이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 관련 법령과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신청 대상 치료용 단백질² 제품이 공중보건서비스법(PHS Act) 351(a)항에 따라 허가된 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 것을 뒷받침하기 위한 비교 분석 연구의 설계와 평가에 관한 FDA의 권고를 기술한다. 또한 이 가이던스는 PHS법 351(k)항에 따라 제출되는 신청 대상 제품의 품목허가 신청서 중 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 부분에 들어갈 과학적·기술적 정보에 관하여 의뢰자에게 권고를 제공하고자 한다.

This guidance describes the Agency’s recommendations on the design and evaluation of comparative analytical studies intended to support a demonstration that a proposed therapeutic protein² product is biosimilar to a reference product licensed under section 351(a) of the Public Health Service Act (PHS Act). Additionally, this guidance is intended to provide recommendations to sponsors on the scientific and technical information for the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) portion of a marketing application for a proposed product submitted under section 351(k) of the PHS Act.

PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 FDA가 허가한 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능함이 입증된 생물의약품에 대한 간략 허가 경로를 마련하고, 신청 대상 바이오시밀러 제품의 신청과 신청 대상 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 신청에 관한 요건을 정한다.^3,4 351(k) 경로는 생물의약품 전반에 적용되지만, 이 가이던스는 치료용 단백질 제품에 초점을 맞추어, 신청 대상 치료용 단백질 제품(신청 대상 바이오시밀러 또는 신청 대상 바이오시밀러 제품이라 한다)과 참조의약품 사이의 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위한 비교 분석 평가와 그 밖의 중요한 과학적 고려사항에 관한 권고를 개관한다.

Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)) provides an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed reference product and sets forth the requirements for an application for a proposed biosimilar product and an application for a proposed interchangeable biosimilar product.^3,4 Although the 351(k) pathway applies generally to biological products, this guidance focuses on therapeutic protein products and provides an overview of recommendations for the comparative analytical assessment and other important scientific considerations to support a demonstration of biosimilarity between a proposed therapeutic protein product (referred to as a proposed biosimilar or proposed biosimilar product) and the reference product.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정이나 법령의 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1980년대에 FDA는 생명공학 유래 단백질 제품에 대한 품목허가 신청을 받기 시작하였으며, 대부분은 천연 유래 제품의 재조합 DNA 유래 버전이었다. 이에 따라 FDA는 재조합 DNA 유래 단백질 제품의 허가에 관한 규제 접근 방법을 마련하였고, 이는 1985년 문서 「Points to Consider in the Production and Testing of New Drugs and Biologicals Produced by Recombinant DNA Technology」와 함께 연방관보(51 FR 23302, 1986년 6월 26일)에 공고되었다.⁵

In the 1980s, FDA began to receive marketing applications for biotechnology-derived protein products, mostly for recombinant DNA-derived versions of naturally sourced products. Consequently, FDA established a regulatory approach for the approval of recombinant DNA-derived protein products, which was announced in the Federal Register (51 FR 23302, June 26, 1986) in conjunction with a 1985 document titled Points to Consider in the Production and Testing of New Drugs and Biologicals Produced by Recombinant DNA Technology.⁵

이 접근 방법은 사람을 대상으로 한 임상시험을 시작하기 전에 평가를 위하여 FDA에 임상시험계획(IND)을 제출하는 것, 그리고 재조합 DNA 기술로 만든 제품을 판매하기 전에 신약 허가신청(NDA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA)을 제출하고 허가를 받을 수 있는 것을 다루며, 제품의 유효성분이 천연 물질이나 이전에 허가된 제품과 동일하다고 여겨지는 경우에도 마찬가지이다.⁶ 그 문서들에 제시된 정책은 부분적으로는, 단백질 제품을 물리화학적 시험과 기능 시험만으로 평가하기 어렵고, 또 그러한 단백질 제품이 생산되는 생물학적 시스템이 제품 자체의 구조와 기능에 큰 영향을 미칠 수 있기 때문에 마련되었다.

This approach addresses the submission of an investigational new drug application (IND) to FDA for evaluation before initiation of clinical investigations in human subjects and submission and potential approval of a new drug application (NDA) or biologics license application (BLA) before marketing products made with recombinant DNA technology, even if the active ingredient in the product is thought to be identical to a naturally occurring substance or a previously approved product.⁶ The policy set forth in those documents was developed in part because of the challenges in evaluating protein products solely by physicochemical and functional testing and because the biological system in which such a protein product is produced can have a significant effect on the structure and function of the product itself.

제조공정, 공정 관리, 물질 관리, 제품 시험의 개선과 추가적인 특성분석 시험 및 연구의 활용 가능성은 단백질 제품 규제의 점진적인 발전으로 이어졌다.

Improvements in manufacturing processes, process controls, control of materials, and product testing, as well as the availability of additional characterization tests and studies, have led to a gradual evolution in the regulation of protein products.

예를 들어 1996년에 FDA는 「FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products」에서 권고를 제시하였는데, 이 문서는 의뢰자가 분석 시험, 기능 시험(시험관내 및/또는 생체내), 동물에서의 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD)과 독성 평가, 임상시험(임상약리, 안전성 및/또는 유효성)을 조합하여 제조 변경이 FDA가 허가한 자사 제품의 안전성, 확인, 순도, 역가에 나쁜 영향을 주지 않음을 어떻게 입증할 수 있는지 설명한다.

For example, in 1996, FDA provided recommendations in the FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products, which explains how a sponsor may demonstrate, through a combination of analytical testing, functional assays (in vitro and/or in vivo), assessment of pharmacokinetics (PK) and/or pharmacodynamics (PD) and toxicity in animals, and clinical testing (clinical pharmacology, safety, and/or efficacy) that a manufacturing change does not adversely affect the safety, identity, purity, or potency of its FDA-approved product.

1996년 이후 FDA는 품질 기준과 분석 시험으로 뒷받침되는 공정 변경 전후의 제품 동등성 입증을 근거로, 추가 비임상 및 임상 자료 없이 허가된 생물의약품의 제조공정 변경을 다수 승인하였다. 일부 경우에는 변경의 영향 및/또는 생화학적·기능적 동등성 연구 결과에 대한 불확실성 때문에 제품 동등성을 입증하기 위하여 비임상 및/또는 임상시험을 포함한 추가 자료를 수집하고 평가할 필요가 있었다. 이러한 개념은 의약품 국제조화회의(ICH)에서 더욱 발전되어 ICH 업계용 가이던스 「Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process」(2005년 6월)(ICH Q5E)로 이어졌다.

Since 1996, FDA has approved many manufacturing process changes for licensed biological products based on a demonstration of product comparability before and after the process change, as supported by quality criteria and analytical testing and without the need for additional nonclinical and clinical data. In some cases, uncertainty about the effect of the change and/or the results of the biochemical/functional comparability studies has necessitated collection and assessment of additional data, including nonclinical and/or clinical testing, to demonstrate product comparability. These concepts were further developed in the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) and resulted in the ICH guidance for industry Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process (June 2005) (ICH Q5E).

ICH Q5E의 적용 범위는 같은 제조업자가 한 제조공정 변경 전후의 생물의약품 동등성 평가로 한정되지만, ICH Q5E에 기술된 일부 일반 과학 원칙은 신청 대상 제품과 그 참조의약품 사이의 바이오시밀러성 평가에도 적용할 수 있다. 그러나 신청 대상 제품이 다른 제조업자가 제조한 FDA 허가 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 것은, 제품의 의뢰자가 한 제조공정 변경 전후의 제품 동등성을 평가하는 것보다 대개 더 복잡하며 더 광범위하고 포괄적인 자료가 필요할 가능성이 높다. 자사 제조공정을 변경하는 제조업자는 설정된 관리와 허용 변수를 포함하여 제품과 기존 공정에 관한 폭넓은 지식과 정보를 가지고 있다.

Although the scope of ICH Q5E is limited to an assessment of the comparability of a biological product before and after a manufacturing process change made by the same manufacturer, certain general scientific principles described in ICH Q5E are applicable to an assessment of biosimilarity between a proposed product and its reference product. However, demonstrating that a proposed product is biosimilar to an FDA-licensed reference product manufactured by a different manufacturer typically will be more complex and will likely require more extensive and comprehensive data than assessing the comparability of a product before and after a manufacturing process change made by the product’s sponsor. A manufacturer that modifies its own manufacturing process has extensive knowledge and information about the product and the existing process, including established controls and acceptance parameters.

이와 달리 신청 대상 바이오시밀러의 제조업자는 참조의약품의 제조공정에 대한 직접적인 지식이 없으며, 자체 제조공정(예: 다른 세포주, 원자재, 설비, 공정, 공정 관리, 허용기준)을 갖게 된다.

By contrast, the manufacturer of a proposed biosimilar will have no direct knowledge of the manufacturing process for the reference product and will have its own manufacturing process (e.g., different cell line, raw materials, equipment, processes, process controls, acceptance criteria).

따라서 PHS법 351(k)항에 따른 제출을 목적으로 하는 신청 대상 바이오시밀러 제품의 개발 프로그램 기반을 구축하려면 포괄적인 비교 분석 자료가 필요하다.

Therefore, comprehensive comparative analytical data are necessary to build the foundation for a development program for a proposed biosimilar product intended for submission under section 351(k) of the PHS Act.

PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 FDA가 허가한 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능함이 입증된 생물의약품에 대한 간략 허가 경로를 마련하고, 신청 대상 바이오시밀러 제품의 신청과 신청 대상 상호교환 가능 바이오시밀러의 신청에 관한 요건을 정한다.

Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)) provides an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed reference product and sets forth the requirements for an application for a proposed biosimilar product and an application for a proposed interchangeable biosimilar.

PHS법은 바이오시밀러 또는 바이오시밀러성이라는 용어를 “[351(k)항]에 따른 신청의 대상인 생물의약품과 관련하여” “임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있더라도 그 생물의약품이 참조의약품과 매우 유사하다는 것”, 그리고 “그 생물의약품과 참조의약품 사이에 제품의 안전성, 순도, 역가 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 것”을 뜻한다고 정의한다(PHS법 351(i)(2)항). PHS법은 참조의약품이라는 용어를 351(k) 신청에서 생물의약품을 평가하는 비교 기준이 되는, PHS법 351(a)항에 따라 허가된 단일 생물의약품으로 정의한다(PHS법 351(i)(4)항).⁷

The term biosimilar or biosimilarity is defined in the PHS Act “in reference to a biological product that is the subject of an application under [section 351(k)]” to mean “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product” (section 351(i)(2) of the PHS Act). The term reference product is defined in the PHS Act as the single biological product licensed under section 351(a) of the PHS Act against which a biological product is evaluated in a 351(k) application (section 351(i)(4) of the PHS Act).⁷

351(k)항에 따라 제출하는 신청서에는 무엇보다도, 다음에서 얻은 자료를 근거로 “그 생물의약품이 참조의약품과 바이오시밀러”임을 입증하는 정보가 들어 있어야 한다.

An application submitted under section 351(k) must contain, among other things, information demonstrating that “the biological product is biosimilar to a reference product” based upon data derived from:

FDA는 351(k) 신청에서 위의 요소 중 어느 것이 불필요하다고 판단할 재량을 가진다.⁹

FDA has the discretion to determine that an element above is unnecessary in a 351(k) application.⁹

상호교환 가능 바이오시밀러 제품은 처방한 보건의료인의 개입 없이 참조의약품을 대체할 수 있다.¹⁰ 상호교환성 기준을 충족하려면 신청자는 바이오시밀러성을 입증하고, 또한 그 생물의약품이 어떤 환자에서든 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있으며, 그 생물의약품을 한 개인에게 두 번 이상 투여하는 경우 그 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 전환하는 데 따른 안전성 또는 유효성 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 전환 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않음을 입증할 충분한 정보를 제출하여야 한다.¹¹ 비교 분석 평가와 관련해서는, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 비교 분석 자료가 그대로 상호교환성 입증을 뒷받침할 수 있다.

Interchangeable biosimilar products may be substituted for the reference product without the intervention of the prescribing health care provider.¹⁰ To meet the standard for interchangeability, an applicant must provide sufficient information to demonstrate biosimilarity and also to demonstrate that the biological product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient and, if the biological product is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between the use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch.¹¹ With respect to the comparative analytical assessment, the same comparative analytical data that supports a demonstration of biosimilarity can support a demonstration of interchangeability.

