FDA 제품 품질 평가에서의 유익성-위해성 고려사항 한글 번역

가이드라인 목록

FDA

제품 품질 평가에서의 유익성-위해성 고려사항

Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments

분야: FDA
단계: 초안
발행일: 2022년 5월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 FDA가 NDA·BLA로 들어온 CMC 정보를 심사할 때 품질 문제를 유익성과 위해성의 눈으로 어떻게 보는지 설명한 문서예요. 2022년 5월에 나온 초안이라 아직 의견 수렴 중이고, 최종본에서 바뀔 수 있어요.

핵심은 같은 품질 문제라도 누가, 어떻게 쓰는 약인지에 따라 위험의 무게가 달라진다는 점이에요. 소아 만성 사용과 성인 급성 사용처럼 치료 맥락이 다르면 같은 불순물 수준에도 결론이 달라질 수 있어요.

III.B항에서는 치료 맥락, 안전성·유효성 영향의 정도, 정보의 총체성, 실태조사 결과, 그 밖의 고려사항, 위험 완화 전략의 여섯 원칙을 차례로 다루니 심사 대응 논리를 세울 때 먼저 보세요.

IV항에서는 해결되지 않은 품질 문제가 남으면 대부분 허가하지 않지만, 드물게 품질 시판 후 합의(QPA)로 일부 정보를 허가 후에 내게 할 수 있다는 점과 ANDA의 예외를 설명해요.

QPA는 개발 계획에 미리 넣으면 안 되는 예외 수단이라는 점을 꼭 기억해 두고, 위험 평가 개념은 ICH Q9, 목표 제품 품질 프로파일은 Q8(R2)와 함께 읽어 두면 좋아요.

이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 the Agency)의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)이 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Quality in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 FD&C법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 505항에 따른 최초 신약 허가신청(NDA), 공중보건서비스법(PHS Act) 351항에 따른 최초 생물의약품 허가신청(BLA), 또는 이러한 신청의 변경신청(supplement)의 일부로 FDA 평가를 위해 제출된 화학·제조·품질관리(CMC)² 정보와, 평가 중에 FDA가 활용할 수 있는 그 밖의 정보(예: 실태조사 결과)에 대해 FDA가 제품 품질 관련 평가를 수행할 때 적용하는 유익성-위해성 원칙을 설명한다.

This guidance describes the benefit-risk principles applied by FDA when conducting product quality-related assessments of chemistry, manufacturing, and controls (CMC)² information submitted for FDA assessment as part of original new drug applications (NDAs) under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), original biologics license applications (BLAs) under section 351 of the Public Health Service Act (PHS Act), or supplements to such applications, in addition to other information (e.g., inspectional findings) available to FDA during its assessment.

이 가이던스는 FDA가 제품 품질 관련 문제에 대해 위험, 불확실성의 원천, 가능한 위험 완화 전략을 어떻게 평가하는지, 그리고 이러한 고려사항이 제품에 미칠 수 있는 영향에 대한 FDA의 이해에 어떻게 반영되는지를 다룬다.³ 제품 품질 평가는 신청자의 제품 개발 연구, 제조공정, 관리전략이 신청서에 기재된 시설에서 제조될 때 허용 가능한 품질의 완제품을 일관되게 만들어 낼 것인지를 판정한다. NDA나 BLA의 허가에 관한 규제 결정을 내릴 때, FDA는 해결되지 않은 제품 품질 문제와 관련된 잔류 위험을 포함하여 그 제품에 대해 확인된 전반적인 유익성과 위해성을 고려한다. 이 가이던스는 또한 규제 의사결정의 맥락에서 해결되지 않은 제품 품질 문제를 어떻게 다룰 수 있는지를 설명한다.

This guidance discusses how FDA assesses risks, sources of uncertainty, and possible mitigation strategies for a product quality-related issue and how those considerations inform FDA’s understanding of the potential effect on a product.³ The product quality assessment determines whether an applicant’s product development studies, manufacturing process, and control strategy will consistently result in a finished product of acceptable quality when manufactured at the facilities named in the application. When a regulatory decision regarding the approval of an NDA or BLA is made, FDA considers the overall benefit(s) and risk(s) identified for the product, including any residual risk related to unresolved product quality issues. This guidance also discusses how unresolved product quality issues may be addressed in the context of regulatory decision-making.

² FDA 규정은 화학·제조·품질관리(chemistry, manufacturing, and controls)라는 표현을 쓴다. 이 가이던스에서 제품 품질이라는 용어는 FDA 시행 규정에서 쓰는 화학·제조·품질관리를 포괄하는 뜻으로 사용한다. 이 가이던스에서 제품 품질은 원료의약품과 완제의약품 모두에 적용된다.

² FDA regulations refer to chemistry, manufacturing, and controls. The term product quality is used in this guidance to encompass chemistry, manufacturing, and controls as used in FDA implementing regulations. As used in this guidance, product quality applies to both drug substances and drug products.

³ 이 가이던스에서 의약품(drug), 완제의약품(drug product), 제품(product)은 달리 명시하지 않는 한 모두 사람용 의약품과 생물의약품을 함께 가리킨다.

³ For the purposes of this guidance, all references to drug, drug product, and product refer to both human drugs and biological products unless otherwise specified.

이 가이던스는 품목허가 신청서의 다른 분야나 다른 부분(예: 임상, 비임상, 생물통계, 약리)의 심사를 다루려는 것이 아니다.

This guidance is not intended to address the review by other disciplines or sections of a marketing application (e.g., clinical, nonclinical, biostatistics, pharmacology).

이 가이던스의 II항과 III항은 FDA의 NDA 또는 BLA 심사 맥락에서의 제품 품질 평가에 초점을 둔다. II항과 III항에서 따로 다루지는 않지만, 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 대해서도 제품 품질 평가가 이루어진다.⁴ 다만 ANDA의 제품 품질 평가는, ANDA가 지정한 참조의약품(RLD)⁵이 안전하고 유효하다는 FDA의 판단에 근거하는 범위만큼 달라질 수 있다. NDA·BLA와 마찬가지로, 신청자의 제품 개발 연구, 제조공정, 관리전략이 신청서에 기재된 시설에서 제조될 때 허용 가능한 품질의 완제품을 일관되게 만들어 내지 못한다면 ANDA는 허가되지 않는다.⁶

Sections II and III of this guidance focus on product quality assessment in the context of FDA’s review of an NDA or BLA. Although not specifically addressed in sections II and III, product quality assessments are also done for abbreviated new drug applications (ANDAs).⁴ However, the product quality assessment of an ANDA can be different to the extent that the ANDA relies on FDA’s finding that the reference listed drug (RLD)⁵ identified is safe and effective. As with NDAs and BLAs, an ANDA will not be approved if the applicant’s product development studies, manufacturing process, and control strategy will not consistently result in a finished product of acceptable quality when manufactured at the facilities named in the application.⁶

규제 의사결정의 맥락에서 해결되지 않은 제품 품질 문제를 어떻게 다룰 수 있는지 설명하는 이 가이던스의 IV항은, ANDA 심사의 일환으로 FDA가 그러한 문제를 어떻게 다룰 수 있는지를 특별히 다룬다.

Section IV of this guidance, which discusses how unresolved product quality issues may be handled in the context of regulatory decision-making, specifically addresses how FDA may handle such issues as part of its review of an ANDA.

이 문서의 내용은 계약에 구체적으로 편입되지 않는 한 법적 효력이 없으며, 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이지 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

⁴ ANDA는 이미 허가된 의약품과 같은 의약품에 대해 FD&C법 505(j)항에 따라 제출되고 허가되는 신청이다. 신청하려는 의약품의 안전성이나 유효성을 입증하는 데 임상시험이 필요하다면 ANDA를 제출할 수 없다. 산업계 가이던스 Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application(2019년 5월)을 참조한다. FDA는 가이던스를 주기적으로 개정한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

⁴ An ANDA is an application submitted and approved under section 505(j) of the FD&C Act for a drug product that is a duplicate of a previously approved drug product. An ANDA may not be submitted if clinical investigations are necessary to establish the safety or effectiveness of the proposed drug product. See the guidance for industry Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application (May 2019). We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

⁵ RLD는 “신청자가 ANDA 허가를 받으면서 근거로 삼는 의약품으로 FDA가 지정한 등재 의약품”이다(21 CFR 341.3(b)).

⁵ The RLD “is the listed drug identified by FDA as the drug product upon which an applicant relies in seeking approval of its ANDA” (21 CFR 341.3(b)).

⁶ 21 U.S.C. 355(b)(1)(B)-(F), (j)(2)(A)(vi)을 참조한다.

⁶ See 21 U.S.C. 355(b)(1)(B)-(F), (j)(2)(A)(vi).

