이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

나노기술은 생물의약품을 포함한 사람용 의약품처럼 FDA가 규제하는 폭넓은 제품에 사용될 수 있다.³ 나노기술을 사용하면 나노물질(이 문서 II항에서 설명)이 유효성분⁴ 또는 비활성 성분(유효성분을 실은 운반체 포함)으로서 여러 기능을 하는 의약품을 만들 수 있다. 이러한 물질을 넣으면 그런 물질이 없는 제품과 다른 제품 특성이 나타날 수 있으므로, 특별히 검토할 필요가 있을 수 있다. 이 문서는 최종 제형에 나노물질이 들어 있는, 생물의약품을 포함한 사람용 의약품의 개발에 관한 가이던스를 제공한다.

Nanotechnology can be used in a broad array of FDA-regulated products, such as human drug products, including those that are biological products.³ Nanotechnology may be used to create drug products in which nanomaterials (as explained in section II of this document), serve a variety of functions, as active ingredients⁴ or inactive ingredients, including carriers loaded with an active ingredient. The inclusion of such materials may result in product attributes that differ from those of products that do not contain such materials, and thus may merit particular examination. This document provides guidance on the development of human drug products, including those that are biological products, in which a nanomaterial is present in the finished dosage form.

FDA는 나노물질을 포함하거나 달리 나노기술을 사용하는 모든 제품을 일률적으로 본질상 무해하다거나 유해하다고 판단하지 않는다는 점에 유의한다. FDA는 모든 제품(나노기술 유래 여부와 관계없이)에 대해 제품의 특성과 그 용도에 대한 안전성·유효성을 고려한다. FDA는 FDA 규제 제품에 나노기술을 적용하는 것과 관련한 FDA의 고려 사항에 관한 산업계 가이던스 문서(“FDA 나노기술 고려 사항 가이던스”라 한다)를 발행하였다.⁵ 이 문서에서 FDA가 생물의약품을 포함한 의약품의 나노물질 사용을 검토하는 방식은 FDA 나노기술 고려 사항 가이던스, 그리고 신기술⁶과 나노기술⁷의 규제 감독에 관한 보다 폭넓은 연방 지침과 일치한다.

Note that FDA does not categorically judge all products containing nanomaterials or otherwise involving the use of nanotechnology as intrinsically benign or harmful. Rather, for all products (nanotechnology-derived or otherwise), FDA considers the characteristics of the product and its safety and effectiveness for its use. FDA issued a guidance document to industry on the Agency’s considerations related to applications of nanotechnology in FDA-regulated products (referred to as “FDA’s nanotechnology considerations guidance”).⁵ FDA’s consideration of the use of nanomaterials in drug products, including those that are biological products, in this document is consistent with FDA’s nanotechnology considerations guidance, and with the broader federal guidance on regulatory oversight of emerging technologies⁶ and nanotechnology.⁷

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 편입되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며, 어떤 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법률상 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

이 문서는 최종 제형에 나노물질(이 항에서 설명)이 들어 있는, 생물의약품을 포함한 사람용 의약품의 개발에 관한 가이던스를 제공한다. 이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)과 공중보건서비스법(PHS Act)에 따른 FDA의 이들 의약품 규제와 관련된 고려 사항에 초점을 두며, 이들 제품의 임상시험용·시판 전·시판 후 제출자료를 내는 신청자와 의뢰자를 위한 권고를 담고 있다.⁸

This document provides guidance on the development of human drug products, including those that are biological products, in which a nanomaterial (as explained in this section) is present in the finished dosage form. This guidance focuses on considerations relevant to FDA’s regulation of these drug products under the Federal Food, Drug, & Cosmetic Act (FD&C Act) and Public Health Service Act (PHS Act), and includes recommendations for applicants and sponsors of investigational, premarket, and postmarket submissions for these products.⁸

이 가이던스에서는 다음과 같이 정한다.

For purposes of this guidance:

또한 물질 또는 최종 제품은 약 1 nm ~ 100 nm의 나노스케일 범위 밖의 치수에 기인하면서 제품의 안전성, 유효성, 성능, 품질, 공중보건 영향 또는 규제상 지위 평가와 관련된 특성이나 현상을 나타낼 수도 있으므로, FDA는 다음도 묻는다.

In addition, because materials or end products can also exhibit related properties or phenomena attributable to a dimension(s) outside the nanoscale range of approximately 1 nm to 100 nm that are relevant to evaluations of safety, effectiveness, performance, quality, public health impact, or regulatory status of products, we will also ask:

FDA는 이 가이던스 적용 범위의 제품을 포함한 모든 FDA 규제 제품에 이러한 고려 사항을 폭넓게 적용할 것이다. 이 가이던스는 사람에게 사용하기 위한 의약품(즉, 최종 제형)의 제조와 평가를 다룬다. 유효성분과 첨가제(즉, 비활성 성분) 같은 의약품 구성 성분의 제조는 다루지 않는다. 이 가이던스의 권고는 의약품 내 나노물질 구성 성분의 특성분석, 관리, 시험 및 적격성 평가에 관한 것이다.

We will apply these considerations broadly to all FDA-regulated products, including products within the scope of this guidance. This guidance covers the manufacturing and evaluation of drug products (i.e., finished dosage forms) intended for human use. It does not cover manufacturing of drug components, such as active ingredients and excipients (i.e., inactive ingredients). The recommendations in this guidance concern the characterization, control, testing and qualification of nanomaterial components in the drug product.

이 가이던스에 한하여 “나노물질”이라는 용어는 위 1 또는 2 중 어느 하나에 해당하는 물질을 통틀어 가리키는 데 사용한다. 이 용어를 이렇게 사용하는 것은 FDA 나노기술 고려 사항 가이던스에서의 사용과 일치한다. 또한 이 문서에서 이 용어를 사용하는 것은 이 문서에서 자세히 설명하는 FDA의 현재 견해를 전달하기 위한 목적에 한정된다.

For the purpose of this guidance only, we use the term “nanomaterial” generally to refer to materials falling within either point 1 or 2 above. The use of this term in this manner is consistent with its use in FDA’s nanotechnology considerations guidance. In addition, use of this term in this document is for the purpose of communicating FDA’s current thinking elaborated in this document only.

이들 용어와 이 가이던스 문서에서 쓰는 그 밖의 용어의 용어 해설(Glossary)은 문서 끝에 있으며, 용어 해설에 실린 단어는 처음 나올 때 굵게 표시하였다.

A Glossary of these and other terms used in this guidance document appears at the end of the document, and words found in the Glossary are bolded at first use.

이 가이던스는 유전자치료제나 백신 제품처럼 본래 1마이크로미터(1,000 nm)까지의 입자 크기로 존재하는 단백질, 세포, 바이러스, 핵산 또는 그 밖의 생물학적 물질로 구성된 생물의약품에는 적용하지 않는다. 다만 1~100 nm의 치수를 갖도록 또는 1마이크로미터까지의 치수 의존적 특성이나 현상을 나타내도록 의도적으로 조작한 물질이 제품에 함께 들어 있는 경우는 예외로 한다.

This guidance does not apply to biological products composed of proteins, cells, viruses, nucleic acids, or other biological materials that naturally occur at particle sizes ranging up to 1 micrometer (1,000 nm), such as gene therapy or vaccine products, unless a material that has been deliberately manipulated to have dimensions between 1-100 nm or to exhibit dimension-dependent properties or phenomena up to 1 micrometer, is also present in the product.

FDA 나노기술 고려 사항 가이던스에 맞추어, 이 가이던스는 통상적인 제조나 보관 때문에 나노스케일 범위의 입자를 우발적으로 포함하거나 포함할 수 있는 의약품에도 적용하지 않는다.¹⁰

In alignment with FDA’s nanotechnology considerations guidance, this guidance also does not apply to drug products that incidentally contain or may contain particles in the nanoscale range due to conventional manufacture or storage.¹⁰

이 가이던스는 또한 동물용 의약품, 의료기기, 식품 또는 화장품으로만 규제되는 제품처럼 FDA가 사람용 의약품으로 규제하지 않는 제품에는 적용하지 않는다.

This guidance also does not apply to products not regulated by FDA as human drugs, for example, those regulated solely as drugs for animals, devices, foods, or cosmetic products.

이 가이던스는 약식 경로를 통한 제품 개발에 관한 고려 사항을 포함하여, 나노물질을 포함한 의약품 개발의 일반 원칙과 구체적 고려 사항을 모두 다룬다. 품질, 비임상시험 및 임상시험에 관한 고려 사항을 제품 개발과 생산 전반에 걸쳐 나노물질 포함 의약품과 관련되는 범위에서 다룬다. 이 가이던스는 또한 최종 제형에 나노물질이 들어 있는 나노물질 포함 제품의 시판 전 신청에 담을 구체적 내용에 관한 권고도 담고 있다.

This guidance discusses both general principles and specific considerations for the development of drug products containing nanomaterials, including considerations for developing products through abbreviated pathways. Considerations for quality, nonclinical, and clinical studies are discussed as they relate to drug products containing nanomaterials throughout product development and production. This guidance also includes recommendations on the specific content of premarket applications for products containing nanomaterials where the nanomaterial is present in the finished dosage form.

일부 비처방 의약품은 FD&C법 505G항(21 U.S.C. 355h)의 해당 요건을 충족하면 FD&C법 505항에 따른 제품별 시판 전 신청의 심사·승인 없이 합법적으로 판매될 수 있다. 이를 흔히 일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품이라 한다. OTC 모노그래프 의약품 판매에 관한 505G항의 요건에는 지정된 유효성분과 함량 등 해당 의약품 또는 의약품 계열에 적용되는 비처방 사용 조건에 부합하는 것이 포함된다.¹¹ 이러한 의약품은 비처방 의약품에 관한 일반 요건도 충족하여야 하며, 여기에는 안전하고 적합한 비활성 성분만 포함할 것과 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준에 따라 제조할 것이 포함된다.¹²

Certain nonprescription drug products can be legally marketed without review and approval of a product-specific premarket application under section 505 of the FD&C Act, if they satisfy applicable requirements under section 505G of the FD&C Act, 21 U.S.C. 355h. These are commonly referred to as over-the-counter (OTC) monograph drugs. The requirements in section 505G for marketing OTC monograph drugs include conformity with applicable conditions of nonprescription use for the drug or class of drug,¹¹ such as specified active ingredients and dosage strengths. Such drugs also must meet the general requirements for nonprescription drugs, which include requirements that these drugs contain only safe and suitable inactive ingredients and be manufactured according to current good manufacturing practices.¹²

최종 제형의 OTC 모노그래프 의약품에 나노물질이 들어 있게 되면, 그 제조업자는 제품이 해당하는 모든 법적 요건을 충족하도록 보장할 책임이 있다. FDA는 OTC 모노그래프 의약품 제조업자가 의약품 개발, 안전성 평가 및 품질에 관해 이 가이던스에서 설명하는 일반 원칙과 구체적 고려 사항을 고려할 것을 권장한다. 또한 이러한 제조업자가 나노물질을 포함한 의약품을 생산·유통하기 전에 FDA와 회의할 것을 권장한다.

If a nanomaterial will be present in an OTC monograph drug in finished dosage form, its manufacturer is responsible for ensuring that the product satisfies all applicable legal requirements. We encourage OTC monograph drug manufacturers to consider the general principles and specific considerations described in this guidance concerning drug development, safety evaluation, and quality. We also encourage such manufacturers to meet with FDA before production and distribution of drug products that contain nanomaterials.

이 가이던스는 의약품에 사용할 수 있는 나노물질의 종류를 제한하거나 분류하지 않는다. 이 가이던스는 안전성, 유효성, 성능 및 품질과 관련하여 추가 평가가 필요할 수 있는 특정 물리화학적 특성을 만들어 내기 위해 치수를 의도적·목적적으로 조작하고 관리하는 데 초점을 둔다.

This guidance does not limit or classify the types of nanomaterials that can be used in drug products. Rather, it is focused on the deliberate and purposeful manipulation and control of dimensions to produce specific physicochemical properties which may warrant further evaluation with regards to safety, effectiveness, performance, and quality.

이 가이던스는 나노물질을 포함한 특정 의약품에 대해 최종적으로 어떤 규제 결과가 나올지(결과가 있다면)를 다루거나 전제하지 않는다. 나노물질을 포함한 의약품의 안전성, 유효성, 공중보건 영향 또는 규제상 지위 같은 문제는 현재 FDA의 기존 심사 절차에 따라 사례별로 다루어진다. 품질, 안전성 및 유효성의 평가와 유지에 관한 현행 CDER·CBER 가이던스 문서와 요건은 각 적용 범위에 해당하는 나노물질 포함 의약품에도 적용된다. 따라서 이 가이던스는 의약품에 관한 다른 가이던스를 보완하는 것으로 보아야 한다. 또한 FDA는 일부 리포좀¹³처럼 흔히 사용되는 특정 종류의 나노물질을 다루는 가이던스를 계속 개발하여, 이를 포함하는 의약품의 품질과 성능을 평가하고 특성분석하는 데 따르는 어려움을 더 잘 다룰 수 있다.