이 문서는 PHS법 351(k)항에 따른 품목허가 신청서 제출을 위하여 신청 대상 제품이 참조의약품과 바이오시밀러인지를 평가하는 데 관련된 비교 분석 연구의 활용에 관한 가이던스를 제공한다. 이 문서는 상호교환성 판단에 관한 FDA의 접근 방법을 개관하려는 것이 아니며, 이는 별도의 가이던스 문서에서 다룬다.¹² 이 가이던스는 재조합 치료용 단백질 제품(예방용 단클론항체 포함)에 특별히 적용되지만, 그 일반 과학 원칙은 다른 단백질 제품(예: 천연 유래 단백질 제품)에 대한 신청 대상 바이오시밀러의 개발에도 참고가 될 수 있다.

This document provides guidance on the use of comparative analytical studies that are relevant to assessing whether the proposed product is biosimilar to the reference product for purposes of submission of a marketing application under section 351(k) of the PHS Act. This document is not intended to provide an overview of FDA’s approach to determining interchangeability, which is addressed in separate guidance documents.¹² Although this guidance applies specifically to recombinant therapeutic protein products (including monoclonal antibodies for prophylactic use), the general scientific principles may be informative for the development of proposed biosimilars to other protein products (e.g., naturally derived protein products).

이 가이던스에서 권고하는 대로 신청 대상 제품이 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증할 목적으로 참조의약품의 특성을 적절히 분석할 수 없다면, 그 신청은 PHS법 351(k)항에 따른 제출에 적합하지 않을 수 있다.

If the reference product cannot be adequately characterized for the purpose of demonstrating that a proposed product is biosimilar to the reference product as recommended in this guidance, the application may not be appropriate for submission under section 351(k) of the PHS Act.

이 가이던스는 신청 대상 제품이 참조의약품과 바이오시밀러인지를 평가하는 데 관련된 CMC 정보에 관한 고려사항도 기술한다. 모든 제품 신청서에는 제조공정이 의도한 품질 특성을 지닌 제품을 일관되게 생산함을 뒷받침하는 데 필요하고 적절한 정보(예: 특성분석, 외래성 인자 안전성, 공정 관리, 공정 밸리데이션, 기준 및 시험방법)를 제공하는 완전하고 철저한 CMC 항목이 들어 있어야 한다는 점이 매우 중요하다. 이 가이던스는 단백질 제품 평가에 적절한 CMC 정보를 기술한, FDA가 제공하는 다른 가이던스와 함께 사용하여야 한다.¹³ FDA는 의뢰자의 신청 대상 제품에서 생길 수 있는 구체적인 CMC 문제를 논의하기 위하여 FDA와 조기에 협의할 것을 권장한다.

This guidance also describes considerations for CMC information that is relevant to assessing whether the proposed product is biosimilar to the reference product. It is critical that all product applications contain a complete and thorough CMC section that provides the necessary and appropriate information (e.g., characterization, adventitious agent safety, process controls, process validation and specifications) to support that the manufacturing process consistently delivers a product with the intended quality characteristics. This guidance should be used as a companion to other guidances available from FDA that describe the CMC information appropriate for evaluation of protein products.¹³ We encourage early interaction with FDA to discuss specific CMC issues that may arise for a sponsor’s proposed product.

분석 과학의 발전으로 많은 단백질 제품의 물리화학적·생물학적 특성을 폭넓게 분석할 수 있게 되었다. 이러한 분석절차는 목적 제품뿐 아니라 제품 관련 물질과 제품 관련 불순물 및 공정 관련 불순물을 확인하고 특성분석하는 능력을 향상시켰다.¹⁴ 제조 과학과 생산 방법의 발전은 참조의약품의 물리화학적 특성과 기능적 특성을 더 정확히 겨냥함으로써 신청 대상 제품이 참조의약품과 매우 유사함을 입증할 수 있는 가능성을 높일 수 있다. 또한 분석 과학의 발전으로 단백질 제품 사이의 차이를 검출하고 특성분석할 수 있게 될 수 있다. 이러한 차이는 참조의약품 대비 바이오시밀러 제품의 임상적 성능에 미치는 영향을 이해하기 위하여 추가로 평가하여야 한다.

Advances in analytical sciences enable many protein products to be characterized extensively in terms of their physicochemical and biological properties. These analytical procedures have improved the ability to identify and characterize not only the desired product but also product-related substances and product- and process-related impurities.¹⁴ Advances in manufacturing science and production methods may enhance the likelihood that a proposed product can be demonstrated to be highly similar to a reference product by better targeting the reference product’s physiochemical and functional properties. In addition, advances in analytical sciences may enable detection and characterization of differences between the protein products. These differences should be further assessed to understand the impact on the biosimilar product clinical performance relative to the reference product.

분석 기법이 개선되었음에도 현재의 분석 방법론으로는 두 단백질 제품 사이의 관련된 구조적·기능적 차이를 모두 검출하거나 특성분석하지 못할 수 있다. 각 분석법의 한계를 철저히 이해하는 것은 의뢰자가 잔존 불확실성을 성공적으로 확인하고, 나아가 후속 시험을 설계하는 데 매우 중요하다. 또한 제품의 구조적 특성과 임상적 성능 사이의 관계에 대한 이해가 불완전할 수 있다. 의뢰자는 신청 대상 제품과 참조의약품 사이의 차이를 검출하고 특성분석하기에 충분한 감도와 특이성을 갖춘, 이용 가능한 최신 기술을 포함한 적절한 분석 방법론을 사용하여야 한다.

Despite improvements in analytical techniques, current analytical methodology may not be able to detect or characterize all relevant structural and functional differences between the two protein products. A thorough understanding of each analytical method’s limitations will be critical to a sponsor’s successful identification of residual uncertainties and, in turn, to the design of subsequent testing. In addition, there may be incomplete understanding of the relationship between a product’s structural attributes and its clinical performance. Sponsors should use appropriate analytical methodologies, including available state-of-the art technologies, that have adequate sensitivity and specificity to detect and characterize differences between the proposed product and the reference product.

완전한 CMC 자료 제출의 일부로서, PHS법 351(k)항에 따라 제출하는 신청서에는 그 생물의약품이 참조의약품과 매우 유사함을 입증하는 분석 연구가 포함되어야 한다.¹⁵ 비교 분석 평가 접근 방법의 근거는 참조의약품의 특성, 알려진 작용기전(하나 이상), 기능을 고려하여 명확히 기술하여야 한다.

As part of a complete CMC data submission, an application submitted under section 351(k) of the PHS Act is required to include analytical studies that demonstrate that the biological product is highly similar to the reference product.¹⁵ The rationale for the approach to the comparative analytical assessment should be clearly described, with consideration of the characteristics, known mechanism or mechanisms of action, and function of the reference product.

비교 분석 자료는 PHS법 351(k)항에 따른 신청서로 제출할 신청 대상 제품 개발의 기반이 되며, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 필요한 임상 자료의 종류와 양에 관한 결정에 영향을 줄 수 있다. 이러한 분석 자료는 제품 개발 초기에 확보되어야 하며, 알려진 품질 특성을 바이오시밀러 개발 방향을 잡고 특정 개발 결정을 정당화하는 데 활용할 수 있으므로 FDA와 더 구체적으로 논의할 수 있게 해 준다. FDA는 의뢰자가 개발 과정 초기, 즉 pre-IND 단계, 최초 IND 제출 시, 또는 PK 시험과 해당되는 경우 PD 시험 같은 초기 임상시험 자료 제출 시에 포괄적인 비교 분석 자료를 제출할 것을 권장한다.

Comparative analytical data provide the foundation for the development of a proposed product for submission in an application under section 351(k) of the PHS Act and can influence decisions about the type and amount of clinical data needed to support a demonstration of biosimilarity. Such analytical data should be available early in product development and will permit more detailed discussion with the Agency because known quality attributes can be used to shape biosimilar development and justify certain development decisions. FDA encourages sponsors to submit comprehensive comparative analytical data early in the development process: at the pre-IND stage; with the original IND submission; or with the submission of data from the initial clinical studies, such as PK and, if applicable, PD studies.

FDA는 비교 분석 자료를 검토한 뒤에야 신청 대상 바이오시밀러 개발 프로그램의 추가 임상시험 범위와 정도에 관하여 가장 의미 있는 의견을 제공할 수 있다.

FDA will best be able to provide meaningful input on the extent and scope of additional clinical studies for a proposed biosimilar development program once the Agency has considered the comparative analytical data.

신청 대상 제품과 참조의약품을 평가하기 위하여 포괄적이고 확고한 비교 물리화학적·기능적 연구(생물학적 시험, 결합 시험, 효소 반응속도 시험이 포함될 수 있다)를 수행하여야 한다. 의미 있는 비교 분석 평가는 무엇보다도, 예를 들어 단백질의 분자량, 단백질의 복잡성(고차 구조와 번역 후 변형), 이질성 정도, 기능적 특성, 불순물 프로파일, 안정성을 나타내는 분해 프로파일을 평가할 수 있는 이용 가능한 최신 분석 시험의 능력에 달려 있다. 이러한 분석 평가에 사용한 방법의 능력과 한계는 의뢰자가 기술하여야 한다. 물리화학적·기능적 특성분석 연구는 제품의 확인, 함량, 안전성, 순도, 역가를 규정하는 특성을 포함하여 관련 품질 특성을 확립하기에 충분하여야 한다.

Comprehensive, robust comparative physicochemical and functional studies (these may include biological assays, binding assays, and enzyme kinetics assays) should be performed to evaluate the proposed product and the reference product. A meaningful comparative analytical assessment depends on, among other things, the capabilities of available state-of-the-art analytical assays to assess, for example, the molecular weight of the protein, complexity of the protein (higher order structure and posttranslational modifications), degree of heterogeneity, functional properties, impurity profiles, and degradation profiles denoting stability. The capability of the methods used in these analytical assessments, as well as their limitations, should be described by the sponsor. Physicochemical and functional characterization studies should be sufficient to establish relevant quality attributes, including those that define a product’s identity, quantity, safety, purity, and potency.

제품 관련 불순물과 제품 관련 물질은 실행 가능하고 관련성이 있는 범위에서 신청 대상 제품의 여러 로트와 참조의약품의 여러 로트를 사용하여 확인하고, 적절히 특성분석하고, 정량하고, 비교하여야 한다. 이들이 제품의 안전성, 순도, 역가에 미칠 수 있는 영향을 평가의 일부로 평가하여야 한다.

The product-related impurities and product-related substances should be identified, characterized as appropriate, quantified, and compared using multiple lots of the proposed product and multiple lots of the reference product, to the extent feasible and relevant. Their potential impact on the safety, purity, and potency of the product should be assessed as a part of the evaluation.

치료용 단백질은 살아 있는 시스템에서 만들어지므로 단백질 제품의 일부 품질 특성에는 이질성이 있을 것으로 예상된다. 치료용 단백질의 이질성은 여러 경로로 생길 수 있으며 제품의 예상 임상적 성능에 영향을 줄 수 있다. 단백질 서열을 암호화하는 DNA의 복제 오류와 번역 중 아미노산 오삽입이 일어날 수 있으나, 이러한 오류의 수준은 대개 낮다. 또한 대부분의 단백질 제품은 단백질의 기능을 바꿀 수 있는 번역 후 변형을 거치는데, 예를 들면 인산기와 여러 지질 및 탄수화물 같은 다른 화학기의 부가, 번역 후 단백질 분해 절단, 아미노산의 화학적 성질 변형(예: 포르밀화)이 있다. 이러한 변형은 세포배양 중 세포 내 활동으로 생기거나 단백질을 의도적으로 변형(예: PEG화)하여 생길 수 있다.

Because therapeutic proteins are made in living systems, heterogeneity is expected in certain quality attributes of protein products. Heterogeneity in therapeutic proteins may arise in a number of ways and may affect the expected clinical performance of a product. Replication errors in the DNA encoding the protein sequence and amino acid misincorporation may occur during translation, although the level of these errors is typically low. In addition, most protein products undergo posttranslational modifications that can alter the functions of the protein, for example: addition of other chemical groups such as phosphate and various lipids and carbohydrates, proteolytic cleavage following translation, modification of the chemical nature of an amino acid (e.g., formylation). Such modifications can result from intracellular activities during cell culture or by deliberate modification of the protein (e.g., PEGylation).