II. 배경II. BACKGROUND

A. 제품 품질 관련 법적·규제 요건A. Product Quality-Related Statutory and Regulatory Requirements

신청을 허가하기 전에 FDA는 그 의약품이 제품 표시기재(labeling)와 그 안의 사용 설명에 따라 처방된 조건에서 사용할 때 안전하고 유효한지를 판정하여야 한다.⁷ FD&C법 505(b)항과 505(d)항은 NDA에 따른 신약 허가에 필요한 핵심 요소를 규정한다. 그중에는 신청자가 안전하고 유효하게 사용될 수 있도록 허용 가능한 품질의 완제의약품을 일관되게 만들어 내는 완제의약품과 원료의약품, 제조공정, 관리전략을 개발하였음을 입증하라는 제품 품질 관련 요건이 있다.⁸

Before approving an application, FDA must determine whether the drug product is both safe and effective for use under the conditions prescribed, according to the product labeling and the instructions it contains.⁷ Section 505(b) and (d) of the FD&C Act identify the key components required for approval of a new drug under an NDA. Among them are product quality-related requirements to demonstrate the applicant has developed a drug product and drug substance, manufacturing process, and control strategy that will consistently result in a drug product of acceptable quality to ensure it is both safe and effective for use.⁸

구체적으로 FD&C법 505(b)(1)(C)항과 (D)항은 신약 신청자에게 그 의약품의 조성 전체와 그 의약품의 제조·가공·포장에 사용되는 방법, 시설, 관리에 대한 상세한 설명을 제출하도록 요구하며, 이 정보는 신청자가 원료의약품과 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장할 수 있는지에 대한 FDA의 평가에 반영된다. 규정은 이러한 요건을 더 자세히 기술한다.⁹

Specifically, section 505(b)(1)(C) and (D) of the FD&C Act requires a new drug applicant to submit a full statement of the composition of such drug as well as a full description of the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packaging of such drug; this information informs the Agency’s assessment of whether the applicant can ensure the identity, strength, quality, and purity of the drug substance and drug product. Regulations further describe these requirements.⁹

마찬가지로 BLA에도 제품 품질 관련 요건에 관하여 비슷한 고려사항이 있다. PHS법 351(a)(2)(C)항¹⁰에 따라 FDA는 생물의약품이 안전하고 순수하며 역가가 있고, 그 생물의약품을 제조·가공·포장 또는 보관하는 시설이 생물의약품의 안전성, 순도, 역가가 계속 유지되도록 마련된 기준을 충족한다는 입증에 근거하여 BLA를 허가한다.

Likewise, BLAs have similar considerations with respect to product quality-related requirements. Under section 351(a)(2)(C) of the PHS Act,¹⁰ FDA will approve a BLA based on a demonstration that the biological product is safe, pure, and potent and that the facility in which the biological product is manufactured, processed, packed, or held meets standards designed to ensure the biological product continues to be safe, pure, and potent.

⁷ FD&C법 505(b)(1)항과 505(d)항(21 U.S.C. 355(b)(1) 및 (d))을 참조한다.

⁷ See section 505(b)(1) and (d) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(b)(1) and (d)).

⁸ FD&C법 505(d)항(21 U.S.C. 355(d)), 21 CFR 314.50(d)(1)을 참조한다.

⁸ See section 505(d) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(d)); 21 CFR 314.50(d)(1).

⁹ 예를 들어 21 CFR 210 및 211, 21 CFR 314.50(d)(1).

⁹ For example, 21 CFR parts 210 and 211, 21 CFR 314.50(d)(1).

¹⁰ 42 U.S.C. 262(a)(2)(C)를 참조하고, 21 CFR 601.2도 참조한다.

¹⁰ See 42 U.S.C. 262(a)(2)(C); see also 21 CFR 601.2.

B. 제품 품질 관련 요건을 뒷받침하는 근거B. Evidence Supporting Product Quality-Related Requirements

신청자는 NDA의 경우 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를¹¹, BLA의 경우 생물의약품의 안전성, 순도, 역가를¹² 보장하고 유지할 수 있음을 입증하는 데이터와 근거 정보를 제출하여야 한다. 평가 시점에 FDA가 활용할 수 있는 정보, 즉 품목허가 신청서의 관련 부분과 신청서에 기재된 시설에 관한 그 밖의 정보(예: 실태조사 보고서)는 신청서의 제품 품질 평가 과정에서 평가된다.

Applicants must submit data and supporting information to demonstrate that they can ensure and preserve a drug product’s identity, strength, quality, and purity for NDAs¹¹ or a biological product’s safety, purity, and potency for BLAs.¹² The information available to FDA at the time of the assessment, namely the relevant sections of the marketing application and other information (e.g., an inspection report) about the facilities named in the application, are assessed during the product quality assessment of the application.

FDA는 제품이 안전성과 유효성, 제조와 관리, 표시기재에 관한 법적 기준을 충족한다고 판정한 뒤에 NDA, BLA 또는 NDA·BLA의 변경신청을 허가한다.¹³ 법적 기준은 모든 의약품에 적용되지만, 의약품이 다양하고 그 제조에 쓰이는 공정의 범위가 넓으므로 기준을 적용할 때에는 유연성이 필요하다. 따라서 FDA는 과학적 판단에 따라, 제품이 허가에 관한 법적 기준을 충족하는지 판정할 수 있도록 신청자가 제공하여야 하는 데이터와 정보의 종류와 양을 정한다.¹⁴

FDA will approve an NDA, BLA, or supplement to an NDA or BLA after it determines that the product meets the statutory standards for safety and effectiveness, manufacturing and controls, and labeling.¹³ Although the statutory standards apply to all drugs, the diversity of drugs and the wide range of processes used to manufacture those drugs demand flexibility in applying the standards. Thus, FDA exercises its scientific judgment to determine the type and quantity of data and information an applicant is required to provide to enable FDA to make a determination whether a product meets the statutory standards for approval.¹⁴

¹¹ FD&C법 505(b)(1)(D)항(21 U.S.C. 355(b)(1)(D))은 신청자에게 그 의약품의 제조·가공·포장에 사용되는 방법, 시설, 관리에 대한 상세한 설명을 제출하도록 요구한다. 21 CFR 314.50(d)(1)도 참조한다. FDA는 “그 의약품의 제조·가공·포장에 사용되는 방법, 시설, 관리가 그 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를 유지하기에 부적절한” 경우 NDA 허가를 거부하여야 한다(FD&C법 505(d)(3)항(21 U.S.C. 355(d)(3))). 21 CFR 314.125(b)(1)도 참조한다.

¹¹ Section 505(b)(1)(D) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(b)(1)(D)) requires an applicant to submit a full description of the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of such drug. See also 21 CFR 314.50(d)(1). FDA must refuse to approve an NDA if “the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of such drug are inadequate to preserve its identity, strength, quality, and purity” (section 505(d)(3) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(d)(3))). See also 21 CFR 314.125(b)(1).

¹² PHS법 351(a)(2)(C)항(42 U.S.C. 262(a)(2)(C))은 FDA가 생물의약품이 안전하고 순수하며 역가가 있고, 그 생물의약품을 제조·가공·포장 또는 보관하는 시설이 생물의약품의 안전성, 순도, 역가가 계속 유지되도록 마련된 기준을 충족한다는 입증에 근거하여 BLA를 허가한다고 규정한다.

¹² Section 351(a)(2)(C) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(a)(2)(C)) states that FDA will approve a BLA based on a demonstration that the biological product is safe, pure, and potent and that the facility in which the biological product is manufactured, processed, packed, or held meets standards designed to ensure that the biological product continues to be safe, pure, and potent.

¹³ 21 CFR 314.105(c)와 21 CFR 601.20을 참조한다.

¹³ See 21 CFR 314.105(c) and 21 CFR 601.20.

¹⁴ 21 CFR 314.105(c)를 참조한다.

¹⁴ See 21 CFR 314.105(c).

제품 품질 평가는 의약품의 전반적인 품질을 판정하기 위해 의약품의 구성 성분과 제형, 제조, 관리전략의 모든 측면을 고려한다. 예를 들어 저분자 완제의약품의 평가에서는 순도와 함께 돌연변이성 불순물을 포함한 불순물·분해산물의 수준이 관리되는지 확인하기 위한 원료의약품의 합성·분리 방법, 분석절차의 밸리데이션 엄격성과 적합성, 그리고 필요하면 제품의 무균성 보장을 포함하여 일관된 제품 품질을 보장하도록 설계되고 관리되는지 확인하기 위한 공정과 관련 공정관리를 검토한다. 생물의약품의 경우 제품 품질 평가에서는 사용한 발현 시스템, 생산용 세포은행의 품질, 제조공정, 미생물 오염물질의 관리, 공정 유래 불순물과 제품 유래 변이체를 검토할 수 있다.

