잠재적 건강 위험 때문에, 제조업자의 위험관리 전략에는 교차오염을 방지하기 위한 엄격한 관리가 포함되어야 한다.

Because of the potential health risks of cross-reactivity and hypersensitivity reactions associated with beta-lactam compounds, manufacturers’ risk management strategies should include stringent controls to prevent cross-contamination.

베타락탐 항균제의 교차반응과 관련된 위험은 보고되어 있지만(Terico and Gallagher 2014; Joint Task Force on Practice Parameters 2010; Çelik et al. 2008), 비항균성 베타락탐 화합물의 교차반응과 관련된 위험은 덜 알려져 있다. 따라서 FDA는 이 가이던스에서 베타락탐 항균제와 비페니실린계 베타락탐 화합물을 따로 다룬다. 베타락탐 항균제와 비항균성 베타락탐 화합물에 대한 구체적인 권고는 아래에 자세히 설명한다.

The risks associated with the cross-reactivity of beta-lactam antibacterial drugs have been described (Terico and Gallagher 2014; Joint Task Force on Practice Parameters 2010; Çelik et al. 2008); however, the risks associated with the cross-reactivity of non-antibacterial beta-lactam compounds are less well understood. Accordingly, FDA addresses beta-lactam antibacterial drugs and non-penicillin beta-lactam compounds separately in this guidance. Specific recommendations for beta-lactam antibacterial drugs and non-antibacterial beta-lactam compounds are further detailed below.

어느 계열이든 비페니실린계 베타락탐 항균제의 제조 작업은 다른 계열의 베타락탐 항생제를 포함하여 다른 사람용 의약품을 제조하는 구역과 완전하고 포괄적으로 분리되어야 한다. 이 분리에는 독립된 공조 시스템이 포함된다. 특정 계열의 비페니실린계 베타락탐 항균제(예: 세팔로스포린계) 안의 제품으로만 한정된 제조 작업에는 일반적으로 각 제품마다 별도의 시설과 공조 시스템이 요구되지 않으며, 같은 시설에서의 캠페인 생산과 각 캠페인 후의 적절한 세척(베타락탐 제거를 입증하는 적격성 평가 포함)으로 교차오염을 충분히 방지할 수 있다.

The manufacturing operations of any class of non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs should be completely and comprehensively separated from areas in which any other drugs for human use are manufactured, including any other class of beta-lactam antibiotics. This separation includes independent air handling systems. Manufacturing operations that are restricted solely to products within a specific class of non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs (e.g., cephalosporins) generally would not mandate separate facilities and air handling systems for each of those products; production campaigning in the same facility and appropriate cleaning (including qualification to demonstrate removal of beta-lactams) after each campaign may be sufficient to prevent cross-contamination.

비페니실린계 베타락탐 항균제와 마찬가지로, 비항균성 베타락탐 화합물도 알레르기 반응을 유발할 가능성이 있다. 비항균성 베타락탐 화합물이 주는 잠재적 건강 위험을 특성분석하고 정량하는 데에도 비슷한 어려움이 있다(즉, 사람에게 알레르기 반응이 일어날 가능성이 낮은 최소 용량을 정하기 어렵고, 사람의 감작성을 예측할 수 있는 적절한 동물 시험 모델이나 수용체 시험 모델이 없으며, 사람의 알레르기 반응 역치 용량이 극히 낮아 현재의 분석법으로 검출하기 어려울 가능성이 있다). 그럼에도 생명을 위협할 수 있는 잠재적 건강 위험을 고려하여야 한다.

As with non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs, non-antibacterial beta-lactam compounds have the potential to induce allergic reactions. Similar difficulties exist in characterizing and quantifying the potential health risks posed by non-antibacterial beta-lactam compounds (i.e., defining the minimal dose below which allergic responses are unlikely to occur in humans, lack of suitable animal or receptor testing models predictive of human sensitivity, and the likelihood that the threshold dose for human allergenic response could be extremely low and difficult to detect with current analytical methods). Nevertheless, consideration should be given to the potential health risks that may be life-threatening.

따라서 비항균성 베타락탐 화합물과 관련된 위험이 불확실하거나 환자에게 이상 영향을 줄 위험이 알려져 있는 경우, FDA는 베타락탐 교차오염을 방지하기 위해 의약품 제조업자가 비페니실린계 베타락탐 항균제에 권고되는 것과 같이 완전하고 포괄적인 분리라는 교차오염 방지 전략을 시행할 것을 권고한다.

Thus, when there is uncertainty regarding the risks associated with non-antibacterial beta-lactam compounds, or there is a known risk of adverse effect in patients, FDA recommends that drug manufacturers implement a complete and comprehensive separation cross-contamination prevention strategy, as is recommended for non-penicillin beta-lactam antibacterial drugs, to prevent beta-lactam cross-contamination.