그 밖의 번역 후 변형은 제조공정 작업의 결과일 수 있다. 예를 들어 제품이 환원당에 노출되면 당화가 일어날 수 있다. 또한 일부 보관 조건은 산화, 탈아미드화, 응집 같은 특정 분해 경로를 더 또는 덜 허용할 수 있다. 이러한 제품 관련 변이체는 모두 발현된 재조합 단백질의 생물학적 특성을 바꿀 수 있다. 따라서 관련 제품 관련 변이체의 확인과 상대적 수준 측정을 비교 분석 특성분석 연구에 포함하여야 한다.

Other posttranslational modifications can be a consequence of manufacturing process operations; for example, glycation may occur with exposure of the product to reducing sugars. Also, certain storage conditions may be more or less permissive for certain degradation pathways such as oxidation, deamidation, or aggregation. All of these product-related variants may alter the biological properties of the expressed recombinant protein. Therefore, identification and determination of the relative levels of relevant product-related variants should be included in the comparative analytical characterization studies.

단백질의 형태(conformation)는 그 생물학적 기능에 중요한 요인이다. 단백질은 무엇보다도 크기가 크고 단백질 알파 탄소의 회전 특성 때문에 일반적으로 복잡한 형태(3차 구조와, 경우에 따라 4차 구조)를 나타낸다. 그 결과로 생기는 유연성 때문에 단백질 형태에 역동적이지만 미묘한 변화가 일어날 수 있으며, 그중 일부는 기능 활성에 필요할 수 있다. 이러한 움직임은 흔히 수소 결합과 반데르발스 힘 같은 저에너지 상호작용에 의존하며, 이러한 상호작용은 환경 조건에 매우 민감할 수 있다. 현재의 분석 기술로 많은 단백질의 3차원 구조를 평가할 수 있다. 여러 가지 관련된 최신 방법을 사용하면 단백질의 3차 구조와, 정도의 차이는 있으나 4차 구조를 기술하는 데 도움이 되며, 바이오시밀러성을 뒷받침하는 정보를 보탤 수 있다.

The conformation of a protein is an important factor in its biological function. Proteins generally exhibit complex conformations (tertiary structure and, in some cases, quaternary structure) because of their large size and the rotational characteristics of protein alpha carbons, among other things. The resulting flexibility enables dynamic, but subtle, changes in protein conformation, some of which may be required for functional activity. These motions are often dependent on low-energy interactions, such as hydrogen bonds and van der Waals forces, which may be very sensitive to environmental conditions. Current analytical technology is capable of evaluating the three-dimensional structure of many proteins. Using multiple, relevant, state-of-the-art methods can help describe tertiary protein structure and, to a varying extent, quaternary structure, and can add to the body of information supporting biosimilarity.

신청 대상 제품과 참조의약품 사이의 고차 구조 차이는 단백질 기능과 안정성에 미칠 수 있는 영향 측면에서 평가하여야 한다. 따라서 기능 시험도 고차 구조의 완전성을 평가하는 데 매우 중요한 도구이다.

Any differences in higher order structure between a proposed product and a reference product should be evaluated in terms of a potential effect on protein function and stability. Thus, functional assays are also critical tools for evaluating the integrity of the higher order structures.

신청 대상 제품의 물리화학적·생물학적 특성을 포괄적으로 이해하게 해 주는 과학적으로 타당한 특성분석은 모든 생물의약품의 제조공정 설계와 개발 연구 수행에 필수적이다. 그 결과 축적되는 지식은 개발 기간 동안 제품 품질과 적절한 관리 체계의 유효성을 입증하는 것을 뒷받침하고 제품의 허가를 뒷받침하게 된다.

A scientifically sound characterization that provides a comprehensive understanding of the physicochemical and biological characteristics of the proposed product is essential to the design of the manufacturing process and to the conduct of development studies for all biological products. The body of knowledge that emerges will serve to support a demonstration of product quality and the effectiveness of a suitable control system during development and support approval of the product.

신청 대상 바이오시밀러 제품의 제조업자는 적절한 수의 신청 대상 제품 로트와 참조의약품 로트에 대하여 심층적인 비교 물리화학적·생물학적 분석을 수행하여야 하며, 이용 가능하고 적절한 경우 적합한 특성(예: 역가)에 대하여 표준품과의 비교도 수행하여야 한다. 참조의약품의 여러 로트와 신청 대상 제품의 여러 로트를 평가하면 로트 간 제품 변동성을 추정할 수 있다. 참조의약품과 신청 대상 제품 양쪽의 로트 간 변동성을 이해하는 데 필요한 로트 수는 사례별로 다를 수 있으며, 의뢰자가 과학적으로 정당화하여야 한다.

Proposed biosimilar product manufacturers should perform in-depth comparative physicochemical and biological analyses of an appropriate number of lots of the proposed product and the reference product and, where available and appropriate, a comparison with a reference standard for suitable attributes (e.g., potency). Evaluation of multiple lots of a reference product and multiple lots of a proposed product enables estimation of product variability across lots. The number of lots needed to understand the lot-to-lot variability of both the reference and the proposed products may differ on a case-by-case basis and should be scientifically justified by the sponsor.

FDA는 적절한 수의 로트를 평가하도록 의뢰자가 FDA와 협의할 것을 권장한다. 비교 분석 연구에 사용한 참조의약품의 구체적인 로트를 식별하는 정보와 함께, 유효기한 및 그 로트를 분석하고 다른 종류의 연구(비임상 또는 임상시험)에 사용한 시기에 관한 정보를 제출하여야 한다. 이 정보는 신청 대상 제품과 참조의약품의 비교 분석 평가에 대한 허용기준을 정당화하는 데 유용하다. 그러나 허용기준은 단순히 참조의약품에서 관찰된 제품 특성 범위만이 아니라 분석 자료 전체와 그 특성이 환자에게 미치는 영향에 대한 지식을 근거로 설정하여야 한다. 이는 일부 제품 특성이 서로 결합하여 제품의 안전성, 순도, 역가 프로파일에 영향을 미치기 때문이며, 따라서 비교 분석 평가를 수행하고 기준을 설정할 때 이들의 잠재적 상호작용을 고려하여야 한다.

FDA encourages sponsors to consult with the Agency to ensure that an appropriate number of lots are evaluated. Identification of specific lots of a reference product used in comparative analytical studies, together with information on expiration dates and time frames for when the lots were analyzed and used in other types of studies (nonclinical or clinical studies), should be provided. This information will be useful in justifying acceptance criteria for the comparative analytical assessment of the proposed product and the reference product. However, acceptance criteria should be based on the totality of the analytical data and knowledge of the attribute impact to the patient and not simply on the observed range of product attributes of the reference product. This is because some product attributes act in combination to affect a product’s safety, purity, and potency profile; therefore, their potential interaction should be considered when conducting the comparative analytical assessment and setting specifications.

예를 들어 일부 당단백질의 경우 4분지(tetra-antennary) 구조와 N-아세틸락토사민 반복 단위의 함량과 분포는 생체내 역가에 영향을 줄 수 있으므로 서로 독립적으로 평가해서는 안 된다.

For example, for some glycoproteins, the content and distribution of tetra-antennary and N-acetyllactosamine repeats can affect in vivo potency and should not be evaluated independently of each other.

광범위한 분석 특성분석에서, 특히 제품 특성의 정성적 또는 정량적 차이를 구별할 수 있는 분석 기법을 사용할 때, 참조의약품과 신청 대상 제품 사이의 차이가 드러날 수 있다. 제품 특성의 차이를 확실하게 확인할 수 있도록 직교적(orthogonal) 정량 방법을 개발하는 데 중점을 두어야 한다. 예를 들어 고차 구조, 번역 후 변형, 불순물 및 분해 프로파일을 포함한 기능적·물리화학적 특성을 평가하는 분석 연구의 결과는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 임상시험에 대하여 선택적이고 표적화된 접근 방법을 취하는 적절한 과학적 근거가 될 수 있다.

An extensive analytical characterization may reveal differences between the reference product and the proposed product, especially when using analytical techniques capable of discriminating qualitative or quantitative differences in product attributes. Emphasis should be placed on developing orthogonal quantitative methods to definitively identify any differences in product attributes. The results of analytical studies assessing functional and physicochemical characteristics, including, for example, higher order structure, posttranslational modifications, and impurity and degradation profiles may be an appropriate scientific basis for a selective and targeted approach to clinical studies to support a demonstration of biosimilarity.

직교적 방법을 사용하여 많은 수의 추가 제품 특성과 그 조합을 높은 감도로 다루는 의미 있는 분석 알고리즘¹⁶을 사용하여 신청 대상 제품과 참조의약품의 품질 특성 차이를 비교하는 것이 유용할 수 있다. ICH 업계용 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development」(2009년 11월)에서 논의된 제조 과학의 향상된 접근 방법은 참조의약품의 품질 프로파일에 더 잘 맞출 수 있는 생산 공정을 촉진할 수 있다.¹⁷ 이러한 전략은 두 분자 사이의 전반적인 유사성을 더 정량화할 수 있으며, 후속 임상시험에 대하여 더 선택적이고 표적화된 접근 방법을 취할 추가 근거로 이어질 수 있다.

It may be useful to compare differences in the quality attributes of the proposed product with those of the reference product using a meaningful analysis algorithm¹⁶ that covers a large number of additional product attributes and their combinations with high sensitivity using orthogonal methods. Enhanced approaches in manufacturing science, as discussed in the ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009), may facilitate production processes that can better match a reference product’s quality profile.¹⁷ Such a strategy could further quantify the overall similarity between two molecules and may lead to additional bases for a more selective and targeted approach to subsequent clinical studies.

설계에 의해 도입되었거나 여러 로트의 포괄적인 분석 특성분석에서 관찰된, 신청 대상 제품과 참조의약품 사이의 차이의 유형, 성질, 정도를 명확히 기술하고 논의하여야 한다(이 가이던스 VI.A항 참조). 논의에는 제품 특성분석에서 얻은 관련 품질 특성의 확인과 비교가 포함되어야 한다. 관찰된 두 제품 사이의 구조적·기능적 차이가 미칠 수 있는 임상적 영향을 평가하고 적절히 정당화하여야 한다.

The type, nature, and extent of any differences between the proposed product and the reference product, introduced by design or observed from comprehensive analytical characterization of multiple lots, should be clearly described and discussed (see section VI.A of this guidance). The discussion should include identification and comparison of relevant quality attributes from product characterization. The potential clinical effects of observed structural and functional differences between the two products should be assessed and appropriately justified.

바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위하여 비교 분석 평가를 수행할 때 제조업자는 다음을 포함한 여러 요소를 고려하여야 한다.

When performing the comparative analytical assessment to support a demonstration of biosimilarity, manufacturers should consider a number of factors, including the following:

치료용 단백질 제품은 미생물 세포(원핵 또는 진핵), 세포주(예: 포유류, 조류, 곤충, 식물) 또는 동물이나 식물 유래 조직에서 생산할 수 있다. 제안 제품의 세포주 내 발현 구조체는 참조의약품과 같은 1차 아미노산 서열을 암호화하여야 한다. 다만 제품 성능을 바꿀 것으로 예상되지 않는 N-말단 또는 C-말단 절단(예: 단일클론항체의 C-말단 라이신 이질성) 같은 경미한 변형은 타당성을 입증할 수 있으며, 의뢰자가 이를 설명하여야 한다. 발현 시스템의 종류는 단백질 제품에 존재할 수 있는 공정 관련 물질·제품 관련 물질, 불순물 및 오염물질(잠재적 외래성 인자를 포함한다)의 종류에 영향을 미치므로, 제안 제품에 선택한 발현 시스템(예: 숙주세포와 발현 구조체)과 참조의약품의 발현 시스템 사이에 있을 수 있는 차이를 신중하게 고려하여야 한다.