Product quality assessments consider every aspect of a drug’s components and formulation, manufacturing, and control strategy to determine the drug’s overall quality. For example, the assessment for a small molecule drug product examines the method of synthesis and isolation of the drug substance to ensure purity and control over levels of any impurities and degradation products including mutagenic impurities; the stringency of validation and suitability of the analytical procedures; and the processing and related process controls to ensure that they are designed and controlled to ensure consistent product quality, including, when appropriate, ensuring product sterility. For biological products, a product quality assessment may examine the expression system used, the quality of the production cell banks, the manufacturing process, control of any microbial contaminants, and potential process-related impurities as well as product-related variants.

최종 제품 시험 또는 출하 시험의 적절성을 평가하고, 미생물 관리(원료의약품)와 해당되는 경우 무균성 보증(완제의약품)도 평가한다.

The appropriateness of end product or release testing is evaluated; microbial control (for drug substance) and, as applicable, sterility assurance (for a drug product) are also assessed.

C. 제품 품질 평가, 그리고 제품 품질 평가가 FDA의 전반적인 시판 전 유익성-위해성 평가에 기여하는 방식C. The Product Quality Assessment and How It Contributes to FDA’s Overall Premarketing Benefit-Risk Assessment

제품 품질 평가는 FDA가 활용할 수 있는 정보를 사용하여 제품 품질 문제를 찾아내고, 그 문제가 일으키는 위해의 위험을 그 문제와 위험에 따르는 불확실성과 함께 평가한다. 제품 품질 관련 불확실성의 대표적 원천에는 현재 지식의 공백이 있으며(이에 한정되지 않는다), 예를 들어 저분자 완제의약품에 대해 제출된 안정성 데이터가 제한적이어서 외삽으로 유효기간 말의 성능을 예측하는 경우가 그렇다. 저분자 완제의약품에서 불확실성의 원천이 될 수 있는 다른 예로는 새로운 기술이나 제형, 관찰된 문제의 잠재적 발생 빈도, 그리고 스케일업 시 제조공정이 다르게 거동할 수 있는데 상업 제조 경험이 제한적인 경우가 있다. 또한 공정 이해의 공백, 변동의 원천, 문제의 검출 가능성에서도 불확실성이 생길 수 있다.¹⁵

Using the information available to the Agency, a product quality assessment identifies any product quality issues and evaluates the risk of harm posed by the issues, along with the uncertainties associated with those issues and risks. Typical sources of product quality-related uncertainty may include, but are not limited to, gaps in current knowledge, such as projecting performance at the end of shelf life based on extrapolation given the limited stability data provided for small molecule drug products. Other illustrative examples for potential sources of uncertainty for small molecule drug products include new technologies or dosage forms, potential frequency of an observed issue, and limited commercial manufacturing experience when the manufacturing process might behave differently on scale up. Additionally, uncertainty could come from gaps in process understanding, sources of variability, and the probability of detection of problems.¹⁵

국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q9 품질위험관리(2006년 6월)에 제시된 원칙과 개념의 상당 부분은 FDA의 제품 품질 평가에 일반적으로 적용될 수 있으며, 제품이 의약품의 경우 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 요건을, 생물의약품의 경우 안전성, 순도, 역가에 관한 요건을 충족하는지 판정하는 데 도움이 될 수 있다.

Many of the principles and concepts noted in the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006) are generally applicable during FDA’s product quality assessment and may help determine whether the product meets the requirements for the identity, strength, quality, and purity for a drug, or safety, purity, and potency for a biological product.

제품 품질 평가를 수행할 때 FDA는 제형, 제조공정, 포장 구성 요소와 관련된 제품 품질의 잠재적 위험을 찾아낸다. FDA는 그 위험이 안전성 및/또는 유효성에 미칠 수 있는 영향을 분석하고, 그 위험을 완화하기 위해 제안된 관리전략을 평가한다. 규정은 평가를 반복적으로 진행할 수 있도록 허용하며, FDA는 신청자와 소통하여 문제나 불확실한 부분을 더 잘 이해하는 동시에 그 문제나 불확실성을 완화할 수 있는 선택지를 모색한다.¹⁶ FDA가 확인된 제품 품질 문제를 어떻게 보는지는 관리전략이 그 위험을 적절히 다룰 수 있는지에 달려 있다. 해결되지 않은 제품 품질 문제가 남아 있으면 FDA는 그 문제가 일으키는 잔류 위험을 의사결정 과정에 반영한다.

When conducting a product quality assessment, the Agency identifies potential risks to product quality associated with the formulation, manufacturing process, and packaging components. The Agency analyzes the potential effect of the risk on safety and/or effectiveness and assesses the proposed control strategy for mitigating those risks. The regulations allow for the assessment to be iterative, with the Agency engaging applicants to better understand the issues or areas of uncertainty, while at the same time, exploring possible options to mitigate the issue or uncertainty.¹⁶ How FDA views the identified product quality issues depends on whether the control strategy can adequately address the risk. When there remains an unresolved product quality issue, the Agency will factor into its decision-making process any residual risk posed by the product quality issue.

FDA가 남은 문제를 어떻게 다룰지는 공표된 관련 가이던스 문서를 참고하지만, 신청서별 특정 요소에 따라 달라질 수도 있다(IV항 제품 품질 평가 결론과 해결되지 않은 품질 문제의 처리 참조).

How FDA addresses the outstanding issue(s) is informed by relevant published guidance documents but may also depend on certain application-specific parameters (see section IV., Product Quality Assessment Conclusions and Handling of Unresolved Quality Issues).

¹⁵ 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q9 품질위험관리(2006년 6월)를 참조한다.

¹⁵ See the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006).

¹⁶ 21 CFR 314.102의 규정은 FDA와 신청자 사이의 의사소통을 기술한다. 이 규정은 “FDA는 심사 과정에서 발생하는 과학적, 의학적, 절차적 문제에 관하여 신청자와 의사소통하여야 한다”고 규정한다(21 CFR 314.102(a)). FDA 규정 21 CFR 314.102(b)는 다음과 같이 더 규정한다. FDA 심사자는 신청서 또는 약식 신청서에서 쉽게 고칠 수 있는 결함, 특히 화학·제조·품질관리 문제에 관한 결함이 발견되면 이를 신청자에게 신속히 알리기 위해 모든 합리적인 노력을 기울여야 한다. FDA는 또한 FDA의 심사를 원활하게 하는 데 필요한 추가 데이터나 정보, 또는 신청서나 약식 신청서의 기술적 변경이 필요하면 이를 신청자에게 신속히 알린다.

¹⁶ The regulations under 21 CFR 314.102 describe communications between FDA and applicants. The regulation states, “FDA shall communicate with applicants about scientific, medical, and procedural issues that arise during the review process” (21 CFR 314.102(a)). FDA’s regulation at 21 CFR 314.102(b) further states: FDA reviewers shall make every reasonable effort to communicate promptly to applicants easily correctable deficiencies found in an application or abbreviated application when those deficiencies are discovered, particularly deficiencies concerning chemistry, manufacturing, and controls issues. The agency will also inform applicants promptly of its need for more data or information or for technical changes in the application or abbreviated application needed to facilitate the agency’s review.

이러한 조기 의사소통은 신청자가 쉽게 확인되는 결함을 심사 과정의 비교적 초기에 바로잡고 심사 기간이 끝나기 전에 보완(amendment)을 제출할 수 있게 하려는 것이다.

This early communication is intended to permit applicants to correct such readily identified deficiencies relatively early in the review process and to submit an amendment before the review period has elapsed.

제품 품질 평가자는 제품 품질 평가 중에 치료 맥락과 유익성 평가에 대한 다학제 팀의 이해를 활용할 수도 있다. 환자군과 질병 또는 상태를 더 잘 이해하면 환자와 의료인이 이용할 수 있는 전체 치료 수단 안에서 그 제품이 갖는 중요성을 파악하는 데 도움이 되며, 평가 중에 확인된 위험의 잠재적 중대성을 평가하여 위험 완화 또는 감소에 관한 FDA의 권고에 반영하는 데에도 도움이 될 수 있다.

Product quality assessors may also use the interdisciplinary team’s understanding of the therapeutic context and the assessment of benefit during the product quality assessment. A greater understanding of the patient population and disease or condition helps to frame the importance of a product within the overall therapeutic armamentarium that is available to patients and health care providers and may facilitate an evaluation of the potential significance of risks identified during the assessment to inform FDA’s recommendation regarding the risk mitigation or reduction.

