이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 임상시험용 의약품(investigational drug)의 사람 대상 방사성표지 물질수지 시험(human radiolabeled mass balance study)을 수행할 때의 임상약리학적 고려사항, 즉 (1) 시험 실시 여부와 시기 결정, (2) 시험 설계, (3) 결과 보고에 관한 FDA의 권고를 설명한다.² 이 가이던스의 권고는 부분적으로 최근 신약 허가신청(NDA)에서 FDA에 제출된 사람 대상 방사성표지 물질수지 시험을 심사한 FDA의 경험에 근거한다.³ 이 가이던스는 동물 물질수지 시험, 약물 대사체의 안전성 시험, 방사능 용량 선정에 관한 권고는 다루지 않는다.

This guidance describes the FDA’s recommendations regarding clinical pharmacology considerations for conducting human radiolabeled mass balance studies of investigational drugs, including: (1) deciding whether and when to conduct the study, (2) designing the study, and (3) reporting results.² The recommendations in this guidance are, in part, based on the FDA’s experience reviewing human radiolabeled mass balance studies submitted to the Agency in recent new drug applications (NDAs).³ This guidance does not cover animal mass balance studies, safety testing of drug metabolites, or recommendations for selecting the radioactivity dose.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건을 인용한 경우가 아니면 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

사람 대상 방사성표지(주로 ¹⁴C 또는 ³H) 물질수지 시험은 인체에서 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME)에 관한 정량적이고 포괄적인 정보를 얻는 가장 직접적인 단일 방법이다. 물질수지 시험은 다음에 필요한 정보를 제공할 수 있다.

A human radiolabeled (most commonly ¹⁴C or ³H) mass balance study is the single most direct method to obtain quantitative and comprehensive information on the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of the drug in the human body. The mass balance study can provide information to:

물질수지 시험 결과는 다음에 도움이 된다.

The results from mass balance studies help to:

물질수지 시험에서 얻은 정보는 이후 의약품 개발 프로그램을 정하는 데 도움이 되므로, 일반적으로 모든 신규 활성물질(new molecular entity)에 대해 물질수지 시험을 수행하여야 한다. 사람 대상 방사성표지 물질수지 시험을 수행하지 않는 경우 의뢰자는 적절한 타당성 근거를 제시하여야 한다. 임상적 우려로 달리 판단되지 않는 한, 예를 들어 다음과 같은 경우에는 물질수지 시험이 권장되지 않을 수 있다.

In general, mass balance studies should be conducted for all new molecular entities, as information obtained from the mass balance study helps inform the subsequent drug development program. When a human radiolabeled mass balance study is not conducted, the sponsor should provide adequate justification. Unless clinical concerns suggest otherwise, a mass balance study might not be recommended in some circumstances, for example:

사람 대상 방사성표지 물질수지 시험이 실행 가능하지 않은 경우(예: 항체-약물 접합체, 방사성표지 부분이 주요 장기에 광범위하게 분포할 가능성으로 인한 안전성 우려), 의뢰자는 임상시험용 의약품의 ADME 특성을 파악하기 위해 동물 물질수지 시험, 핵자기공명(NMR) 분광법 또는 질량분석법(MS)을 이용한 비방사성표지 임상 검체 분석, 시험관내 평가 같은 대체 접근 방법을 사용하여야 한다.

When a human radiolabeled mass balance study is not feasible (e.g., antibody drug conjugates, safety concerns because of the potential for radiolabeled moieties distributing extensively to critical organs), the sponsor should use alternative approaches, such as animal mass balance studies, non-radiolabeled clinical sample analysis via nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy or mass spectrometry (MS), or in vitro assessments to characterize the ADME of the investigational drug.

대체 접근 방법을 고려하는 의뢰자는 해당 FDA 심사 부서와 상의하여야 한다.

Sponsors considering alternative approaches should consult with the appropriate FDA review division.

물질수지 시험은 일반적으로 의약품 개발 초기에, 늦어도 후기 임상시험을 시작하기 전에 수행하여야 한다. 이 시기에 수행하면 다음과 같은 방식으로 물질수지 시험의 정보를 전체 개발 프로그램에 반영할 수 있다.

Mass balance studies should generally be conducted early in drug development, at the latest before initiating any late-phase clinical trials. This timing allows information from the mass balance studies to be incorporated into the overall development program by:

일반적으로 물질수지 시험은 비무작위배정, 공개 시험으로 한다.

Generally, mass balance studies are non-randomized and open-label.

일반적으로 물질수지 시험은 건강한 성인 지원자를 대상으로 수행할 수 있다. 안전성 우려로 건강한 지원자를 등록할 수 없으면 해당 환자 집단을 대상으로 물질수지 시험을 수행할 수 있다.