Therapeutic protein products can be produced in microbial cells (prokaryotic or eukaryotic), cell lines (e.g., mammalian, avian, insect, plant), or tissues derived from animals or plants. The expression construct in a cell line for a proposed product should encode the same primary amino acid sequence as its reference product. However, minor modifications, such as N- or C-terminal truncations (e.g., the heterogeneity of C-terminal lysine of a monoclonal antibody) that are not expected to change the product performance, may be justified, and should be explained by the sponsor. Possible differences between the chosen expression system (e.g., host cell and the expression construct) of the proposed product and that of the reference product should be carefully considered because the type of expression system will affect the types of process- and product-related substances, impurities, and contaminants (including potential adventitious agents) that may be present in the protein product.

예를 들어 발현 시스템은 제안 제품에 부여되는 번역 및 번역 후 변형의 종류와 정도에 상당한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 제안 제품이 참조의약품과 바이오시밀러라는 입증에 추가적인 불확실성을 가져올 수 있다.

For example, the expression system can have a significant effect on the types and extent of translational and posttranslational modifications that are imparted to the proposed product, which may introduce additional uncertainty into the demonstration that the proposed product is biosimilar to the reference product.

제안 제품과 참조의약품의 발현 시스템 간 차이를 가능한 한 최소화하면 바이오시밀러 단백질 제품을 생산할 가능성을 높일 수 있다. 다른 발현 시스템의 사용은 사례별로 평가한다.

Minimizing differences between the proposed product and reference product expression systems to the extent possible can enhance the likelihood of producing a biosimilar protein product. Use of different expression systems will be evaluated on a case-by-case basis.

제품 개발 중에 제안 제품의 제조 공정 모든 단계에 대한 포괄적인 이해를 확립하여야 한다. 과학적 관점에서, 공정 개발 중에 얻은 정보로부터 도출되는 특성분석 시험, 공정 관리 및 기준 및 시험방법은 제안 제품과 제조 공정에 특이적이어야 한다. 의약품 개발의 고도화된 접근방식을 품질위험관리 및 효과적인 품질 시스템과 함께 활용하면¹⁸ 고품질 제품을 일관되게 제조하는 데 도움이 된다. 원래 PHS법 351(a)항에 따라 허가된 생물의약품과 마찬가지로, PHS법 351(k)항에 따른 허가를 위하여 제출하는 생물의약품 신청서는 마스터 파일(MF)에 수록된 원료의약품, 원료의약품 중간체 또는 완제의약품 정보를 인용으로 포함할 수 없다.¹⁹

A comprehensive understanding of all steps in the manufacturing process for the proposed product should be established during product development. As a scientific matter, characterization tests, process controls, and specifications that will emerge from information gained during process development must be specific for the proposed product and manufacturing process. The use of enhanced approaches to pharmaceutical development, along with quality risk management and effective quality systems,¹⁸ will facilitate the consistent manufacturing of a high-quality product. As with biological products originally licensed under section 351(a) of the PHS Act, an application for a biological product submitted for licensure under section 351(k) of the PHS Act may not incorporate by reference drug substance, drug substance intermediate, or drug product information contained in a master file (MF).¹⁹

의뢰자가 허가 대상 제품을 직접 제조할 의도가 없는 경우에는 다른 형태의 위탁 제조 방식을 고려할 수 있다.²⁰

Other types of contract manufacturing arrangements can be considered if the sponsor does not intend to manufacture the product for licensure.²⁰

최초 비교 분석 평가를 마친 후 또는 351(k) 신청을 뒷받침하기 위한 임상시험을 마친 후, 최초 BLA 승인 전에 제조 변경을 고려하는 의뢰자는 변경 전후 제안 제품 간의 동등성(comparability)을 입증하여야 하며, 추가 시험을 수행해야 할 수도 있다. 변경의 성격과 정도에 따라 이러한 추가 시험의 범위가 정해질 수 있다. 비교 분석 시험에는 임상시험에 사용한 제안 바이오시밀러 제품 로트와 함께, 공정 일관성을 입증하는 데 사용한 로트(예: 공정 성능 적격성 평가(PPQ))를 포함하여 제안된 상업 생산 공정에서 나온 로트를 충분한 수만큼 포함하여야 한다.

A sponsor considering manufacturing changes after completing the initial comparative analytical assessment or after completing clinical studies intended to support a 351(k) application, before the initial BLA approval, should demonstrate comparability between the pre- and post-change proposed product and may need to conduct additional studies. The nature and extent of the changes may determine the extent of these additional studies. The comparative analytical studies should include a sufficient number of lots of the proposed biosimilar product used in clinical studies as well as from the proposed commercial process including lots used to demonstrate process consistency (e.g., process performance qualification (PPQ)).

제안 제품과 참조의약품의 물리화학적 평가에서는 단백질 제품의 모든 관련 특성(예: 1차, 2차, 3차 및 4차 구조, 번역 후 변형, 하나 또는 여러 기능 활성)을 고려하여야 한다. 이 평가의 목적은 제안 제품과 참조의약품 사이의 품질 특성에서 잠재적 차이를 검출하는 것이다.

Physicochemical assessment of the proposed product and the reference product should consider all relevant characteristics of the protein product (e.g., the primary, secondary, tertiary, and quaternary structure; posttranslational modifications; and functional activity or activities). The objective of this assessment is to detect potential differences in quality attributes between the proposed product and the reference product.

의뢰자는 특성분석 시험을 설계하고 수행할 때 ICH Q6B²¹에서 논의하는 목적 제품(및 그 변이체) 개념을 다루어야 한다. 따라서 제안 제품과 참조의약품의 이질성(예: 당쇄화의 성격, 위치 및 수준)과, 번역 후 변형에서 비롯되는 것을 포함한 여러 이성체의 변동 범위를 이해하는 것이 중요하다.

The sponsor should address the concept of the desired product (and its variants) as discussed in ICH Q6B²¹ when designing and conducting the characterization studies. Thus, it will be important to understand the heterogeneity of the proposed product and the reference product (e.g., the nature, location, and levels of glycosylation) and the ranges of variability of different isoforms, including those that result from posttranslational modifications.

단백질의 특정 물리화학적 특성을 평가하는 데 분석 방법론을 사용할 수 있다. 이러한 방법론은 과학 문헌, 규제 가이드라인, 약전 시험법 등 공개된 문서에 기술되어 있다. 일부 기법은 여러 특성에 관한 정보를 제공한다. 적절한 분석 시험방법은 특성분석 대상 단백질의 성격, 참조의약품과 제안 제품의 구조 및 이질성에 관한 지식, 그리고 제품 성능에 핵심적인 특성을 근거로 선택하여야 한다.

Analytical methodologies can be used to assess specific physicochemical characteristics of proteins. These methodologies are described in published documents, including scientific literature, regulatory guidelines, and pharmacopeial methods. Some techniques provide information on multiple characteristics. Appropriate analytical test methods should be selected based on the nature of the protein being characterized and knowledge regarding the structure and heterogeneity of the reference product and the proposed product, as well as characteristics critical to product performance.

물리화학적 특성이나 생물학적 활성의 전체 범위를 적절히 다루려면 같은 품질 특성을 평가하는 데 둘 이상의 분석절차를 적용해야 하는 경우가 많다. 서로 다른 물리화학적 또는 생물학적 원리를 이용하여 같은 특성을 평가하는 방법은 그 특성의 품질을 뒷받침하는 독립적인 데이터를 제공하므로 특히 가치가 있다(예: 응집체를 평가하는 직교 방법). 또한 펩타이드 맵핑이나 모세관 전기영동을 분리된 분자의 질량분석과 결합하는 것처럼 상호보완적인 분석 기법을 연속으로 사용하면 제품을 비교하는 의미 있고 민감한 방법이 될 것이다.

To address the full range of physicochemical properties or biological activities adequately, it is often necessary to apply more than one analytical procedure to evaluate the same quality attribute. Methods that use different physicochemical or biological principles to assess the same attribute are especially valuable because they provide independent data to support the quality of that attribute (e.g., orthogonal methods to assess aggregation). In addition, the use of complementary analytical techniques in series, such as peptide mapping or capillary electrophoresis combined with mass spectrometry of the separated molecules, should provide a meaningful and sensitive method for comparing products.

일상적인 품질관리 시험과 달리 제품 특성분석에 사용하는 방법은 반드시 밸리데이션할 필요는 없으나, 제품 특성분석에 사용하는 방법은 과학적으로 타당하고 의도한 용도에 적합하여야 하며 재현성 있고 신뢰할 수 있는 결과를 제공하여야 한다. 이러한 방법을 선택할 때에는 알려진 불순물과 잠재적 불순물을 포함하여 단백질 제품의 특성을 고려하는 것이 중요하다. 제안 제품과 참조의약품 사이의 관련 차이를 식별하는 방법의 능력에 관한 정보를 신청자가 비교의 일부로 제출하여야 한다. 방법은 제안 제품과 참조의약품이 매우 유사한지에 관하여 의미 있는 정보를 제공할 수 있을 만큼 적절한 감도와 특이성을 갖추었음이 입증되어야 한다.

Unlike routine quality control assays, methods used to characterize the product do not necessarily need to be validated; however, the methods used to characterize the product should be scientifically sound, fit for their intended use, and provide results that are reproducible and reliable. In selecting these methods, it is important to consider the characteristics of the protein product, including known and potential impurities. Information regarding the ability of a method to discern relevant differences between a proposed product and a reference product should be submitted by the applicant as part of the comparison. The methods should be demonstrated to be of appropriate sensitivity and specificity to provide meaningful information as to whether the proposed product and the reference product are highly similar.

기능 시험은 단백질 제품의 특성분석에서 여러 목적으로 쓰인다. 이러한 시험은 물리화학적 분석을 보완하며 단백질 제품 기능의 정량적 척도이다.

Functional assays serve multiple purposes in the characterization of protein products. These tests complement physicochemical analyses and are a quantitative measure of the function of the protein product.

단백질의 구조적 복잡성과 이용 가능한 분석 기술에 따라서는 물리화학적 분석으로 고차 구조의 온전성을 확인하지 못할 수 있다. 이 경우 그러한 구조의 온전성은 대개 제품의 생물학적 활성으로부터 추론할 수 있다. 참조의약품의 임상적으로 관련된 작용기전(하나 또는 여러 개)이 알려져 있거나 합리적으로 결정할 수 있는 경우, 기능 시험은 가능한 한 그 작용기전을 반영하여야 한다.²² 일반적으로 비교 분석 평가의 일부로 여러 기능 시험을 수행하여야 한다. 기능 활성 평가는 제조 공정 일관성과 제품 순도, 역가 및 안정성의 지표로서 제품의 비활성(specific activity) 추정값을 제공하는 데에도 유용하다.

Depending on the structural complexity of the protein and available analytical technology, the physicochemical analysis may be unable to confirm the integrity of the higher order structures. Instead, the integrity of such structures can usually be inferred from the product’s biological activity. If the clinically relevant mechanism or mechanisms of action are known for the reference product or can reasonably be determined, the functional assays should reflect such mechanism or mechanisms of action to the extent possible.²² Multiple functional assays should, in general, be performed as part of the comparative analytical assessments. The assessment of functional activity is also useful in providing an estimate of the specific activity of a product as an indicator of manufacturing process consistency, as well as product purity, potency, and stability.

대상 참조의약품이 여러 기능 활성을 나타내는 경우, 의뢰자는 그 제품의 관련 활성 범위를 평가하도록 설계된 적절한 시험 세트를 수행하여야 한다. 예를 들어 효소 활성과 수용체 매개 활성을 나타내는 여러 기능 도메인을 가진 단백질이나, 표적 기능과 효과기 기능을 모두 가진 단일클론항체의 경우 의뢰자는 각 활성을 평가하여야 한다. 기능 활성을 둘 이상의 변수(예: 효소 동역학 또는 혈액응고인자와의 상호작용)로 측정할 수 있는 제품의 경우, 제품 간 각 변수의 비교 특성분석을 평가하여야 한다.

If the intended reference product exhibits multiple functional activities, sponsors should perform a set of appropriate assays designed to evaluate the range of relevant activities for that product. For example, for proteins that possess multiple functional domains expressing enzymatic and receptor-mediated activities, or monoclonal antibodies that have both target and effector functions, sponsors should evaluate each activity. For products for which functional activity can be measured by more than one parameter (e.g., enzyme kinetics or interactions with blood clotting factors), the comparative characterization of each parameter between products should be assessed.