그러나 특정 비항균성 베타락탐 화합물에 대해서는 제조업자가 다른 교차오염 방지 전략의 사용을 정당화할 수 있는 조건이 있을 수 있다.¹³ 예를 들어 비항균성 베타락탐 화합물은 분자 구조가 매우 다양할 수 있으며, 직접 수행한 연구에서 환자에게 과민반응이나 알레르기 반응과 관련된 이상사례가 발생하지 않았거나 그 가능성이 극히 낮다고 확인된 경우가 있을 수 있다. 그러한 경우 제조업자가 완전하고 포괄적인 분리가 아닌 다른 방지 전략으로 충분하다고 판단한다면, 발생이 없다는 것 또는 이상반응이 극히 일어나기 어려운 명확한 역치를 뒷받침하는 확고한 데이터를 FDA가 평가할 수 있도록 갖추어야 한다.

However, there may be conditions under which manufacturers may justify the use of alternative cross-contamination prevention strategies for certain non-antibacterial beta-lactam compounds.¹³ For example, non-antibacterial beta-lactam compounds can have widely varying molecular structures, and there may be cases where direct studies have shown no incidence of, or exceedingly low potential for, adverse events involving hypersensitivity or allergic reactions in patients. In such cases, if a manufacturer considers a prevention strategy other than complete and comprehensive separation to suffice, robust data to support no incidence or a clear threshold below which adverse reactions are exceedingly unlikely to occur should be available for FDA assessment.

이러한 접근 방법을 평가하기 위한 방대한 데이터에는 시험관내 데이터, 동물시험, 임상시험,¹⁴ 관련 제품의 경험, 공개된 과학 문헌이 포함될 수 있다. 제조업자는 적절한 위험관리 도구를 사용하여 위험을 평가하고, 교차오염과 혼동을 방지하는 방지 전략을 설계·시행하여야 한다. 여기에는 엄격한 시설 설계, 격리, 공정 및 절차 관리, 지속적인 수명주기 위험 검토를 조합하여 고려하는 것이 포함된다.¹⁵ 이러한 설계·관리 조치의 예는 부록 B에 제시하였다.

An extensive body of data to evaluate this potential approach can include in vitro data, animal studies, clinical studies,¹⁴ experience with related products, and published scientific literature. Manufacturers should use appropriate risk management tools to assess the risks and to design and implement prevention strategies that prevent cross-contamination and mix-ups. This would include consideration of a combination of rigorous facility design, segregation, process, and procedural controls, and ongoing life cycle risk review.¹⁵ Examples of such design and controls provisions are provided in Appendix B.

베타락탐 고리(아래 그림에서 빨간색으로 표시)는 감작 가능성을 지닌 매우 다양한 분자 구조를 만들 수 있다. 이러한 화합물 중 어느 것이든 제조 중에 교차오염이 일어나면 환자에게 생명을 위협할 수 있는 건강 위험을 줄 수 있다.

The beta-lactam ring (shown in red on the figures below) can result in widely varying molecular structures having a sensitizing potential. Cross-contamination occurring during the manufacture of any of these compounds could pose a potentially life-threatening health risk to patients.

비항균성 베타락탐 화합물에 의한 교차오염을 방지하기 위한 다른 전략을 고려할 때, 적절한 관리의 조합은 물질의 상태(예: 액체, 분말), 제조 단계(예: 입고 검체 채취, 혼합, 충전 및 밀봉), 제형 같은 여러 요인에 따라 달라진다.² 제조업자가 교차오염을 방지하기 위해 시행을 고려하여야 하는 설계 특성과 관리 접근 방법은 다음을 포함하며 이에 국한되지 않는다:

When considering alternative strategies to prevent cross-contamination with non-antibacterial beta-lactam compounds, the appropriate combination of controls depends on various factors such as the state of material (e.g., liquid, powder), stage of manufacturing (e.g., incoming sampling, blending, filling and sealing), and the dosage form.² Design features and control approaches that manufacturers should consider implementing to prevent cross-contamination include, but are not limited, to:

비베타락탐 의약품이 비항균성 베타락탐 화합물로 교차오염되었을 합리적 가능성이 있으면, 그 비베타락탐 의약품에 대해 베타락탐 존재 여부를 시험하여야 하며, 검출 가능한 수준이 발견되면 판매하지 않아야 한다.

If a reasonable possibility exists that a non-beta-lactam drug has been cross-contaminated with a non-antibacterial beta-lactam compound, the non-beta-lactam drug(s) should be tested for the presence of beta-lactam and should not be marketed if detectable levels are found.