This guidance does not address, or presuppose, what ultimate regulatory outcome, if any, will result for a particular drug product that contains nanomaterials. Issues such as the safety, effectiveness, public health impact, or the regulatory status of drug products that contain nanomaterials are currently addressed on a case-by-case basis using FDA’s existing review processes. Current CDER and CBER guidance documents and requirements for the evaluation and maintenance of quality, safety, and efficacy, apply to drug products containing nanomaterials that otherwise fall within their scopes. As such, this guidance should be viewed as supplementary to other guidances for drug products. In addition, the Agency may continue to develop guidance addressing certain specific commonly-used types of nanomaterials, e.g., some liposomes,¹³ to better address the challenges in evaluating and characterizing the quality and performance of drug products that incorporate them.

나노물질을 포함한 의약품은 투여 경로, 적응증, 나노물질의 기능, 구조적 복잡성, 기술 성숙도(제조공정, 분석 기법, 제품 설계 포함) 등에서 매우 다양하다. 경우에 따라 나노물질은 더 큰 크기의 같은 물질과 다른 화학적, 물리적 또는 생물학적 특성을 띠어 품질, 안전성 또는 유효성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면 다음과 같다.¹⁵

There is great diversity in drug products containing nanomaterials, including in their route of administration, indication, function of the nanomaterial, structural complexity, and maturity of the technology (including manufacturing processes, analytical techniques, and product design). In some instances, nanomaterials may take on different chemical, physical, or biological properties than their larger-scale counterparts that may impact quality, safety, or efficacy. For example,¹⁵

다른 제품에 비해 나노물질과 생체계의 상호작용에 관한 정보가 더 필요할 수 있다. 이러한 상호작용에는 노출과 반응에 대한 내인성 요인(예: 질병, 연령, 성별)과 외인성 요인(예: 병용 투여 약물)의 영향, 체내동태에서 효소와 수송체의 역할, 면역원성 가능성 등이 포함되며 이에 국한되지 않는다.

Compared to other products, more information may be needed regarding the interactions of nanomaterials with biological systems. These interactions include, but are not limited to, the impact of intrinsic (e.g., disease, age, sex) and extrinsic factors (e.g., co-administered drugs) on exposure and response, the role of enzymes and transporters in their disposition, and their immunogenic potential.

FDA는 나노물질을 포함한 의약품과 관련된 잠재적 위험을 평가하는 적절한 체계가 (1) 나노물질의 적절한 특성분석, (2) 나노물질의 의도된 용도와 적용, 그리고 나노물질 특성이 제품 품질, 안전성 및 유효성과 어떻게 관련되는지에 대한 적절한 이해를 보장하여야 한다고 본다. FDA는 아래 위험 요소에 초점을 둔 위험 기반 접근 방법을 권고하며, 이들 요소는 이 가이던스에서 더 자세히 다룬다. 이 목록은 빠짐없는 것이 아니며, 제품 개발 중에 다른 위험 요소를 평가하여야 할 수도 있다. 모든 의약품과 마찬가지로, 나노물질 포함 의약품의 제조업자는 제품 수명주기에 걸쳐 축적된 정보를 활용하여 잔여 불확실성을 지속적으로 줄여 나가야 한다.

FDA believes that a suitable framework for evaluating potential risk(s) associated with drug products containing nanomaterials should assure (1) adequate characterization of the nanomaterial, and (2) adequate understanding of a nanomaterial’s intended use and application, and of how the nanomaterial attributes relate to product quality, safety, and efficacy. We recommend a risk-based approach focusing on the following risk factors, which are further addressed in this guidance. This list is not comprehensive and other risk factors may need to be evaluated during product development. As for all drug products, manufacturers of drug products containing nanomaterials should use information accumulated over the life cycle of the product to facilitate continual reduction of residual uncertainty.

특성분석과 제품 이해의 정도는 제품과 그 수명주기 단계에 따라 달라지며, 이 가이던스에서 제시하는 위험 기반 접근 방법을 고려하여 타당성을 입증하여야 한다.

The characterization and extent of product understanding will vary by product as well as the stage of its life cycle and should be justified in consideration of the risk-based approach outlined in this guidance.

나노물질 평가 권고 요소:

Recommended Factors for Assessment of the Nanomaterial:

의약품 내 나노물질에 대한 기술은 시판 전 신청에서 제품 조성과 기술에 관한 항의 일부(예: 전자 국제공통기술문서(eCTD) 3.2.P.2.1)로 포함하여야 한다. 나노물질 기술에는 제품 수명주기 단계에 맞는 수준으로 제품을 충분히 설명하는 정보(예: 크기, 전하, 형태, 조성, 복합체 형성)를 포함하여야 한다. 예를 들어 IND 단계에서는 임상시험에서 사용하는 동안 안전성을 보장하고, 초기 개발 배치를 후기 임상시험 물질 및 제안된 상업용 물질과 연결(bridging)하기에 충분한 데이터를 수집할 수 있도록 나노물질을 충분히 기술하여야 한다.^17,18 ANDA, NDA 또는 BLA에서 나노물질을 충분히 기술하면 물질 특성을 관리하여 의약품의 일관된 품질을 보장할 수 있다.

A description of nanomaterials in the drug product should be included in the premarket application, as part of the sections on product composition and description (e.g., electronic common technical document (eCTD) 3.2.P.2.1). The description of the nanomaterial should include information that sufficiently describes the product (e.g., size, charge, morphology, composition, and complexation) at a level appropriate for the stage of the product life cycle. For example, at the IND stage, sufficient description of the nanomaterial should be included to ensure safety during use in clinical trials as well as to collect sufficient data to bridge early development batches to late stage clinical trial material and the proposed commercial material.^17,18 Sufficient description of the nanomaterial in an ANDA, NDA, or BLA allows for control over the material properties to ensure consistent quality of the drug product.

기술하는 구조에 대한 서술형 설명과 이를 보완하는 도식을 포함하여야 한다. 나노물질 구조의 기술은 여러 구성 성분이나 구획(예: 층, 코어-쉘 구조), 리간드, 코팅을 포함하는 보다 복잡한 구조에서 특히 중요하다. 성분 목록만 제공해서는 조립, 제제화 및/또는 가공 후 나노물질이 이루는 구조를 설명하기에 충분하지 않을 수 있다.

A narrative description and a complementary diagram of the structure being described should be included. The description of the nanomaterial structure is particularly important for more complex structures involving multiple components or compartments (e.g., layers, core-shell structures), ligands, and coatings. Providing only an ingredient list may not be sufficient to explain the resulting structure of the nanomaterial after assembly, formulation, and/or processing.

나노물질 구조의 기술에 더하여 나노물질의 기능에 대한 기술(예: 유효성분의 가용화용, 운반체로서, 유효성분으로서, 표적화 및 전달용)을 포함하여야 한다.

In addition to the description of the nanomaterial structure, a description of the functionality of the nanomaterial should be included (e.g., used for solubilization of the active ingredient, as a carrier, as the active ingredient, for targeting and delivery).

FDA는 제품 개발이 진행됨에 따라 나노물질의 구조와 기능에 관한 정보가 더 많이 확보된다는 점을 인정한다. 예를 들어 개발 초기 단계에서는 기술 부분에 나노물질 입자 크기나 코팅 두께의 근삿값을 제시할 수 있다. 그러나 제품이 후기 개발 단계(예: 확증 임상시험 및 안전성 시험)에 들어가면, 해당하는 경우 물질의 기술과 물질 기능에 대한 이해를 개정하고 그에 맞는 특성분석 데이터로 뒷받침하여야 한다. 적용하는 특성분석·분석 방법에 따라 이러한 시험은 개발 중 한 번만 하는 활동일 수 있으며, 일상 분석에는 필요하지 않을 수 있다.

FDA acknowledges that as product development progresses, more information will become available on the structure and function of the nanomaterial. For example, approximate values for nanomaterial particle size or coating thickness may be provided in the description portion during early stages of development. However, as the product enters late stage development (e.g., pivotal clinical and safety trials), the description of the material and understanding of the material functionality should be revised, as applicable, and supported with characterization data accordingly. Depending on the characterization and analytical methods being applied, such testing may be a one-time developmental activity and not needed for routine analysis.

일반적으로 특정 나노물질의 구조에 관한 정보는 적절한 경우 적절한 위임장(letter of authorization)으로 DMF 같은 다른 제출자료를 참조할 수도 있다.^19,20 그러나 다른 의약품과 마찬가지로, 의약품 제조업자는 제품에 사용하는 나노물질을 포함한 모든 구성 성분의 품질을 보장할 책임이 있다.²¹

Generally, information on the structure of a specific nanomaterial can also be referenced with an appropriate letter of authorization to other submissions, such as a DMF, as appropriate.^19,20 However, as with any drug product, the drug product manufacturer is responsible for ensuring the quality of all components,²¹ including nanomaterials used in the product.

다른 제형과 마찬가지로, 시판 전 신청에는 제품의 확인, 함량, 안정성 및 품질에 대한 적절한 특성분석을 포함하여 원료의약품의 물리적·화학적 특성을 완전하게 기술하여야 한다.²² 나노물질의 CQA는 그 기능과 제품 성능에 미칠 잠재적 영향을 고려하여 정하여야 한다. 제품 성능에 영향을 줄 수 있는 나노물질 특성은 최종 제품 품질특성이든 중간 물질 특성이든, 그 특성의 변화에 따른 잠재적 위험과 함께 정의하여야 한다. 신청자는 나노물질의 구조-기능 관계를, 개발 중에 검토하여야 하고 최종 제품의 제제나 제조공정 개발 중 변경이 있을 경우 관리하여야 하는 특성과 연결하는 위해성 평가를 활용하여야 한다.

As with any formulation, a full description of the physical and chemical characteristics of the drug substance must be provided in a premarket application, including proper characterization of identity, strength, stability, and quality of the product.²² The nanomaterial’s CQAs should be determined with regard to its function and potential impact on product performance. The nanomaterial properties that can impact product performance should be defined along with the potential risks due to changes in those properties, whether as final product quality attributes or as intermediate material attributes. The applicant should utilize risk assessments that link the structure-function relationship of the nanomaterial to attributes that need to be examined during development and controlled if changes are made during development of the final product formulation or manufacturing process.

의약품 개발 과정의 대부분 측면과 마찬가지로, 나노물질의 구체적인 CQA는 제품마다 다르며, 나노물질에 특이적인 특성(예: 입자 크기 분포와 물리적 안정성)과 반드시 나노물질에 특이적이지는 않은 특성(예: 불순물)의 조합을 포함할 가능성이 크다. 신청자는 나노물질 품질특성이 의약품 기능에 미치는 영향과 문헌에 발표된 해당 나노물질에 관한 일반 지식을 근거로 나노물질 특성분석 수준의 타당성을 입증하여야 한다. CQA는 최종 제품의 품질, 안전성 또는 유효성에 잠재적으로 영향을 주는 특성을 포괄하여야 한다.

As with most aspects of the drug product development process, the specific CQAs for a nanomaterial will be product-specific and will most likely include a combination of attributes that are specific to the nanomaterial (e.g., particle size distribution and physical stability) and those that are not necessarily nanomaterial-specific (e.g., impurities). The applicant should justify the level of nanomaterial characterization based on the impact of its quality attributes on the function of the drug product as well as the general knowledge of the nanomaterial published in the literature. The CQAs should capture attributes that potentially impact the quality, safety, or efficacy of the final product.

의약품 내 모든 나노물질에 대해 시판 전 신청의 일부로 다음 특성을 보고하여야 한다.²³

For any nanomaterial in a drug product, the following attributes should be reported as part of the premarket application:²³

특정 의약품의 특성(예: 투여 경로), 적응증 및 환자군에 따라 의약품 내 나노물질에 다른 품질특성이 추가로 해당될 수 있다. 예를 들면 다음과 같으며 이에 국한되지 않는다.