의뢰자는 높은 변동성처럼 제안 제품과 참조의약품 사이의 작지만 유의한 차이의 검출을 가로막을 수 있는 일부 기능 시험의 잠재적 한계를 인식하여야 한다. 정밀성이나 정확성이 부족한 시험은 제안 제품이 참조의약품과 매우 유사한지 판단하는 데 의미 있는 평가를 제공하지 못할 수 있으므로, 의뢰자는 변동성이 더 작고 제안 제품의 기능 활성에 생길 수 있는 변화에 민감한 기능 시험을 개발하도록 권장된다.

The sponsor should recognize the potential limitations of some types of functional assays, such as high variability, that might preclude detection of small but significant differences between the proposed product and the reference product. Because an assay that lacks precision or accuracy may not provide a meaningful assessment to inform whether the proposed product is highly similar to the reference product, sponsors are encouraged to develop functional assays that are less variable and are sensitive to potential changes in the functional activities of the proposed product.

또한 시험관내 기능 시험은 당쇄화, 번역 후 변형, 그리고 이러한 특성에 미세한 차이가 있을 수 있는지 여부 같은 다른 제품 정보와 함께 고려하여야 한다. 끝으로, 기능 시험은 임상 면역원성 평가에 사용할 중화항체 시험을 설계하는 데 도움이 될 수 있다.

In addition, in vitro functional assays should be considered in the context of other product information such as glycosylation, post-translational modification and whether or not there may be subtle differences in these attributes. Finally, functional assays may aid in designing neutralizing antibody assays to be used in clinical immunogenicity assessments.

표적 결합 시험은 제안 제품의 작용기전 중 특정 측면과 고차 구조의 온전성에 관하여 추가적인 핵심 정보를 제공한다. 이러한 분석 시험은 적절한 경우 제안 제품의 특이적 결합 특성 측면에서 특성분석을 하기 위하여 수행하여야 한다. 예를 들어 수용체 결합이 단백질 기능에 본질적인 경우, 이 특성을 비교 분석 시험에서 측정하고 평가하여야 한다(자세한 내용은 ICH Q6B 참조). 표면 플라즈몬 공명, 효소결합면역흡착법, 미세열량측정법 또는 고전적 스캐차드 분석 같은 여러 방법으로 결합의 동역학 및 열역학에 관한 정보를 얻을 수 있다. 이러한 정보는 제안 제품의 기능 활성 및 고차 구조 특성분석과 연관될 수 있으며, FDA와의 초기 논의에서 제안하여야 한다.

Target binding assays provide additional critical information about certain aspects of the mechanism of action and the integrity of the higher order structures of the proposed product. These analytical tests should be performed to characterize the proposed product in terms of its specific binding properties, as appropriate. For example, if binding to a receptor is inherent to protein function, this property should be measured and evaluated in the comparative analytical studies (see ICH Q6B for additional details). Various methods, such as surface plasmon resonance, enzyme-linked immunosorbent assay, microcalorimetry, or classical Scatchard analysis, can provide information on the kinetics and thermodynamics of binding. Such information can be related to the functional activity and characterization of the proposed product’s higher order structure and should be proposed in early discussions with the Agency.

의뢰자는 가능한 범위에서 제안 제품과 참조의약품의 제품 관련 불순물을 특성분석하고, 확인하고, 정량하여야 한다.²³ 비교 물리화학적 분석 결과 두 제품의 제품 관련 불순물이 유사한 수준으로 비슷하거나 제안 제품에서 더 낮은 수준으로 나타나면, 특정 불순물의 잠재적 생물학적 영향을 특성분석하기 위한 약리·독성 시험은 필요하지 않을 수 있다. 그러나 제안 제품 생산에 사용하는 제조 공정이 참조의약품에 존재하는 것과 다른 불순물이나 더 높은 수준의 불순물을 유입시키는 경우, 추가 약리·독성 시험 또는 그 밖의 시험이 필요할 수 있다.

The sponsor should characterize, identify, and quantify product-related impurities in the proposed product and the reference product, to the extent feasible.²³ If a comparative physicochemical analysis reveals comparable product-related impurities at similar levels for both products or at lower levels for the proposed product, pharmacological/toxicological studies to characterize potential biological effects of specific impurities may not be necessary. However, if the manufacturing process used to produce the proposed product introduces different impurities or higher levels of impurities than those present in the reference product, additional pharmacological/toxicological or other studies may be necessary.

ICH 업계용 가이던스 S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals(2012년 5월)에서 논의하듯이, “불순물의 적격성 평가를 위한 비임상 시험 프로그램을 수립하기보다는 … 불순물을 제거하는 정제 공정에 의존하는 것이 바람직하다.”

As discussed in the ICH guidance for industry S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (May 2012), “[i]t is preferable to rely on purification processes to remove impurities … rather than to establish a preclinical testing program for their qualification.”

세포기질(예: 숙주세포 DNA, 숙주세포 단백질), 세포 배양 성분(예: 항생제, 배지 성분), 하류 공정 단계(예: 시약, 잔류 용매, 용출물)에서 생기는 공정 관련 불순물을 평가하여야 한다. 제안 제품의 공정 관련 불순물은 참조의약품에서 관찰되는 것과 일치할 것으로 기대되지 않으며, 일반적으로 비교 분석 평가의 일부로 평가하지 않는다.²⁴ 선택한 분석절차는 불순물을 검출하고, 확인하고, 정확하게 정량하기에 적절하여야 한다.²⁵ 특히 숙주세포 단백질을 검출하는 데 사용하는 면역학적 방법의 결과는 시험 시약과 사용한 세포기질에 따라 달라진다. 이러한 시험은 정확성과 감도를 보장하기 위하여 제안 제품의 세포기질과 직교 방법론을 사용하여 밸리데이션하여야 한다.

Process-related impurities arising from cell substrates (e.g., host cell DNA, host cell proteins), cell culture components (e.g., antibiotics, media components), and downstream processing steps (e.g., reagents, residual solvents, leachables) should be evaluated. The process-related impurities in the proposed product are not expected to match those observed in the reference product and are generally not evaluated as part of the comparative analytical assessment.²⁴ The chosen analytical procedures should be adequate to detect, identify, and accurately quantify impurities.²⁵ In particular, results of immunological methods used to detect host cell proteins depend on the assay reagents and the cell substrate used. Such assays should be validated using the proposed product cell substrate and orthogonal methodologies to ensure accuracy and sensitivity.

다른 모든 생물의약품과 마찬가지로, 외래성 인자 또는 내재성 바이러스 오염에 관한 제안 제품의 안전성은 핵심 원자재와 공정 중간체의 선별 검사, 그리고 제조 공정에서 달성되는 확실한 바이러스 제거 및 불활화의 확인을 통하여 보장하여야 한다.²⁶

As with any biological product, the safety of the proposed product with regard to adventitious agents or endogenous viral contamination should be ensured by screening critical raw materials and process intermediates and confirmation of robust virus removal and inactivation achieved by the manufacturing process.²⁶

참조의약품에 대한 철저한 물리화학적·생물학적 평가는 제안 제품을 개발하고, 예를 들어 참조의약품의 FDA 승인 표시기재에 기술된 안전성, 순도 및 역가에 관한 FDA의 판단에 의존하는 것을 정당화하는 정보 기반을 제공하여야 한다.

A thorough physicochemical and biological assessment of the reference product should provide a base of information from which to develop the proposed product and justify reliance on e.g., FDA’s findings of safety, purity, and potency as described in FDA-approved labeling for the reference product.

분석 시험을 수행하기 위하여 참조의약품에서 단백질을 추출한 경우, 의뢰자는 추출 절차를 기술하고 그 절차 자체가 관련 제품 품질 특성을 변화시키지 않음을 입증하여야 한다. 이 작업에는 목적 제품, 불순물 및 관련 제품 관련 물질의 변화나 손실에 대한 고려가 포함되며, 추출 절차로 단백질의 관련 특성이 유의하게 변화되지 않음을 보장하는 적절한 대조를 포함하여야 한다.

If the protein has been extracted from the reference product to conduct analytical studies, the sponsor should describe the extraction procedure and demonstrate that the procedure itself does not alter relevant product quality attributes. This undertaking would include consideration of alteration or loss of the desired products and impurities and relevant product-related substances, and it should include appropriate controls to ensure that relevant characteristics of the protein are not significantly altered by the extraction procedure.

자체 표준물질(in-house reference material)은 항상 적격성 평가를 거쳐 제조 공정과 제품의 관리에 사용하여야 한다.²⁷

An in-house reference material should always be qualified and used for control of the manufacturing process and product.²⁷

자체 표준물질은 일반적으로 초기 개발 로트나 임상시험에 사용한 로트로부터 만든다. 추가 표준물질은 개발 후반과 BLA 제출을 위하여 적격성 평가를 할 수 있다. 의뢰자는 신청을 뒷받침하는 임상시험에 사용한 제안 제품 로트를 대표하는 1차 표준물질과 작업 표준물질을 확립하고 적절히 적격성 평가를 하여야 한다.

An in-house reference material is typically developed from early development lots or lots used in a clinical study or studies. Additional reference materials may be qualified later in development and for a BLA submission. A sponsor should establish and properly qualify primary and working reference materials that are representative of proposed product lots used in clinical studies that support the application.

제안 제품의 개발에는 참조의약품 로트 또는 여러 참조의약품 로트의 혼합물, 또는 미국 외 허가 비교제품의 로트(이 가이던스 VI.A.4항 참조)를 초기 표준물질로 적격성 평가할 수 있다. 의뢰자는 제안 제품의 개발 로트가 참조의약품의 범위 안에 있음을 입증함으로써 그 개발 로트를 초기 표준물질로 적격성 평가할 수도 있다. 임상 로트 또는 임상 로트를 대표함이 입증된 로트가 제조되면, 그중 한 로트를 출하 및 안정성 시험과 비교 분석 시험에 쓸 표준물질로 적절히 적격성 평가(이전 표준물질과의 가교 포함)하여야 한다. 가능하다면 자체 표준물질을 적절히 적격성 평가한 후에는 제안 제품의 개발 기간 내내 사용할 수 있는 충분한 양이 있어야 한다. 제안 제품의 개발 중에 사용하는 모든 표준물질 로트는 적절히 적격성 평가를 하여야 한다.

For the development of a proposed product, a reference product lot or pool of several reference product lots, or a lot of a non-U.S.-licensed comparator product (see section VI. A. 4 of this guidance) may be qualified as an initial reference material. The sponsor may also qualify a development lot of the proposed product as an initial reference material by demonstrating that the development lot is within the reference product’s ranges. Once clinical lots, or lots that have been demonstrated to be representative of the clinical lots, have been manufactured, one of these lots should be properly qualified (including bridging to previous reference materials) for use as a reference material for release and stability, as well as comparative analytical testing. If possible, once an in-house reference material is properly qualified, there should be sufficient quantities to use throughout the development of the proposed product. All lots of reference materials used during the development of a proposed product should be properly qualified.

과학적 관점에서, 적격성 평가의 일부로 각각의 새 표준물질은 이전 표준물질과 가교되어야 한다. 표준물질의 적격성 평가 계획서에는 출하 시험방법 외에 표준물질의 특성을 완전히 분석하기 위한 모든 관련 분석 방법을 포함하여야 한다.

As a scientific matter, as part of qualification, each new reference material needs to be bridged to previous reference materials. In addition to release testing methods, the qualification protocol for reference materials should include all relevant analytical methods to fully characterize the reference material.

결과를 표준물질 대비 상대값으로 보고하는 모든 방법에 대하여, 표준물질의 적격성 평가는 무엇보다도 결과의 성격과 품질 특성의 중요도를 고려하여 적절하여야 한다. 예를 들어 표준물질에 역가 100%를 부여할 때에는 좁은 허용 역가 범위를 포함하고 제품 드리프트에 대한 관리를 보장하여야 한다. 예를 들어 의뢰자는 반복 측정 평균에 대해 미리 정한 양측 신뢰구간(CI)을 사용하여, 평균 상대 역가와 95% CI가 충분히 좁은 범위(예: 90%~110%) 안에 포함되도록 하는 방안을 고려할 수 있다. 잠재적 드리프트를 다루기 위하여 여러 표준물질의 적격성 평가 이력 전반에 걸친 평가가 있어야 한다.

