이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 관련 법령과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 업계용 가이던스는 기준일탈(OOS) 시험 결과를 어떻게 평가할 것인지에 관한 FDA의 현재 견해를 제시한다. 이 문서에서 OOS 결과라는 용어는 의약품 허가신청서, 원료의약품 등록자료(DMF), 공정서에 설정되었거나 제조업자가 설정한 기준 또는 허용기준을 벗어나는 모든 시험 결과를 포함한다. 이 용어는 설정된 기준을 벗어나는 모든 공정 중 시험실 시험에도 적용된다.²

This guidance for industry provides the Agency’s current thinking on how to evaluate out-of-specification (OOS) test results. For purposes of this document, the term OOS results includes all test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in drug applications, drug master files (DMFs), official compendia, or by the manufacturer. The term also applies to all in-process laboratory tests that are outside of established specifications.²

이 가이던스는 CDER이 규제하는 의약품의 화학 기반 시험실 시험에 적용된다. 이 가이던스는 전통적인 의약품 시험 및 출하 방법을 대상으로 한다. 이러한 시험실 시험은 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 210 및 211)과 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)(501(a)(2)(B)항)이 적용되는 범위에서 원료의약품(API), 첨가제와 그 밖의 구성 성분, 공정 중 물질, 완제의약품³에 대하여 수행된다. 이 가이던스의 원칙은 업체가 구매한 완제의약품 구성 성분을 자체적으로 시험하는 경우에도 적용된다. 이 가이던스는 제조 및/또는 시험실 시험 업무를 수행하는 수탁 업체도 활용할 수 있다.

This guidance applies to chemistry-based laboratory testing of drugs regulated by CDER. It is directed toward traditional drug testing and release methods. These laboratory tests are performed on active pharmaceutical ingredients, excipients and other components, in-process materials, and finished drug products³ to the extent that current good manufacturing practice (CGMP) regulations (21 CFR parts 210 and 211) and the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) (section 501(a)(2)(B)) apply. The principles in this guidance also apply to in-house testing of drug product components that are purchased by a firm. This guidance can also be used by contract firms performing production and/or laboratory testing responsibilities.

구체적으로 이 가이던스는 시험실 직원의 책임, 조사의 시험실 단계, 필요할 수 있는 추가 시험, 조사를 시험실 밖으로 확대하여야 하는 시점, 모든 시험 결과의 최종 평가를 포함하여 OOS 시험 결과를 어떻게 조사할 것인지를 다룬다.

Specifically, the guidance discusses how to investigate OOS test results, including the responsibilities of laboratory personnel, the laboratory phase of the investigation, additional testing that may be necessary, when to expand the investigation outside the laboratory, and the final evaluation of all test results.

FDA는 2002년 8월 「21세기 의약품 CGMP(Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century)」 이니셔티브에 따라, 공정의 예측 가능성과 효율을 높이기 위한 제조·모니터링·관리의 현대적 접근 방법을 장려한다. 공정분석기술(PAT)은 배치 적합 여부 결정을 단일 시험실 측정에 의존하는 대신 공정 관리와 공정 중 데이터를 출하 기준으로 사용하여 품질보증에 다른 방식으로 접근한다. 이러한 방법을 공정 중에 일상적으로 사용할 때에는 다른 고려 사항이 있을 수 있으므로, 이 가이던스는 PAT 접근 방법을 다루지 않는다.

The Agency, in accordance with its August 2002 “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century” initiative, encourages modern approaches to manufacturing, monitoring, and control to enhance process predictability and efficiency. Process Analytical Technology (PAT) takes a different approach to quality assurance by using process controls and in-process data as the release specification instead of relying on single laboratory determinations to make batch acceptability decisions. This guidance is not intended to address PAT approaches, as routine in-process use of these methods might include other considerations.

적시 공정 중 시험에 관한 정보는 CGMP 가이던스 「PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance」(2004년 9월)를 참조한다.

For information on timely in-process testing, see the CGMP guidance entitled PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (September 2004).

이 문서의 내용은 법적 효력이 없으며, 계약에 특별히 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

CGMP 규정(§§ 211.160 및 211.165)이 요구하는 시험실 시험은 구성 성분, 용기 및 마개, 공정 중 물질, 완제품이 안정성 기준을 포함한 기준에 적합함을 확인하는 데 필요하다.

Laboratory testing, which is required by the CGMP regulations (§§ 211.160 and 211.165), is necessary to confirm that components, containers and closures, in-process materials, and finished products conform to specifications, including stability specifications.

시험은 분석법 밸리데이션과 공정 밸리데이션 활동도 뒷받침한다.⁴ 시험실 운영을 다루는 일반 CGMP 규정은 211의 subpart I(시험실 관리)와 subpart J(기록 및 보고서)에 있다. 이 규정들은 구성 성분, 용기 및 마개, 공정 중 물질, 완제의약품이 설정된 기준에 적합하도록 보장하기 위하여 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 기준, 표준 및 시험 절차의 설정을 규정한다. CGMP 규정 211.165(f)는 설정된 표준, 기준 또는 그 밖의 관련 품질관리 기준을 충족하지 못하는 완제의약품은 부적합 처리하여야 한다고 규정한다.

Testing also supports analytical and process validation efforts.⁴ General CGMP regulations covering laboratory operations can be found in part 211, subparts I (Laboratory Controls) and J (Records and Reports). These regulations provide for the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, and test procedures that are designed to ensure that components, containers and closures, in-process materials, and finished drug products conform to the established standards. Section 211.165(f) of the CGMP regulations specifies that finished drug products that fail to meet established standards, specifications, or other relevant quality control criteria must be rejected.

완제의약품과 원료의약품(API)은 모두 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 따라 CGMP에 맞게 제조되어야 한다. API에 대한 CGMP에는 과학적으로 타당한 원자재 시험, 공정 중 모니터링, 출하 및 안정성 시험, 공정 밸리데이션의 수행과, 이러한 시험에서 얻은 모든 OOS 결과에 대한 적절한 조사가 포함된다. 이 문서에서 인용하는 211은 모두 완제의약품에 관한 것이지만, 인용한 규제 요건은 기준일탈 조사를 포함한 시험실 관리에 관하여 API의 CGMP에 관한 FDA 가이던스와도 일치한다. 구체적인 권고는 FDA 업계용 가이던스 「Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients」(2016년 9월)(ICH Q7)를 참조한다.⁵

Both finished pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients (APIs) are to be manufactured in accordance with current good manufacturing practice under section 501(a)(2)(B) of the Act. Current good manufacturing practice for APIs includes the performance of scientifically sound raw material testing, in-process monitoring, release and stability testing, process validation, and adequate investigations of any OOS result obtained from such testing. All citations to part 211 in this document pertain to finished pharmaceuticals, but these referenced regulatory requirements are also consistent with Agency guidance on CGMP for APIs with respect to laboratory controls, which include out-of-specification investigations. See FDA’s guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016) (ICH Q7) for specific recommendations.⁵

이러한 요건을 충족하는 데 있어 수탁 시험기관의 책임은 제조업체의 책임과 같다.

The responsibility of a contract testing laboratory in meeting these requirements is equivalent to that of a manufacturing firm.