Generally, mass balance studies can be conducted in healthy adult volunteers. If safety concerns preclude the enrollment of healthy volunteers, mass balance studies can be conducted in the patient population of interest.

일반적으로 물질수지 시험에는 계획서에 기술된 시험 절차를 완료한 평가 가능한 지원자가 6명 이상 포함되어야 한다.⁸ 평가 가능한 시험대상자가 이보다 적으면 시험 결과의 해석 가능성이 제한될 수 있다. 등록할 시험대상자 수를 정할 때에는 예상되거나 알려진 약동학 변동성과, 약물대사효소 또는 수송체를 암호화하는 유전자의 관련 다형성을 고려하여야 한다.

In general, a mass balance study should include at least six evaluable volunteers who have completed the study procedures as detailed by the protocol.⁸ Having fewer evaluable subjects may limit the interpretability of the study results. Anticipated or known variability in pharmacokinetics and any relevant polymorphisms in genes coding for drug metabolizing enzymes or transporters should be considered when determining the number of participants for enrollment.

방사능 흡수선량은 동물시험 자료에 근거한 선량 계산(dosimetry)으로 추정하여야 한다. 인체 안전을 다루는 다른 기관의 지침(예: 국제방사선방호위원회(ICRP), 방사선방호자문위원회(ACRP))도 적절히 고려하여야 한다.

The absorbed dose of radioactivity should be estimated via dosimetry calculations based on data from animal studies. Guidelines of other groups concerned with human safety (e.g., the International Commission on Radiological Protection (ICRP), Advisory Committee on Radiological Protection (ACRP)) should also be considered, as appropriate.

방사성동위원소의 위치는 화학적·대사적으로 안정하여 대사 중에 방사성핵종이 떨어져 나가지 않고, 모약물과 대사체를 모두 검출·정량할 수 있어야 한다. 필요하면 서로 다른 두 표지 위치를 사용할 수 있다.

The position of the radioisotope should be chemically and metabolically stable such that the radionuclide is not lost during metabolism, and both the parent drug and metabolites can be detected and quantified. Two separate labeling positions can be used if needed.

물질수지 시험에 사용하는 비방사성표지 임상시험용 의약품의 용량은 최종 예정 용량(알려진 경우)이거나, 최소한 예상 치료 용량 범위 안이어야 한다(시험 집단에서의 약물 안전성 프로파일을 고려한다). 물질수지 시험을 수행하는 시점에 치료 범위가 확인되지 않았으면, 약동학적 선형성 범위 안의 용량을 사용하여야 한다.

The dose of the non-radiolabeled investigational drug used in the mass balance study should be the final intended dose (if known), or at least in the anticipated therapeutic dose range (taking into account the safety profile of the drug in the study population). If the therapeutic range has not been identified at the time of conducting the mass balance study, the study should use a dose within the pharmacokinetic linearity range.

일반적으로 단회 투여 물질수지 시험으로 충분하다. 예를 들어 임상시험용 의약품 및/또는 활성 대사체가 시간 의존적 약동학을 보이는 경우, 또는 환자를 대상으로 시험하여 단회 투여 시험이 실행 가능하지 않은 경우처럼 일부 상황에서는 반복 투여 시험을 고려할 수 있다. 시간 의존적 약동학을 보이는 약물의 경우, 시험대상자는 비방사성표지 용량으로 항정상태에 도달한 뒤 방사성표지 약물을 단회 투여받게 된다. 이 방법은 방사성표지 약물의 청소 경로만 평가하므로, 항정상태에서 비방사성표지 모약물과 관심 대사체를 생체시료분석하면 결과 해석에 도움이 될 수 있다(생체시료분석에 관한 자세한 내용은 J항 참조).

In general, a single-dose mass balance study is sufficient. A multiple-dose study can be considered in some scenarios; for example, if the investigational drug and/or active metabolite exhibits time-dependent pharmacokinetics, or when a single-dose study is not feasible as the study will be conducted in patients. For a drug that exhibits time-dependent pharmacokinetics, the subjects would receive a single radiolabeled dose of the drug after reaching steady state with non-radiolabeled doses. Because this approach only evaluates the clearance pathway of the radiolabeled drug, bioanalysis of the non-radiolabeled parent drug and metabolite(s) of interest at steady state can help interpret the results (see section J for more information on bioanalysis).

물질수지 시험의 투여 경로에는 실무적 사정(예: 흡입제)으로 불가능한 경우가 아니면 최종 예정 투여 경로가 포함되어야 한다. 다른 투여 경로를 고려하는 경우, 의뢰자는 타당성 근거를 갖추어 해당 심사 부서에 연락하여야 한다.