For all methods for which the result is reported relative to the reference material, the qualification of the reference material should be appropriate considering, among other things, the nature of the result and the criticality of the quality attribute. For example, the assignment of a potency of 100% to a reference material should include a narrow acceptable potency range and ensure control over product drift. For example, a sponsor could consider the use of a predetermined two-sided confidence interval (CI) of the mean of the replicates, where the mean relative potency and the 95% CI are included within a sufficiently narrow range (e.g., 90% to 110%). There should be an evaluation across the qualification history of multiple reference materials to address potential drift.

의뢰자는 일반적으로 표준물질 간의 역가나 생물학적 활성 등의 차이를 보정하기 위하여 보정 계수를 사용하지 않아야 한다. 특정 상황에서는 의뢰자가 제안하고 과학적으로 타당성을 입증한 경우 작은 보정 계수의 사용을 고려할 수 있다. 의뢰자가 보정 계수 사용을 제안하려는 경우 제품 개발 중에 FDA와 논의하는 것이 권장된다.

A sponsor generally should not use a correction factor to account for any differences in, for example, potency or biological activity between reference materials. Under certain situations, the use of a small correction factor or factors may be considered if proposed and scientifically justified by the sponsor. If a sponsor intends to propose the use of a correction factor, discussion with the Agency during product development is recommended.

결과를 표준물질 대비 상대값으로 보고하는 분석 방법에 적격성 평가 및/또는 가교가 불충분한 표준물질을 사용하면 비교 분석 평가에 관한 우려가 제기될 가능성이 높다. 351(k) 신청서 제출 전에 예정 신청자는 최종 비교 분석 평가를 위하여, 결과를 표준물질 대비 상대값으로 보고하는 방법에 대해 같은 표준물질을 사용하여 제안 제품, 참조의약품 및 해당하는 경우 미국 외 허가 비교제품 로트를 재시험하는 방안을 선택할 수 있다.

Use of reference materials inadequately qualified and/or bridged for analytical methods that report results relative to the reference material is likely to raise concerns regarding the comparative analytical assessment. Before submission of a 351(k) application, the prospective applicant may choose to retest the proposed product, reference product, and, if applicable, non-U.S.-licensed comparator product lots using the same reference materials for those methods that report the result relative to the reference material for the final comparative analytical assessment.

제안 제품의 특성분석 시험은 사용하는 분석절차에 가장 적합한, 가장 하류 단계의 중간체로 수행하여야 한다. 평가하는 특성은 이후의 모든 가공 단계에서 안정하여야 한다. 이러한 이유로 특성분석 시험은 원료의약품으로 수행하는 경우가 많다. 그러나 원료의약품이 최종 제형에서 재제형화되거나 새로운 물질에 노출되는 경우에는 이러한 변화의 영향을 고려하여야 한다. 가능하다면, 최종 완제의약품이 특정 분석에 가장 적합한 경우 의뢰자는 최종 완제의약품을 분석하여야 한다. 어떤 분석 방법이 원료의약품에서 특정 특성을 더 민감하게 검출하지만 그 방법이 측정하는 특성이 핵심적이거나 최종 완제의약품 제조 중에 변할 수 있는 경우에는, 원료의약품과 최종 완제의약품 모두에 대한 비교 특성분석이 권장된다.

Product characterization studies of a proposed product should be performed on the most downstream intermediate best suited for the analytical procedures used. The attributes evaluated should be stable through any further processing steps. For these reasons, characterization studies are often performed on the drug substance. However, if a drug substance is reformulated and/or exposed to new materials in the finished dosage form, the impact of these changes should be considered. Whenever possible, if the finished drug product is best suited for a particular analysis, the sponsors should analyze the finished drug product. If an analytical method more sensitively detects specific attributes in the drug substance but the attributes it measures are critical and/or may change during manufacture of the finished drug product, comparative characterization on both the drug substance and the finished drug product is recommended.

단백질은 환경에 매우 민감하다. 따라서 첨가제나 1차 포장의 차이는 제품 안정성 및/또는 임상 성능에 영향을 미칠 수 있다. 제안 제품과 참조의약품 사이의 제형 및 1차 포장²⁸ 차이는 이후 임상시험이 선택적이고 표적화된 접근방식을 취할 수 있는지 또는 어떻게 취할지에 영향을 미칠 수 있는 요소에 속한다.²⁹ 의뢰자는 제안 제품에 사용한 첨가제 중 참조의약품과 다른 것을 명확히 밝혀야 한다. 최종 제안 제품과 최종 참조의약품 사이에 있는 모든 차이의 유형, 성격 및 정도의 허용 가능성은 적절한 데이터와 근거로 평가하고 뒷받침하여야 한다.

Proteins are very sensitive to their environment. Therefore, differences in excipients or primary packaging may affect product stability and/or clinical performance. Differences in formulation and primary packaging²⁸ between the proposed product and the reference product are among the factors that may affect whether or how subsequent clinical studies may take a selective and targeted approach.²⁹ Sponsors should clearly identify excipients used in the proposed product that differ from those in the reference product. The acceptability of the type, nature, and extent of any differences between the finished proposed product and the finished reference product should be evaluated and supported by appropriate data and rationale.

또한 제안 제품의 다른 첨가제는 그 첨가제에 관한 기존 독성 데이터로 뒷받침하거나, 첨가제의 안전성 프로파일이 잘 알려져 있지 않은 경우에는 제안 제품의 제형으로 수행한 추가 독성 시험으로 뒷받침하여야 한다. 첨가제 상호작용과 직접 독성을 모두 고려하여야 한다.

Additionally, different excipients in the proposed product should be supported by existing toxicology data for the excipient or by additional toxicity studies with the formulation of the proposed product if the excipient safety profile is not well known. Excipient interactions as well as direct toxicities should be considered.

제안 제품과 참조의약품의 안정성 프로파일을 적절히 물리화학적·기능적으로 비교하는 일환으로, 가속 및 가혹 안정성 시험과 강제 분해 시험을 사용하여 분해 프로파일을 확립하고 제안 제품과 참조의약품의 직접적인 안정성 비교를 제공하여야 한다. 이러한 비교 시험은 정해진 기간에 걸쳐 제품의 점진적 분해를 일으킬 수 있는 강제 분해 조건(예: 고온, 동결-해동, 빛 노출, 교반)에서 수행하여야 한다. 이러한 시험 결과는 추가 평가가 필요한 제품 차이를 드러낼 수 있으며, 제조 및 보관 중에 추가 관리를 적용하여야 하는 조건도 밝혀낼 수 있다.³⁰ 제형의 차이가 안정성 프로파일에 영향을 줄 수 있으므로, 프로파일의 차이는 모두 과학적으로 타당성을 입증하여야 한다.

As part of an appropriate physicochemical and functional comparison of the stability profile of the proposed product with that of the reference product, accelerated and stress stability studies, as well as forced degradation studies, should be used to establish degradation profiles and to provide a direct stability comparison of the proposed product with the reference product. These comparative studies should be conducted under forced degradation conditions (e.g., high temperature, freeze thaw, light exposure, and agitation) that can cause incremental product degradation over a defined time period. Results of these studies may reveal product differences that warrant additional evaluation and also identify conditions under which additional controls should be employed in manufacturing and storage.³⁰ As differences in formulation could affect the stability profile, any profile differences should be scientifically justified.

제안한 유효기간을 뒷받침하기 위하여 제안 제품에 대한 충분한 실시간·실제 조건 안정성 데이터를 제공하여야 한다.

Sufficient real-time, real-condition stability data from the proposed product should be provided to support the proposed shelf life.

바이오시밀러 개발 프로그램이 성공하려면 참조의약품을 철저히 이해하는 것이 매우 중요하다. FDA는 의뢰자가 먼저 참조의약품의 물리화학적·생물학적 특성을 이해하는 방식으로 비교 분석 평가에 접근할 것을 권고한다. 참조의약품의 완전한 특성분석은 공개 정보에 대한 고려와 함께 제품 이해의 기초가 된다. 앞서 기술한 바와 같이 단백질 제품은 일반적으로 살아 있는 세포에서 제조되고 다양한 기술로 정제되는 복잡한 분자이므로, 품질 특성 면에서 어느 정도의 고유한 로트 간 변동성을 가진다. 관찰되는 로트 간 변동성은 제조 조건과 분석 시험의 변동성에서 비롯될 수 있다. 단백질 제품 제조에서 로트 간 변동성에 기여하는 요인에는 특정 원자재(예: 배양 배지, 레진 또는 분리 소재)의 공급원과 서로 다른 제조소가 있다.

A thorough understanding of the reference product is critical for a successful biosimilar development program. The Agency recommends that sponsors approach the comparative analytical assessment by first understanding the physicochemical and biological characteristics of the reference product. A full characterization of the reference product, in addition to consideration of publicly available information, will form the basis of product understanding. As described previously, protein products are complex molecules that generally are manufactured in living cells and purified using a variety of technologies; therefore, they have a certain degree of inherent lot-to-lot variability in terms of quality characteristics. The observed lot-to-lot variability may derive from manufacturing conditions and from analytical assay variability. Factors that contribute to lot-to-lot variability in the manufacture of a protein product include the source of certain raw materials (e.g., growth medium, resins, or separation materials) and different manufacturing sites.

따라서 비교 분석 평가에서는 참조의약품과 제안 바이오시밀러 제품의 로트 간 변동성을 적절히 특성분석하는 것이 중요하다.

Therefore, in the comparative analytical assessment, it is important to adequately characterize the lot-to-lot variability of the reference product and the proposed biosimilar product.

제품 변동성의 전체 범위를 정확하게 포착하기 위하여, 의뢰자는 제안 바이오시밀러의 개발 프로그램 전반에 걸쳐 여러 물리화학적 시험과 기능 시험을 수행하기에 충분한 양의 참조의약품 로트를 여러 개 확보하여야 한다. 단백질 제품에 존재하는 고유한 이질성과 제조 공정에서 비롯되는 예상 로트 간 변동성을 고려하여, FDA는 참조의약품의 변동성이 적절히 포착되도록 의뢰자가 분석 평가에 최소 10개의 참조의약품 로트(여러 해에 걸친 유효기한에 걸쳐 확보한 것)를 포함할 것을 권고한다. 비교 PK, PD(해당하는 경우) 및/또는 임상시험에 사용한 로트는 비교 분석 평가에 포함하여야 한다. 최종 로트 수는 참조의약품의 변동성에 관하여 적절한 정보를 제공하기에 충분하여야 한다.

To ensure that the full range of product variability is accurately captured, sponsors should acquire multiple reference product lots throughout the development program of a proposed biosimilar in sufficient quantity to conduct multiple physiochemical and functional assays. Considering the inherent heterogeneity present in protein products and the expected lot-to-lot variability stemming from manufacturing processes, the Agency recommends that a sponsor include at least 10 reference product lots (acquired over a time frame that spans expiration dates of several years) in the analytical assessment to ensure that the variability of the reference product is captured adequately. Lots used in the comparative PK, PD (if applicable) and/or clinical studies should be included in the comparative analytical assessment. The final number of lots should be sufficient to provide adequate information regarding the variability of the reference product.

이용 가능한 참조의약품 로트 수가 제한된 경우(예: 특정 희귀의약품)에는 유연한 대체 비교 분석 평가 계획을 제안하고 FDA와 논의하여야 한다.

In cases where limited numbers of reference product lots are available (e.g., for certain orphan drugs), alternate flexible comparative analytical assessment plans should be proposed and discussed with the Agency.

FDA는 1) 제안 제품의 적절한 특성분석과 제조 변동성의 이해, 2) 참조의약품과의 적절한 비교를 보장하기 위하여 의뢰자가 비교 분석 평가에 최소 6~10개의 제안 제품 로트를 포함할 것을 권고한다. 여기에는 임상시험에 사용한 로트, 상업 규모 공정으로 제조한 로트, 밸리데이션 로트를 포함하여야 하며, 엔지니어링 로트를 포함하여 다른 규모로 제조한 추가 로트를 포함할 수 있다. 이러한 로트는 의도한 상업 제조 공정을 대표하여야 한다. 개발 중에 제조 공정 변경이 있었고 제품의 동등성이 입증된 경우, 적절한 과학적 타당성이 있으면 두 공정으로 제조한 로트에서 생성한 데이터를 비교 분석 평가에 사용할 수 있다.