FDA 규정은 OOS 시험 결과를 얻을 때마다 조사를 실시하도록 요구한다(§ 211.192).⁶ 조사의 목적은 OOS 결과의 원인을 밝히는 것이다. OOS 결과의 근원은 측정 과정의 이상인지 제조 공정의 이상인지로 확인하여야 한다. OOS 결과를 근거로 배치를 부적합 처리하더라도, 그 결과가 같은 완제의약품의 다른 배치나 다른 제품과 관련이 있는지 확인하기 위하여 조사가 필요하다. 배치를 부적합 처리하였다고 해서 조사를 수행할 필요가 없어지는 것은 아니다. 규정은 결론과 후속 조치를 포함하여 조사에 대한 서면 기록을 작성하도록 요구한다(§ 211.192).

FDA regulations require that an investigation be conducted whenever an OOS test result is obtained (§ 211.192).⁶ The purpose of the investigation is to determine the cause of the OOS result. The source of the OOS result should be identified either as an aberration of the measurement process or an aberration of the manufacturing process. Even if a batch is rejected based on an OOS result, the investigation is necessary to determine if the result is associated with other batches of the same drug product or other products. Batch rejection does not negate the need to perform the investigation. The regulations require that a written record of the investigation be made, including the conclusions and follow-up (§ 211.192).

의미 있는 조사가 되려면 조사는 철저하고, 적시에 이루어지며, 편향되지 않고, 잘 문서화되며, 과학적으로 타당하여야 한다. 이러한 조사의 첫 단계에는 시험실 데이터의 정확성에 대한 초기 평가가 포함되어야 한다. 가능하면 이 평가는 시험 조제액(시험한 분취량의 출처인 혼합 검체 또는 균질한 원천 포함)을 폐기하기 전에 하여야 한다. 그래야 같은 시험 조제액을 사용하여 시험실 오류나 기기 고장에 관한 가설을 검증할 수 있다. 이 초기 평가에서 데이터를 얻는 데 사용한 분석 방법에 원인이 되는 오류가 없었던 것으로 나타나면, 전면적 OOS 조사를 실시하여야 한다. 수탁 시험기관의 경우, 시험기관은 데이터, 조사 결과 및 근거 문서를 제조업체의 품질 부서(QU)에 전달하여야 한다.

To be meaningful, the investigation should be thorough, timely, unbiased, well-documented, and scientifically sound. The first phase of such an investigation should include an initial assessment of the accuracy of the laboratory's data. Whenever possible, this should be done before test preparations (including the composite or the homogenous source of the aliquot tested) are discarded. This way, hypotheses regarding laboratory error or instrument malfunctions can be tested using the same test preparations. If this initial assessment indicates that no causative errors were made in the analytical method used to arrive at the data, a full-scale OOS investigation should be conducted. For contract laboratories, the laboratory should convey its data, findings, and supporting documentation to the manufacturing firm’s quality unit (QU).

그러면 제조업체의 QU는 명백히 원인이 되는 시험실 오류가 확인되지 않은 경우 언제나 2단계(전면적) OOS 조사를 시작하여야 한다.

The manufacturing firm’s QU should then initiate the Phase 2 (full-scale) OOS investigation, whenever no clearly causative laboratory error was identified.

정확한 시험실 시험 결과를 얻을 일차적 책임은 시험을 수행하는 시험자에게 있다. 시험자는 시험 과정에서 발생할 수 있는 잠재적 문제를 인지하고 있어야 하며, 부정확한 결과를 낳을 수 있는 문제를 주의 깊게 살펴야 한다.

The first responsibility for achieving accurate laboratory testing results lies with the analyst who is performing the test. The analyst should be aware of potential problems that could occur during the testing process and should watch for problems that could create inaccurate results.

CGMP 규정 § 211.160(b)(4)에 따라, 시험자는 설정된 성능 기준을 충족하는 기기만 사용하고 모든 기기가 적절히 교정되어 있도록 하여야 한다.

In accordance with the CGMP regulations in § 211.160(b)(4), the analyst should ensure that only those instruments meeting established performance specifications are used and that all instruments are properly calibrated.

일부 분석 방법에는 시스템 적합성 요건이 있으며, 이 요건을 충족하지 못하는 시스템은 사용해서는 안 된다. 예를 들어 크로마토그래피 시스템에서는 표류, 노이즈, 반복성을 측정하기 위하여 크로마토그래피 분석 전 과정에 걸쳐 일정 간격으로 표준액을 주입할 수 있다. 표준액의 반응이 시스템이 제대로 작동하지 않음을 나타내면, 의심 기간 동안 수집한 모든 데이터를 적절히 식별하고 사용해서는 안 된다. 의심 기간 이전의 데이터를 사용할지 결정하기 전에 고장의 원인을 확인하고, 가능하면 바로잡아야 한다.

Certain analytical methods have system suitability requirements, and systems not meeting these requirements should not be used. For example, in chromatographic systems, reference standard solutions may be injected at intervals throughout chromatographic runs to measure drift, noise, and repeatability. If reference standard responses indicate that the system is not functioning properly, all of the data collected during the suspect time period should be properly identified and should not be used. The cause of the malfunction should be identified and, if possible, corrected before a decision is made whether to use any data prior to the suspect period.

시험자는 시험 조제액이나 표준 조제액을 폐기하기 전에 데이터가 시험 기준에 적합한지 확인하여야 한다. 예상하지 못한 결과를 얻었고 명백한 설명이 없는 경우, 시험 조제액이 안정하다면 보관하여야 하며 시험자는 책임자에게 알려야 한다. 결과의 정확성에 대한 평가는 즉시 시작하여야 한다.

Analysts should check the data for compliance with test specifications before discarding test preparations or standard preparations. When unexpected results are obtained and no obvious explanation exists, test preparations should be retained, if stable, and the analyst should inform the supervisor. An assessment of the accuracy of the results should be started immediately.

검액을 쏟거나 혼합 검체를 불완전하게 옮기는 것과 같이 오류가 명백한 경우, 시험자는 무슨 일이 있었는지 즉시 문서화하여야 한다. 시험자는 나중에 명확한 원인을 들어 무효화할 것으로 예상되는 분석을 알면서 계속해서는 안 된다(즉, 명백한 오류를 알고 있는 상황에서 어떤 결과가 나오는지 보려는 목적만으로 분석을 끝까지 수행해서는 안 된다).

If errors are obvious, such as the spilling of a sample solution or the incomplete transfer of a sample composite, the analyst should immediately document what happened. Analysts should not knowingly continue an analysis they expect to invalidate at a later time for an assignable cause (i.e., analyses should not be completed for the sole purpose of seeing what results can be obtained when obvious errors are known).

OOS 결과가 확인되면 책임자의 평가는 객관적이고 적시에 이루어져야 한다. OOS 결과의 원인에 대하여 미리 가정해서는 안 된다. 결과가 시험실 오류에 기인한 것인지, 아니면 제조 공정의 문제를 나타내는 것인지 확인하기 위하여 데이터를 신속히 평가하여야 한다. 즉각적인 평가에는 최초 측정과 조제에 사용한 실제 용액, 시험 단위, 유리기구를 다시 검사하는 것이 포함될 수 있으며, 이는 시험실 오류 가설의 신빙성을 높여 줄 수 있다.

Once an OOS result has been identified, the supervisor's assessment should be objective and timely. There should be no preconceived assumptions as to the cause of the OOS result. Data should be assessed promptly to ascertain if the results might be attributed to laboratory error, or whether the results could indicate problems in the manufacturing process. An immediate assessment could include re-examination of the actual solutions, test units, and glassware used in the original measurements and preparations, which might provide more credibility for laboratory error hypotheses.