Additional quality attributes may also apply to nanomaterials in drug products, depending on the characteristics of a particular drug product (e.g., route of administration), its indication, and patient population. Examples can include, but are not limited to:

나노물질 특성분석을 위한 몇몇 표준화된 방법이 있거나 현재 개발 중이다(예: ISO 22412:2017, ASTM E2859-11(2017)). 시판 전 신청을 뒷받침하는 데 사용하는 모든 방법과 마찬가지로, 표준화된 방법도 시험 대상 제품(예: 입자 크기 범위 또는 검체의 형태)에 대한 적절성을 입증하고 타당성을 제시하여야 한다. 또한 시험방법 밸리데이션에 관한 FDA 가이던스에서 권고하는 바에 따라 해당 밸리데이션·검증과 관련 계획서를 제출하여야 한다.²⁵

Some standardized methods for nanomaterial characterization exist or are currently being developed (e.g., ISO 22412:2017, ASTM E2859-11(2017)). As with any method used in support of a premarket application, adequacy for a standardized method should be demonstrated and justified for the product being tested (e.g., the particle size range or the presentation of the sample). In addition, corresponding validation and verification and related protocols should be provided as recommended in FDA’s guidance on methods validation.²⁵

신청자는 특정 특성분석 방법을 선택하고 사용할 때 다음 요소를 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following factors when selecting and using specific characterization methods:

위의 구체적인 사항 외에 분석에 관한 추가 일반 고려 사항은 다음과 같다.

In addition to the specific points above, additional general considerations for analysis include:

완전히 밸리데이션된 용출/시험관내 방출 시험법은 의약품 수명주기 전반에 걸쳐 품질과 임상 성능이 유지되도록 보장하는 관리 수단 중 하나이다. 예를 들어 시험관내 방출 시험법은 리포좀 완전성의 특성분석과 유리 약물 대 봉입 약물의 정량에 도움이 될 수 있다. 나노물질이 없는 의약품과 마찬가지로, 나노물질을 포함한 의약품도 의약품의 임상 성능에 영향을 줄 수 있는 제제·제조상의 차이를 판별할 수 있는 용출/시험관내 방출 시험법을 갖추어야 한다. 일반적으로 용출/시험관내 방출 시험은 목표 조건에서 제조한 의약품으로 수행하고, 입자 크기, 약물 적재량, 비활성 성분의 종류 및/또는 양처럼 제제·제조 파라미터에 의미 있는 변동을 의도적으로 주어 제조한 의약품과 비교하여야 한다.

A fully validated dissolution/in vitro release method is one of the control tools to ensure that quality and clinical performance are maintained throughout the life cycle of the drug product. For example, in vitro release methods may aid in the characterization of liposome integrity, and in quantifying free versus encapsulated drug. Like drug products without nanomaterials, drug products containing nanomaterials should have dissolution/in vitro release methods capable of discriminating formulation and manufacturing differences which may impact the clinical performance of the drug product. In general, the dissolution/in vitro release testing should be conducted with the drug products manufactured under target conditions and compared to drug products that are intentionally manufactured with meaningful variations in formulation and manufacturing parameters, such as particle size, drug loading, types and/or amounts of inactive ingredients.

이상적으로는 용출/시험관내 방출 시험법이 유효성과 안전성이 입증된 확증 임상 배치와 생물학적으로 동등하지 않은 배치를 판별할 수 있어야 한다. 제안하는 용출/시험관내 방출 시험과 개발 파라미터(장비/장치, 매질, 교반/회전 속도, pH, 싱크 조건, 계면활성제 종류와 농도의 선택)에 대한 자세한 기술을 제출자료에 포함하여야 한다. 약물 방출 프로파일은 완전하여야 한다. 즉 약물 방출이 평탄 구간(연속 세 시점에 걸쳐 유의한 증가 없음)에 이르고 유효성분 표시량의 85% 이상 방출에 도달하여야 하며, 완전하지 않으면 시판 전 신청에서 방출이 불완전한 이유를 설명하는 추가 데이터를 제공하여야 한다.

Ideally, the dissolution/in vitro release method should be able to discriminate batches that are not bioequivalent to the pivotal clinical batch, which will have demonstrated efficacy and safety. Detailed descriptions of the proposed dissolution/in vitro release test and the developmental parameters (selection of equipment/apparatus, media, agitation/rotation speed, pH, sink conditions, surfactant type and concentration) should be included in the submission. Drug release profiles should be complete; that is, drug release should reach a plateau (no significant increase over three consecutive time points) and achieve at least 85 percent release of the labeled amount of active ingredient(s), or, if not complete, the premarket application should provide additional data to explain the reasons for incomplete release.

앞서 언급한 바와 같이, 개발과 품질관리 시험에 사용하는 여과를 포함하는 시험관내 방법(예: 용출, 함량)은 나노물질을 포함한 제제에 적절히 사용할 수 있도록 개정하여야 할 수 있다. 예를 들어 여과가 필요한 현행 미국약전(USP) 용출 시험법을 사용하면 결과를 잘못 해석할 수 있다.

As mentioned above, in vitro methods involving filtration that are used for testing during development and quality control (e.g., dissolution and assay) may need to be revised for appropriate use in the formulations containing nanomaterials. For example, using current United States Pharmacopeia (USP) dissolution methods that require filtration may lead to misinterpretation of results.

나노물질을 포함한 일부 의약품은 복잡한 특성 때문에, 신청자가 자사 제품에 맞는 새로운 시험관내 방출/용출 시험법을 개발하려 할 수 있다. 신청자가 새로운 약물 방출/용출 시험법을 개발하는 경우, 그 시험법이 재현성 있고 신뢰할 수 있으며 제품의 제제·제조공정 변동에 민감하도록 실행 가능성, 과학적 근거 및 시험법 밸리데이션에 관해 FDA와 협의할 것²⁶을 권고한다.

Due to the complex nature of some drug products containing nanomaterials, an applicant may be motivated to develop a novel in vitro release/dissolution method for its product. If an applicant develops novel drug release/dissolution methods, we recommend consultation with the Agency²⁶ regarding feasibility, scientific rationale, and method validation to ensure that such a method is reproducible, reliable, and sensitive to variations in the product’s formulation and manufacturing processes.

나노물질을 포함한 모든 의약품은 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 규정된 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)에 따라 제조하여야 한다. 또한 21 CFR 210, 211, 212의 CGMP 규정과, 해당하는 경우 21 CFR 600-680의 규정은 OTC 모노그래프 의약품을 포함한 완제의약품에 적용된다. (21 CFR 330.1(a)을 참조한다.) 나노물질의 종류와 의약품에서의 용도는 계속 늘어나고 있다. 나노물질 특성과 그 특성이 의약품의 품질 및 제조공정에 미치는 영향에 관한 포괄적인 지식 체계는 현재 존재하지 않는다.

All drug products containing nanomaterials must be manufactured in accordance with current good manufacturing practice (CGMP) as set forth in section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act. In addition, the CGMP regulations in 21 CFR parts 210, 211, & 212, and the regulations in 21 CFR parts 600-680, as applicable, apply to finished drug products, including OTC monograph drugs. (See 21 CFR 330.1(a).) The variety of nanomaterials and their uses in drug products continue to grow. A comprehensive body of knowledge of nanomaterial attributes and the effects of these attributes on the quality and manufacturing process of drug products does not currently exist.

나노물질을 포함한 의약품을 제조하는 동안 제품의 안전성, 확인, 함량, 품질 및 순도 특성에 대한 잠재적 위험을 더 잘 이해하기 위한 지식 기반을 쌓는 것은 완건한 관리전략을 확립하고 효과적인 공정 밸리데이션 계획서를 실행하는 데 필수적이다. 따라서 신청자가 제조 경험과 잠재적 위험에 대한 높아진 이해를 활용하여 제조공정과 관련 관리전략을 시간이 지남에 따라 개선하는 것이 매우 중요하다.²⁷

Building a knowledge base to better understand potential risks to product safety, identity, strength, quality and purity characteristics during manufacturing of drug products containing nanomaterials is essential to establishing robust control strategies and implementing effective process validation protocols. It is, therefore, critical that the applicant apply manufacturing experience and increased understanding of potential risks to improve both the manufacturing process and associated control strategy over time.²⁷

나노물질은 새로운 제품 특성과 임상 결과를 이끌어 내도록 설계·제조된다. 그러나 나노물질을 포함한 의약품의 품질, 안전성 또는 유효성은 공정 조건과 생산 규모에 매우 민감할 수 있다. 더욱이 다른 약물이나 작업과의 교차오염을 방지하기 위해 개발 초기 단계에 적절한 관리를 확립하여야 한다. 이러한 공정·규모 의존성은 일부 나노물질이 본래 지닌 다분산성과 맞물려, 나노물질 특성과 관련된 품질 위험을 평가하고 개발 단계에서 나노물질과 공정 실패를 모두 적절히 검출할 수 있게 하는 것을 우선 과제로 만든다. 따라서 개발 중 CQA를 일찍 파악할수록 공정 중 관리를 더 빨리 설계하여 제조공정에 실행할 수 있다.

Nanomaterials are engineered and manufactured to elicit novel product properties and clinical outcomes. The quality, safety, or efficacy of drug products containing nanomaterials can, however, be very sensitive to process conditions and production scales. Moreover, appropriate controls should be established early in the development stage to prevent cross-contamination with other drugs or operations. This type of process and scale dependency, coupled with inherent polydispersity of some nanomaterials, makes it a priority to assess the risk to quality associated with the nanomaterial attributes, and develop adequate detectability of both nanomaterial and process failures at the development stage. As such, the earlier that CQAs can be identified during development, the more quickly in-process controls can be designed and implemented in the manufacturing process.

잘 정립된 설계 관리 접근 방법은 특히 포괄적인 이해가 없어 변동성을 예측할 수 없고, 규모 효과를 알 수 없으며, 결과를 외삽하거나 내삽하여 안전성과 유효성을 입증할 수 없는 영역에서 핵심 공정 지식을 만들어 낼 수 있다.

A well-disciplined design control approach can generate key process knowledge, especially for those areas where, in the absence of comprehensive understanding, variability is not predictable, scale effects are unknown, and where results cannot be extrapolated or interpolated to demonstrate safety and efficacy.

나노물질의 모양이나 크기가 다르면 제품의 품질, 안전성 또는 유효성에 영향을 주는 경우 배치 일관성 문제로 볼 수 있다. 또한 비어 있거나 표면 코팅이 없거나 불완전한 나노물질 운반체(즉, 나노물질인 운반체)는 불순물로 볼 수 있으며 정량이 필요할 수 있다.

A different shape or size of a nanomaterial could be considered a batch consistency issue if it impacts the quality, safety, or efficacy of the product. In addition, nanomaterial carriers (i.e., a carrier that is a nanomaterial) that are empty or have missing or incomplete surface coatings could be considered an impurity and may need to be quantified.

나노물질을 포함한 의약품의 경우 분석 방법, 제조공정, 규모 및 제조소의 변경 때문에 초기 개발 로트를 대규모 상업용 로트와 연결하기 어려울 수 있다. 개정되거나 보완적인 방법으로 향후 분석할 수 있도록 모든 배치에서 충분한 양의 제품을 보관하는 것이 중요하다. 이는 개발 배치와 상업용 배치 사이의 연결을 확립하는 데 도움이 된다. 이는 안정성 검체와 안정한 공정 중 물질에도 적용된다.

For drug products containing nanomaterials, changes in analytical methods, manufacturing process, scale, and manufacturing sites may make the bridging of early development lots to large commercial scale lots difficult. It is important to ensure that a sufficient amount of product is retained from all batches to allow any future analysis by updated or complementary methods. This will help to establish a bridge between developmental and commercial batches. This applies to stability samples as well as stable in-process materials.

나노물질은 의약품에 첨가제로 들어갈 수 있으며, 원하는 제품 특성을 보장하거나 높이는 특정 기능을 할 수 있다. 이 가이던스에서 첨가제란 의약품에 의도적으로 넣는 비활성 성분으로서, 의도한 용량에서 치료, 예방 또는 진단 효과를 내도록 의도하지 않은 것을 말한다. 다만 제품 전달을 개선하는 작용(예: 흡수 증진 또는 원료의약품 방출 조절)은 할 수 있다. 첨가제(예: 고분자, 표적화제, 코팅제, 지질)는 경우에 따라 구조를 조립하거나 보다 복잡한 나노물질을 안정화하는 매트릭스로도 사용된다. 이러한 첨가제의 물질 특성은 제품 성능과 관련된 관리전략의 핵심 요소이다. 예를 들어 리포좀에 사용하는 지질의 순도나 나노물질 약물전달시스템에 사용하는 고분자의 분자량 분포가 핵심적일 수 있다.