The Agency recommends that a sponsor include at least 6 to 10 lots of the proposed product in the comparative analytical assessment to ensure 1) adequate characterization of the proposed product and understanding of manufacturing variability and 2) adequate comparison to the reference product. These should include lots used in the clinical studies, lots manufactured with commercial-scale processes, and validation lots, and may include additional lots manufactured at different scales, including engineering lots. These lots should be representative of the intended commercial manufacturing process. If there is a manufacturing process change during development and comparability of the product was demonstrated, it may be possible, with adequate scientific justification, to use data generated from lots manufactured by both processes in the comparative analytical assessment.

이러한 데이터는 서로 다른 공정 및/또는 규모로 제조한 원료의약품과 완제의약품의 동등성을 뒷받침하기 위하여 351(k) BLA에 제출하여야 한다. 351(k) 신청에서 비교 분석 평가에 포함하도록 제안하는 제안 바이오시밀러 제품 로트 수를 뒷받침하는 데 공정 개발 설계의 정도(ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development 및 ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances 가이던스 문서에 기술된 바와 같음)와 공정 이해를 활용하여야 한다.

These data should be provided in the 351(k) BLA to support comparability of drug substance and drug product manufactured with the different processes and/or scales. The extent of process development design (as described in the guidance documents ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development and ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances) and process understanding should be used in support of the number of proposed biosimilar product lots proposed for inclusion in the comparative analytical assessment in the 351(k) application.

가능한 한, VI.B항(데이터 분석에 관한 고려사항)에 기술된 비교 분석 평가에 포함하는 제안 바이오시밀러 로트는 원료의약품 제조 공정에 내재한 특성 변동성을 적절히 대표하도록 독립적인 원료의약품 배치에서 유래하여야 한다. 같은 원료의약품 배치에서 유래한 완제의약품 로트는 그러한 변동성을 충분히 대표하는 것으로 보지 않으나, 변동성이 주로 완제의약품 제조 공정에 좌우되는 특정 완제의약품 특성(예: 단백질 농도)의 시험에 사용하는 경우는 예외이다. 제안 완제의약품 로트를 참조의약품 로트와 비교하는 것이 바람직하지만, 비교 분석 평가에 충분한 로트 수를 확보하기 위하여 필요한 경우 독립적인 원료의약품 배치(그 원료의약품을 완제의약품 제조에 사용하지 않은 경우)를 함께 포함하는 것도 허용될 수 있다.

To the extent possible, proposed biosimilar lots included in the comparative analytical assessment described in section VI. B, Considerations for Data Analysis, should be derived from independent drug substance batches to adequately represent the variability of attributes inherent to the drug substance manufacturing process. Drug product lots derived from the same drug substance batch or batches are not considered sufficiently representative of such variability, except for use in testing certain drug product attributes for which variability is mostly dependent on the drug product manufacturing process (e.g., protein concentration). Although it is preferable to compare the proposed drug product lots to the reference product lots, it may be acceptable to also include independent drug substance batches (if the drug substance was not used to make drug product), if needed, to attain a sufficient number of lots for the comparative analytical assessment.

다른 가이던스에 기술된 바와 같이,³¹ 의뢰자가 제안 생물의약품이 미국 허가 참조의약품과 바이오시밀러라는 입증을 뒷받침하기 위하여 특정 시험에 미국 외 허가 비교제품을 사용하려는 경우, 의뢰자는 미국 허가 참조의약품과의 허용 가능한 가교를 확립함으로써 이러한 비교 데이터가 바이오시밀러성 평가와 관련됨을 과학적으로 입증하는 적절한 데이터나 정보를 제공하여야 한다. 비교 분석 가교 데이터와 관련하여, 의뢰자는 세 가지 쌍별 비교(즉, 제안 바이오시밀러 제품 대 미국 허가 참조의약품, 제안 바이오시밀러 제품 대 미국 외 허가 비교제품, 미국 외 허가 비교제품 대 미국 허가 참조의약품) 각각에 대한 비교 분석 데이터와 분석을 제공하여야 한다.

As described in other guidances,³¹ if a sponsor seeks to use a non-U.S.-licensed comparator in certain studies to support a demonstration that the proposed biological product is biosimilar to the U.S.-licensed reference product, the sponsor should provide adequate data or information to scientifically justify the relevance of these comparative data to an assessment of biosimilarity by establishing an acceptable bridge to the U.S.-licensed reference product. With respect to comparative analytical bridging data, the sponsor should provide comparative analytical data and analysis for each of the three pairwise comparisons (i.e., proposed biosimilar product versus U.S.-licensed reference product, proposed biosimilar product versus non-U.S.-licensed comparator product, and non-U.S.-licensed comparator product versus U.S.-licensed reference product).

제안 바이오시밀러 제품이 참조의약품과 매우 유사하다는 입증을 뒷받침하기 위해 사용하는 허용기준은 의뢰자가 참조의약품을 분석하여 생성한 데이터로부터 도출하여야 한다. 비교 분석 평가는 제안 제품과 참조의약품의 직접 비교에 근거하여야 한다. 과학적 관점에서, 제안 제품의 허용기준을 정하거나 비교 분석 평가를 수행하기 위해 참조의약품과 미국 외 허가 비교제품의 데이터를 합치는 것은 제안 제품이 참조의약품에 대해 바이오시밀러라는 입증을 뒷받침하는 데 허용되지 않는다.

The acceptance criteria used to support a demonstration that a proposed biosimilar product is highly similar to the reference product should be derived from data generated from a sponsor’s analysis of the reference product. The comparative analytical assessment should be based on a direct comparison of the proposed product to the reference product. As a scientific matter, combining data from the reference product and non-U.S.-licensed comparator product to determine the acceptance criteria or to perform the comparative analytical assessment for the proposed product would not be acceptable to support a demonstration that the proposed product is biosimilar to the reference product.

의뢰자는 미국 외에서 승인된 비교제품(즉, 미국 외 허가 비교제품)에서 얻은 데이터를 351(k) 신청을 뒷받침하기 위해 제출할 계획이 있다면, 제품 개발 중 가능한 한 이른 시기에 FDA와 협의할 것을 권장한다.

Sponsors are encouraged to discuss with FDA, as early as feasible during product development, any plans to submit data derived from comparator products approved outside of the United States (i.e., non-U.S.-licensed comparator products) in support of a 351(k) application.

의뢰자는 확보하고 특성분석한 참조의약품 로트를 모두 밝혀야 한다. 351(k) BLA에는 개발 중 평가한 모든 참조의약품 및 제안 제품 로트의 데이터와 정보를 포함하여야 하며, 여기에는 각 로트가 사용된 구체적인 물리화학적·기능적·임상 시험이 포함된다. 특정 분석 시험에 어떤 로트를 포함하거나 제외하도록 특별히 선택한 경우에는 그 타당성을 제시하여야 한다. 분석 시험 일자와 제품 유효기한을 신청서에 제시하여야 한다. 일반적으로 유효기한이 지난 참조의약품 로트는 비교 분석 평가에 포함하지 않아야 한다. 유효기한이 지난 뒤 분석한 로트는 유효기한 내 로트에서 통상 관찰되는 범위를 벗어난 결과를 낼 수 있고, 이로 인해 참조의약품의 변동성이 과대평가될 수 있기 때문이다.

Sponsors should account for all the reference product lots acquired and characterized. The 351(k) BLA should include data and information from all reference product and proposed product lots that were evaluated during development, including the specific physicochemical, functional, and clinical studies for which a lot was used. When a lot is specifically selected to be included in or excluded from certain analytical studies, a justification should be provided. The date of the analytical testing as well as the product expiration date should be provided in the application. In general, expired reference product lots should not be included in the comparative analytical assessment because lots analyzed beyond their expiration date could lead to results outside the range that would normally be observed in unexpired lots, which may result in overestimated reference product variability.

유효기한이 지난 로트의 시험은, 제품의 품질 특성이 안정하게 유지되도록 보장하는 적절한 조건(예: -80°C 냉동)에서 검체를 보관하고, 의뢰자가 보관이 제품 품질에 영향을 주지 않음을 입증하는 데이터와 정보를 제출하는 경우에는 허용될 수 있다.

Testing of lots past expiry may be acceptable if samples are stored under adequate conditions that ensures the quality attributes of the product remain stable (e.g., frozen at -80°C) and provided that sponsors submit data and information demonstrating that storage does not impact the quality of the product.

참조의약품 로트에 대해 수집하도록 위에서 설명한 것과 같은 종류의 정보와 데이터를 제안 제품의 제조된 모든 원료의약품 및 완제의약품 로트, 그리고 해당하는 경우 모든 미국 외 허가 비교제품 로트에 대해서도 제시하여야 한다.

The same type of information and data described above to be collected for reference product lots should also be provided on every manufactured drug substance and drug product lot of the proposed product and as applicable, any non-U.S.-licensed comparator product lots.

임상시험에 사용한 제안 제품, 참조의약품 및/또는 해당하는 경우 미국 외 허가 비교제품의 로트는 비교 분석 평가에 포함하여야 한다.

Lots of the proposed product, reference product, and/or, as applicable, non-U.S.-licensed comparator product used in a clinical study should be included in the comparative analytical assessment.

의뢰자는 비교 분석 평가 계획을 수립하고 가능한 한 이른 시기에 그 접근 방식을 FDA와 협의하여야 한다. 최종 비교 분석 평가 보고서는 351(k) BLA 제출 시점에 갖추어져 있어야 한다.

Sponsors should develop a comparative analytical assessment plan and discuss the approach with the Agency as early as practicable. A final comparative analytical assessment report should be available at the time a 351(k) BLA is submitted.

FDA는 단계적 접근 방식으로 비교 분석 평가 계획을 수립할 것을 권고한다. 첫 단계는 참조의약품을 구조적/물리화학적 특성과 기능적 특성 측면에서 특징짓는 품질 특성을 결정하는 것이다. 다음으로 이들 품질 특성을 활성, PK, PD, 안전성, 유효성 및 면역원성에 영향을 줄 수 있는 위험에 따라 순위를 매긴다. 마지막으로 품질 특성의 위험 순위와 그 밖의 요소를 고려하여 정량 분석으로 특성을 평가한다. 다만 일부 특성은 매우 중요하지만(예: 단백질 서열) 정량 분석에 적합하지 않을 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

The Agency recommends development of a comparative analytical assessment plan using a stepwise approach. The first step is a determination of the quality attributes that characterize the reference product in terms of its structural/physicochemical and functional properties. These quality attributes are then ranked according to their risk to potentially impact activity, PK, PD, safety, efficacy, and immunogenicity. Finally, the attributes are evaluated using quantitative analysis, considering the risk ranking of the quality attributes, as well as other factors. It should be noted, however, that some attributes may be highly critical (e.g., protein sequence) but not amenable to quantitative analysis.

FDA는 의뢰자가 참조의약품 품질 특성을 제품의 작용기전(들)과 기능에 미칠 수 있는 영향 측면에서 평가하고 순위를 매기는 위해성 평가 도구를 개발할 것을 권고한다.³² 참조의약품에 대한 일부 품질 평가(예: 안정성 시험이나 가혹 분해 시험으로 결정하는 분해 속도)는 일반적으로 위험 순위 결정에 포함하지 않아야 한다. 그러나 이러한 평가는 여전히 제안 바이오시밀러와 참조의약품의 비교 분석 평가에 반영되어야 한다.

FDA recommends that sponsors develop a risk assessment tool to evaluate and rank the reference product quality attributes in terms of potential impact on the mechanism or mechanisms of action and function of the product.³² Certain quality evaluations of the reference product (e.g., its degradation rates, which are determined from stability or forced degradation studies) generally should not be included in the risk ranking. However, these evaluations should still factor into the comparative analytical assessment of the proposed biosimilar and reference product.

비교 분석 평가를 위한 위해성 평가 도구는 다음을 포함한 관련 요소를 바탕으로 개발하여야 한다.