책임자의 평가의 일부로 다음 단계를 수행하여야 한다.

The following steps should be taken as part of the supervisor's assessment:

보관한 조제 시료를 신속히 검사하면 OOS 결과의 원인을 규명하기가 훨씬 쉬워진다. 무슨 일이 있었을지에 관한 가설(예: 희석 오류, 기기 고장)을 검증하여야 한다. 보관한 용액의 검사는 시험실 조사의 일부로 수행하여야 한다.

The assignment of a cause for OOS results will be greatly facilitated if the retained sample preparations are examined promptly. Hypotheses regarding what might have happened (e.g., dilution error, instrument malfunction) should be tested. Examination of the retained solutions should be performed as part of the laboratory investigation.

예:

Examples:

조사의 각 단계를 빠짐없이 문서화하는 것이 중요하다. 시험실 관리자는 얻은 개별 값의 신뢰성뿐 아니라 이러한 OOS 결과가 시험실 품질보증 프로그램에 대하여 갖는 의미도 확인하여야 한다. 시험실 관리자는 형성되고 있는 경향에 특히 주의를 기울여야 한다. 효과적인 품질 시스템의 일부로서, 업체의 경영진은 이러한 경향을 적절히 모니터링하고 문제가 되는 부분이 해결되도록 하여야 한다.

It is important that each step in the investigation be fully documented. Laboratory management should ascertain not only the reliability of the individual value obtained, but also the significance these OOS results represent to the laboratory quality assurance program. Laboratory management should be especially alert to developing trends. As part of an effective quality system, a firm’s upper management should appropriately monitor these trends and ensure that any problematic areas are addressed.

시험실 오류는 비교적 드물어야 한다. 오류가 잦다면 시험자의 교육훈련 부족, 설비의 유지관리 불량이나 부적절한 교정, 부주의한 작업에 기인한 문제가 있음을 시사한다. 시험실 오류가 확인될 때마다 업체는 그 오류의 근원을 밝히고 재발 방지를 위한 시정조치를 하여야 한다. CGMP 규정을 완전히 준수하기 위하여, 제조업자는 시정조치에 대한 적절한 문서도 유지하여야 한다.

Laboratory error should be relatively rare. Frequent errors suggest a problem that might be due to inadequate training of analysts, poorly maintained or improperly calibrated equipment, or careless work. Whenever laboratory error is identified, the firm should determine the source of that error and take corrective action to prevent recurrence. To ensure full compliance with the CGMP regulations, the manufacturer also should maintain adequate documentation of the corrective action.

요약하면, 시험실 오류의 명확한 증거가 있으면 시험실 시험 결과를 무효화하여야 한다. 시험실 오류의 증거가 불분명한 경우에는, 예상하지 못한 결과의 원인을 밝히기 위하여 제조업체가 전면적 OOS 조사를 실시하여야 한다.

In summary, when clear evidence of laboratory error exists, laboratory testing results should be invalidated. When evidence of laboratory error remains unclear, a full-scale OOS investigation should be conducted by the manufacturing firm to determine what caused the unexpected results.

시험실의 근본 원인을 명확히 규명하는 조사를 완료하지 않고 OOS 시험 결과를 분석 오류로 돌려서는 안 된다. 초기 시험실 평가와 그 뒤의 OOS 조사는 모두 빠짐없이 문서화하여야 한다.

OOS test results should not be attributed to analytical error without completing an investigation that clearly establishes a laboratory root cause. Both the initial laboratory assessment and the following OOS investigation should be documented fully.

초기 평가에서 시험실 오류가 OOS 결과의 원인이라고 판단되지 않고 시험 결과가 정확한 것으로 보이면, 미리 정한 절차에 따라 전면적 OOS 조사를 실시하여야 한다. 이러한 조사의 목적은 OOS 결과의 근본 원인을 규명하고 적절한 시정조치 및 예방조치를 하는 것이어야 한다.⁷ 전면적 조사에는 제조 및 검체 채취 절차의 검토가 포함되어야 하며, 추가 시험실 시험이 포함되는 경우가 많다. 이러한 조사는 최우선으로 처리하여야 한다. 이 단계의 요소에는 OOS 결과가 이미 유통된 배치에 미치는 영향의 평가가 포함된다.

When the initial assessment does not determine that laboratory error caused the OOS result and testing results appear to be accurate, a full-scale OOS investigation using a predefined procedure should be conducted. The objective of such an investigation should be to identify the root cause of the OOS result and take appropriate corrective action and preventive action.⁷ A full-scale investigation should include a review of production and sampling procedures and will often include additional laboratory testing. Such investigations should be given the highest priority. Among the elements of this phase is evaluation of the impact of OOS result(s) on already distributed batches.

조사는 QU가 수행하여야 하며, 제조, 공정 개발, 유지관리, 엔지니어링을 포함하여 관련될 수 있는 다른 모든 부서가 참여하여야 한다. 제조가 외부에서 이루어지는 경우(즉, 수탁 제조업자가 수행하거나 여러 제조소에서 수행하는 경우), 관련되었을 가능성이 있는 모든 제조소를 조사에 포함하여야 한다. 그 밖의 잠재적 문제도 확인하고 조사하여야 한다.

The investigation should be conducted by the QU and should involve all other departments that could be implicated, including manufacturing, process development, maintenance, and engineering. In cases where manufacturing occurs off-site (i.e., performed by a contract manufacturer or at multiple manufacturing sites), all sites potentially involved should be included in the investigation. Other potential problems should be identified and investigated.

OOS 결과의 가능한 원인을 밝히기 위하여 제조 공정의 기록과 문서를 빠짐없이 검토하여야 한다.

The records and documentation of the manufacturing process should be fully reviewed to determine the possible cause of the OOS result(s).

전면적 OOS 조사는 적시에 이루어지고 철저하며 잘 문서화된 검토로 구성되어야 한다. 검토의 서면 기록에는 다음 정보가 포함되어야 한다.

A full-scale OOS investigation should consist of a timely, thorough, and well-documented review. A written record of the review should include the following information.

OOS 조사의 이 부분에서 OOS 결과가 확인되고 그 근본 원인이 규명되면, OOS 조사를 종료하고 제품을 부적합 처리할 수 있다. 그러나 해당 실패와 관련되었을 수 있는 다른 배치나 제품으로 확대되는 실패 조사는 반드시 완료하여야 한다(§ 211.192). 추가 시험 후 재가공한 물질이 있으면, 조사에는 제조 및 QU 직원을 포함한 해당 직원의 의견과 서명이 포함되어야 한다.

If this part of the OOS investigation confirms the OOS result and is successful in identifying its root cause, the OOS investigation may be terminated and the product rejected. However, a failure investigation that extends to other batches or products that may have been associated with the specific failure must be completed (§ 211.192). If any material was reprocessed after additional testing, the investigation should include comments and the signatures of appropriate personnel, including production and QU personnel.