의약품이나 생물의약품이 허가 기준을 충족하는지 판정할 때, FDA는 “의뢰자가 제출한 안전성과 유효성에 관한 방대한 근거와 … 유익성-위해성 평가에 영향을 미치는 그 밖의 많은 요인을 고려하는” 전반적인 유익성-위해성 평가를 수행한다.¹⁷ 유익성-위해성 평가는 사람용 의약품과 생물의약품에 대한 FDA 규제 평가의 토대이다. FDA 규제 맥락에서 유익성-위해성 평가란 표시기재에 정해진 사용 조건에서 제품의 유익성(그 불확실성을 포함)이 잠재적 위해성(그 불확실성과 위험관리 방안을 포함)보다 큰지를 판단하는 것이다.

When determining whether a drug or biological product meets the standard for approval, FDA conducts an overall benefit-risk assessment that “takes into account the extensive evidence of safety and effectiveness submitted by a sponsor . . . as well as many other factors affecting the benefit-risk assessment.”¹⁷ Benefit-risk assessments are the foundation for FDA’s regulatory evaluation of human drugs and biological products. Benefit-risk assessment in the FDA regulatory context involves making a judgment regarding whether the benefits (with their uncertainties) of the product outweigh the potential risks (with their uncertainties and approaches to managing risks) under the conditions of use defined in labeling.

¹⁷ “Structured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making, Draft PDUFA V Implementation Plan - February 2013, Fiscal Years 2013-2017”, 1쪽 및 5–7쪽(https://www.fda.gov/media/84831/download)을 참조한다. “Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making, Draft PDUFA VI Implementation Plan (FY 2018-2022)”, 3–4쪽(https://www.fda.gov/media/112570/download)도 참조한다.

¹⁷ See “Structured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making, Draft PDUFA V Implementation Plan - February 2013, Fiscal Years 2013-2017,” p. 1 and pp. 5–7, available at https://www.fda.gov/media/84831/download. See also “Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making, Draft PDUFA VI Implementation Plan (FY 2018-2022),” pp. 3–4, available at https://www.fda.gov/media/112570/download.

FDA가 이러한 평가를 수행하는 수단은 유익성-위해성 프레임워크(Benefit-Risk Framework)이다.¹⁸ 이 과정에 필요한 정보를 얻기 위해 FDA는 다학제 평가를 수행하며, 참여하는 각 분야(임상, 제품 품질, 비임상, 약리, 생물통계 등)는 품목허가 신청서의 관련 부분을 평가하여 사람용 의약품 심사를 위한 전반적인 유익성-위해성 프레임워크에 핵심 의견을 제공하고, 제품 품질 평가의 결론은 위험을 일으키는 제품 품질 문제가 있으면 유익성-위해성 프레임워크에서 고려된다. 허가(approval) 또는 품목허가(licensure)에 관한 규제 결정을 내릴 때, FDA는 해결되지 않은 제품 품질 문제와 관련된 위험을 포함한 전반적인 위험을 전반적인 유익성의 맥락에서 고려하여 법적 요건이 충족되었는지를 판정한다.

FDA’s vehicle for conducting these assessments is the Benefit-Risk Framework.¹⁸ To inform the process, FDA conducts an interdisciplinary assessment in which each included discipline (such as clinical, product quality, nonclinical, pharmacology, biostatistics) assesses the relevant sections of the marketing application and provides key inputs into the overall Benefit-Risk Framework for Human Drug Review; the conclusions of the product quality assessment are considered in the Benefit-Risk Framework if there are product quality issues that pose risks. When a regulatory decision regarding approval or licensure is made, FDA considers the overall risks, including those related to unresolved product quality issues, in the context of the overall benefits to determine whether the statutory requirements have been met.

III. 제품 품질 평가에 적용되는 원칙III. APPLIED PRINCIPLES FOR PRODUCT QUALITY ASSESSMENTS

FDA는 품목허가 신청서의 제품 품질 평가에서 다음의 지침 원칙을 고려한다.

FDA considers the following guiding principles during product quality assessments of marketing applications.

A. 치료 맥락, 잠재적 유익성, 제품 품질 관련 위험 고려사항 사이의 상호 관계A. The Interrelationship Among Therapeutic Context, Potential Benefits, and Product Quality-Related Risk Considerations

의약품의 전반적인 임상적 유익성을 판정하는 것은 제품 품질 평가의 범위 밖이며 이 가이던스에서 다루지 않는다.¹⁹ 그러나 앞서 언급하였듯이, 치료 맥락과 임상적 유익성에 대한 이해는 제품 품질 평가와 그 결론에 반영될 수 있다.

The determination of a drug’s overall clinical benefit(s) is outside the scope of the product quality assessment and is not addressed in this guidance.¹⁹ However, as previously mentioned, an understanding of the therapeutic context and the clinical benefit may inform the product quality assessment and its conclusions.

제품 품질 평가 중에 평가자는 치료 맥락과 유익성 평가에 대한 다학제 팀의 이해를 다음과 같이 활용할 수 있다.

During the product quality assessment, assessors may use the interdisciplinary team’s understanding of the therapeutic context and the assessment of benefit to:

제품이 사용될 환자군과 질병을 더 깊이 이해한다
그 의약품이 미충족 의료 수요를 해결하는지 확인한다
완화되지 않으면 환자에게 위험이 될 수 있는 제품 품질 위험의 잠재적 원천을 찾아낸다

Gain a greater understanding of the patient population and disease for which the product will be used
Identify whether the drug addresses an unmet medical need
Identify potential sources of product quality risk that, if unmitigated, could result in a risk to the patient

환자군, 질병 또는 상태, 그리고 미충족 의료 수요가 있는지를 더 잘 이해하면, 제품 품질 평가자와 팀이 환자와 의료인이 이용할 수 있는 전체 치료 수단 안에서 그 제품이 갖는 중요성을 파악하는 데 도움이 되며, 평가 중에 확인된 위험의 잠재적 중대성을 평가하여 위험 완화 또는 감소에 관한 FDA의 권고에 반영하는 데 쓰이는 맥락을 제공할 수 있다. 제품 품질 위험의 원천 가운데 일부는 치료 맥락과 무관하다(예: 무균 실패). 그러나 제품 품질 위험의 원천이 치료 맥락과 직접 관련되는 경우도 있다(예: 어린 소아 환자 치료용 요법에 00호 캡슐을 사용하는 경우). 평가 팀은 치료 맥락을 활용하여, 누가 그 제품을 사용하는지 또는 그 제품을 어떻게 사용하려 하는지에서 비롯되는 제품 품질 위험의 추가적인 잠재적 원천을 찾아낸다.

A greater understanding of the patient population, disease or condition, and whether there is unmet medical need helps to frame for the product quality assessor and team the importance of the product within the overall therapeutic armamentarium that is available to patients and health care providers and may provide context used to evaluate the potential significance of risks identified during the assessment to inform FDA’s recommendation regarding the risk mitigation or reduction. Some sources of product quality risk will be independent of the therapeutic context (e.g., sterility failure). However, there are instances where the sources of product quality risk relate directly to the therapeutic context (e.g., Size 00 capsules used for a therapy intended to treat young pediatric patients). Assessment teams use the therapeutic context to identify additional potential sources of product quality risk that arise from who would use the product or how it is intended to be used.

¹⁸ 유익성-위해성 프레임워크에 관한 자세한 내용은 산업계 초안 가이던스 Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products(2021년 9월)를 참조한다(최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다). 이 초안 가이던스는 “PDUFA Reauthorization Performance Goals and Procedures Fiscal Years 2018 Through 2022”라는 제목의 PDUFA VI 약속 목표 서한 I.J.2항(https://www.fda.gov/industry/prescription-drug-user-fee-amendments/pdufa-vi-fiscal-years-2018-2022)에 따라 개발되었다.

¹⁸ For more information regarding the Benefit-Risk Framework, see the draft guidance for industry Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products (September 2021) (when final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic). This draft guidance was developed in accordance with the PDUFA VI commitment goals letter titled “PDUFA Reauthorization Performance Goals and Procedures Fiscal Years 2018 Through 2022,” section I.J.2., available at https://www.fda.gov/industry/prescription-drug-user-fee-amendments/pdufa-vi-fiscal-years-2018-2022.

¹⁹ 산업계 초안 가이던스 Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products를 참조한다.

¹⁹ See the draft guidance for industry Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products.

이상사례는 보통 제품의 약리 작용 때문에 생기지만, 제품 품질 결함으로 제품이 의도한 대로 작동하지 못하는 것도 환자에게 위험이 될 수 있다. 잠재적 제품 품질 결함으로 생기는 위험의 한 예는 의약품의 방출 기전 실패이다(예: 조절방출 제품의 용량 덤핑(dose dumping)). 또 다른 예는 사용 대상 집단에게 너무 커서 질식 위험을 일으키는 경구용 고형제이다. FDA가 유효성과 안전성 프로파일을 더 잘 이해하게 되면서, 확인된 유익성(즉, 알려진 부작용이 없는 신약 또는 치료 선택지가 전혀 없는 의학적 상태에 대한 신약)은 제품 품질 평가 중에 제품 품질 문제를 어떻게 평가하고 다룰지에 반영될 수 있다.