The routes of administration for the mass balance study should include the final intended routes of administration, unless precluded by practical considerations (e.g., inhalation products). If alternative routes of administration are considered, the sponsor should contact the appropriate review division with justification.

물질수지 시험에 사용하는 제형은 방사성표지 약물과 비방사성표지 약물을 모두 함유하며, 이 목적 적합(fit-for-purpose) 제형은 최종 예정 제형과 다르다. 제형 차이로 ADME 변수(예: 흡수)가 일부 달라질 수 있지만, 시험에 사용하는 제형은 그래도 물질수지 시험의 목적을 달성하기에 충분한 정보를 수집할 수 있어야 한다.

The formulation used in the mass balance study contains both radiolabeled and non-radiolabeled drug materials, and this fit-for-purpose formulation is different from the final intended formulation. Although formulation differences may cause some changes in ADME parameters (e.g., absorption), the formulation used in the study should still permit the collection of sufficient information to fulfill the objectives of the mass balance study.

임상시험용 의약품의 절대 생체이용률 정보는 물질수지 자료를 해석하고 전체 약물 소실 경로를 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

Information on the absolute bioavailability of the investigational drug can help interpret mass balance data and understand the overall drug elimination pathways.

경구 제형만 개발하는 경우, 절대 생체이용률 시험을 물질수지 시험과 하나의 계획서 안에서 두 부분으로 된 시험으로 결합할 수 있다. 한 부분은 경구 투여한 임상시험용 의약품(비방사성표지 용량과 방사성표지 용량의 혼합)에 대한 사람 대상 방사성표지 물질수지 시험으로 할 수 있다. 다른 한 부분에서는 비방사성표지 경구 용량(용량에 관한 자세한 내용은 D항 참조)과 방사성표지 정맥 마이크로도즈로 투여한 임상시험용 의약품의 절대 생체이용률을 측정할 수 있다(기존 경구 독성시험이 적절한 노출 안전역을 제공하면 정맥 투여 독성시험 프로그램은 필요하지 않다).⁹

When only the oral formulation is being developed, an absolute bioavailability study can be combined with the mass balance study in a single protocol in a two-part study. One part can be the human radiolabeled mass balance study for the orally administered investigational drug (mixture of non-radiolabeled and radiolabeled doses). The other part can determine the absolute bioavailability of the investigational drug administered as an oral non-radiolabeled dose (see section D for more information on dose) and an intravenous radiolabeled microdose (without the need for an intravenous toxicology program if the existing oral toxicity studies provide adequate exposure margins).⁹

소변과 대변에서 회수된 총 방사능은 투여량의 90퍼센트를 넘는 것이 바람직하다. 회수율이 낮거나 변동이 큰 경우 그 가능한 원인을 제시하여야 한다.

Preferably, the total recovery of radioactivity in the urine and feces should exceed 90 percent of the administered dose. The potential causes of low recovery or large variability should be provided.

총 방사능과 모약물의 정량 분석 및 대사체 프로파일링을 위해 혈장, 소변, 대변과 해당되는 경우 그 밖의 매트릭스를 채취하여야 한다.

Plasma, urine, feces, and other matrices as applicable, should be collected for quantitative analysis of total radioactivity and parent drug, and for metabolite profiling.

이상적으로는 (1) 소변과 대변의 누적 방사능이 투여량의 90퍼센트를 넘고, (2) 2일 연속 검체 채취일에 24시간 동안 소변과 대변에서 회수된 총 방사능이 투여량의 1퍼센트 미만이 될 때까지 검체 채취를 계속하여야 한다.

Ideally, sample collection should continue until: (1) the cumulative radioactivity exceeds 90 percent of the administered dose in the urine and feces; and (2) the total radioactivity recovered in the urine and feces is less than 1 percent of the administered dose over a 24-hour period on 2 consecutive sample collection days.

반감기가 긴 약물(모약물 또는 대사체)에서 90퍼센트를 넘는 회수율을 얻기 위해 시험기관에 장기간 머무르는 것이 비현실적이면, 다른 검체 채취 전략을 고려하여야 한다.¹⁰ 다만 내삽 및/또는 외삽에 근거하여 추정한 회수율은 대개 약물 배설이 1차 과정을 따른다는 가정에 근거하므로 신중하게 해석하여야 한다.

For drugs with a long half-life (parent or metabolites), when an extended stay in the clinic becomes impractical to achieve greater than 90 percent recovery, alternative sample collection strategies should be considered.¹⁰ However, the estimated recovery based on interpolation and/or extrapolation should be interpreted with caution because these estimations are typically based on the assumption that drug excretion is under a first-order process.