OOS 결과는 제품 또는 공정 설계의 결함을 나타낼 수 있다. 예를 들어 제제 처방의 완건성 부족, 원자재 특성분석이나 관리의 부적절함, 제조 공정의 하나 이상의 단위 공정에서 생기는 상당한 변동, 또는 이러한 요인의 조합이 일관되지 않은 제품 품질의 원인이 될 수 있다. 이러한 경우 재현성 있는 제품 품질을 보장하기 위하여 제품 또는 공정을 반드시 재설계하여야 한다.⁸

OOS results may indicate a flaw in product or process design. For example, a lack of robustness in product formulation, inadequate raw material characterization or control, substantial variation introduced by one or more unit operations of the manufacturing process, or a combination of these factors can be the cause of inconsistent product quality. In such cases, it is essential that redesign of the product or process be undertaken to ensure reproducible product quality.⁸

전면적 OOS 조사에는 1단계에서 수행한 시험 외에 추가 시험실 시험이 포함될 수 있다. 여기에는 (1) 원래 검체 일부의 재시험과 (2) 재검체 채취가 포함된다.

A full-scale OOS investigation may include additional laboratory testing beyond the testing performed in Phase I. These include (1) retesting a portion of the original sample and (2) resampling.

조사의 일부로 원래 검체 일부를 재시험할 수 있다. 재시험에 사용하는 검체는 당초 로트에서 채취하여 시험하였고 OOS 결과를 낸 것과 같은 균질한 물질에서 취하여야 한다. 액상의 경우 원래 단위 액상 제품이나 액상 제품의 혼합 검체에서 취할 수 있고, 고형의 경우 최초 시험을 위하여 조제한 같은 혼합 검체에서 추가로 칭량한 것일 수 있다.

Part of the investigation may involve retesting of a portion of the original sample. The sample used for the retesting should be taken from the same homogeneous material that was originally collected from the lot, tested, and yielded the OOS results. For a liquid, it may be from the original unit liquid product or composite of the liquid product; for a solid, it may be an additional weighing from the same sample composite prepared for the original test.

재시험이 필요한 상황에는 시험 기기 고장을 조사하는 경우나, 의심되는 희석 오류처럼 검체 취급 문제 가능성을 확인하는 경우가 포함된다. 재시험 결정은 시험 목적과 건전한 과학적 판단에 근거하여야 한다. 미리 정한 재시험 계획에 최초 시험을 수행한 시험자가 아닌 다른 시험자가 수행하는 재시험을 포함하는 것이 중요한 경우가 많다. 재시험을 수행하는 두 번째 시험자는 해당 방법에 대하여 최초 시험자와 적어도 같은 수준의 경험과 자격을 갖추어야 한다.

Situations where retesting is indicated include investigating testing instrument malfunctions or to identify a possible sample handling problem, for example, a suspected dilution error. Decisions to retest should be based on the objectives of the testing and sound scientific judgment. It is often important for the predefined retesting plan to include retests performed by an analyst other than the one who performed the original test. A second analyst performing a retest should be at least as experienced and qualified in the method as the original analyst.

CGMP 규정은 기준, 표준, 검체 채취 계획, 시험 절차 및 그 밖의 시험실 관리 체계의 설정을 요구한다(§ 211.160).

The CGMP regulations require the establishment of specifications, standards, sampling plans, test procedures, and other laboratory control mechanisms (§ 211.160).

FDA 실태조사에서 일부 업체가 적합한 결과가 나올 때까지 시험을 반복한 다음 과학적 타당성 없이 OOS 결과를 무시하는 전략을 쓰는 것이 드러났다. 이러한 “적합이 나올 때까지 시험하기(testing into compliance)” 관행은 비과학적이며 CGMP상 용인될 수 없다. 한 검체에 대하여 수행할 재시험의 최대 횟수는 서면 표준작업지침서(SOP)에 미리 규정하여야 한다. 그 횟수는 사용하는 특정 시험방법의 변동성에 따라 달라질 수 있으나, 과학적으로 타당한 원칙에 근거하여야 한다. 재시험 횟수를 얻은 결과에 따라 조정해서는 안 된다. 업체가 미리 정한 재시험 절차에는 추가 시험을 끝내고 배치를 평가하는 시점이 포함되어야 한다.

FDA inspections have revealed that some firms use a strategy of repeated testing until a passing result is obtained, then disregarding the OOS results without scientific justification. This practice of “testing into compliance” is unscientific and objectionable under CGMP. The maximum number of retests to be performed on a sample should be specified in advance in a written standard operating procedure (SOP). The number may vary depending upon the variability of the particular test method employed, but should be based on scientifically sound principles. The number of retests should not be adjusted depending on the results obtained. The firm's predetermined retesting procedures should contain a point at which the additional testing ends and the batch is evaluated.

이 시점에 결과가 만족스럽지 않으면 그 배치는 의심 배치이며, 부적합 처리하거나 추가 조사가 끝날 때까지 보류하여야 한다(§ 211.165(f)). 이 SOP에서 벗어나는 일은 드물어야 하며, 서면 기준, 검체 채취 계획, 시험 절차 또는 그 밖의 시험실 관리 체계에서 벗어나는 모든 일탈은 기록하고 그 타당성을 입증하여야 한다고 규정한 § 211.160(a)에 따라야 한다. 이러한 경우 추가 재시험을 시작하기 전에, 수행할 추가 시험을 기술하고 데이터의 과학적 및/또는 기술적 처리 방법을 규정한 계획서를 작성하여야 한다(QU 승인 대상).

If the results are unsatisfactory at this point, the batch is suspect and must be rejected or held pending further investigation (§ 211.165(f)). Any deviation from this SOP should be rare and done in accordance with § 211.160(a), which states that any deviations from written specifications, sampling plans, test procedures, or other laboratory control mechanisms shall be recorded and justified. In such cases, before starting additional retesting, a protocol should be prepared (subject to approval by the QU) that describes the additional testing to be performed and specifies the scientific and/or technical handling of the data.

시험실 오류가 명확히 확인된 경우에는 재시험 결과가 최초 시험 결과를 대체한다. 그러나 모든 원본 데이터는 보존하여야 하며(§ 211.180), 설명을 기록하여야 한다.⁹ 이 기록에는 관련자가 이니셜과 날짜를 기재하여야 하며, 오류에 대한 논의와 책임자 의견이 포함되어야 한다. (시험실 조사에 관한 자세한 내용은 이 가이던스의 III항을 참조한다.)

In the case of a clearly identified laboratory error, the retest results would substitute for the original test result. However, all original data must be retained (§ 211.180) and an explanation should be recorded.⁹ This record should be initialed and dated by the involved persons and include a discussion of the error and supervisory comments. (See section III of this guidance for more details on a laboratory investigation.)

첫 시험에서 시험실 오류나 계산 오류가 확인되지 않으면, 적합한 재시험 결과를 택하고 최초 OOS 결과를 무효화할 과학적 근거가 없다. 적합 결과와 의심 결과를 포함한 모든 시험 결과를 보고하고¹⁰ 배치 출하 결정에 고려하여야 한다.

If no laboratory or calculation errors are identified in the first test, there is no scientific basis for invalidating initial OOS results in favor of passing retest results. All test results, both passing and suspect, should be reported¹⁰ and considered in batch release decisions.

재시험이 원래의 균질한 검체 물질을 분석하는 것을 말하는 반면, 재검체 채취는 최초 검체 채취 절차의 일부로 채취한 추가 단위에서 얻은 시료나, 필요한 경우 배치에서 새로 채취한 검체를 분석하는 것이다.

While retesting refers to analysis of the original, homogenous sample material, resampling involves analyzing a specimen from any additional units collected as part of the original sampling procedure or from a new sample collected from the batch, should that be necessary.