Although adverse events typically result from the pharmacological activity of a product, failure of a product to perform as intended due to product quality defects may also pose a risk to patients. One example of a risk caused by potential product quality defects is failure of the drug’s release mechanism (e.g., dose dumping from modified-release products). Another example is a solid oral dosage form that is too large in size for the intended use population, resulting in a choking hazard. As the efficacy and safety profile becomes better understood by FDA, identified benefits (i.e., new drug without a known side effect or a new drug for a medical condition without any treatment options) may inform how a product quality issue is evaluated and addressed during the product quality assessment.

IV.A항 품질 판정에서는 제품이 주는 유익성과 현재 이용 가능한 치료 선택지에 관한 정보가 제품 품질 평가에 어떻게 반영될 수 있는지를 다룬다.

Section IV.A., Quality Determination, discusses how the benefits provided by the product and information relating to currently available treatment options could inform the product quality assessment.

B. 제품 품질 문제 또는 일련의 문제가 일으키는 위험의 평가B. Assessment of Risks Posed by a Product Quality Issue or Set of Issues

신청서마다 CMC 전략에 관한 고유한 정보가 담기지만, FDA는 평가 중에 품질 문제를 검토할 때 다음 원칙을 일상적으로 적용한다.²⁰

Although each application will contain unique information on CMC strategies, FDA routinely applies the following principles when evaluating quality issues during its assessment.²⁰

치료 맥락과 관련된 위험 기반 고려사항. III.A항 치료 맥락, 잠재적 유익성, 제품 품질 관련 위험 고려사항 사이의 상호 관계에서 언급하였듯이, 치료 맥락과 유익성을 이해하면 확인된 문제를 제품 품질 평가 중에 어떻게 평가하고 다룰지에 반영할 수 있다. 평가에서는 대상 집단의 관련 특성과 함께, 특정 제품 품질 특성이 의약품 투여를 쉽게 하는 대체 제형 및/또는 전달 시스템, 표적 약물 전달 제공(예: 항체-약물 접합체 기술을 적용하지 않은 의약품에 비해 그 기술을 적용한 완제의약품), 치료 기간 내내 지속적인 전달 제공과 같은 특정 미충족 수요를 해결하기 위한 것인지를 고려한다. 건강한 사람에서의 사용(예: 피임), 사용 기간, 취약 집단(예: 소아 집단과 고령 환자)에서의 사용과 같은 그 밖의 임상적 사항도 함께 고려한다.
Risk-based considerations related to therapeutic context. As noted in section III.A., The Interrelationship Among Therapeutic Context, Potential Benefits, and Product Quality-Related Risk Considerations, understanding the therapeutic context and benefit can inform how an identified issue is evaluated and addressed during the product quality assessment. The assessment considers relevant characteristics of the target population and whether certain product quality attributes are intended to address specific unmet needs such as alternative dosage forms and/or delivery systems that may ease administration of the drug, provide a targeted drug delivery (e.g., a drug product with antibody drug conjugates technology relative to a drug without it), or provide continuous delivery over the course of treatment. Other clinical issues, such as use in healthy individuals (e.g., birth control), the duration of use, and use in vulnerable populations (e.g., pediatric population and geriatric patients), are considered as well.
위험 평가는 이러한 고려사항을 종합하여 이루어진다. 예를 들어 같은 불순물이 여러 의약품에서 비슷한 수준으로 발견되더라도 신청서마다 치료 맥락이 다르다면(예: 소아 집단의 만성 사용 대 성인의 급성 사용), FDA는 환자군의 취약성, 치료 대상 상태, 투여 요법(예: 노출 기간과 빈도)에 따라 신청서를 허가하여야 하는지에 대해 서로 다른 결론에 이를 수 있다. 또 다른 예로, 부정확한 투여와 관련된 위험은 그 의약품이 치료역이 좁아 환자에게 과량 또는 과소 투여될 가능성이 있는지, 아니면 의약품 용량이 의도한 표적을 포화시켜 어느 정도의 변동이 생겨도 의약품의 안전성이나 유효성에 영향이 없는지에 따라 달라질 수 있다. 제품 품질 문제와 관련된 위험 수준은 대상 환자군에 미칠 수 있는 영향과 직접 연결된다.
The evaluation of risk is informed by the combination of these considerations. For example, if the same impurity is found in multiple drugs at similar levels, but the therapeutic context differs for each application (e.g., chronic use for pediatric population versus acute use in adults), the Agency may come to different conclusions with respect to whether the application should be approved, depending on the vulnerability of the patient population, condition treated, and dosing regimen (e.g., length and frequency of exposure). To give another example, the risk associated with imprecise dosing can depend on whether the drug has a narrow therapeutic index, which would mean potential over or under dosing a patient, or if the dose of the drug is saturating its intended target, which would mean that a certain level of variation could occur without affecting the drug’s safety or effectiveness. The level of risk associated with the product quality issue is directly linked to the potential effect on the target patient population.
안전성 및/또는 유효성에 미치는 영향의 정도. 어떤 경우에도 완제의약품은 대상 환자군의 필요를 충족하고 의도한 제품 성능을 일관되게 발휘하도록 설계되어야 한다.²¹ 목표 제품 품질 프로파일(quality target product profile)은 제품 개발 설계의 기초가 된다. 이는 완제의약품의 안전성과 유효성을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위해 이상적으로 달성될 완제의약품 품질 특성을 미리 요약한 것이다. 모든 제품 품질 문제는 위해를 일으킬 잠재적 가능성에 대해 평가되지만, 모든 제품 품질 문제가 의도한 제품 성능과 환자 안전에 같은 수준의 위험을 일으키는 것은 아니다. 완제의약품의 의도한 제품 성능을 보장할 수 없다면 해당 환자군에 대한 그 완제의약품의 안전성 및/또는 유효성에 우려가 생긴다.
Extent of impact on safety and/or effectiveness. In all cases, drug products should be designed to meet the needs of the intended patient population and to deliver consistently the intended product performance.²¹ The quality target product profile forms the basis of design for the development of the product. It is a prospective summary of the quality characteristics of a drug product that ideally will be achieved to ensure the desired quality, taking into account safety and efficacy of the drug product. Although all product quality issues are evaluated for their potential likelihood of harm, not all product quality issues pose the same level of risk to the intended product performance and patient safety. Being unable to ensure a drug product’s intended product performance would raise concerns about the safety and/or effectiveness of a drug product for the patient population.
예를 들어 비경구용 제품의 무균성을 보장할 수 없는 제조공정 및/또는 용기마개 시스템은 그 완제의약품의 안전성에 우려를 일으킨다. 다른 경우에는 제품의 일정하지 않은 투여량과 같이 확인된 문제가 제품의 유효성이나 안전성, 또는 둘 모두에 관한 우려를 일으킬 수 있다.
For example, a manufacturing process and/or container closure system that cannot ensure the sterility of a parenteral product will raise a concern about the safety of the drug product. In other instances, an identified issue, such as inconsistent dosing of the product, may raise concerns relating to the effectiveness or safety, or both, of the product.
제품 품질 정보의 총체성. 제품 품질을 평가할 때 FDA는 평가 중에 활용할 수 있고 그 제품과 관련된 정보 전체를 고려한다. 정보의 대부분은 신청자의 품목허가 신청서로 제공된다. 그러나 FDA는 의약품 개발 프로그램과 관련된 다른 정보원, 예를 들어 품목허가 신청서에 들어 있지 않은 그 제품의 임상시험계획(IND) 정보나 품목허가 신청서 제출 전 의뢰자와의 관련 의사소통도 검토할 수 있다. 그 밖의 관련 정보로는 견고한 모니터링·관리 시스템을 통해 일관된 제품 품질을 보장하는 의약품 품질시스템의 효과성²², 핵심 임상시험에서의 임상 경험, 과학 문헌, 그리고/또는 특정 문제나 의약품 계열에 대한 FDA의 지식 등이 있으며, 이에 한정되지 않는다.
Totality of product quality information. When evaluating product quality, the Agency considers the totality of information available and relevant to the product during the assessment. Most of the information is provided in an applicant’s marketing application. However, the Agency may examine other sources of information associated with the drug development program, such as information from the product’s investigational new drug application that is not contained in the marketing application or any relevant communications with the sponsor before submission of the marketing application. Other relevant information includes, but is not limited to, the effectiveness of the pharmaceutical quality system to ensure consistent product quality through robust monitoring and control systems,²² clinical experience during pivotal trials, scientific literature, and/or the Agency’s knowledge of a given issue or class of drugs.
실태조사 결과. FDA는 신청서에 제공된 정보와 신청서에 기재된 시설에 관해 FDA가 보유한 정보를 사용하여, 위험 기반 접근 방법으로 허가 전 실태조사(preapproval inspection) 또는 품목허가 전 실태조사(prelicensure inspection)가 필요한지를 판단한다. FDA는 또한 이전의 정기 실태조사(surveillance inspection) 정보를 허가 전 또는 품목허가 전 실태조사의 필요성 판단에 활용하거나, 그러한 실태조사를 대신하여 활용할 수도 있다. 신뢰할 수 있는 정기 실태조사는 FDA가 수행하였거나, FD&C법 809항(21 U.S.C. 384e)에 따라 역량이 있다고 인정된 국가 규제당국이 수행하였을 수 있다.
Inspectional findings. FDA uses a risk-based approach to determine whether a preapproval or prelicensure inspection is needed using information provided in the application and information FDA may have regarding the facilities named in the application. The Agency may also use information from a previous surveillance inspection to inform a decision on the need for a preapproval or a prelicensure inspection or in lieu of such an inspection. A credible surveillance inspection may have been performed by FDA or by a national regulatory authority found capable under section 809 of the FD&C Act (21 U.S.C. 384e).
NDA에 대한 허가 전 실태조사는 상업 제조 준비 상태, 신청서와의 일치 여부, 신청서에 제공된 데이터와 정보를 확인한다. BLA에 대한 품목허가 전 실태조사는 (1) 시설이 BLA에 제품과 공정에 대해 정하고 기술한 기준을 계속 준수하는지, (2) 시설이 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 지키는지, (3) 제품과 제조공정에 관한 정보와 데이터가 신청서에 기술된 내용을 뒷받침하는지를 확인하기 위한 것이다. 실태조사 결과에 따라 신청서에 기재된 제조시설이 이러한 기준을 충족하는지, 또는 허가를 뒷받침하기 위해 해결하여야 할 제조상의 위험이 남아 있는지가 결정된다.
Preapproval inspections for NDAs verify readiness for commercial manufacturing, conformance to the application, and data and information provided in the application. Prelicensure inspections for BLAs are intended to verify that: (1) the facilities continue to comply with the standards set and described in the BLA for the product and process; (2) the facility adheres to current good manufacturing practice requirements; and (3) the information and data regarding the product and the manufacturing process support what is described in the application. The inspectional findings will determine if the proposed manufacturing facilities listed in the application meet those criteria or if there are outstanding manufacturing risks needing to be addressed to support approval.
실태조사 중에 관리전략의 조정이 필요한 제조 또는 품질 문제가 확인되면, 관찰된 문제의 성격과 규모, 그리고 그 문제를 해결하기 위해 이용할 수 있는 위험 완화 전략이 그 의약품이 일으키는 위험 수준 판단에 반영된다.
When manufacturing or quality issues requiring adjustments to the control strategy are identified during an inspection, the nature and magnitude of the observed issues, and the mitigation strategies available to address those issues, inform the level of risk posed by the drug.
제품 품질 평가에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 고려사항. 모든 품목허가 신청서는 제품과 관계없이 위에서 설명한 원칙에 따라 의사결정 과정에서 같은 종류의 평가를 받는다. 의약품 개발의 고유한 측면이나 제약 과학의 발전과 관련하여 추가로 고려할 사항이 있을 수 있다. FDA는 이전에 알려지지 않았거나 고려되지 않았던 잠재적 위험을 더 잘 이해하기 위해 추가 정보나 새로운 정보(예: 니트로사민 오염물질이 존재할 위험이 있는 것으로 확인된 의약품²³에 대한 니트로사민 추가 시험)가 필요할 수 있다. 이러한 고려사항은 추가적이거나 새로운 제품 품질 문제와 우려를 불러올 수 있다.
Other considerations that could affect the product quality assessment. Each marketing application undergoes the same type of assessment during the decision-making process regardless of the product, using the principles noted above. There may be additional considerations regarding unique aspects of a drug’s development or advancements in pharmaceutical science. FDA may need additional or new information (such as additional testing for nitrosamine contaminants in drugs²³ found at risk for their presence) to better understand potential risks previously not known or considered. These considerations may raise additional or new product quality issues and concerns.
예를 들어 의약품이나 생물의약품을 의료기기 같은 다른 의료제품과 새롭게 조합하거나, 제조공정 또는 분석 시험 방법론에 새로운 기술을 도입하면 제품 품질에 관한 새로운 위험과 불확실성이 더해져 의사결정 과정이 더 복잡해질 수 있다. 관련 약전 기준의 제정이나 개정과 같은 다른 상황도 제품 품질 평가에 영향을 줄 수 있다.
For example, a novel combination of a drug or biological product with another medical product, such as a medical device, or the introduction of a novel technology in the manufacturing process or analytical testing methodology could introduce additional complexity to the decision-making process by adding new risks and uncertainties relating to product quality. Other circumstances, such as development of or revisions to applicable compendial standards, also could affect the product quality assessment.
가능한 위험 완화 전략. 확인된 제품 품질 문제와 관련하여 관찰되었거나 잠재적인 위험을 평가할 때 핵심 고려사항은 확인된 제품 품질 문제와 관련된 위험을 완화하거나 줄일 수 있는 신청자의 능력이다. 어떤 제품 품질 문제는 비교적 쉽게 해결될 수 있다(예: 새로운 블리스터 뚜껑재의 수증기 투과율 확인, 또는 정제가 표시기재의 지시대로 쉽고 일정하게 분할되는지 확인). 가능한 위험 완화 전략을 찾아내는 것과 그 전략을 실행하여 제품 품질 문제를 해결할 수 있는 신청자의 능력은 평가 중에 수용 가능성 측면에서 평가된다. 새로운 제품 품질 문제를 일으키거나 이미 확인된 다른 제품 품질 문제를 악화시키는 위험 완화 전략은 유익성-위해성 프로파일을 더 혼란스럽게 하거나 문제를 만족스럽지 못하게 해결하는 결과를 낳을 수 있다.
Possible mitigation strategies. A key consideration in assessing any observed or potential risks associated with product quality issues identified is an applicant’s ability to mitigate or reduce the risk associated with an identified product quality issue. Some product quality issues may be easier to address (e.g., confirmation of water vapor transmission rate for a new blister lidding material or whether a tablet can be split easily and consistently as directed in labeling). Identification of a possible mitigation strategy(ies) and the applicant’s ability to implement that strategy(ies) to address the product quality issue are evaluated during the assessment for acceptability. Any mitigation strategy that introduces a new product quality issue or exacerbates other already identified product quality issues may further confound the benefit-risk profile and/or result in an unsatisfactory resolution of the issue.