Nanomaterials can be present as excipients in drug products and may serve specific functions to ensure or enhance desired product attributes. For the purposes of this guidance, an excipient is any inactive ingredient that is intentionally included in a drug product, but that is not intended to exert therapeutic, prophylactic, or diagnostic effect(s) at the intended dosage, although it may act to improve product delivery (e.g., enhance absorption or control release of the drug substance). Excipients (e.g., polymers, targeting agents, coating agents, and lipids) in some cases are also used as matrices to assemble structures or to stabilize more complex nanomaterials. The material attributes of these excipients are a critical element of the control strategy relating to product performance. For example, the purity of lipids used in a liposome or the molecular weight distribution of the polymers used in nanomaterial drug delivery systems may be critical.

따라서 이러한 유형의 나노물질 첨가제의 특성은 그 기능과 의도된 용도를 바탕으로 충분히 특성분석하여야 한다. 시험방법과 허용기준, 물질 공급원 및 등급에 대한 기술을 포함한 적절한 관리를 시판 전 신청에 정하여야 하며, 그 허용기준으로 제품이 원하는 목표 품질 제품 프로파일을 충족할 수 있는 이유에 대한 타당성을 함께 제시하여야 한다. 개발 중 나노물질 첨가제의 등급과 공급원이 바뀌면 그 변경이 제품의 안전성이나 유효성에 어떤 영향을 줄 수 있는지 다루어야 한다.

Therefore, the properties of these types of nanomaterial excipients need to be fully characterized based on their functionality and intended use. Proper controls, including test methods and acceptance criteria, a description of material source, and grade should be defined in a premarket application, with justification for how those acceptance criteria enable the product to meet its desired quality target product profile. Changes in the grade and source of nanomaterial excipients during development should be addressed with regard to how these changes may impact the safety or efficacy of the product.

일부 나노물질(1차 입자이든 집괴 또는 응집 상태이든)은 가공성과 제제 성능을 개선하기 위해 첨가제(예: 희석제, 계면활성제, 활택제, 유화제, 색소, 윤활제)로 흔히 사용된다. 일반적으로 제안된 용도와 관련된 상황(같은 투여 경로, 제형, 기능 및 최대 역가 포함)에서 나노물질 첨가제에 대한 사람 노출 이력이 문서로 있으면, 그 첨가제는 전반적인 기능과 관리 규격 측면에서 기술하는 것으로 충분하다. 이는 나노물질이 아닌 다른 일반 첨가제에 기대하는 것과 같은 접근 방법이다. 이러한 일반 나노물질은 제품 안전성과 유효성에 낮은 위험일 수 있지만, 첨가제 기능은 여전히 전반적인 제품 품질에 중요할 수 있다.

Some nanomaterials (whether as primary particles or in an agglomerated or aggregated state) are commonly used as excipients (e.g., diluents, surfactants, glidants, emulsifiers, pigments and lubricants), to improve processability and formulation performance. As a general matter, if there is documented prior human exposure to a nanomaterial excipient under circumstances relevant to the proposed use (including the same route of administration, dosage forms, function, and maximum potency), it is sufficient to describe that excipient in terms of the excipient’s overall function and control specification. This is the same approach expected for other commonly used excipients that are not nanomaterials. These common nanomaterials may represent a low risk to product safety and efficacy; however, excipient functionality may still be important for overall product quality.

첨가제를 나노물질 구조에 넣거나 첨가제 크기를 1마이크로미터(1,000 nm) 미만으로 줄이면 완제품의 안전성 및/또는 유효성에 영향이 있을 수 있다. 첨가제를 의도적으로 나노물질로 변형하는 경우 신규 첨가제의 안전성 평가에 관한 현행 FDA 가이던스²⁸가 적용된다. 노출 수준, 노출 기간 및 투여 경로에 관한 기존 안전성 데이터로 나노물질의 안전성이 충분히 입증되지 않으면 적절한 안전성 평가를 제출하여야 한다. 첨가제를 의도적으로 나노물질로 변형했거나 나노물질에 넣은 경우, 신청자는 그 물질에 대한 잠재적 노출과 안전성에 미치는 영향에 관해 FDA와 협의할 것을 권고한다.

The incorporation of an excipient into a nanomaterial structure or reducing the size of an excipient below 1 micrometer (1,000 nm) may have implications for the safety and/or efficacy of the finished product. Current FDA guidance on evaluating the safety of new excipients²⁸ applies when an excipient is deliberately modified into a nanomaterial. An adequate safety evaluation should be provided when the nanomaterial’s safety is not fully demonstrated by existing safety data with respect to level of exposure, duration of exposure, and route of administration. In the event that an excipient has been deliberately modified to be a nanomaterial or incorporated into a nanomaterial, we recommend that applicants consult with the Agency regarding any impact on potential exposure to and safety of the material.

의약품 시판 전 신청을 뒷받침하는 안정성 데이터의 범위와 시험 조건에 관한 현행 FDA 가이던스 문서²⁹는 나노물질을 포함한 의약품에도 적용된다. 그 가이던스 문서에서 다루는 바와 같이, 나노물질 포함 의약품의 용기마개 시스템 적합성, 보관 조건, 유효기간 및 사용 조건은 데이터로 타당성이 입증된 그 제품의 화학적·물리적 안정성으로 뒷받침하여야 한다.

Current FDA guidance documents related to the extent of stability data and testing conditions to support drug product premarket applications²⁹ apply to drug products containing nanomaterials. As discussed in those guidance documents, container closure system suitability, storage conditions, shelf life, and in-use conditions for a drug product containing nanomaterials should be supported by chemical and physical stability of that product, as justified by data.

특히 의약품의 안정성을 평가할 때 개발자는 환자에게 도달하기 전 나노물질 특성의 상호작용을 포함하여 제품 성능에 영향을 주는 잠재적 요인을 고려하여야 한다. 제품 내 나노물질의 안정성 연구에는 취급과 보관 중 물질의 물리적·화학적 변화에 대한 평가가 포함되어야 한다. 나노물질의 물리적 안정성에 보다 특이적인 위험 요소가 있다. 가혹 안정성 시험은 나노물질의 변화와 그 변화 경로를 밝히는 데 유용할 수 있다. 나노물질 특성에 영향을 줄 수 있는 안정성 문제는 다음을 포함하며 이에 국한되지 않는다.

In particular, when assessing the stability of the drug product, the developer should consider potential factors impacting the product performance, including interactions of nanomaterial properties, prior to reaching the patient. The study of the stability of nanomaterials in products should involve the evaluation of physical and chemical changes in the material during handling and storage. There are particular risk factors that are more specific to the physical stability of nanomaterials. Stress stability studies can be useful in elucidating changes and pathways of those changes in the nanomaterials. Stability issues that can impact nanomaterial properties include, but are not limited to:

또한 의약품을 사용 전에 희석하여야 하는 경우, 희석 매질이 표면 전하 및/또는 입자 크기에 영향을 주어 나노물질의 콜로이드 안정성을 바꾸고 원료의약품 방출을 일으킬 수 있다. 이 때문에 FDA는 임상적으로 의미 있는 농도와 관련 보관 조건에서 사용 중 안정성 시험을 요청할 수 있다. 이러한 시험에서는 1차 포장 표면과 나노물질의 상호작용을 평가하여야 하는데, 이 상호작용이 CQA 변화를 일으킬 수 있기 때문이다. 보관 중 안정성 문제에는 보관 용기와의 상호작용, 투여 또는 전달 기구(예: 주사기 벽, 카테터)와의 접촉, 분산 매질이 포함될 수 있다는 점에 유의한다.

In addition, if the drug product must be diluted prior to use, the dilution medium may affect surface charge and/or particle size, altering colloidal stability of nanomaterials and triggering release of the drug substance. For this reason, FDA may request in-use stability studies at clinically relevant concentrations and under relevant storage conditions. Such studies should evaluate nanomaterial interactions with surfaces in the primary package, since these can result in changes to CQAs. Note that stability issues during storage can include interaction with the storage container, contact with administration or delivery devices (e.g., syringe walls, catheters), and dispersion media.

특정 나노물질을 포함한 의약품에 승인 후 중대한 변경 또는 중등도 변경³⁰을 할 때 추가 위험 요소가 생길 수 있다. 변경 전후 의약품을 비교하려면, 변경의 영향과 제품 유형에 따라 CQA의 물리화학적 비교가 필요할 수 있고 생체내 생물학적 동등성(BE) 시험이 필요할 수 있다.³¹ 앞서 언급한 바와 같이, 제조공정 변경, 규모 확대 및 제조소 이전 사이의 연결을 위해 개발 전반에 걸쳐 확증 배치의 검체를 보관하는 것이 적합한 전략일 수 있다. 나노물질을 포함한 특정 의약품의 BE에 영향을 줄 수 있는 제조 변경에 관해서는 이 가이던스 VI항을 참조한다.

Additional risk factors may arise when making a major or moderate change³⁰ to drug products containing certain nanomaterials after approval. The comparison between a drug product before a change and after a change may require physicochemical comparison of CQAs and may require in vivo bioequivalence (BE) studies, depending on the impact of the change and the type of product.³¹ As stated above, retention of samples from pivotal batches through development to enable bridging between manufacturing process changes, scale-up, and site transfers may be a suitable strategy. For manufacturing changes that may affect the BE of certain drug products containing nanomaterials, please refer to section VI of this guidance.

FDA가 채택한 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이던스, 그리고 의약품과 그 구성 성분의 비임상 안전성을 다루는 CDER·CBER 가이던스의 권고는 일반적으로 나노물질을 포함한 의약품에도 적용된다. 나노물질을 포함한 신약은 다른 모든 신약과 마찬가지로 철저하게 시험하여야 한다. 그러나 구성 성분의 수용해도나 시험관내 조건에서의 응집에 따라 일부 시험관내 시험은 적절하지 않을 수 있으며, 시험 수행 조건을 조정하여야 할 수도 있다.

The recommendations set forth in International Council for Harmonization (ICH) guidances adopted by FDA, and CDER and CBER guidances addressing nonclinical safety of drug products and their components are generally applicable to drug products containing nanomaterials. New drug products that contain nanomaterials should be as thoroughly tested as for any new drug product. However, depending on the water solubility of the component or aggregation under in vitro conditions, some in vitro assays may not be appropriate, or the conditions under which these assays are conducted might need to be adjusted.

생분해되지 않는 구성 성분은 생분해성 구성 성분보다 더 오래 축적·잔류할 수 있으며, 그 결과 이들 성분에 대한 만성 노출과 관련된 영향을 일으킬 수 있다. 나노물질은 때때로 더 큰 입자 크기의 같은 물질보다 더 많은 양이 생물학적 장벽을 통과할 수 있다. 이는 혈액-뇌 장벽이나 태반 투과 증가처럼 경우에 따라 안전성 우려를 키울 수 있다.³² 제품에 약물 운반체로 기능하는 것을 포함하여 나노물질이 들어 있으면, 나노물질의 생체내 운명과 안전성에 미칠 잠재적 영향을 규명하여야 한다.

Components that are nonbiodegradable can accumulate and persist longer than biodegradable components and can consequently produce effects related to chronic exposure to these components. A nanomaterial can sometimes cross biological barriers in greater amounts than the larger particle size version. This can lead to increased safety concerns in some cases, such as increased penetration of the blood-brain barrier, or the placenta.³² If a product contains nanomaterials, including those that function as drug carriers, the biological fate of the nanomaterials and their potential impact on safety should be determined.

나노물질의 체내분포 시험을 수행하려면 생체내 검출을 높이기 위해 물질을 어떤 방식으로든 표지(예: 방사성 표지, 형광)하여야 할 수 있다. 시험에서 나노물질을 이렇게 표지하는 것이 체내분포에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

To conduct biodistribution studies of nanomaterials, it may be necessary for the material to be labeled in some manner (e.g., radiolabeled, fluorescence) to allow for enhanced detection in vivo. Impact of such labeling of nanomaterials in the study on biodistribution should be considered.

나노물질을 포함한 의약품의 안전성을 평가할 때는 투여 경로별 문제를 고려하여야 하며, 의약품 개발을 뒷받침하기 위해 통상 수행하는 비임상시험 외에 특별한 평가가 필요할 수 있다. 다음은 흔히 사용하는 투여 경로에 대한 고려 사항의 예이다.

Route-specific issues should be considered when assessing the safety of a drug product containing nanomaterials, and may warrant special assessment in addition to the nonclinical studies normally conducted in support of drug product development. The following are examples of considerations for commonly used administration routes.

나노물질은 모낭 침투가 증가하거나 국소 림프절로 분포할 가능성이 있다.³³ 또한 나노물질은 더 큰 크기의 입자와 다르게 햇빛과 상호작용할 수 있으며, 이는 빛과 피부의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 사람 환자에서 나노물질의 피부 투과는 피부 상태(예: 정상, 손상, 질환)의 영향을 받을 수 있다. 비임상시험에서 얻은 영향과 노출의 평가에서는 이러한 영향을 고려하여야 한다.