배치에서 채취한 원래 검체는 OOS 결과가 나올 경우 추가 시험을 할 수 있을 만큼 충분히 많아야 한다. 그러나 상황에 따라서는 배치에서 새 검체를 채취하는 것이 적절할 수 있다. 추가 시료의 검사에 대한 관리 체계는 미리 정한 절차와 검체 채취 전략에 따라야 한다(§ 211.165(c)).

The original sample from a batch should be sufficiently large to accommodate additional testing in the event an OOS result is obtained. In some situations, however, it may be appropriate to collect a new sample from the batch. Control mechanisms for examination of additional specimens should be in accordance with predetermined procedures and sampling strategies (§ 211.165(c)).

모든 데이터를 평가한 결과, 원래 검체가 부적절하게 조제되어 배치 품질을 대표하지 못하였다고 조사에서 결론 내릴 수 있다(§ 211.160(b)(3)). 부적절한 검체 조제는, 예를 들어 (분석 수행에 오류가 없었음을 확인한 뒤에도) 원래 혼합 검체의 여러 분취량에서 결과가 크게 다르게 나오는 것으로 나타날 수 있다. 재검체 채취한 검체는 최초 검체에 사용한 것과 같은 적격성이 평가되고 밸리데이션된 방법으로 시험하여야 한다. 그러나 최초 검체 채취 방법이 본질적으로 부적절하였다고 조사에서 판단되면, 정확한 새 검체 채취 방법을 개발하고 문서화하여 QU가 검토·승인하여야 한다(§§ 211.160 및 211.165(c)).

When all data have been evaluated, an investigation might conclude that the original sample was prepared improperly and was therefore not representative of the batch quality (§ 211.160(b)(3)). Improper sample preparation might be indicated, for example, by widely varied results obtained from several aliquots of an original composite (after determining there was no error in the performance of the analysis). Resampling should be performed by the same qualified, validated methods that were used for the initial sample. However, if the investigation determines that the initial sampling method was inherently inadequate, a new accurate sampling method must be developed, documented, and reviewed and approved by the QU (§§ 211.160 and 211.165(c)).

시험 결과의 보고와 해석에 사용하는 관행에는 (1) 평균과 (2) 이상치 검정이 있다.

Practices used in reporting and interpretation of test results include (1) averaging and (2) outlier tests.

최초 시험 중과 OOS 조사 중에 시험 데이터를 평균하는 데에는 적절한 사용과 부적절한 사용이 모두 있다.

There are both appropriate and inappropriate uses of averaging test data during original testing and during an OOS investigation:

데이터 평균은 타당한 접근 방법일 수 있으나, 그 사용 여부는 검체와 그 목적에 따라 달라진다. 예를 들어 선광도 시험에서는 검체의 선광도를 정하기 위하여 여러 번의 개별 측정값을 평균하고, 이 평균을 시험 결과로 보고한다. 검체가 균질하다고 가정할 수 있다면(즉, 균질하도록 설계된 개별 조제 시료), 평균을 사용하면 더 정확한 결과를 얻을 수 있다. 미생물학적 정량법의 경우, 미국약전(USP)은 생물학적 시험계 고유의 변동성 때문에 평균의 사용을 선호한다.

Averaging data can be a valid approach, but its use depends upon the sample and its purpose. For example, in an optical rotation test, several discrete measurements are averaged to determine the optical rotation for a sample, and this average is reported as the test result. If the sample can be assumed to be homogeneous, (i.e., an individual sample preparation designed to be homogenous), using averages can provide a more accurate result. In the case of microbiological assays, the U.S. Pharmacopeia (USP) prefers the use of averages because of the innate variability of the biological test system.

하나의 시험이 결과를 얻기 위하여 정해진 횟수의 반복 측정으로 구성될 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 예를 들어 HPLC 함량시험 결과는 같은 조제 시료를 연속으로 반복 주입한 여러 회(보통 2회 또는 3회)의 피크 반응을 평균하여 정할 수 있다. 함량시험 결과는 피크 반응의 평균을 사용하여 계산한다. 이 측정은 하나의 시험, 하나의 결과로 간주한다.¹¹ 이는 로트 내 변동성을 확인하기 위하여 로트의 서로 다른 부분을 분석하는 것, 그리고 같은 균질 검체를 여러 번 전체 분석하는 것과 뚜렷이 다르다. 하나의 보고 결과¹²를 얻기 위하여 반복 측정을 사용한다는 것과 사용하는 반복 측정의 구체적 횟수는 QU가 승인한 서면 시험방법에 규정하여야 한다.

It should be noted that a test might consist of a specific number of replicates to arrive at a result. For instance, an HPLC assay result may be determined by averaging the peak responses from a number of consecutive, replicate injections from the same preparation (usually 2 or 3). The assay result would be calculated using the peak response average. This determination is considered one test and one result.¹¹ This is a distinct difference from the analysis of different portions from a lot, intended to determine variability within the lot, and from multiple full analyses of the same homogenous sample. The use of replicates to arrive at a single reportable¹² result, and the specific number of replicates used, should be specified in the written, test method approved by the QU.

반복 측정 간 변동성에 대한 허용 한도도 시험방법에 규정하여야 한다. 반복 측정에서 예상하지 못한 변동이 나타나면 § 211.160(b)(4)가 요구하는 바에 따라 개선 조치를 하여야 한다. 반복 측정 변동성의 허용 한도를 충족하지 못하면 그 시험 결과를 사용해서는 안 된다.

Acceptance limits for variability among the replicates should also be specified in the method. Unexpected variation in replicate determinations should trigger remedial action as required by § 211.160(b)(4). If acceptance limits for replicate variability are not met, the test results should not be used.

경우에 따라서는 함량시험처럼 일련의 완전한 시험(시험 절차를 처음부터 끝까지 수행하는 것)이 시험방법의 일부가 된다. 이러한 여러 함량시험의 평균을 하나의 시험으로 보고 하나의 보고 결과로 삼는다고 시험방법에 규정하는 것이 적절할 수 있다. 이 경우 개별 함량시험 결과 간 허용 가능한 변동성의 한도는 방법의 알려진 변동성에 근거하여야 하며, 시험방법에도 규정하여야 한다.¹³ 이 한도를 충족하지 못하는 일련의 함량시험 결과는 사용해서는 안 된다.

In some cases, a series of complete tests (full run-throughs of the test procedure), such as assays, are part of the test method. It may be appropriate to specify in the test method that the average of these multiple assays is considered one test and represents one reportable result. In this case, limits on acceptable variability among the individual assay results should be based on the known variability of the method and should also be specified in the test methodology.¹³ A set of assay results not meeting these limits should not be used.

이러한 시험 데이터 평균의 적절한 사용은 기준일탈(OOS) 결과를 낳은 최초 시험에서 사용된 경우에만 OOS 조사 중에 사용하여야 한다.

These appropriate uses of averaging test data should be used during an OOS investigation only if they were used during the original testing that produced the OOS result.

평균에 의존하면 개별 시험 결과 간의 변동성이 가려지는 단점이 있다. 이러한 이유로 모든 개별 시험 결과는 통상 별개의 값으로 보고하여야 한다. 개별 시험의 평균이 시험방법에 적절하게 규정되어 있는 경우에는 평균한 단일 결과를 최종 시험 결과로 보고할 수 있다. 경우에 따라서는 결과의 변동성에 대한 통계적 처리를 보고한다. 예를 들어 제형의 함량균일성 시험에서는 개별 단위 제제 시험 결과와 함께 표준편차(또는 상대표준편차)를 보고한다.