²⁰ 의약품이나 생물의약품마다 다양하고 고유한 제품 품질 특성이 있으므로 이 원칙 목록이 모든 것을 망라하려는 것은 아니다.

²⁰ The list of principles is not intended to be exhaustive given the diverse and unique product quality attributes associated with each drug or biological product.

²¹ ICH 산업계 가이던스 Q8(R2) 의약품 개발(2009)을 참조한다. 의약품 개발에는 품질, 안전성, 유효성과 관련된 목표 제품 품질 프로파일을, 예를 들어 투여 경로, 제형, 생체이용률, 함량, 안정성을 고려하여 포함하고 정의하여야 한다.

²¹ See the ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (2009). Pharmaceutical development should include and define the quality target product profile as it relates to quality, safety, and efficacy, considering, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, strength, and stability.

²² ICH 산업계 가이던스 Q10 의약품 품질시스템(2009)을 참조한다.

²² See the ICH guidance for industry Q10 Pharmaceutical Quality System (2009).

²³ 산업계 가이던스 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs(2021년 2월)를 참조한다.

²³ See the guidance for industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs (February 2021).

앞서 언급하였듯이, 제약 과학이 끊임없이 발전하고 특정 제품 품질 평가 중에 고유한 고려사항이 생기므로 이 목록은 고려사항을 망라한 것이 아니다. 이러한 고려사항을 함께 살펴보면, 신청자의 개발 프로그램이 의도한 제품 성능을 뒷받침하는 요소를 적절히 다루었는지에 대한 제품 품질 평가의 판단에 도움이 된다.²⁴ 이러한 고려사항은 FDA가 유익성과 치료 맥락에 비추어 제품 품질 문제를 고려하는 틀을 이루며, 이를 통해 의약품의 전반적인 품질과, 의도한 제품 성능을 갖춘 제품을 생산하기 위한 신청자 제품 품질시스템의 완건성에 대한 FDA의 평가에 반영된다.