Increased hair follicle penetration or distribution to local lymph nodes is a possibility for nanomaterials.³³ In addition, nanomaterials can interact with sunlight differently than larger size particles and this can impact the interaction of light with the skin. Penetration of a nanomaterial through the skin in human patients can be impacted by the condition of the skin (e.g., intact, damaged, diseased). The evaluation of effects and exposures achieved in the nonclinical studies should consider this impact.

각질층 아래로 들어간 물질은 다른 일부 경로(예: 피부)에 비해 감작 가능성이 높을 수 있다. 피하 주사한 나노물질이 다른 알레르겐에 대한 감작을 증강할 수 있다는 보고가 있다.³⁴ 불용성 나노물질의 생체내 운명을 고려하여야 한다.

Materials introduced below the stratum corneum can possess an increased sensitization potential compared to some other (e.g., dermal) routes. It has been reported that nanomaterials injected subcutaneously can enhance sensitization to other allergens.³⁴ The biological fate of non-soluble nanomaterials should be considered.

나노물질의 국소/호흡기 독성은 폐 침착, 호흡기 조직 내 분포, 전신 BA와 마찬가지로 더 큰 입자와 다를 수 있다.³⁵ 불용성 운반체 나노물질의 생체내 운명(축적/이동, 제거)을 고려하여야 한다.

Local/respiratory toxicity of nanomaterials can differ from larger particles, as can lung deposition, distribution in respiratory tissues, and systemic BA.³⁵ The biological fate (accumulation/translocation, clearance) of non-soluble carrier nanomaterials should be considered.

나노물질을 포함한 의약품은 나노물질이 없는 같은 의약품에 비해 치료 부분의 조직 분포와 반감기가 다를 수 있다. 혈액적합성에 변화가 생길 수 있다.³⁶

Drug products containing nanomaterials can have a different tissue distribution of the therapeutic moiety and a different half-life compared to the same drug products without nanomaterials. Changes in hemocompatability can occur.³⁶

경구 투여 의약품에서 나노물질 성분을 사용하는 것은 흔히 치료 부분의 BA를 높이기 위한 것이다. 가능한 국소 영향과 흡수 용량 증가(기존 방법으로 검출되어야 함)를 제외하면, 마이크로미터 크기 물질로 수행한 경구 독성시험이 적절했다면 가용성 약물에서는 새로운 영향이 예상되지 않는다. 경구 제품에 불용성 나노물질이 들어 있으면, 독성시험에서 이를 고려하고 그러한 물질이 축적될 수 있는 조직에 대한 평가를 포함하여야 한다.

For orally administered drug products, use of nanomaterial ingredients is often intended to increase BA of the therapeutic moiety. Other than possible local effects and an increased absorbed dose (which should be detected with existing methods), if the oral toxicology studies with a micrometer scale material were adequate, new effects are not expected for soluble drugs. If an insoluble nanomaterial is included in an oral product, toxicology studies should take this into consideration and include assessment of tissues where such materials might accumulate.

나노물질을 포함한 의약품으로 독성시험을 수행하기 전에, 나노물질이 재현성 있게 제조되었고 사람이 노출될 나노물질을 대표한다는 것을 아는 것이 중요하다. 시험관내와 생체내에서 약물의 응집과 표면 특성에 영향을 주는 여러 요인, 부형 매체(vehicle) 및 매질을 이해하여야 한다. 비임상시험에 사용하는 시험물질은 적절히 밸리데이션된 분석 방법으로 특성분석하여야 한다. 시험물질에 나노물질이 들어 있는 경우, 이들 분석 방법에는 이 가이던스의 다른 부분(IV항)에서 다룬 바와 같이 나노물질의 고유한 특성에 적합한 방법이 포함되어야 한다.

Before toxicity studies are conducted with a drug product containing nanomaterials, it is important to know that the nanomaterial has been manufactured in a reproducible manner and that it is representative of the nanomaterial to which humans will be exposed. The different factors, vehicles, and media that affect the aggregation and surface properties of the drug, in vitro and in vivo, should be understood. Appropriately validated analytical methods should be used to characterize the test articles used in nonclinical studies. These analytical methods should include methods suitable for the unique properties of nanomaterials, as discussed elsewhere in this guidance (section IV), when test articles contain nanomaterials.

일반적으로 임상 물질을 비임상시험에서 시험하는 경우, 의약품 개발을 뒷받침하기 위해 통상 수행하는 종류의 비임상 평가로 나노물질 포함 의약품을 평가하기에 충분하다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이, 나노물질을 포함한 약물에는 일부 시험관내 시험이 적절하지 않을 수 있으며, 정확한 결과를 얻기 위해 시험 수행 조건을 조정하여야 할 수도 있다.

Generally, nonclinical evaluations of the kind typically conducted to support development of any drug product will be adequate to assess drug products containing nanomaterials when the clinical material is tested in the nonclinical studies. However, as noted above, some in vitro assays may not be appropriate for drugs that contain nanomaterials, or the conditions under which these assays are conducted might need to be adjusted in order to obtain accurate results.

기존에 승인된 의약품을 나노물질(유효성분 또는 비활성 성분)을 포함하도록 변형하는 경우, 다른 규제 요건이 충족된다는 전제에서 ADME와 가교 독성시험이 기존 승인 의약품의 안전성 또는 유효성에 관한 FDA의 판단(비임상 정보에 관한 판단 포함)에 근거하기에 적절하고 충분한 경우가 많다. 변경이 약물 ADME에 어떤 영향을 줄 수 있는지, 그리고 그 변경이 독성에 어떤 잠재적 영향(예: 태반 투과 증가, V.B항 참조)을 줄 수 있는지 고려하여야 한다. 변경으로 특정 조직에서 영향이 달라질 가능성이 시사되면 추가 시험이 필요할 수 있다. 경우에 따라 나노물질이 유효성분이 아니면, 관찰된 독성에 대한 나노물질의 기여를 평가하는 것이 이러한 가교 시험을 해석하는 데 유용할 수 있다. 따라서 나노물질만 투여하는 투여군을 포함하는 것을 고려하여야 한다.

When a previously-approved drug product is modified to include a nanomaterial (active ingredient or inactive ingredient), ADME and a bridging toxicology study can often be appropriate and sufficient to allow reliance on the Agency’s findings of safety or effectiveness of the previously-approved drug product, including those regarding the nonclinical information, assuming other regulatory requirements are met. Consideration should be given to how the change may affect drug ADME and what potential impact any change may have on toxicity, e.g., increased penetration through the placenta (refer to section V.B). Additional studies can be warranted if changes suggest the possibility of an altered effect in a particular tissue. In some cases, when the nanomaterial is not the active ingredient, assessment of its contribution to any observed toxicity can be useful in interpreting such bridging studies. Therefore, inclusion of treatment groups with only the nanomaterial should be considered.

나노물질을 포함한 의약품의 임상 개발은 IND, NDA, ANDA 및 BLA 제출을 위한 개발과 관련하여 임상 안전성·유효성 시험에 관한 모든 정책과 가이던스를 따라야 한다. 이 항은 등재 의약품(listed drug), 참조의약품(RLD) 또는 참조의약품(reference product)을 기준으로 개발하는, 예를 들어 505(b)(2), 505(j) 또는 351(k) 경로의 나노물질 포함 의약품의 임상 개발이라는 특정 주제를 다룬다.

The clinical development of drug products containing nanomaterials should follow all policies and guidances relevant to clinical safety and efficacy studies as they pertain to development of IND, NDA, ANDA, and BLA submissions. This section addresses the particular topic of clinical development of drug products containing nanomaterials developed in reference to a listed drug or reference listed drug or reference product, e.g., for the 505(b)(2), 505(j), or 351(k) pathways.

약동학-약력학(PK-PD) 관점에서 나노물질을 포함한 의약품은 두 가지 유형으로 구분할 수 있다. (1) 나노물질이 치료 부분인 것, (2) 나노물질이 전달을 위해 치료 부분을 가용화, 접합, 결합 또는 봉입하여 운반하는 것. 첫째 유형에서는 PK와 PD 규명이 나노물질로서의 치료 부분에 초점을 둔다. 둘째 유형에서는 PK와 PD 규명이 방출된 치료 부분과 운반체의 PK에 초점을 둔다. 첫째 범주의 예는 안정화된 나노결정 현탁제이다. 둘째 범주의 예로는 리포좀, 고분자 나노입자, 덴드리머가 있다. 나노물질 운반체는 적재된 치료 부분과 관련 없는 고유한 생물학적 활성(예: 면역원성)을 나타낼 수 있으며, 이 또한 의약품의 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있다는 점에 유의한다.

From a pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) point of view, drug products that contain nanomaterials can be differentiated into two different types: (1) those where the nanomaterial is the therapeutic moiety, or (2) those where the nanomaterial carries the therapeutic moiety solubilized, conjugated, associated, or encapsulated for delivery. For the first type, determination of PK and PD is focused on the therapeutic moiety as the nanomaterial. For the second type, determination of PK and PD is focused on the released therapeutic moiety and the PK of the carrier. An example for the first category is a stabilized nanocrystal suspension. Examples of the second category include liposomes, polymeric nanoparticles, and dendrimers. Note that nanomaterial carriers may exhibit inherent biological activity that is not related to the loaded therapeutic moiety (e.g., immunogenicity) and could also affect the safety and effectiveness of the drug product.

나노물질로 제형화된 유효성분(나노물질 자체이든 나노물질 운반체 안에 있든)의 체내 동태와 노출-반응 관계는 나노물질을 포함하지 않는 의약품과 같지 않을 수 있다. 나노물질 운반체는 세포내섭취(endocytosis) 경로나 투과·잔류 증대(EPR) 효과 등 여러 경로로 치료 부분을 표적 조직에 전달할 수 있다. 따라서 같은 유효성분을 포함한 제품에 대한 원칙, 즉 혈장에서의 노출이 동등하면 치료 성능이 동등함을 입증하는 근거가 된다는 원칙은, 나노물질을 포함한 신청 의약품과 그 신청이 근거로 삼는 나노물질 비포함 등재 의약품 사이에서는 성립하지 않을 수 있다.

The disposition and exposure-response relationship of an active ingredient formulated as a nanomaterial (whether a nanomaterial itself or within a nanomaterial carrier) may not be the same as for a drug product that does not contain nanomaterials. Nanomaterial carriers can deliver the therapeutic moiety to the target tissue by various routes, such as the endocytic route or via an enhanced permeation retention (EPR) effect. Consequently, the tenet for products containing the same active ingredient, i.e., that equivalent exposure in plasma supports a demonstration of equivalent therapeutic performance, may not hold for proposed drug products containing nanomaterials relative to the listed drug relied upon that does not contain nanomaterials.

경우에 따라 나노물질을 포함한 신청 제품과 근거로 삼는 등재 의약품(등재 의약품도 나노물질을 포함하는지와 관계없이) 사이에 생체이용률(BA)이 비교 가능함을 입증하는 것만으로는 신청 제품을 등재 의약품에 가교하기에 충분하지 않을 수 있다. 나노물질을 포함한 신청 제품과 근거로 삼는 등재 의약품 사이에 치료 부분의 체내 동태와 노출-반응 관계가 비교 가능함을 입증하기 위해 추가 비임상·임상 근거가 필요할 수 있다. 예를 들어 505(b)(2) 경로로 개발하는 나노물질 포함 신청 의약품에 대한 신청자의 개발 프로그램 목표가 근거로 삼는 등재 의약품과 비교하여 체내 동태와 노출-반응 관계에 의미 있는 차이가 없음을 입증하는 것이라면, 개발 프로그램의 규모는 이 입증 또는 가교를 뒷받침하는 데 필요한 근거의 양에 따라 달라진다.

In some cases, demonstration of comparable BA between a proposed product containing nanomaterials and the listed drug relied upon (whether or not the listed drug also contains nanomaterials) may not be sufficient to bridge the proposed product to the listed drug. Additional nonclinical and clinical evidence may be needed to demonstrate comparable disposition and exposure-response relationship for the therapeutic moiety between a proposed product containing nanomaterials and the listed drug relied upon. For example, if the goal of an applicant’s development program for a proposed drug product containing nanomaterials developed pursuant to the 505(b)(2) pathway is to demonstrate no relevant difference in disposition and exposure-response relationship relative to the listed drug relied upon, the magnitude of the development program depends on the amount of evidence required to support this demonstration or bridge.