Reliance on averaging has the disadvantage of hiding variability among individual test results. For this reason, all individual test results should normally be reported as separate values. Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test method, a single averaged result can be reported as the final test result. In some cases, a statistical treatment of the variability of results is reported. For example, in a test for dosage form content uniformity, the standard deviation (or relative standard deviation) is reported with the individual unit dose test results.

평균은 배치의 서로 다른 부분 간 또는 검체 내의 변동도 가릴 수 있다. 예를 들어 분말 혼합물 균일성 또는 제형의 함량균일성을 측정할 때 평균을 사용하는 것은 부적절하다. 이러한 경우 시험은 제품 내의 변동성을 측정하기 위한 것이며, 개별 결과가 그러한 평가를 위한 정보를 제공한다.

Averaging can also conceal variations in different portions of a batch, or within a sample. For example, the use of averages is inappropriate when performing powder blend/mixture uniformity or dosage form content uniformity determinations. In these cases, testing is intended to measure variability within the product, and individual results provide the information for such an evaluation.

OOS 조사 중 수행하는 추가 시험과 관련하여, 조사를 촉발한 최초 시험의 결과를 OOS 조사 중 얻은 추가 재시험 또는 재검체 채취 결과와 평균하는 것은 개별 결과 간의 변동성을 가리므로 적절하지 않다. 이러한 데이터의 평균에 의존하는 것은 일부 결과는 OOS이고 다른 결과는 기준 이내일 때 특히 오해를 불러일으킬 수 있다. 시험실은 완제의약품, 공정 중 물질 등의 승인 또는 불승인에 책임이 있는 품질 부서(QU)가 평가하고 검토할 수 있도록 모든 개별 결과를 제공하는 것이 매우 중요하다(§ 211.22).

In the context of additional testing performed during an OOS investigation, averaging the result(s) of the original test that prompted the investigation with additional retest or resample results obtained during the OOS investigation is not appropriate because it hides variability among the individual results. Relying on averages of such data can be particularly misleading when some of the results are OOS and others are within specifications. It is critical that the laboratory provide all individual results for evaluation and consideration by the QU, which is responsible for approving or rejecting, e.g., drug products, in-process materials (§ 211.22).

예를 들어 기준이 90~110%인 완제의약품의 함량시험에서 최초 OOS 결과 89%에 이어 추가 재시험 결과 90%와 91%가 나오면 평균은 90%가 된다. 이 평균은 기준에 적합하겠지만¹⁴, 추가 시험 결과 역시 최초 OOS 결과를 뒷받침하는 경향을 보인다. 그러나 같은 기준을 적용하는 다른 상황에서 최초 OOS 결과 80%에 이어 추가 시험 결과 85%와 105%가 나오면 평균은 마찬가지로 90%이지만 전혀 다른 양상을 보인다. 이 결과는 최초 OOS 결과를 확인해 주지 않으나 변동성이 높아 신뢰할 수 없을 수 있다. 두 예 모두 제품의 품질을 평가할 때에는 평균이 아니라 개별 결과를 사용하여야 한다.

For example, in an assay of a finished drug with a specification of 90 to 110 percent, an initial OOS result of 89 percent followed by additional retest results of 90 percent and 91 percent would produce an average of 90 percent. While this average would meet specification,¹⁴ the additional test results also tend to confirm the original OOS result. However, in another situation with the same specifications, an initial OOS result of 80 percent followed by additional test results of 85 percent and 105 percent would also produce an average of 90 percent but present a much different picture. These results do not confirm the original OOS result but show high variability and may not be reliable. In both examples, the individual results, not the average, should be used to evaluate the quality of the product.

CGMP 규정은 통계적으로 타당한 품질관리 기준에 적절한 승인 및/또는 불승인 수준을 포함하도록 요구한다(§ 211.165(d)). 드물게, 밸리데이션된 방법으로 얻은 일련의 값 가운데 다른 값과 현저히 다른 값이 얻어질 수 있다. 이러한 값은 통계적 이상치에 해당할 수 있다. 이상치는 규정된 시험방법에서 벗어난 데서 생길 수도 있고, 검체의 변동성에서 비롯된 결과일 수도 있다. 이상치의 원인이 시험 대상 검체 고유의 변동성이 아니라 시험 절차의 오류라고 결코 가정해서는 안 된다.

The CGMP regulations require that statistically valid quality control criteria include appropriate acceptance and/or rejection levels (§ 211.165(d)). On rare occasions, a value may be obtained that is markedly different from the others in a series obtained using a validated method. Such a value may qualify as a statistical outlier. An outlier may result from a deviation from prescribed test methods, or it may be the result of variability in the sample. It should never be assumed that the reason for an outlier is error in the testing procedure, rather than inherent variability in the sample being tested.

이상치 검정은 일련의 데이터 가운데 극단적인 데이터를 찾아내는 통계적 절차이다. 이상치 검정의 사용 가능성은 사전에 정하여야 한다. 이는 데이터 해석에 관한 표준작업지침서(SOP)에 기재하고 잘 문서화하여야 한다. SOP에는 적용할 구체적인 이상치 검정과 사전에 정한 관련 변수를 포함하여야 한다. SOP에는 규정된 이상치 검정으로 통계적으로 유의한 평가를 얻는 데 필요한 최소 결과 수를 규정하여야 한다.

Outlier testing is a statistical procedure for identifying from an array those data that are extreme. The possible use of outlier tests should be determined in advance. This should be written into SOPs for data interpretation and be well documented. The SOPs should include the specific outlier test to be applied with relevant parameters specified in advance. The SOPs should specify the minimum number of results required to obtain a statistically significant assessment from the specified outlier test.

변동성이 큰 생물학적 시험법의 경우, 이상치 검정은 통계적으로 극단적인 관측값인 결과를 찾아내는 적절한 통계 분석이 될 수 있다. USP는 생물학적 시험법의 설계 및 분석에 관한 일반 장(USP<111>)에서 이상치 검정을 설명한다. 이러한 경우 이상치 관측값은 계산에서 제외한다. USP는 또한 “명백히 비정상적인 반응을 임의로 제외하거나 유지하는 것은 심각한 편향의 원인이 될 수 있다…원인 조사 없이 상대적 크기만을 근거로 관측값을 제외하는 것은 드물게 사용하여야 하는 절차이다”라고 기술한다(USP <111>).

For biological assays having a high variability, an outlier test may be an appropriate statistical analysis to identify those results that are statistically extreme observations. The USP describes outlier tests in the general chapter on Design and Analysis of Biological Assays (USP<111>). In these cases, the outlier observation is omitted from calculations. The USP also states that “arbitrary rejection or retention of an apparently aberrant response can be a serious source of bias…the rejection of observations solely on the basis of their relative magnitudes, without investigation as to cause, is a procedure to be used sparingly” (USP <111>).