As noted earlier, this list is not a comprehensive list of considerations given the ever-evolving advancement of pharmaceutical science and unique considerations that arise during a particular product quality assessment. These considerations, when viewed together, inform the product quality assessment as to whether the applicant’s development program has adequately addressed the elements supporting the intended product performance.²⁴ These considerations set up a framework by which FDA considers product quality issues in light of the benefit(s) and therapeutic context, thereby informing FDA’s assessment of the overall quality of the drug and the robustness of an applicant’s product quality system to produce the product with the intended product performance.

²⁴ ICH Q8(R2)를 참조한다.

²⁴ See ICH Q8(R2).

IV. 제품 품질 평가 결론과 해결되지 않은 품질 문제의 처리IV. PRODUCT QUALITY ASSESSMENT CONCLUSIONS AND HANDLING OF UNRESOLVED QUALITY ISSUES

A. 품질 판정A. Quality Determination

제품 품질 평가는 최종적으로 의약품의 품질에 대한 판정, 그리고 제안된 의약품이 NDA의 경우 확인, 함량, 품질, 순도에 관한, BLA의 경우 안전성, 순도, 역가에 관한 규제 요건을 충족하는지에 대한 판정으로 이어진다. 이 판정은 신청자가 제품의 유효기간 내내 의도한 제품 성능을 충족하기에 적절한 품질 특성을 일관되게 만들어 내는 제품, 제조공정, 관리전략을 개발하였는지에 대한 FDA의 평가를 반영한다. 평가가 끝나면 제품 품질 평가 팀은 제품 품질 관점에서 품목허가 신청을 허가할지 여부에 대한 권고를 제시한다.

A product quality assessment ultimately results in a determination about the quality of the drug and whether the proposed drug meets the regulatory requirements for identity, strength, quality, and purity for NDAs or safety, purity, and potency for BLAs. This determination reflects FDA’s assessment of whether an applicant has developed a product, manufacturing process, and control strategy that will consistently result in the quality attributes appropriate to meet the intended product performance throughout the shelf-life of the product. At the end of the assessment, the product quality assessment team provides its recommendation to approve or not approve a marketing application from the product quality perspective.

B. 해결되지 않은 품질 문제B. Unresolved Quality Issues

대부분의 경우 해결되지 않은 품질 문제가 남아 있으면 FDA는 신청을 허가하지 않는다. 그러나 드물게는 (FDA가 판단하기에) 해결되지 않은 일부 품질 문제가 있더라도 신청이 허가 기준을 충족할 수 있다. 그러한 경우, 해결되지 않은 품질 문제가 일으키는 잔류 위험보다 그 제품의 유익성과 그 제품을 더 빨리 시장에 내놓는 데 따르는 유익성이 더 클 수 있다. 이와 같은 상황에서 FDA는 일부 정보를 허가 후에 제출하도록 허용할 수 있다. 그러한 상황은 다음과 같다.

Under most circumstances, when unresolved quality issues remain, the Agency will not approve the application. However, in rare circumstances, an application may meet the standard for approval despite the presence of certain unresolved quality issues (as determined by the Agency). In such a case, the residual risk posed by the unresolved quality issue may be outweighed by the benefits of the product and of having the product on the market more quickly. In situations like this, the Agency may allow certain information to be submitted postapproval. These circumstances include:

허가 전에 제품 품질 문제를 해결하는 것이 가능하지 않고, 그리고(AND) 허용할 수 없는 수준의 위험 없이 허가 후에 그 문제를 다룰 수 있다고 FDA가 판단하는 경우. 한 예로, 필름코팅 색상의 농담에 영향을 주는 필름코팅 조성 변경에 대해 허가 후 확인용 광안정성 데이터를 제출하는 경우를 들 수 있다.
의약품의 전반적인 유익성의 맥락에서 잔류 위험이, 일부 확인 정보를 합의된 허가 후 기한 안에 제공하도록 허용할 만큼 수용 가능하다고 판단되는 경우. 이용 가능한 치료법이 없는 중대한 질병이나 상태처럼 미충족 의료 수요가 있는 경우가 이에 해당할 수 있다. 이용 가능한 치료 선택지가 있더라도 임상적으로 중요한 추가 유익성(예: 현재 치료 선택지보다 우월하거나, 유효성은 비슷하면서 안전성 프로파일이 더 나은 경우)이 관찰되었다면 미충족 의료 수요가 있을 수도 있다. 이러한 경우 관찰된 전반적인 유익성(그에 따르는 불확실성 포함)이 잔류 위험을 포함한 전반적인 위험보다 커야 하며, 이는 사례별로 검토되고, 잔류 위험이 클수록 그 위험을 넘어서는 데 필요한 유익성도 커야 한다.

When the Agency determines it is not feasible for the product quality issue to be resolved before approval AND it can be addressed postapproval without an unacceptable level of risk. One example could entail providing postapproval confirmatory photostability data to address a change in film-coat composition that affects shading of film-coat color.
When the residual risk, in the context of the overall benefit of the drug product, is found to be acceptable to allow certain confirmatory information to be provided in an agreed-upon postapproval time frame. This could be the case when there is an unmet medical need, such as a serious disease or condition for which there is no available therapy. An unmet medical need may also exist where there are available therapeutic options but an additional clinically important benefit (such as superiority over current treatment options or comparable efficacy with a more favorable safety profile) has been observed. In these instances, the overall benefits observed (with the associated uncertainties) would need to outweigh the overall risks, including the residual risk, and this would be considered on a case-by-case basis; the more significant the residual risk the greater the benefit would need to be to outweigh that risk.

그러한 경우 FDA는 제품 품질 문제에 대해 품질 시판 후 합의(quality postmarketing agreement, QPA)를 활용할 수 있다.^25,26 QPA는 신청자가 허가 또는 품목허가에 관한 법적·규제 요건을 충족하는 것을 대신하지 않으며, 신청자의 개발 계획에 미리 포함되어서는 안 된다. QPA는 허가 후 일정 기한 안에 제공할 근거 데이터나 정보를 정한, FDA와 신청자 사이의 합의이다. 그러한 경우 FDA는 제품 품질 평가를 마무리하면서 QPA가 적절한지를 결정한다. 데이터나 정보는 허가 후 합의된 정해진 기간 안에 제출하여야 한다. 신청자는 합의된 보고 방식으로 이 데이터나 정보를 제출하고, 합의가 이행될 때까지 연차 보고에 진행 상황을 보고하여야 한다.²⁷

In such cases, FDA may use a quality postmarketing agreement (QPA) for a product quality issue.^25,26 A QPA is not a substitute for an applicant satisfying statutory and regulatory requirements for approval or licensure and should not be part of an applicant’s planned development program. A QPA is an agreement, between FDA and the applicant, specifying the supporting data or information to be provided within a certain time frame postapproval. In such cases, the Agency will determine whether a QPA is appropriate as it concludes the product quality assessment. The data or information should be submitted postapproval within an agreed-upon, defined time period. The applicant should submit this data or information in the agreed-upon reporting mechanism and provide a status update in an annual report until the agreement has been fulfilled.²⁷

²⁵ 그동안 QPA는 CMC 시판 후 약속(CMC postmarketing commitments) 또는 CMC 시판 후 합의(CMC postmarketing agreements)로 불렸으며, ICH 산업계 가이던스 Q12 의약품 수명주기 관리를 위한 기술적·규제적 고려사항(2021년 5월)은 이를 허가 후 CMC 약속(postapproval CMC commitments)이라 부른다. 이 Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments 가이던스가 최종 확정되어 시행되면 FDA는 CMC 시판 후 약속을 QPA라 부를 것이다.

²⁵ Historically, QPAs have been referred to as CMC postmarketing commitments or CMC postmarketing agreements; the ICH guidance for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021) refers to them as postapproval CMC commitments. When this Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments guidance is finalized and implemented, FDA will refer to CMC postmarketing commitments as QPAs.

이러한 QPA는 FD&C법 505(o)(3)항(21 U.S.C. 355(o)(3))에 따라 부과되는 시판 후 요구사항(PMR)과 다르며, PMR은 중대한 약물 이상 경험의 위험과 관련하여 요구되는 연구와 임상시험이다. 또한 FD&C법 506B항(21 U.S.C. 356b)과 21 CFR 314.81(b)(2)(vii)의 법정 보고 요건이 적용되는 임상 안전성, 임상 유효성, 임상 약리, 비임상 독성 관련 시판 후 약속과도 다르다. CMC 시판 후 약속에는 별도의 보고 요건(21 CFR 314.81(b)(2)(viii))이 적용된다.