For the purpose of the comparative analytical assessment, development of the risk assessment tool should be informed by relevant factors, including the following:

FDA는 성능 범주(즉, 분자의 활성, PK, PD, 안전성, 유효성 및 면역원성) 중 어느 하나에서라도 고위험인 특성은 고위험으로 분류할 것을 권고한다. 이상적으로는 위해성 평가 도구를 통해 환자에 대한 위험 순으로 정렬된 특성 목록이 도출되어야 한다. 따라서 특성의 위험 점수는 환자 위험에 비례하여야 한다. 위해성 평가에 사용하는 점수 기준은 명확히 정의하고 그 타당성을 입증하여야 하며, 각 특성의 위험 순위는 적절한 문헌 인용과 제시된 데이터로 타당성을 입증하여야 한다.

FDA recommends that an attribute that is a high risk for any one of the performance categories (i.e., activity of the molecule, PK, PD, safety, efficacy, and immunogenicity) be classified as high risk. Ideally, the risk assessment tool should result in a list of attributes ordered by the risk to the patient. The risk scores for attributes should, therefore, be proportional to patient risk. The scoring criteria used in the risk assessment should be clearly defined and justified, and the risk ranking for each attribute should be justified with appropriate citations to the literature and data provided.

제안 제품이 임상적으로 비활성인 성분의 경미한 차이에도 불구하고 참조의약품과 매우 유사하다는 입증을 뒷받침하려면 비교 분석 데이터에 대한 적절한 분석이 필요하다.³³ 데이터 분석의 한 가지 접근 방식은 고위험 및 중간 위험의 정량적 품질 특성을 평가하는 데에는 기술적 품질 범위(QR)를 사용하고, 위험 순위가 가장 낮은 품질 특성이나 정량적으로 측정할 수 없는 품질 특성(예: 1차 서열)에는 원데이터/그래프 비교를 사용하는 것이다. 일부 특성에 대해 수집한 데이터는 정량 분석과 정성 분석이 모두 필요할 수 있다. 예를 들어, 역가 시험의 정량 분석에는 정성적 비교 또는 용량-반응 곡선을 함께 제시하여야 한다.

Appropriate analyses of the comparative analytical data are necessary to support a demonstration that the proposed product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components.³³ One approach to data analysis would be the use of descriptive quality ranges (QR) for assessing quantitative quality attributes of high and moderate risk, and the use of raw data/graphical comparisons for quality attributes with the lowest risk ranking or for those quality attributes that cannot be quantitatively measured (e.g., primary sequence). The data collected for some attributes may need both quantitative and qualitative analyses. For example, the quantitative analysis for potency assays should be accompanied by a qualitative comparison or dose-response curves.

비교 분석 평가에서 QR 방법의 허용기준은 특정 품질 특성에 대해 의뢰자가 직접 수행한 참조의약품 분석 결과에 근거하여야 한다. QR은 (μ̂_R − Xσ̂_R, μ̂_R + Xσ̂_R)로 정의하여야 하며, 여기서 μ̂_R은 참조의약품 로트에 근거한 표본 평균이고 σ̂_R은 표본 표준편차이다.

The acceptance criteria for the QR method in the comparative analytical assessment should be based on the results of the sponsor’s own analysis of the reference product for a specific quality attribute. The QR should be defined as (μ̂_R − Xσ̂_R, μ̂_R + Xσ̂_R), where μ̂_R is the sample mean and σ̂_R is the sample standard deviation based on the reference product lots.

배수(X)는 해당 특성에 대해 과학적으로 타당성을 입증하여야 한다. 일반적으로 3 표준편차(SD)를 적용하면 적절히 제한된 품질 범위가 도출되었다. 그러나 일부 고위험 특성에는 3보다 작은 배수가 필요할 수 있다. 3 SD보다 큰 배수를 사용하려면 FDA와 협의하여야 한다. 지금까지의 경험에 비추어, 허용 구간(tolerance interval) 같은 방법은 의미 있는 구간을 설정하는 데 매우 많은 로트(통상 30개)가 필요하므로 유사성 허용기준 설정에 권장되지 않는다. 의뢰자는 동등성 검정을 포함한 다른 데이터 분석 방법을 제안할 수 있다.

The multiplier (X) should be scientifically justified for that attribute. Generally, the application of 3 standard deviations (SDs) has provided adequately constrained quality ranges. However, a multiplier smaller than 3 may be necessary for certain high-risk attributes. Use of a multiplier greater than 3 SDs should be discussed with the Agency. Based on our experience to date, methods such as tolerance intervals are not recommended for establishing the similarity acceptance criteria because a very large number of lots (typically 30) would be required to establish meaningful intervals. The sponsor can propose other methods of data analysis, including equivalence testing.

비교 분석 평가의 목적은 제안 바이오시밀러와 참조의약품에서 관찰되는 각 특성이 유사한 분포를 가지는지 확인하는 것이다. 바이오시밀러 로트 값의 충분한 비율(예: 90%)이 해당 특성에 대해 정의한 QR 안에 들어오는 경우, 그 품질 특성의 비교 분석은 일반적으로 제안 제품이 참조의약품과 매우 유사하다는 판단을 뒷받침한다.

The objective of the comparative analytical assessment is to verify that each attribute, as observed in the proposed biosimilar and the reference product, has a similar distribution. Comparative analysis of a quality attribute would generally support a finding that the proposed product is highly similar to the reference product when a sufficient percentage of biosimilar lot values (e.g., 90%) fall within the QR defined for that attribute.

특정 특성이나 시험에 어떤 유형의 정량 데이터 분석을 적용할지 결정할 때에는 위험 순위 외에 다른 요소도 고려하여야 한다. 적절한 데이터 평가 유형과 결과 분석 방법을 결정할 때 고려하여야 할 추가 요소는 다음과 같다.

In addition to risk ranking, other factors should be considered in determining which type of quantitative data analysis should be applied to a particular attribute or assay. Some additional factors that should be considered when determining the appropriate type of data evaluation and analysis of results include the following:

저위험 특성의 정성 분석에 대해서는, 제안 제품과 참조의약품을 육안으로 비교할 수 있도록 데이터를 나란히 제시(예: 스펙트럼, 열분석도, 데이터의 그래프 표현)할 것을 FDA는 권고한다.

For qualitative analyses of lower risk attributes, FDA recommends side-by-side data presentation (e.g., spectra, thermograms, graphical representation of data) to allow for a visual comparison of the proposed product to the reference product.

최종 비교 분석 평가 계획에는 특성의 위험 순위, 각 특성/시험에 사용할 데이터 평가 유형 및 최종 데이터 분석 계획을 포함하여야 한다. 계획에는 각 특성/시험의 평가에 쓸 수 있을 것으로 예상되는 제안 바이오시밀러 및 참조의약품 로트를 명시하고, 제안한 로트 수가 평가에 충분하다고 보아야 하는 근거를 포함하여야 한다. 어떤 특성/시험을 평가하여야 하는지 합의할 수 있도록, 비교 분석 평가 계획은 바이오시밀러 개발 프로그램에서 가능한 한 이른 시기에 FDA와 협의하여야 한다. 최종 비교 분석 평가 계획은 최종 분석 평가를 시작하기 전에 FDA에 제출하는 것이 권장되며, 이는 통상 FDA와의 회의에서 이루어진다.

The final comparative analytical assessment plan should include the risk ranking of attributes, the type of data evaluation to be used for each attribute/assay, and the final data analysis plan. The plan should specify the anticipated availability of both proposed biosimilar and reference product lots for evaluation of each attribute/assay and should include a rationale for why the proposed number of lots should be considered sufficient for the evaluation. The comparative analytical assessment plan should be discussed with the Agency as early in the biosimilar development program as possible so that agreement can be reached on which attributes/assays should be evaluated. The final comparative analytical assessment plan is recommended to be submitted to the Agency before initiating the final analytical assessments; typically, this occurs in a meeting with the Agency.

비교 분석 평가에서는 위험 순위와 데이터 분석을 이용해 많은 수의 특성을 평가하며, 이들 특성은 흔히 여러 직교 시험으로 평가된다. FDA는 분석 데이터 전체를 종합적으로 평가한다. 특정 시험의 결과가 사전에 정한 기준을 충족하지 못하더라도, 그것만으로 제안 제품이 임상적으로 비활성인 성분의 경미한 차이에도 불구하고 참조의약품과 매우 유사하다는 입증이 배제되지는 않는다. 예를 들어, 비교 분석 평가 과정에서 제품 간 차이가 관찰되면, 의뢰자는 추가 과학적 정보(위해성 평가 및 추가 데이터)와 함께 이러한 차이가 제품들이 매우 유사하다는 입증을 배제하지 않는 이유에 대한 타당성을 제시할 수 있다.

In the comparative analytical assessment, risk ranking and data analysis are used to evaluate a large number of attributes, which are often assessed using multiple orthogonal assays. FDA evaluates the totality of the analytical data; if the results of a particular assay do not meet prespecified criteria, this alone does not preclude a demonstration that the proposed product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components. For example, if differences between products are observed as part of the comparative analytical assessment, the sponsor may provide additional scientific information (risk assessment and additional data) and a justification for why these differences do not preclude a demonstration that the products are highly similar.

경우에 따라서는 비교 분석 평가에서 관찰된 차이를 해소하기 위해 바이오시밀러 제품의 제조공정을 변경하여야 할 수 있다. 관찰된 차이가 제조 변경으로 해소되었고 다른 품질 특성이 실질적으로 영향을 받지 않았음을 입증하는 데이터를 제시하여야 한다. 제조 변경으로 다른 특성이 영향을 받았다면, 변경의 영향을 평가하고 해결하였음을 입증하는 데이터를 제시하여야 한다. 변경의 성격과 정도에 따라 필요한 데이터의 범위가 정해질 수 있으며, 여기에는 351(k) 신청을 뒷받침하기 위한 제안 바이오시밀러와 참조의약품의 추가 비교 분석 시험이 포함될 수 있다.

In certain situations, changes to the manufacturing process of the biosimilar product may be needed to resolve differences observed in the comparative analytical assessment. Data should be provided demonstrating that the observed differences were resolved by any manufacturing changes and that other quality attributes were not substantially affected. If other attributes were affected by the manufacturing change, data should be provided to demonstrate that the impact of the change has been evaluated and addressed. The nature and extent of the changes may determine the extent of the data needed and may include additional comparative analytical studies of the proposed biosimilar and reference product to support the 351(k) application.

제안 제품과 그 참조의약품 사이의 바이오시밀러성 평가와 입증의 기반에는 제안 제품이 임상적으로 비활성인 성분의 경미한 차이에도 불구하고 참조의약품과 매우 유사함을 보여 주는 분석 시험이 포함된다. 제안 제품이 참조의약품에 대해 바이오시밀러임을 입증하려면, 참조의약품과의 물리화학적·기능적 비교 시험을 포함하여 제안 제품을 견고하게 특성분석하여야 한다. 이러한 시험에서 얻은 정보는 제안 제품을 바이오시밀러로 개발하는 데 필요하다. 또한 제안 제품의 351(k) 신청에는, FDA가 특정 351(k) 신청에서 어떤 요소가 불필요하다고 판단하지 않는 한, 무엇보다도 독성 평가와 하나 이상의 임상시험(면역원성 및 PK 또는 PD 평가 포함)에서 얻은 데이터에 근거하여 바이오시밀러성을 입증하는 정보가 포함되어야 한다.³⁴

The foundation for an assessment and a demonstration of biosimilarity between a proposed product and its reference product includes analytical studies that demonstrate that the proposed product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components. The demonstration that the proposed product is biosimilar to the reference product involves robust characterization of the proposed product, including comparative physicochemical and functional studies with the reference product. The information gained from these studies is necessary for the development of a proposed product as a biosimilar. In addition, a 351(k) application for a proposed product must contain, among other things, information demonstrating biosimilarity based on data derived from an assessment of toxicity and a clinical study or studies (including the assessment of immunogenicity and PK or PD), unless the Agency determines that an element is unnecessary in a particular 351(k) application.³⁴

제안 제품과 그 참조의약품 사이의 관련 분석적 차이와 그 영향을 파악하고 이해하는 의뢰자의 역량은 바이오시밀러성에 관한 법정 기준을 충족할 수 있는지 판단하는 데 매우 중요하다.

A sponsor’s ability to discern and understand the impact of relevant analytical differences between the proposed product and its reference product is critical to determining whether the statutory standard for biosimilarity can be met.