나노물질을 포함한 신청 의약품의 성능을 등재 의약품에 가교하려는 개발 프로그램에서, FDA는 신청자가 위험 기반 접근법을 적용하여 개발 중인 제품이 등재 의약품과 비교하여 노출, 안전성 및/또는 유효성에서 임상적으로 유의한 변화를 보일지 판단할 것을 권고한다. 의약품이 이러한 임상적으로 유의한 변화를 보일 위험은 다를 수 있으며, 그 위험에 영향을 줄 수 있는 요인에는 의약품에 들어 있는 나노물질의 일부 특성, 투여 경로 및 사용 빈도가 있다. 중간 위험 및 고위험 나노물질 포함 의약품은 저위험 나노물질 포함 의약품보다 노출과 치료 성능에 관한 불확실성이 크다. 중간 위험 및 고위험 나노물질 포함 의약품의 불확실성을 줄이려면 노출-반응 프로파일을 탐색하여야 할 수 있다.

In development programs attempting to bridge the performance of a proposed drug product containing nanomaterials to a listed drug, FDA recommends that applicants apply a risk-based approach to determine if the product in development will exhibit clinically significant changes in exposure, safety, and/or effectiveness relative to the listed drug. The risk of a drug product exhibiting such clinically significant changes may vary; factors that can influence that risk include certain characteristics of the nanomaterial contained within the drug product, route of administration, and frequency of use. With medium and high risk drug products containing nanomaterials, the uncertainty about exposure and therapeutic performance is greater than with low risk drug products containing nanomaterials. To reduce the uncertainty with medium and high risk drug products containing nanomaterials, the exposure-response profile may have to be explored.

또한 나노물질을 포함한 신청 의약품의 성능을 등재 의약품의 성능에 가교할 수 있는지는 다른 임상 정보나 안전성 정보에 따라 달라질 수 있다. 나노물질을 포함한 의약품의 성능을 등재 의약품에 가교하려는 개발 프로그램에서는 이러한 고려 사항을 입증하여야 한다.

In addition, whether the performance of a proposed drug product containing nanomaterials can be bridged to that of a listed drug may depend on other clinical or safety information. Such considerations should be demonstrated in development programs attempting to bridge the performance of a drug product containing nanomaterials to a listed drug.

아래에 위험 범주를 보여 주기 위한 예시를 제시하며, 이는 나노물질을 포함한 의약품에 대한 FDA의 예비적 견해와 경험에서 도출한 것이다. 이 예시가 모든 경우를 망라하지는 않는다는 점에 유의한다.

Below, we present examples that are meant to be illustrative of the risk categories, derived from the Agency’s preliminary thinking and experience with drug products containing nanomaterials. Note that these examples are not comprehensive.

505(b)(2) 허가 경로를 따르고 저위험인 의약품의 임상 개발에서는, 비교 혈장 PK에 근거하여 신청 제품과 근거로 삼는 등재 의약품 사이에 BA가 비교 가능함을 입증하면 등재 의약품의 안전성·유효성에 대한 FDA의 판단에 가교하기에 대체로 충분할 수 있다. 중간 위험 및 고위험 범주의 제품은 먼저 신청 제품의 특성을 규명하기 위해 PK, PD 및 내약성을 평가하는 단회·반복 투여 시험을 포함하여야 한다. 이 시험에 이어 신청 제품과 근거로 삼는 등재 의약품을 비교하는 단회 투여 상대 BA 시험을 수행하여야 한다. 경구 투여 나노물질의 경우 충분한 가교를 제공하려면 단회 투여 식후 상대 BA 시험도 필요하다.

In the clinical development of drug products that follow a 505(b)(2) approval pathway and are low risk, demonstration of comparable BA between the proposed product and the listed drug relied upon based on a comparative plasma PK may be generally sufficient to bridge to the Agency’s finding of safety and effectiveness for the listed drug. Products in the medium and high risk categories should initially include single and multiple dose studies assessing PK, PD, and tolerability to characterize the proposed product. These studies should be followed by a single dose relative BA study comparing the proposed and the listed drug relied upon. For orally administered nanomaterials, a single dose fed relative BA study is also necessary to provide a sufficient bridge.

중간 위험 및 고위험 나노물질 포함 의약품의 경우, 신청 제품과 등재 의약품 사이에 BA가 비교 가능함을 입증하는 것에 더해 치료 부분의 체내 동태와 노출-반응 관계가 신청 제품과 그 근거로 삼으려는 등재 의약품 사이에 비교 가능함을 보여 주는 추가 근거가 필요할 수 있다.

For medium and high risk drug products containing nanomaterials, demonstration of comparable BA between the proposed and the listed drug may need additional evidence to show that the disposition and exposure-response relationship of the therapeutic moiety is comparable between the proposed product and listed drug upon which it seeks to rely.

근거로 삼는 등재 의약품과 BA가 비교 가능하다고 제시하는 중간 위험 및 고위험 나노물질 포함 의약품의 경우, 단회 투여 ADME 시험은 치료 부분의 체내 동태가 근거로 삼는 등재 의약품과 비교 가능하다는 추가 보증을 제공할 수 있다. 그러나 ADME 시험으로는 치료 부분이 표적 조직으로 방출되는 속도와 정도에서 제품 간의 미세하지만 임상적으로 유의한 차이를 검출하지 못할 수 있다. 신청 제품과 근거로 삼는 등재 의약품의 PK·PD 특성을 살피는 단회·반복 투여 시험은 노출-반응 관계를 탐색할 수 있으므로 더 적합할 수 있다. 이러한 시험에서는 치료 관련 PD 바이오마커와 독성 관련 PD 바이오마커를 모두 선정하여야 하며, 이상적으로는 임상 결과와 관련된 것이어야 한다.

For medium and high risk drug products containing nanomaterials that are proposed to have BA comparable to the listed drug relied upon, a single dose ADME study can provide additional assurance of comparable disposition of the therapeutic moiety with the listed drug relied upon. However, ADME studies may not be able to detect discrete but clinically significant differences between products in rate and extent of release of the therapeutic moiety into the target tissues. Single and multiple dose studies examining the PK and PD characteristics of the proposed product and the listed drug relied upon may be better suited because they allow an exploration of the exposure-response relationship. Both therapeutic- and toxicity-related PD biomarkers, ideally related to clinical outcomes, should be selected in these studies.

선정한 PD 바이오마커가 관심 혈액/혈장 농도 범위에서 변동하고 반응의 발현과 소실이 비교적 빠르면, 나노물질을 포함한 신청 의약품과 근거로 삼는 등재 의약품 사이의 노출-반응 관계 차이를 더 쉽게 알아낼 수 있다.

Recognition of a difference in the exposure-response relationship between the proposed drug product containing nanomaterials and the listed drug relied upon may be facilitated if the selected PD biomarkers vary over the blood/plasma concentration range of interest and exhibit a reasonably rapid onset and offset of the response.

비교 노출-반응 관계를 확립하는 데 적합한 PD 바이오마커가 없으면, 나노물질을 포함한 의약품의 개발 프로그램에 비교 안전성·유효성 시험을 포함하여야 할 수 있다. 등재 의약품과 그 약리학적 계열에 관한 특정 안전성·유효성 우려 때문에도 나노물질을 포함한 의약품에 대해 추가 비교 임상 안전성·유효성 자료가 필요할 수 있다. 활성 저하는 보통 허가를 가로막으므로, 임상시험은 나노물질을 포함한 신청 의약품이 근거로 삼는 등재 의약품보다 활성이 낮지 않음을 입증하도록 설계할 수 있다. 또는 신청자가 근거로 삼는 등재 의약품에 대한 우월성 주장을 하고자 하면 우월성을 입증하는 임상시험을 사용할 수 있다.

If PD biomarkers suitable for establishing comparative exposure-response relationships are not available, the development program of drug products containing nanomaterials may have to include comparative safety and effectiveness studies. Specific safety or effectiveness concerns regarding the listed drug and its pharmacological class also may necessitate additional comparative clinical safety and effectiveness data for drug products containing nanomaterials. Clinical studies may be designed to demonstrate that the proposed drug product containing nanomaterials does not have decreased activity compared to the listed drug relied upon, as decreased activity usually would preclude approval. Alternatively, clinical studies to demonstrate superiority may be used if the applicant wishes to make a superiority claim over the listed drug relied upon.

신청자가 자사의 나노물질 포함 의약품이 근거로 삼는 등재 의약품보다 유효성 면에서 유리하다고 판단하면, 먼저 비열등성을 검정하고 이어서 우월성을 검정하는 순차 검정을 사용하는 시험이 유용한 설계가 될 수 있다. 이 시험은 과학적으로 타당하고 신청 제품과 그 근거로 삼으려는 등재 의약품 사이의 유효성·안전성에서 의미 있는 차이를 검출할 수 있을 만큼 적절한, 사전에 정한 비열등성 한계에 근거하여야 한다.

A study employing a sequential test in which non-inferiority is tested first and superiority is tested second may be a useful design if an applicant believes its drug product containing nanomaterials provides an efficacy advantage over the listed drug relied upon. This study should be based on a pre-specified non-inferiority margin that is scientifically justified and adequate to enable the detection of relevant differences in effectiveness and safety between the proposed product and the listed drug upon which it seeks to rely.

신청자는 과학적으로 타당하면 등재 의약품의 임상시험과 다른 평가변수를 사용할 수 있다. 예를 들어 등재 의약품이 무진행 생존기간 평가변수에 근거하여 허가된 종양 분야에서는 반응률이 비열등성 시험의 적절한 평가변수가 될 수 있다. 위에서 설명한 것처럼 사실상 PD 바이오마커에 해당하는 일부 평가변수도 허용될 수 있다.

An applicant may use endpoints that are different from those in the listed drug’s clinical trials if they are scientifically justified. For example, response rate may be an appropriate endpoint for a non-inferiority trial in the oncology setting where the listed drug was approved based on a progression-free survival endpoint. Certain endpoints that are effectively PD biomarkers, as discussed above, also may be acceptable.

나노물질을 포함한 신청 의약품의 신청자는, 제안하는 새로운 적응증에서 안전성과 유효성을 입증하는 새 임상시험을 수행하지 않는 한, 근거로 삼는 등재 의약품에 대해 이미 허가된 적응증에 대해서만 허가를 받으려 하는 것이 대체로 적절하다.

It is generally appropriate for the applicant of a proposed drug product containing nanomaterials to seek approval only for indications that have been previously approved for the listed drug relied upon, unless new clinical trials to demonstrate safety and efficacy are conducted in the proposed new indication.

신청자는 FD&C법 505(j)항에 따라 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 제출하여 나노물질을 포함한 의약품을 참조하는 제네릭 제품의 허가를 받을 수 있다. ANDA 신청자는 무엇보다도 제네릭의약품이 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등함을 입증하여야 한다(FD&C법 505(j)(2)(A)(iv)항).³⁷ 또한 ANDA에는 신청 제네릭의약품이 RLD와 같은 유효성분, 이미 허가된 사용 조건, 투여 경로, 제형, 함량 및 (일부 예외를 제외하고) 표시기재(labeling)를 가지며, 의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증하고 유지하기에 적절한 정보를 갖추었음을 보여 주는 충분한 정보가 들어 있어야 한다.³⁸

An applicant may seek approval of a generic product that references a drug product containing nanomaterials by submitting an ANDA under section 505(j) of the FD&C Act. An ANDA applicant must demonstrate, among other things, that the generic drug product is bioequivalent to the reference listed drug (RLD) (section 505(j)(2)(A)(iv) of the FD&C Act).³⁷ In addition, an ANDA must contain sufficient information to show that the proposed generic drug has the same active ingredient(s), previously approved conditions of use, route of administration, dosage form, strength, and (with certain exceptions) labeling as the RLD, and has adequate information to assure and preserve the identity, strength, quality, and purity of the drug.³⁸

BE 시험은 제네릭의약품이 작용 부위에서 RLD와 같은 흡수 속도와 정도를 가짐을 입증하는 것을 목표로 수행한다(21 CFR 314.3, 320.21(b)(1)).

BE studies are conducted with the goal of demonstrating that the generic drug has the same rate and extent of absorption at the site of action as the RLD (21 CFR 314.3, 320.21(b)(1)).

나노물질은 단순한 나노결정, 유기 나노물질(예: 리포좀, 고분자 나노입자), 무기 나노물질(예: 금 나노입자)부터 복합 구조의 통합 나노입자(예: 코어-셸, 표면 개질 나노입자)까지 다양하다. 일반적으로 ANDA 신청자는 포괄적인 생체내 PK 평가와 시험관내 물리화학적 특성분석에 근거하여 신청 제네릭의약품과 나노물질을 포함한 RLD 사이의 생물학적 동등성을 입증할 충분한 과학적 근거를 제공할 책임이 있다. 또한 나노물질인 유효성분의 경우, 유효성분 동일성을 입증하려면 RLD의 포괄적인 특성분석과 유효성분을 형성하는 데 쓰인 기본 화학에 대한 이해가 필요할 수 있다. 현재의 견해는 나노물질 기반 제품의 여러 구성 성분에서 일어나는 핵심적인 구조 변화는 어느 것이든 BE, 약리 및 독성 프로파일에 영향을 줄 수 있다는 것이다.