분산이 비교적 작은 밸리데이션된 화학 시험이고 시험 대상 검체를 균질하다고 볼 수 있는 경우(예: 함량을 정하기 위한 제형 혼합 검체의 함량시험), 이상치 검정은 시험 및 재시험에서 얻은 데이터에 대한 통계 분석일 뿐이다. 이상치 검정은 극단적 관측값의 원인을 밝혀 주지 않으므로, 의심 결과를 무효화하는 데 사용해서는 안 된다. 이상치 검정은 어떤 결과가 데이터 세트에서 얼마나 동떨어져 있는지 이해하는 데 가끔 다소 도움이 될 수 있으나, 조사 과정에서 결과가 평균에서 얼마나 떨어져 있는지 파악하는 참고 용도로만 사용할 수 있다.¹⁵

For validated chemical tests with relatively small variance, and if the sample being tested can be considered homogeneous (for example, an assay of a composite of a dosage form drug to determine strength), an outlier test is only a statistical analysis of the data obtained from testing and retesting. It will not identify the cause of an extreme observation and, therefore, should not be used to invalidate the suspect result. Occasionally, an outlier test may be of some value in understanding how discordant from a data set a result is, but can be used solely in an informational capacity in the course of an investigation to determine the distance of a result from the mean.¹⁵

함량균일성, 용출 또는 방출 속도 측정처럼 제품의 변동성 자체를 평가하는 경우에는 이상치 검정을 적용할 수 없다. 이러한 적용에서는 이상치로 보이는 값이 실제로는 불균일한 제품의 정확한 결과일 수 있다.

Outlier tests have no applicability in cases where the variability in the product is what is being assessed, such as for content uniformity, dissolution, or release rate determinations. In these applications, a value perceived to be an outlier may in fact be an accurate result of a nonuniform product.

OOS 조사에서 수행하는 추가 시험 중에 이러한 방법을 사용하면 시험실은 여러 개의 결과를 얻게 된다. 이 경우에도 시험실은 QU가 최종 처리 결정을 내릴 때 평가하고 검토할 수 있도록 모든 시험 결과를 제공하는 것이 매우 중요하다. 또한 수탁 시험기관¹⁶의 조사에서 명확한 원인이 밝혀지지 않은 경우, 모든 시험 결과를 시험성적서에 기재하여 의뢰 고객에게 보고하여야 한다.

When using these practices during the additional testing performed in an OOS investigation, the laboratory will obtain multiple results. It is again critical for the laboratory to provide all test results for evaluation and consideration by the QU in its final disposition decision. In addition, when investigation by a contract laboratory¹⁶ does not determine an assignable cause, all test results should be reported to the customer on the certificate of analysis.

조사를 종결하려면 QU가 결과를 평가하고, 배치 품질을 판정하고, 출하 여부를 결정하여야 한다. 이 단계에 이르기까지 관련 SOP를 따라야 한다. 배치가 일단 불승인되면, 시정조치를 취할 수 있도록 부적합 원인을 규명하기 위한 추가 시험에는 제한이 없다.

To conclude the investigation, the results should be evaluated, the batch quality should be determined, and a release decision should be made by the QU. The relevant SOPs should be followed in arriving at this point. Once a batch has been rejected, there is no limit to further testing to determine the cause of the failure so that a corrective action can be taken.

조사 결과의 해석은 QU의 책임이다. 최초 OOS 결과가 반드시 해당 배치가 부적합이며 불승인되어야 한다는 의미는 아니다. OOS 결과는 조사하여야 하며, 재시험 결과를 포함한 조사 결과를 해석하여 배치를 평가하고 출하 또는 불승인에 관한 결정을 내려야 한다(§ 211.165).

The QU is responsible for interpreting the results of the investigation. An initial OOS result does not necessarily mean the subject batch fails and must be rejected. The OOS result should be investigated, and the findings of the investigation, including retest results, should be interpreted to evaluate the batch and reach a decision regarding release or rejection (§ 211.165).

조사에서 원인이 밝혀져 의심 결과가 무효화된 경우, 그 결과를 배치 또는 로트의 품질 평가에 사용해서는 안 된다. 개별 시험 결과의 무효화는 OOS 결과를 일으켰다고 합리적으로 판단할 수 있는 시험 중 사건을 관찰하고 문서화한 경우에만 할 수 있다.

In those instances where an investigation has revealed a cause, and the suspect result is invalidated, the result should not be used to evaluate the quality of the batch or lot. Invalidation of a discrete test result may be done only upon the observation and documentation of a test event that can reasonably be determined to have caused the OOS result.

조사 결과 OOS 결과가 배치 품질에 영향을 미치는 요인으로 인한 것으로 나타난 경우(즉, OOS 결과가 확인된 경우), 그 결과를 배치 또는 로트의 품질 평가에 사용하여야 한다. 확인된 OOS 결과는 배치가 확립된 표준이나 기준에 적합하지 않음을 나타내며, § 211.165(f)에 따라 해당 배치를 불승인하고 적절히 처리하여야 한다. 결론을 내리지 못한 조사, 즉 조사에서 (1) OOS 시험 결과의 원인이 밝혀지지 않았고 (2) OOS 결과가 확인되지도 않은 경우에는 배치 또는 로트 처리 결정 시 OOS 결과를 충분히 고려하여야 한다.

In those cases where the investigation indicates an OOS result is caused by a factor affecting the batch quality (i.e., an OOS result is confirmed), the result should be used in evaluating the quality of the batch or lot. A confirmed OOS result indicates that the batch does not meet established standards or specifications and should result in the batch's rejection, in accordance with § 211.165(f), and proper disposition. For inconclusive investigations — in cases where an investigation (1) does not reveal a cause for the OOS test result and (2) does not confirm the OOS result — the OOS result should be given full consideration in the batch or lot disposition decision.

첫 번째 경우(OOS 확인)에는 조사가 OOS 조사에서 배치 부적합 조사로 바뀌며, 이 조사는 해당 부적합과 관련되었을 수 있는 다른 배치나 제품으로 확대하여야 한다(§ 211.192).

In the first case (OOS confirmed), the investigation changes from an OOS investigation into a batch failure investigation, which must be extended to other batches or products that may have been associated with the specific failure (§ 211.192).

두 번째 경우(결론 없음)에도 QU는 최종적으로 배치 출하를 결정할 수 있다. 예를 들어 업체는 다음과 같은 상황에서 제품 출하를 고려할 수 있다.

In the second case (inconclusive), the QU might still ultimately decide to release the batch. For example, a firm might consider release of the product under the following scenario:

어떤 제품의 혼합 검체 함량시험 허용 범위는 90.0~110.0%이다. 최초(OOS) 함량시험 결과는 89.5%이다. 이후 원래 검체에서 조제한 시료로 얻은 재시험 결과는 99.0, 98.9, 99.0, 99.1, 98.8, 99.1, 99.0%이다. 포괄적인 시험실 조사(1단계)에서 시험실 오류는 발견되지 않았다. 배치 생산 중 사건을 검토한 결과 이상이나 비정상적인 공정 변동의 징후가 없었다.¹⁷ 제조공정과 제품 이력을 검토한 결과 공정이 견고함이 입증되었다. 적합한 재시험 결과 7개는 모두 사용한 방법의 알려진 변동성 한계 내에 충분히 들어 있다. 공정 중 모니터링, 함량균일성, 용출 및 기타 시험의 배치 결과는 적합한 재시험 결과와 일치한다.