혈장, 소변, 대변 검체는 채취 후 분석 전까지 적절히 보관·취급하여야 한다. 분해산물의 간섭으로 대사체 프로파일링 결과를 잘못 해석하지 않도록, 해당 매트릭스에서 임상시험용 의약품 및/또는 활성 대사체의 안정성을 평가하여야 한다.¹¹

Plasma, urine, and feces samples should be properly stored and handled after sample collection and before analysis. The stability of the investigational drug and/or active metabolite in the corresponding matrices should be assessed to avoid misinterpretation of metabolite profiling results due to interference by degradation products.¹¹

혈장, 소변 또는 대변 중 총 방사능, 모약물, 관심 대사체(예: 활성 대사체)를 정량 분석할 때에는 시험대상자별로 검체를 따로 분석하여야 하며, 검체 혼합(pooling)은 권장되지 않는다.

For quantitative analysis of total radioactivity, parent drug, and metabolites of interest (e.g., active metabolites) in plasma, urine, or feces, samples should be analyzed separately for each subject and pooling is not recommended.

대사체 프로파일링은 보통 분석 목적과 실무적 사정에 따라 관심 매트릭스(혈장, 소변 또는 대변)의 검체를 시험대상자별로 시점에 걸쳐 혼합하거나, 시점별로 시험대상자에 걸쳐 혼합하거나, 두 방법을 함께 써서 혼합한 뒤 수행한다. 검체 혼합 전략은 모두 시험 보고서에 자세히 기술하여야 한다.

Metabolite profiling is usually conducted after pooling samples in the matrix of interest (plasma, urine, or feces) across timepoints for each subject or across subjects for each timepoint or a combination of both, depending on the purpose of the analysis and practical considerations. Any pooling strategy should be described in detail in the study report.

과학적으로 타당하면, 의뢰자는 전향적/후향적 약물유전체 분석을 위해 투여 전 혈액 검체를 채취하여야 한다.

If scientifically warranted, the sponsor should collect a pre-dose blood sample for prospective/retrospective pharmacogenetic analysis.

모약물에 더하여 혈장, 소변, 대변 검체에서 대사체 프로파일링을 수행하여야 한다.

In addition to the parent drug, metabolite profiling should be performed in plasma, urine, and feces samples.

혈장 대사체 노출과 모약물 노출의 비는 추가 DDI 평가를 고려하여야 하는 대사체가 있는지, 있다면 어떤 대사체인지에 관한 정보를 줄 수 있다.¹²

The ratio of plasma metabolite to parent drug exposure can provide information on whether and which metabolites should be considered for further DDI evaluation.¹²

혈장 대사체 노출과 총 약물 관련 노출의 비는 추가 비임상 안전성 평가를 고려하여야 하는 대사체가 있는지, 있다면 어떤 대사체인지에 관한 정보를 줄 수 있다. 일반적으로 어떤 대사체가 혈장 중 총 약물 관련 노출의 10퍼센트를 넘으면 그 대사체의 구조를 규명하여야 한다.¹³

The ratio of plasma metabolite to total drug-related exposure can provide information on whether and which metabolites should be considered for further nonclinical safety evaluation. Generally, if a metabolite accounts for more than 10 percent of the total drug-related exposure in plasma, the metabolite should be structurally characterized.¹³

모약물의 대사 경로를 평가하기 위해, 이상적으로는 배설물에서 회수된 방사능의 80퍼센트 이상을 확인(identify)하여야 한다. 회수된 방사능 중 확인된 비율이 80퍼센트 미만인 경우에는 적절한 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Ideally, more than 80 percent of the radioactivity recovered in the excreta should be identified to assess the metabolic pathways of the parent drug. Adequate justification should be provided in instances when less than 80 percent of the recovered radioactivity is identified.

생체시료분석 정량 기법과 관련 분석법 밸리데이션의 선택은 물질수지 시험의 목적에 따라 달라진다. 보통 방사성표지 분석 기법과 비방사성표지 분석 기법을 모두 사용한다.

The choice of bioanalytical quantification techniques and any associated method validation depends on the objective of the mass balance study. Typically, both radiolabeled and non-radiolabeled analytical techniques are used.

시험 보고서에는 다음을 포함하여야 한다.

The study report(s) should include the following:

물질수지 시험 결과는 일반적으로 승인된 처방정보(prescribing information)의 12.3 약동학(Pharmacokinetics) 소항목에 기재된다.^15,16

Results from mass balance studies are generally included in Subsection 12.3 Pharmacokinetics of the approved prescribing information.^15,16