Nanomaterials range from simple nanocrystals, organic nanomaterials (e.g., liposome, polymeric nanoparticle), and inorganic nanomaterials (e.g., gold nanoparticles), to complex-structure integrated nanoparticles (e.g., core-shell, surface modified nanoparticles). In general, an ANDA applicant is responsible for providing sufficient scientific evidence based on a comprehensive in vivo PK evaluation and in vitro physicochemical characterization to demonstrate bioequivalence between a proposed generic drug and its nanomaterial-containing RLD. In addition, for an active ingredient that is a nanomaterial, comprehensive characterization of the RLD and understanding of the fundamental chemistry used to form the active ingredient may be needed to demonstrate active ingredient sameness. Current thinking is that any critical structural change in the multiple components of nanomaterial-based products may influence the BE, pharmacology, and toxicology profiles.

따라서 나노물질을 포함한 의약품의 BE를 입증할 때 고려하여야 할 추가 과제가 있다. 첫째, 일부 나노물질의 유효성분은 대체로 불균일한 혼합물이어서 유효성분 동일성을 입증하려면 상당한 특성분석이 필요할 수 있다. 둘째, 나노물질을 포함한 의약품의 일부 첨가제는 복잡하고 여러 공급원(예: 천연 유래, 반합성 또는 합성)에서 얻을 수 있다. 이러한 첨가제는 의도한 특성을 보장하도록 충분히 관리하여야 한다. 셋째, 나노물질의 특성은 제조공정에 따라 달라질 수 있으며, 제조공정은 복잡하고 긴 단계를 거칠 수 있다. 넷째, 투여 후 치료 부분은 전신 순환과 작용 부위 모두에서 유리 약물³⁹이나 나노물질 결합 약물 등 여러 형태로 존재하는 경우가 많다.

Therefore, there are additional challenges that should be considered for demonstrating BE for a drug product containing nanomaterials. First, the active ingredients of some nanomaterials are generally heterogeneous mixtures which may require considerable characterization to demonstrate active ingredient sameness. Second, some excipients in drug products containing nanomaterials are complex and available from different sources (e.g., naturally sourced, semi-synthetic, or synthetic). These excipients should be sufficiently controlled to ensure their intended properties. Third, the properties of nanomaterials can be dependent on the manufacturing processes, which can be complicated and involve lengthy steps. Fourth, after administration, the therapeutic moiety often exists in multiple forms, e.g., free drug³⁹ or nanomaterial-associated drug, both in systemic circulation and at the site of action.

따라서 BE를 확립하기 위해 치료적으로 가장 관련성이 높은 부분을 확인하는 것이 매우 중요하다.

Therefore, it is critical to identify the most therapeutically relevant moiety for establishing BE.

나노물질 제제, 약물 방출 기전 및 고유한 체내 분포가 다양하기 때문에, 기존 BE 시험에서 혈액/혈장 중 PK 변수가 비교 가능하다는 근거만으로는 신청 제네릭의약품과 RLD의 BE를 확립하기에 충분할 수도 있고 충분하지 않을 수도 있다. 전신 순환 중 약물 농도가 작용 부위의 약물 농도를 늘 반영하는 것은 아닐 수 있다. 다만 제네릭의약품 허가 요건을 충족하는 데 충분한 BE 시험의 유형은 투여 경로와 사용한 나노물질에 따라 달라진다.

Due to the diversity of nanomaterial formulations, drug release mechanisms, and unique bio-distribution, evidence of comparable PK parameters in blood/plasma in conventional BE studies alone may or may not be sufficient to establish BE of the proposed generic drug product and the RLD. Drug levels in systemic circulation may not always reflect drug concentration at the site of action. However, the type of BE studies sufficient to satisfy the requirements for generic drug approval depend on the route of administration and nanomaterials employed.

위험이 비교적 낮은 경구 투여 나노물질 포함 의약품의 경우, 혈액/혈장 중 PK 시험과 BE 기준이면 일반적으로 제네릭의약품과 RLD 사이의 BE를 입증하기에 충분한 것으로 본다. ANDA 신청자는 BE 시험 설계에 관한 권고로 FDA의 업계 대상 초안 가이던스 「ANDA로 제출하는 의약품의 약동학적 평가변수를 사용한 생물학적 동등성 시험(Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA)」(2013년 12월)⁴⁰을 참고할 수 있다. 경구 투여 의약품의 BE를 입증하려면 일반적으로 공복 BE 시험과 식후 BE 시험을 모두 권장한다.

For orally-administered drug products containing nanomaterials that have relatively low risk, PK studies in blood/plasma and BE criteria generally are considered sufficient to demonstrate BE between the generic and the RLD. ANDA applicants can refer to FDA’s draft guidance for industry on Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (December 2013)⁴⁰ for recommendations on BE study design. Generally, both fasted and fed BE studies are recommended to demonstrate BE of orally administered drug products.

난용성 약물의 BA를 높이기 위해 나노물질을 사용하는 경구 의약품을 참조하는 ANDA는 그 특정 나노물질이나 어떤 나노물질도 사용할 필요가 없으며, 같은 BA 향상을 달성하는 다른 전략을 사용할 수 있다. 무정형 고체 분산체 사용, 계면활성제나 공용매 도입 등 약물 BA를 높이는 효과적인 기술이 여럿 있다. ANDA 신청자가 위장관 내 나노입자 분포에 영향을 줄 수 있는, RLD와 다른 유형의 나노물질(예: 나노결정 대 나노결정이 아닌 나노물질)을 사용하면, 추가 특성분석과 함께 파이어판(Peyer’s patch)이나 다른 위장관 조직에 의한 비특이적 약물 흡수를 뒷받침하는 근거를 제공하여야 한다.

ANDAs referencing oral drug products using nanomaterials to improve BA for poorly water-soluble drugs need not use that particular nanomaterial or any nanomaterial, but may use alternative strategies to achieve the same BA enhancement. There are a number of effective technologies that exist to improve drug BA, including the use of amorphous solid dispersions, introduction of surfactants or co-solvents, and others. If the ANDA applicant uses a different type of nanomaterial than the RLD (e.g., nanocrystal versus nanomaterials other than nanocrystals) that may potentially affect nanoparticle distribution in the GI tract, additional characterization and evidence supporting non-specific drug uptake by Peyer’s patch or other GI tissues, should be provided.

비경구 경로로 투여하는 나노물질 포함 의약품의 경우, 제네릭의약품 신청자는 BE 입증의 일부로 적절한 시험관내 시험을 수행하고 필요하면 생체내 BE 시험을 수행하는 것이 일반적으로 권장된다. 또한 일부 비경구 의약품의 경우 신청자는 제네릭 제품이 RLD와 같은 비활성 성분을(즉, 질적으로 동일(Q1)) 같은 농도로(즉, 양적으로 동일(Q2)) 포함함을 입증하여야 하며, 경우에 따라서는 반드시 입증하여야 한다.⁴¹ 혈액/혈장 중 PK 변수가 비교 가능하다는 것만으로는 비슷한 생체이용률을 보장하기에 충분하지 않을 수 있으므로, 과학적 관점에서 비교 물리화학적 시험(즉, BE 시험의 시험관내 요소로서) 같은 추가 조치를 포함하여야 할 수 있다.

For drug products containing nanomaterials adminstered non-orally, it is generally recommended that the generic applicant conduct appropriate in vitro tests as part of demonstrating BE and conduct in vivo BE studies when necessary. In addition, for certain non-oral drug products the applicant should, or in some cases must, demonstrate that the generic product contains the same inactive ingredients (i.e., is qualitatively the same (Q1)) in the same concentration (i.e., is quantitatively the same (Q2)) as the RLD.⁴¹ The inclusion of additional measures, such as comparative physicochemical testing (i.e., as in vitro elements of a BE study), may be needed as a scientific matter to ensure similar bioavailability, since comparable PK parameters in blood/plasma alone may not be sufficient to do so.

이러한 물리화학적 특성분석의 예로는 입자 형태, 입자 크기와 분포, 표면 전하, 시험관내 약물 방출, 유리 약물과 나노물질 결합 약물 등이 있다. 이러한 시험관내 특성분석은 제네릭 제품과 대조 의약품 각각 최소 3개의 서로 다른 배치로 수행하고 적절한 방법으로 비교하여야 한다. 예를 들어 집단 BE 같은 통계적 동등성 접근법으로 나노물질의 크기와 분포가 비교 가능함을 입증하는 것이 적절할 수 있다.⁴² 생체내 BE 시험에서 치료적으로 가장 관련성이 높은 부분에 관해서는, 제네릭 제품의 PK를 정확히 평가할 수 있도록 ANDA 신청자는 나노입자로부터의 약물 방출과 관련된 모든 임상적으로 관련된 물질(예: 유리 약물 및/또는 나노물질 결합 약물)의 농도-시간 곡선을 제공하여야 한다.

Examples of such physicochemical characterizations include particle morphology, particle size and distribution, surface charge, in vitro drug release, free and nanomaterial-associated drug, and others. These in vitro characterizations should be conducted on at least three different batches of each of the generic and reference drug products and compared using appropriate methods. For example, it might be appropriate to demonstrate comparable size and distribution of nanomaterials using a statistical equivalence approach, such as population BE.⁴² As for the most therapeutically relevant moiety for in vivo BE studies, the ANDA applicant should provide concentration-time curves for all clinically relevant entities (e.g., free drug and/or nanomaterial-associated drug) relating to the drug release from nanoparticles, in order to enable an accurate assessment of the PK of the generic product.

일반적으로 혈액/혈장 중 유리 약물과 나노물질 결합 약물의 PK는, 적절하고 밸리데이션된 생체시료분석법에 근거하여, 제네릭의약품과 RLD 사이에 비교 가능하여야 한다.⁴³

Generally, the PK of both the free drug and nanomaterial-associated drug in the blood/plasma should be comparable between the generic and the RLD, based on adequate and validated bioanalytical methods.⁴³

나노물질을 포함한 의약품은 여러 구성 성분으로 이루어질 수 있는 구조 덕분에 약물 전달 설계의 유연성이 크다. 의약품 속 나노물질의 재료, 구조 및 기능이 복잡하고 다양하기 때문에, FDA는 현재 이러한 의약품을 제품별로 검토하고 제품별 가이던스를 개발한다.⁴⁴ 염산독소루비신 리포좀 주사제, 글루콘산제이철나트륨 콜로이드 복합체 등에 대한 BE 권고를 담은 초안 제품별 가이던스를 비롯해 제네릭의약품 개발을 위한 여러 제품별 가이던스가 공개되어 있다.

The potential multi-component structure of drug products containing nanomaterials allows great flexibility of drug delivery designs. Due to the complexity and diversity of materials, structures, and functionalities of nanomaterials in drug products, FDA currently examines these drug products and develops product-specific guidances on a product-by-product basis.⁴⁴ A number of product-specific guidances for generic drug development, including draft product-specific guidances with BE recommendations for doxorubicin hydrochloride liposomal injection, sodium ferric gluconate colloidal complex, and others have been published.

나노물질을 포함한 생물의약품 참조의약품에 대한 바이오시밀러 개발은 일반적으로 바이오시밀러에 관한 현행 가이던스를 따라야 한다.⁴⁵ 제품 개발과 바이오시밀러성 또는 상호교환 가능성 입증의 일부로, 나노물질이 제품의 안전성, 순도 및 역가에 미치는 기여를 평가하여야 한다. 신청자는 나노물질을 포함한 바이오시밀러 개발 초기에 FDA와 협의하는 것이 권장된다.

The development of a biosimilar to a biological reference product containing nanomaterials should generally follow current guidance on biosimilars.⁴⁵ The contribution of the nanomaterial to product safety, purity, and potency should be assessed as part of the product development and the demonstration of biosimilarity or interchangeability. Applicants are encouraged to contact FDA early during the development of biosimilars containing nanomaterials.

나노물질을 포함한 제품을 투여한 후에는 임상적으로 관련된 모든 물질, 즉 모약물과 가능하면 주요 활성 대사체를 적절한 생체 매트릭스에서 측정하여야 한다. 일반적으로 총 약물, 유리 약물 및 나노물질 결합 약물을 각각 측정하거나 간접적으로 산출하여야 한다. 이를 위해 검출 전에 유리 약물과 나노물질 결합 약물을 분리하거나 동시 분석을 하여야 할 수 있다. 유리 모약물과 주요 활성 대사체의 농도는 낮을 수 있다. 밸리데이션되고 특이적이며 감도가 높은 방법을 사용하는 것이 권장된다.