A product has an acceptable composite assay range of 90.0 to 110.0 percent. The initial (OOS) assay result is 89.5 percent. Subsequent sample preparations from the original sample yield the following retest results: 99.0, 98.9, 99.0, 99.1, 98.8, 99.1, and 99.0 percent. A comprehensive laboratory investigation (Phase 1) fails to reveal any laboratory error. Review of events during production of the batch reveals no aberrations or indication of unusual process variation.¹⁷ Review of the manufacturing process and product history demonstrates that the process is robust. The seven passing retest results are all well within the known limits of variability of the method used. Batch results from in-process monitoring, content uniformity, dissolution, and other tests are consistent with the passing retest results.

철저한 조사를 거친 후, 업체의 QU는 최초 OOS 결과가 배치의 실제 품질을 반영하지 않았다고 결론 내릴 수 있다.

After a thorough investigation, a firm’s QU might conclude that the initial OOS result did not reflect the true quality of the batch.

이 상황에서 주목할 점은 최초의 철저한 시험실 조사에서 명확한 원인을 찾지 못했다는 것이다. 그럼에도 이후 조사에서 OOS 결과의 원인이 제조공정과 관련 없는 원인이었다고 결론 내린다면, 시험실 일탈을 찾아내지 못한 이 이례적인 실패에 대응하여, OOS 결과를 초래했을 수 있는 시험실 오류의 재발을 방지하기 위한 적절한 후속 조치와 면밀한 검토를 조사에 반드시 포함하여야 한다.

It is noteworthy in this scenario that the original, thorough laboratory investigation failed to find any assignable cause. However, if subsequent investigation nonetheless concludes that the source of the OOS result was a cause unrelated to the manufacturing process, in response to this atypical failure to detect the laboratory deviation, it is essential that the investigation include appropriate follow-up and scrutiny to prevent recurrence of the laboratory error(s) that could have led to the OOS result.

위 예에서 보듯이, 무효화되지 않은 최초 OOS 결과가 있음에도 배치를 출하하기로 하는 결정은 OOS 결과가 배치의 품질을 반영하지 않음을 완전한 조사로 입증한 후에만 내려야 한다. 이러한 결정을 내릴 때 QU는 항상 신중한 쪽을 택하여야 한다.

As the above example illustrates, any decision to release a batch, in spite of an initial OOS result that has not been invalidated, should come only after a full investigation has shown that the OOS result does not reflect the quality of the batch. In making such a decision, the QU should always err on the side of caution.

시험 절차상 (하나의 보고 결과를 얻기 위한) 일련의 함량시험 결과가 요구되고, 그 개별 결과 중 일부는 OOS, 일부는 기준 이내이며, 모두 방법의 알려진 변동성 범위 내에 있는 경우, 적합한 결과가 OOS 결과보다 검체의 참값을 더 잘 나타낸다고 볼 수 없다. 이러한 이유로 업체는 신중한 쪽을 택하여, 이 값들의 평균이 기준 이내이더라도 그 평균을 OOS 결과로 취급하여야 한다. 이 접근 방식은 공정서 시험을 적용할 때는 언제든지 공정서 품목이 공정서 기준에 적합하여야 한다는 USP 일반 고시(General Notices)의 원칙과 일치한다.¹⁸ 따라서 공정서 시험을 개별적으로 적용할 때마다 기준에 적합한 결과가 나와야 한다.

In cases where a series of assay results (intended to produce a single reportable result) are required by the test procedure and some of the individual results are OOS, some are within specification, and all are within the known variability of the method, the passing results are no more likely to represent the true value for the sample than the OOS results. For this reason, a firm should err on the side of caution and treat the average of these values as an OOS result, even if that average is within specification. This approach is consistent with the principle outlined in the USP General Notices that an official article shall comply with the compendial standard any time a compendial test is applied.¹⁸ Thus, every individual application of the official test should be expected to produce a result that meets specifications.

평균 항(IV.C.1.)에서 언급한 바와 같이, 시험방법이 변동성에 대한 적절한 허용기준과 함께 결과를 얻기 위한 최종 희석 시료 용액의 반복 측정 횟수를 미리 정해 두는 경우가 있을 수 있다. 예를 들어 HPLC 시험방법은 변동성에 대한 허용기준과 함께, 같은 시험 바이알에서 연속으로 반복 주입한 여러 회의 피크 반응을 평균하여 하나의 보고 결과를 정한다는 점을 모두 규정할 수 있다. 이러한 경우 변동성 허용기준을 충족한다면, 개별 반복 측정 결과 하나만으로 보고 결과가 OOS가 되어서는 안 된다.

As noted in the Averaging section (IV.C.1.), there may be cases where the test method specifies appropriate acceptance criteria for variability and a pre-defined number of replicates from the final diluted sample solution to arrive at a result. For example, an HPLC test method may specify both acceptance criteria for variability and that a single reportable result be determined by averaging the peak response from a number of consecutive, replicate injections from the same test vial. In these cases, and given the acceptance criteria for variability are met, the result of any individual replicate in and of itself should not cause the reportable result to be OOS.

함량시험 결과가 기준 이내이지만 낮은 경우에도 우려를 제기하여야 한다. 그러한 결과의 원인 중 하나는 배치가 제대로 조제되지 않았기 때문일 수 있다. 배치는 표시량 또는 확립된 양의 100% 이상의 유효성분을 함유하도록 조제하여야 한다(§ 211.101(a)). 이 역시 분석 결과는 기준에 적합하지만 출하 또는 불승인 결정 시 주의를 기울여야 하는 상황이다.¹⁹

An assay result that is low, but within specifications, should also raise a concern. One cause of the result could be that the batch was not formulated properly. Batches must be formulated with the intent to provide not less than 100 percent of the labeled or established amount of active ingredient (§ 211.101(a)). This would also be a situation where the analytical result meets specifications, but caution should be used in the release or reject decision.¹⁹

의약품의 품질을 평가하기 위해 수행하는 모든 분석 시험과 마찬가지로, OOS 시험 결과와 관련된 모든 기록을 보관하여야 한다. 확립된 기준 및 표준에 적합함을 보장하기 위해 수행한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터의 기록을 보관하여야 한다(§ 211.194).

As with all analytical testing conducted to evaluate the quality of a drug, all records pertaining to the OOS test result should be retained. Records must be kept of complete data derived from all tests performed to ensure compliance with established specifications and standards (§ 211.194).

승인된 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 대상인 제품의 경우, 규정은 유통된 배치가 허가신청서에 확립된 기준 중 어느 하나에라도 적합하지 않은 경우에 관한 정보를 현장 경보 보고(FAR)로 3 근무일 이내에 제출하도록 요구한다(21 CFR 314.81(b)(1)(ii)).²⁰ 이러한 제품의 OOS 시험 결과는 이 규정에서 말하는 "부적합에 관한 정보"의 한 종류로 간주된다. 유통된 배치의 OOS 결과가 3일 이내에 무효로 판명되지 않으면 최초 FAR를 제출하여야 한다. OOS 조사가 완료되면 후속 FAR를 제출하여야 한다.

For those products that are the subject of an approved new drug application or abbreviated new drug application, regulations require submitting within 3 working days a field alert report (FAR) of information concerning any failure of a distributed batch to meet any of the specifications established in an application (21 CFR 314.81(b)(1)(ii)).²⁰ OOS test results on these products are considered to be one kind of "information concerning any failure” described in this regulation. Unless the OOS result on the distributed batch is found to be invalid within 3 days, an initial FAR should be submitted. A follow-up FAR should be submitted when the OOS investigation is completed.