These QPAs differ from postmarketing requirements (PMRs) imposed under section 505(o)(3) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(o)(3)), which are required studies and clinical trials that relate to risks of serious adverse drug experiences. They also differ from postmarketing commitments relating to clinical safety, clinical efficacy, clinical pharmacology, and nonclinical toxicology that are subject to the statutory reporting requirement of section 506B of the FD&C Act (21 U.S.C. 356b); 21 CFR 314.81(b)(2)(vii). CMC postmarketing commitments are subject to a separate reporting requirement (21 CFR 314.81(b)(2)(viii)).

²⁶ 드물게, 제품 품질 문제가 중대한 약물 이상 경험의 위험을 일으키는 경우 FDA는 그 문제와 관련된 PMR을 요구할 수 있다. FD&C법 505(o)(2)(C)항, 505(o)(3)항, 505-1(b)항을 참조한다.

²⁶ In rare instances, FDA may require a PMR that relates to a product quality issue if the issue poses a risk of a serious adverse drug experience. See sections 505(o)(2)(C) and (3) and 505-1(b) of the FD&C Act.

²⁷ 21 CFR 314.81(b)(2)(viii)의 규정은 21 CFR 314.81(b)(2)(vii)에 포함되지 않으면서 신청자가 직접 또는 신청자를 대신하여 수행 중인 모든 시판 후 연구의 진행 상황을 연차 보고에 제출하도록 요구한다. 여기에는 신청자가 FDA와 수행하기로 합의한 모든 CMC 연구와 모든 제품 안정성 연구가 포함된다.

²⁷ The regulations under 21 CFR 314.81(b)(2)(viii) require submission in an annual report of the status of any postmarketing study not included under 21 CFR 314.81(b)(2)(vii) that is being performed by or on behalf of an applicant. This includes any CMC studies that the applicant has entered into an agreement with FDA to conduct as well as all product stability studies.

C. ANDAC. ANDAs

ANDA로 허가된 의약품은 ANDA에 지정된 RLD가 안전하고 유효하다는 FDA의 판단에 근거하며, 따라서 RLD의 유익성이 알려진 위험과 잠재적 위험보다 크다는 FDA의 판정에 근거한다. 이러한 근거는 제네릭의약품이 RLD와 같은 유효성분, 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량, (허용되는 일부 차이를 제외하고) 표시기재를 갖추고, 제네릭의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증한다는 것을 전제로 한다.²⁸ 앞서 말한 사항에 대한 근거가 불충분하거나, 의약품의 제조·가공·포장에 사용되는 방법, 시설, 관리가 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장하고 유지하기에 부적절하면 FDA는 ANDA를 허가하지 않는다.²⁹

A drug product approved in an ANDA relies on FDA’s finding that the RLD identified in the ANDA is safe and effective, and therefore, relies on FDA’s determination that the RLD provides benefits that outweigh its known and potential risks. This reliance is premised on the generic drug product having the same active ingredient(s), conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and (with certain permissible differences) labeling as the RLD, as well as demonstrating that the generic drug product is bioequivalent to the RLD.²⁸ FDA will not approve an ANDA if there is insufficient evidence of the foregoing or if the methods used in, or the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of the drug are inadequate to ensure and preserve the drug’s identity, strength, quality, and purity.²⁹

ANDA로 허가된 의약품은 일반적으로 FDA가 그 RLD와 치료적으로 동등한 것으로 본다.³⁰ 치료적으로 동등한 것으로 분류된 제품은, 표시기재에 명시된 조건에서 제네릭의약품이 RLD와 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것이라는 충분한 기대를 가지고 대체할 수 있다.

Drug products that are approved in ANDAs are generally considered by FDA to be therapeutically equivalent to their RLD.³⁰ Products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the generic product will produce the same clinical effect and safety profile as the RLD under the conditions specified in the labeling.

ANDA를 접수하는 시점에 FDA는 RLD에 대한 지식과 경험을 갖고 있으므로, 이 가이던스에서 신약과 생물의약품 평가에 대해 논의한 고려사항의 상당수는 QPA의 활용을 포함하여 일반적으로 제네릭의약품 평가에는 적용되지 않는다. 그러나 드물게, 긴급한 임상적 필요(예: 공중보건 비상사태나 광범위한 의약품 공급 부족)에 대응할 제네릭의약품의 경우 FDA가 QPA가 적절하다고 판단할 수 있다. 특정 ANDA에 QPA가 적절한지 결정할 때에는 문제를 해결하기 위해 허가 후 기대되는 정보의 종류와 범위, 그리고 비슷한 처지의 다른 ANDA에 미칠 수 있는 영향을 고려하게 될 것이다.

Given the Agency’s knowledge and experience with the RLD at the time an ANDA is received, many of the considerations discussed in this guidance for new drug and biological product assessments generally are not applicable to the assessment of a generic drug product, including the use of QPAs. However, in rare circumstances, FDA may determine that a QPA may be appropriate in the context of a generic drug that will address an urgent clinical need (e.g., a public health emergency or pervasive drug shortage). The decision that a QPA would be appropriate for a particular ANDA would likely consider the type and extent of information that will be expected postapproval to resolve the issue and potential effect on similarly situated ANDAs.

QPA는 제네릭의약품 신청자가 ANDA 허가에 관한 모든 법적·규제 요건을 충족하여야 할 의무를 면제하지 않고, 결함이 있는 ANDA를 바로잡아 주지 않으며, 신청자의 개발 계획에 미리 포함되어서는 안 된다.

A QPA does not relieve a generic drug applicant from satisfying all the statutory and regulatory requirements for approval of an ANDA, does not correct a deficient ANDA, and should not be part of the applicant’s planned development program.

²⁸ FD&C법 505(j)(2)(A)항, 505(j)(2)(A)(iv)항, 505(j)(4)항, 505(j)(4)(F)항과 21 CFR 314.94, 21 CFR 314.127, 21 CFR 320.21(b)를 참조한다.

²⁸ See sections 505(j)(2)(A), 505(j)(2)(A)(iv), 505(j)(4), and 505(j)(4)(F) of the FD&C Act and 21 CFR 314.94, 21 CFR 314.127, and 21 CFR 320.21(b).

²⁹ FD&C법 505(d)(3)항과 21 CFR 314.127(a)(1)을 참조한다.

²⁹ See section 505(d)(3) of the FD&C Act and 21 CFR 314.127(a)(1).

³⁰ 치료적 동등 의약품(therapeutic equivalents)은 생물학적 동등성이 입증된 약제학적 동등 의약품으로서, 표시기재에 명시된 조건에서 환자에게 투여할 때 같은 임상 효과와 안전성 프로파일을 나타낼 것으로 기대할 수 있는 허가 의약품이다. 21 CFR 314.3을 참조하고, FDA의 Approved Drug Products with Therapeutic Equivalents(오렌지북) 제41판 서문 vii쪽도 참조한다.

³⁰ Therapeutic equivalents are approved drug products that are pharmaceutical equivalents for which bioequivalence has been demonstrated, and that can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling. See 21 CFR 314.3; see also FDA’s Approved Drug Products with Therapeutic Equivalents (the Orange Book), preface to the 41st edition, at page vii.

자주 묻는 질문

FDA 제품 품질 유익성-위해성 가이던스는 어떤 문서인가요?

FDA가 NDA·BLA의 CMC 정보를 평가할 때 적용하는 유익성-위해성 원칙을 설명한 초안 가이던스입니다. 제품 품질 문제의 위험과 불확실성, 위험 완화 전략을 어떻게 평가하고, 해결되지 않은 품질 문제를 규제 결정에서 어떻게 다루는지 설명합니다.

치료 맥락이 품질 평가에 왜 중요한가요?

같은 불순물이 비슷한 수준으로 있어도 소아의 만성 사용과 성인의 급성 사용처럼 치료 맥락이 다르면 FDA가 서로 다른 결론에 이를 수 있기 때문입니다. 무균 실패처럼 치료 맥락과 무관한 위험도 있지만, 어린 소아 환자에게 쓰는 00호 캡슐처럼 치료 맥락에서 직접 생기는 위험도 있습니다.

QPA(품질 시판 후 합의)는 무엇인가요?

허가 후 일정 기한 안에 제출할 근거 데이터나 정보를 정한 FDA와 신청자 사이의 합의입니다. 해결되지 않은 품질 문제가 있어도 잔류 위험보다 유익성이 큰 드문 경우에 쓰이며, 허가 요건 충족을 대신하지 않고 개발 계획에 미리 넣어서도 안 됩니다. 신청자는 합의가 이행될 때까지 연차 보고에 진행 상황을 보고하여야 합니다.

ANDA에도 QPA를 쓸 수 있나요?

일반적으로는 적용되지 않습니다. 다만 공중보건 비상사태나 광범위한 의약품 공급 부족처럼 긴급한 임상적 필요에 대응할 제네릭의약품이면 드물게 FDA가 QPA가 적절하다고 판단할 수 있습니다.