All clinically relevant entities, i.e., parent drug and major active metabolites, if possible, should be measured in the appropriate biologic matrices after administration of products containing nanomaterials. In general, total, free, and nanomaterial-associated drug should be measured separately or indirectly derived. This may require separation of free and nanomaterial-associated drug prior to detection or simultaneous analysis. The concentrations of free parent drug and major active metabolite(s) may be low. The use of validated, specific, and highly sensitive methods is recommended.

안정성 및 생체적합성: 전신 활성을 목적으로 하는 나노물질의 안정성에 사람 혈장과 혈액이 미치는 영향과, 나노물질의 혈액·혈청과의 생체적합성을 검토하여야 한다.

Stability and Biocompatibility: The impact of human plasma and blood on the stability of nanomaterials intended for systemic activity and the biocompatibility of nanomaterial with blood and serum should be examined.

나노물질을 포함한 제품과 다른 제품 사이에는 큰 차이가 있으므로, 아래 시험 절차의 방법은 나노물질을 포함한 제품에서 신뢰할 수 있는 결과를 얻도록 적절히 조정하여야 할 수 있다.

Because of significant differences between products containing nanomaterials and other products, the methods for the test procedures listed below may have to be appropriately adapted to provide reliable results with products containing nanomaterials.

혈장 단백질 결합: 혈액 순환에 들어간 나노물질은 몇 시간에 걸친 과정에서 여러 혈장 단백질과 상호작용하며, 결국 단백질 코로나가 형성된다. 따라서 이 시험의 목적은 시간 경과에 따라 코로나 형성에 관여하는 주요 결합 단백질과, 배양 시간 동안 결합된 나노물질의 비율을 확인하는 것이다.

Plasma Protein Binding: Nanomaterials entering the blood circulation interact with multiple plasma proteins in a process lasting over several hours, which ultimately results in the formation of a protein corona. The goal of this study, therefore, is to determine the major binding proteins involved in the formation of the corona over time and the percentage of bound nanomaterial over the incubation time.

시험관내 청소율 및 대사: 식세포는 전신 투여된 나노물질의 청소에 주된 역할을 한다. 나노물질을 흡수하면 식세포가 고농도의 활성 성분에 노출될 수 있다. 따라서 배양한 사람 식세포를 시험관내에서 나노물질에 노출시키는 것이 잠재적 세포독성을 평가하는 데 유용할 수 있다. 운반체에서 방출된 저분자 유효성분은 주로 1상·2상 효소에 의해 대사되거나 변하지 않은 채 소변으로 배설된다. 나노물질인 유효성분과 온전한 나노물질 운반체가 효소와 상호작용하는 정도는 제한적인 것으로 여겨지지만, 블록 공중합체, PEG, 지질 같은 일부 해리된 단량체는 사이토크롬 P450 효소와 위장관 수송체의 기능에 영향을 줄 수 있다. 따라서 이 견해를 뒷받침하거나 반박하는 실험적 근거를 제공하여야 한다.

In Vitro Clearance and Metabolism: Phagocytes play a major role in the clearance of systemically administered nanomaterials. The uptake of nanomaterials may expose phagocytes to high concentrations of the active component. Therefore, in vitro exposure of cultured human phagocytes to nanomaterials may be useful in evaluating potential cytotoxicity. Small molecule active ingredients released from carriers are metabolized primarily by Phase 1 and Phase 2 enzymes or eliminated unchanged in the urine. The interaction of active ingredients that are nanomaterials and intact nanomaterial carriers with enzymes is thought to be limited, but some dissociated monomers, such as block copolymers, PEG, and lipids, may affect the function of cytochrome P450 enzymes and gastrointestinal transporters. Therefore, experimental evidence supporting or rejecting this notion should be provided.

나노물질은 환자의 면역 상태, 이전 병력, 약물 투여 경로·용량·빈도, 투여한 나노물질의 고유한 특성에 따라 면역원성 효과를 나타낼 가능성이 있다.⁴⁶ 신청자는 위험 기반 접근법을 사용하여, 나노물질을 포함한 제품의 투여와 관련될 수 있고 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있는 유해 면역 반응을 평가하고 완화하는 것이 권장된다. 신청자는 면역 반응의 잠재적 중대성과 발생 가능성에 따라 면역원성 위험을 사례별로 평가하여야 하며, 제품 개발의 가장 이른 단계부터 이후 제품 수명주기 전체에 걸쳐 고려하여야 한다. 마찬가지로 공정 및/또는 제품 변경(예: 제품 및/또는 공정 최적화)을 시행하기 전에도, 그 변경의 정도와 면역 반응을 일으킬 위험 수준에 따라 면역원성 위험을 평가하여야 한다.

There is a potential for nanomaterials to exert an immunogenic effect depending on a patient’s immunologic status, prior history, route/dose/frequency of drug administration, and unique characteristics of the administered nanomaterial.⁴⁶ It is recommended that applicants use a risk-based approach to evaluate and mitigate adverse immune responses that may be associated with administration of products containing nanomaterials that could affect safety and efficacy. Applicants should assess the risks for immunogenicity on a case-by-case basis and considered at the earliest stage of product development as well as throughout the remainder of the product life cycle depending on the potential severity of immune responses and the likelihood of their occurrence. Immunogenicity risks should similarly be assessed prior to implementing changes to the process and/or product (e.g., product and/or process optimization) depending on the extent of such changes and the level of risk for invoking immune responses.

유해 면역 반응과 관련된 위험을 평가하고 완화하는 방법에 관한 일반 권고는, 신청자가 FDA의 업계 대상 가이던스 「치료용 단백질 제품의 면역원성 평가(Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products)」(2014년 8월)와 ICH 가이던스 S8 「의약품의 면역독성 시험(Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals)」(2006년 4월)에서 예시 접근법을 참고하여야 한다.⁴⁷ 비생물학적 나노물질 구성 요소가 있는 생물의약품의 면역원성 위험 평가에서는 나노물질 구성 요소가 면역보조(adjuvant) 특성을 가질 수 있다는 점을 고려하여야 한다.

For general recommendations regarding how to evaluate and mitigate risks associated with adverse immune responses, the applicants should consult FDA guidance for industry Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014) and the ICH guidance S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals (April 2006) for sample approaches.⁴⁷ Immunogenicity risk assessments of biological products that have a non-biologic nanomaterial component should consider that the nanomaterial component may possess adjuvant properties.

따라서 나노물질 구성 요소가 있는 생물의약품은 생물의약품 단독과 면역원성 특성이 다를 수 있으며, 이에 대해 별도 검토가 필요할 수 있다.

Consequently, biological products with a nanomaterial component may have different immunogenic characteristics compared to the biologic alone that may warrant specific examination.

국가환경정책법(NEPA)은 연방 기관이 자기 기관 조치의 환경 영향을 평가하고, 관심 있고 영향을 받는 대중이 환경 분석에 관해 알 수 있도록 하라고 요구한다. FDA는 신청자가 의약품이나 생물의약품의 시판 전 신청에 대한 FDA 조치를 요청할 때 환경평가서(EA) 또는 범주적 제외(categorical exclusion) 주장을 제출하도록 요구한다(21 CFR 25.15(a). FDA의 업계 대상 가이던스 「사람용 의약품 및 생물의약품 신청의 환경평가(Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)」(1998년 7월)도 참조한다).

The National Environmental Policy Act (NEPA) requires Federal agencies to assess the environmental impact of Agency actions and to ensure that the interested and affected public is informed of environmental analyses. FDA requires applicants to submit an Environmental Assessment (EA) or a claim of categorical exclusion when requesting Agency action on a drug or biologic premarket application (21 CFR 25.15(a); see also FDA’s guidance for industry Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications (July 1998)).

환경 중 나노물질의 영향에 관한 과학 지식이 현재 발전하고 있는 상태임을 고려하여, CDER과 CBER은 당분간 나노물질을 포함한 의약품이 기존 범주적 제외에 해당하는지 또는 EA가 필요한지를 사례별 접근법으로 판단할 계획이다. FDA 규정에 따라 EA가 제출되면, CDER 또는 CBER은 EA에 담긴 정보를 평가하여 그것이 정확하고 객관적인지, 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 줄 수 있는지, 환경영향평가서(EIS)를 작성할지를 판단한다. EIS 작성이 필요한 유의한 영향이 확인되면, FDA는 자체 절차에 따라 그 조치에 대한 EIS를 작성한다(21 CFR 25.15(b)).

In light of the current, evolving state of scientific knowledge regarding the impact of nanomaterials in the environment, CDER and CBER intend to use a case-by-case approach at this time to determine whether drug products that contain nanomaterials qualify for an existing categorical exclusion or whether an EA is required. In accordance with FDA regulations, if an EA is submitted, CDER or CBER will evaluate the information contained in the EA to determine whether it is accurate and objective, whether the proposed action may significantly affect the quality of the human environment, and whether an Environmental Impact Statement (EIS) will be prepared. If significant effects requiring the preparation of an EIS are identified, FDA will prepare an EIS for the action pursuant to its procedures (21 CFR 25.15(b)).

EIS 작성이 필요한 유의한 영향이 확인되지 않아 EIS를 작성하지 않기로 결정하면, FDA는 21 CFR 25.41에 따라 무영향 판정서(Finding of No Significant Impact)를 작성한다.

If significant effects requiring the preparation of an EIS are not identified, resulting in a decision not to prepare an EIS, FDA will prepare a Finding of No Significant Impact, in accordance with 21 CFR 25.41.

FDA의 의사 결정을 돕고 심사 후반의 정보 요청을 피하는 데 도움이 되도록, 업계는 개발 과정 초기에 범주적 제외를 주장할지 EA를 제출할지에 대한 의향을 FDA에 알릴 것을 권고한다. 범주적 제외를 주장하는 경우, 신청자는 선택한 범주적 제외의 기준을 뒷받침하는 정보와 21 CFR 25.15(a)에서 요구하는 “특별한 상황 없음”⁴⁸ 진술을 함께 제공하여야 한다. 예를 들어 신청자는 나노물질의 환경 중 방출이 무시할 만함을 보여 주는 정보(예: 투여량, ADME, 분배 및 생분해 자료)나, 예상 노출 수준에서 나노물질이 수생·육상 생물에 독성을 나타내지 않을 것으로 예상됨을 보여 주는 정보를 제공할 수 있다.

To assist the Agency in our decision-making and to help avoid late cycle information requests, we advise industry to notify the FDA early in the development process of their intent to either claim a categorical exclusion or submit an EA. If a categorical exclusion is claimed, the applicant should provide information supporting the criteria for the selected categorical exclusion and the accompanying statement of “no extraordinary circumstances”⁴⁸ required by 21 CFR 25.15(a). For example, the applicant could provide information demonstrating negligible release of the nanomaterial into the environment (e.g., dosing, ADME, partitioning and biodegradation data) or information demonstrating that the nanomaterial would not be expected to produce toxicity in aquatic and terrestrial organisms at expected levels of exposure.

필요하면 FDA는 시판 전 신청의 허가가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 주지 않는다는 결론을 뒷받침하는 추가 정보를 요청할 수 있다. FDA가 특별한 상황이 있다고 판단하면 신청자는 최소한 EA를 제출하여야 하며(21 CFR 25.21 참조), EA에서는 환경 중 나노물질의 생체 지속성, 노출, 경로, 거동, 영향 및 위험을 평가하여야 한다. FDA가 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 줄 수 있다고 판단하여 EIS를 작성하는 경우, FDA는 그 분석 작성을 돕기 위해 신청자에게 추가 정보를 요청할 수 있다. 환경에 대한 영향은 제조, 보관, 환자 사용 및 폐기 등 제품 수명주기의 여러 단계에서 일어날 수 있다.

As needed, the Agency may request additional information to support a conclusion that approval of the premarket application would not significantly affect the quality of the human environment. If FDA determines that extraordinary circumstances exist, the applicant will be required to submit at least an EA, see 21 CFR 25.21, which should assess the biopersistence, exposure, route, fate, effects and risk of the nanomaterial(s) in the environment. If FDA determines that the proposed action may significantly affect the quality of the human environment and, therefore, prepares an EIS, FDA may request additional information from the applicant to assist in preparation of such an analysis. Impacts on the environment may occur at various stages of the product life cycle including manufacture, storage, patient use, and disposal.

나노물질에 관한 FDA의 지식과 경험이 늘어남에 따라 필요하면 추가 가이던스를 제공할 수 있다.

FDA may provide additional guidance, as needed, as our knowledge of and experience with nanomaterials increases.

다음 용어는 이 가이던스의 목적에 한하여 설명한다.

The following terms are described for the purposes of this guidance only: