이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 비경구용·안과용·이과용 의약품은 일반적으로 “신청자가 지정한 참조의약품(reference listed drug)과 같은 첨가제를 같은 농도로 함유하여야 한다”는 21 CFR 314.94(a)(9)(iii) 및 (iv)의 요건에 대하여, pH 조절제와 관련해 21 CFR 314.99(b)에 따른 면제(이하 면제) 요청을 FDA(FDA 또는 우리)가 어떻게 평가하려 하는지 설명한다. 이 가이던스는 또한 § 314.94(a)(9)(iii) 및 (iv)의 요건에 대한 이러한 면제를 요청하는 시기와 절차(면제 요청)에 관한 권고를 제시한다.

This guidance describes how FDA (the Agency, or we) intends to evaluate a request for a waiver, with regard to a pH adjuster, under 21 CFR 314.99(b) (hereinafter waiver) of the requirement in 21 CFR 314.94(a)(9)(iii) and (iv) that a drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use generally “must contain the same inactive ingredients and in the same concentration as the reference listed drug identified by the applicant.” This guidance also provides recommendations regarding the timing and process for requesting such a waiver of the requirement in § 314.94(a)(9)(iii) and (iv) (waiver request).

이 가이던스는 비경구용·안과용·이과용 참조의약품(RLD)을 참조하면서, pH 조절제와 관련하여 RLD와 정성적으로(Q1) 다르거나 정량적으로(Q2) 다른³ 의약품의 허가를 받으려는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)² 신청자를 돕기 위한 것이다.⁴ 이 가이던스는 비경구용·안과용·이과용 제네릭의약품의 pH 조절제에 대한 면제 요청을 평가할 때 FDA가 일반적으로 고려할 수 있는 정보의 유형을 밝히고, 그러한 면제 요청의 제출과 내용에 관하여 ANDA 신청자에게 권고를 제시하기 위한 것이다.

This guidance is intended to assist abbreviated new drug application (ANDA)² applicants that reference a reference listed drug (RLD) intended for parenteral, ophthalmic, or otic use but are seeking approval of a drug that is qualitatively (Q1) different or quantitatively (Q2) different³ from the RLD with respect to a pH adjuster(s).⁴ This guidance is intended to identify the type of information FDA may generally consider in evaluating a waiver request for pH adjusters in generic drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use and provide recommendations to ANDA applicants regarding the submission and content of such a waiver request.

이 가이던스의 권고는 ANDA에서 비경구용·안과용·이과용 의약품의 pH를 조절하는 첨가제에 한정되며, 그 밖의 첨가제에는 적용되지 않는다.⁵

The recommendations in this guidance are limited to inactive ingredients in ANDAs that adjust the pH of a drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use, and do not apply to other inactive ingredients.⁵

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

흔히 “해치-왁스만 개정법(Hatch-Waxman Amendments)”이라 부르는 1984년 의약품 가격 경쟁 및 특허 기간 회복법(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984)은 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)(21 U.S.C. 355) 505항을 개정하여 법정 ANDA 경로를 만들었다.⁶ 허가를 받으려면 ANDA 신청자는 일반적으로, 무엇보다도, 제안하는 제네릭의약품이 (1) RLD와 같은 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 사용 조건, 그리고 일부 예외를 제외하고 같은 표시기재를 가지며, (2) RLD와 생물학적으로 동등함을 보여야 한다.⁷

The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984, commonly referred to as the “Hatch-Waxman Amendments,” created a statutory ANDA pathway by amending section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355).⁶ To obtain approval, the ANDA applicant generally must show, among other things, that the proposed generic drug product (1) has the same active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, conditions of use, and, with certain exceptions, labeling as the RLD; and (2) is bioequivalent to the RLD.⁷

FD&C법은 ANDA 제품이 RLD와 같은 첨가제를 함유하도록 요구하지 않는다.⁸ 그러나 FD&C법 505(j)(4)(H)항은 다음과 같은 경우 ANDA를 허가하여서는 안 된다고 규정한다.

The FD&C Act does not require an ANDA product to have the same inactive ingredients as the RLD.⁸ Section 505(j)(4)(H) of the FD&C Act does, however, state that an ANDA shall not be approved:

FDA는 FD&C법 505(j)(4)(H)항을 “첨가제나 조성이 의약품의 안전성에 심각한 의문을 제기한다고 결론 내릴 합리적 근거가 있는 경우” FDA가 ANDA의 허가를 거부할 수 있도록 허용하는 것으로 해석해 왔다.¹⁰ FDA는 시행 규정에서 FDA의 “첨가제 심사 경험과 FDA가 입수할 수 있는 그 밖의 정보”에 근거하여 “FDA는 의약품의 안전성 또는 유효성에 나쁜 영향을 줄 수 있는 첨가제 변경을 판별할 수 있다”고 명시하였다.¹¹ FDA는 또한 규정에서 제안된 제네릭의약품의 첨가제 변경 가운데 안전성에 심각한 의문을 제기할 수 있는 변경의 예를 망라적이지 않게 제시하였으며,¹² 그 예는 다음과 같다.

The Agency has interpreted section 505(j)(4)(H) of the FD&C Act as permitting the Agency to deny approval of an ANDA “if there is a reasonable basis to conclude that its inactive ingredients or composition raise serious questions about the drug’s safety.”¹⁰ In its implementing regulations, FDA explicitly noted that “FDA may identify changes in inactive ingredients that may adversely affect a drug product’s safety or efficacy” based on the Agency’s “experience with reviewing inactive ingredients and other information available to it.”¹¹ In its regulations, the Agency has also provided non-exhaustive examples of changes in inactive ingredients in proposed generic drug products that may raise serious questions of safety,¹² including, for example:

§ 314.94(a)(9)(iii) 및 (iv)의 규정은, 허가 규정의 21 CFR 314.127(a)(8)(ii)(B) 및 (C)의 대응 조항과 함께, 비경구용·안과용·이과용 제네릭의약품이 RLD와 같은 첨가제(일부 열거된 예외 제외)를 같은 농도로 함유하지 않으면 FDA가 해당 제네릭의약품의 첨가제 또는 조성을 안전하지 않은 것으로 보고 ANDA 허가를 거부할 것임을 더 구체적으로 규정한다.¹⁸ 이 규정은 또한, ANDA에 차이가 의약품의 안전성 또는 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하기에 충분한 정보가 포함되어 있다면, 비경구용·안과용·이과용 의약품의 일부 첨가제에서 허용되는 차이를 규정하며, 이러한 첨가제를 흔히 “예외 첨가제(exception excipients)”라고 한다. 예를 들면 다음과 같다.

The regulations at § 314.94(a)(9)(iii) and (iv), with parallel provisions in the approval regulations at 21 CFR 314.127(a)(8)(ii)(B) and (C), further specify that FDA will consider an inactive ingredient in, or the composition of, a generic drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use to be unsafe and will refuse to approve the ANDA unless the generic drug product contains the same inactive ingredients (with certain listed exceptions) in the same concentration as the RLD.¹⁸ These regulations also identify permissible differences in certain inactive ingredients for drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use, commonly referred to as “exception excipients,” if the ANDA contains sufficient information to demonstrate that any differences do not affect the safety or efficacy of the drug product; for example:

FDA는 이 규정을 제안하면서 비경구용·안과용·이과용 의약품에 대한 첨가제 요건을 시행하는 이유를 다음과 같이 간략히 설명하였다.

When proposing these regulations, the Agency provided a brief discussion for its reasoning in implementing the inactive ingredient requirements for drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use:

FDA는 1980년대에 신약 규정을 개정하면서 “신청자가 의약품 허가의 법적 기준을 충족하는 다른 방법을 모색할 수 있는 유연성을 주기 위한” 면제 조항을 공포하였다.²² FDA는 그 뒤 ANDA에 적용되는 면제 조항을 21 CFR 314.99(b)에 성문화하였으며,²³ 이 조항에 따라 “신청자는 314.92부터 314.99까지에서 신청자에게 적용되는 어떠한 요건이든 이 조항에 따라 면제해 줄 것을 FDA에 요청할 수 있다.” § 314.99(b)에 기술된 바와 같이, 신청자는 21 CFR 314.90에 따른 면제 요건을 준수하여야 하며, FDA는 다음 중 하나에 해당한다고 판단하면 면제를 승인할 수 있다.

When FDA updated its new drug regulations in the 1980s, the Agency promulgated a waiver provision “intended to give applicants flexibility to seek alternative ways of complying with the statutory standards for drug approval.”²² FDA has since codified a waiver provision applicable to ANDAs at 21 CFR 314.99(b),²³ under which “an applicant may ask FDA to waive under this section any requirement that applies to the applicant under 314.92 through 314.99.” As described in § 314.99(b), the applicant must comply with the requirements for a waiver under 21 CFR 314.90 and FDA may grant a waiver if it finds one of the following:

FDA가 특정 신청서에서 § 314.92부터 § 314.99까지의 요건을 면제하더라도, 그 신청서는 여전히 허가에 적용되는 모든 법적 요건을 충족하여야 한다.²⁵ FDA가 § 314.92부터 § 314.99까지의 요건에 대한 신청자의 면제 요청을 승인하면, 면제된 요건은 § 314.127에 따른 ANDA 허가 거부의 근거가 되지 않는다.²⁶

Even if FDA grants a waiver of a requirement in § 314.92 through § 314.99 in a particular application, the application still must meet all applicable statutory requirements for approval.²⁵ If FDA grants the applicant’s waiver request with respect to a requirement under § 314.92 through § 314.99, the waived requirement will not constitute a basis for refusal to approve an ANDA under § 314.127.²⁶

시간이 지나면서 ANDA의 pH 조절제에 대하여 적용되는 첨가제 요건의 면제에 관한 관심과 질문이 늘어났다. FDA의 현재 견해는, pH 조절제가 작용하는 방식으로 볼 때 일부 상황에서는 비경구용·안과용·이과용 제네릭의약품의 pH 조절제에 대하여 § 314.94(a)(9)(iii)-(iv)의 첨가제 요건을 면제하는 것이 적절할 수 있다는 것이다. 특히 일부 처방에서 pH 조절제가 작용하거나 반응하는 방식은, 아래에서 더 자세히 설명하듯이, ANDA에서 RLD와 비교한 pH 조절제의 일부 차이가 과학적으로 적절하고 ANDA에서 허용될 수 있는 상황이 있을 수 있다는 가능성을 뒷받침한다.

Over time there has been increased interest in and questions about waivers of the applicable inactive ingredient requirements for pH adjusters in ANDAs. FDA’s current thinking is that pH adjusters function in such a way that, in some circumstances, a waiver of the inactive ingredient requirements in § 314.94(a)(9)(iii)-(iv) for a pH adjuster in a generic drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use may be appropriate. In particular, how pH adjusters function or react in some formulations support the possibility that there may be circumstances where certain differences in pH adjusters in an ANDA as compared to the RLD may be scientifically appropriate and acceptable in an ANDA, as described in more detail below.

따라서 FDA는 적절한 경우 § 314.99(b)에 따른 면제로 pH 조절제의 이러한 차이를 허용하는 것이, 면제 조항이 특정 신청자가 허가의 법적 기준을 충족하는 방식에 유연성을 부여하는 한 가지 방법이라고 본다. RLD와 비교한 pH 조절제의 특정 차이가 ANDA에서 과학적으로 허용 가능하고 적절한지 판단하는 것은 특정 신청서와 특정 § 314.99(b) 면제 요청의 맥락 안에서 사실관계에 따라 이루어지는 평가이다. 앞 항에서 언급하였듯이, FDA가 면제를 승인한 신청서도 허가에 적용되는 모든 요건을 여전히 충족하여야 한다.

Accordingly, FDA believes that permitting such differences to pH adjusters through a waiver under § 314.99(b), as appropriate, is one way the waiver provision may enable flexibility in how a particular applicant meets the statutory standards for approval. Determining whether a particular difference in pH adjuster as compared to the RLD is scientifically acceptable and appropriate in an ANDA is a fact-specific assessment within the context of a specific application and a specific § 314.99(b) waiver request. As noted in the preceding section, an application for which FDA grants a waiver must still meet all applicable requirements for approval.

pH 조절제는 흔히 산 또는 염기이며, 주된 기능은 용액 중 하이드로늄 이온의 평형 농도(즉, pH)를 바꾸는 것이다. 일반적으로 용액 중 하이드로늄 이온 농도가 높을수록 pH 값은 낮아지며, pH는 로그 척도로 측정된다. 예를 들어 수용액(H₂O)에서는 하이드로늄 이온(H₃O⁺)과 수산화 이온(OH^-)의 균형에 따라 용액의 pH가 산성([H₃O⁺] > [OH^-]), 염기성([H₃O⁺] < [OH^-]) 또는 중성([H₃O⁺] = [OH^-])인지가 정해진다.

The primary function of a pH adjuster, which is commonly an acid or base, is to change the equilibrium concentration of hydronium ions in solution (i.e., the pH). In general, the greater the concentration of hydronium ions in solution, the lower the pH value, which is measured on a logarithmic scale. For example, in an aqueous solution (H₂O), the balance of hydronium ions (H₃O⁺) and hydroxide ions (OH^-) determines whether the pH of the solution is acidic ([H₃O⁺] > [OH^-]), basic ([H₃O⁺] < [OH^-]), or neutral ([H₃O⁺] = [OH^-]).

pH 조절제의 역할은 용액 중 하이드로늄 이온의 평형 농도를 바꾸는 것이므로, pH 값은 첨가하는 pH 조절제의 양을 관리하는 대용 지표로 일상적으로 사용된다. 예를 들어 수용액에 pH 조절제로 첨가한 염산(HCl)의 양은 그와 당량인 하이드로늄 이온과 염화 이온을 생성한다. 따라서 하이드로늄 이온 농도의 측정값(즉, pH)은 첨가한 HCl의 양과 상관관계가 있다.

As the pH adjuster role is to change the equilibrium concentration of hydronium ions in solution, the pH value is routinely used as a surrogate to control the amount of pH adjuster added. For example, the amount of hydrochloric acid (HCl) pH adjuster added to an aqueous solution generates an equivalent amount of hydronium and chloride ions. Therefore, a measure of the hydronium ion concentration (i.e., pH) is correlated to the amount of HCl added:

비경구용·안과용·이과용 의약품 신청서를 심사한 FDA의 경험상, pH 조절제는 보통 의약품에서 규정된 pH 범위를 달성하기 위해 필요에 따라 사용된다. 이러한 의약품은 사용하는 pH 조절제의 양을 흔히 적량(quantum satis, q.s.)으로 표시하는데, 이는 해당 의약품의 어느 배치에서든 규정된 pH 범위를 달성하는 데 필요한 만큼 많이 또는 적게(전혀 넣지 않을 수도 있음) 첨가한다는 뜻이다. 따라서 의약품의 이 규정된 pH 범위가 일차 목표이며, 의약품의 pH를 달성하는 데 사용하는 pH 조절제의 양은 그에 맞추어 조정된다.

In FDA’s experience reviewing applications for drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use, pH adjusters are typically used on an as-needed basis to achieve a specified pH range in the drug product. These drug products often express the quantity of pH adjuster used as quantum satis (q.s.), which means the quantity added is as much or as little (which may be none) as necessary to achieve a specified pH range for any given batch of drug product. Thus, this specified pH range of the drug product is the primary aim, and the amount of pH adjuster used to achieve the pH of the drug product is adjusted accordingly.

처방에 완충제로 작용할 수 있는 다른 성분이 들어 있는 경우, pH 조절제는 그 성분과 반응하여 pH를 조절하는 완충계의 일부로 작용할 수 있다. 일반적으로 완충계는 짝염기와 평형을 이루는 약산, 또는 그 반대로 구성된다. 완충액은 여러 방법으로 만들 수 있다. 예를 들어 약산과 짝염기를 정해진 비율로 첨가하거나, pH 조절제를 첨가하여 약산의 일부를 짝염기로 바꾸는 방법이 있다. 따라서 pH 조절제는 완충액과 구별할 수 없는 일부가 될 수 있다. 예를 들어 아세트산(CH₃COOH)·아세트산나트륨(CH₃COONa) 완충액은 이 두 성분을 일정 비율로 용액에 섞어 만들 수도 있고, 아세트산에 pH 조절제인 수산화나트륨(NaOH)을 첨가하여 만들 수도 있다.

In cases where a formulation contains other ingredients that may function as a buffer, pH adjusters react with and may function as part of the buffer system to control the pH. In general, a buffer system is composed of a weak acid that is in equilibrium with its conjugate base, or vice versa. A buffer can be created in various ways; for example, by adding defined ratios of the weak acid and conjugate base or by adding a pH adjuster to convert some of the weak acid into the conjugate base. Thus, a pH adjuster can become an indistinguishable part of the buffer. For example, an acetic acid (CH₃COOH) sodium acetate (CH₃COONa) buffer may be created by mixing a ratio of these two ingredients in solution or by adding a sodium hydroxide (NaOH) pH adjuster to acetic acid.

용액 중에서 완충 성분 화학종(즉, 아세트산과 아세트산나트륨)과 pH 조절제(즉, 수산화나트륨)는 “구별할 수 있는” 화학종이 아니지만, 이온 화학종(즉, 나트륨 이온)과 약산(즉, 아세트산) 및 그 짝염기(즉, 아세트산 이온)를 포함하는 완충계는 구별할 수 있다. 완충액을 만드는 데 어떤 성분을 사용하든, 용액 중 이러한 화학종의 평형은 의약품의 pH에 따라 달라진다.

In solution, the buffer component species (i.e., acetic acid and sodium acetate) and pH adjuster (i.e., sodium hydroxide) are not “distinguishable” species, but the ionic species (i.e., sodium ion) and the buffer system containing the weak acid (i.e., acetic acid) and its conjugate base (i.e., acetate) are. Regardless of the components used in creating the buffer, the equilibrium of these species in the solution is dependent on the pH of the drug product:

완충제는 비경구용·안과용·이과용 의약품에서 “예외 첨가제”로 간주되므로, ANDA 신청자가 차이를 확인하고 특성을 분석하며 그 차이가 제안된 의약품의 안전성 또는 유효성에 영향을 주지 않음을 입증하는 정보를 제출한다면 Q1 또는 Q2 차이가 허용된다.²⁷ 비경구용·안과용·이과용 의약품이 pH 조절제를 완충제와 따로 기재하는 일부 경우, pH 조절제가 완충계의 일부로 작용할 수 있더라도 비예외 첨가제인 pH 조절제로 취급된다.

Buffers are considered “exception excipients” in drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use, meaning that a Q1 or Q2 difference is permitted, provided that the ANDA applicant identifies and characterizes the difference and provides information demonstrating that the difference does not affect the safety or efficacy of the proposed drug product.²⁷ In some instances, where a drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use lists a pH adjuster separate from a buffer, the pH adjuster may act as part of the buffer system, but will nonetheless be treated as a pH adjuster, a non-exception excipient.

pH 조절제는 의도한 목적(즉, pH 조절)을 달성하는 과정에서 처방의 성분과 상호작용하여 염을 형성할 수도 있다. 예를 들어 아래와 같은 단순 중화 반응에서는 염기성 첨가제(XOH)가 pH 조절제로도 사용될 수 있는 염산(HCl)의 첨가로 중화되어 그 첨가제의 염(XCl)과 물이 생성될 수 있다.

In achieving its intended purpose (i.e., adjusting the pH), a pH adjuster may also interact with components in the formulation to form a salt. For example, a simple neutralization reaction as shown below can occur where a base inactive ingredient (XOH) is neutralized by adding hydrochloric acid (HCl), which may also be used as a pH adjuster, to form the salt of the inactive ingredient (XCl) and water:

특히 같은 화학적 조성은 서로 다른 경로로 얻을 수 있다(예를 들어 앞의 예에서는 XCl을 H₂O에 첨가하여도 같은 결과를 얻을 수 있다).²⁸

Notably, the same chemical composition can be achieved through different routes (e.g., in the prior example, the same result could also be achieved by adding XCl to H₂O).²⁸

pH 조절제에 관한 FDA의 경험과 pH 조절제가 의약품 처방에서 일반적으로 하는 특정 역할을 함께 고려하면, 특정 상황에서는 FDA가 비경구용·안과용·이과용 제네릭의약품의 pH 조절제에 Q1 또는 Q2 차이를 허용하는 면제를 검토하는 것이 적절할 수 있다는 결론이 뒷받침된다.

The Agency’s experience with pH adjusters, coupled with the specific role pH adjusters generally play in drug formulations, support the conclusion that in certain circumstances it may be appropriate for FDA to consider a waiver to permit a Q1 or Q2 difference in a pH adjuster(s) in a generic drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use.

FDA는 신청자가 사용하는 pH 조절제의 양을 q.s.로 규정한 비경구용·안과용·이과용 RLD의 신약 허가신청을 많이 허가하였다. RLD가 pH 조절제 q.s.로 허가된 경우, 특정 RLD 배치의 규정된 pH 또는 pH 범위를 달성하는 데 필요한 pH 조절제의 양에 따라, RLD의 특정 배치에 첨가되는 pH 조절제의 상대적인 양이 배치마다 다를 수 있다. 이러한 상황에서 신청서를 허가할 때 FDA는 (필요한 만큼의 pH 조절제를 함유한) 완제품의 적합성이 의약품의 물리화학적 특성(예: pH, 삼투질농도, 점도)을 관리함으로써 보증된다고 과학적으로 판단하였다.

The Agency has approved many new drug applications for RLDs intended for parenteral, ophthalmic, or otic use where the applicant specifies the amount of pH adjuster used as q.s. Where an RLD is approved with a q.s. amount of pH adjuster, it is possible for a relative amount of pH adjuster added to a specific batch of the RLD to differ from batch to batch, based on the amount of pH adjuster needed to achieve the specified pH or pH range for a particular RLD batch. In approving an application under these circumstances, the Agency has determined as a scientific matter that the acceptability of the finished product (containing the as-needed amount of the pH adjuster) is assured by controlling the drug product’s physicochemical characteristics (e.g., pH, osmolality, viscosity).

일부 경우에는 RLD 배치 간 pH 조절제의 사용과 양이 5%를 넘게 차이 나더라도, 의약품의 최종 특성이 허용할 수 없는 방식으로 바뀌지 않으며(예: 의약품의 성능에 핵심적일 수 있는 pH나 물리화학적 특성의 변화) RLD의 안전성 또는 유효성에도 영향을 주지 않는다. 따라서 의약품의 최종 특성이 적절히 관리된다면 pH 조절제의 양이 넓은 범위에 걸쳐도 허용될 수 있다.

In some instances, the use and amount of pH adjuster between batches of the RLD may exceed 5 percent while not changing the drug product’s final attributes in an unacceptable manner (e.g., changing the pH or physicochemical characteristics that may be critical to the drug product’s performance) or affecting the safety or efficacy of the RLD. Thus, wide ranges in the amount of pH adjuster may be acceptable provided that the drug product’s final attributes are adequately controlled.

이러한 과학적 원칙을 RLD가 고정된 양의 pH 조절제로 허가된 경우에 적용하여, FDA는 ANDA 신청자가 ANDA 제품과 RLD 사이의 pH 조절제 양이 5%를 넘게 차이 나더라도 제안된 의약품의 최종 특성이 허용할 수 없는 방식으로 바뀌지 않거나(예: 의약품의 성능에 핵심적일 수 있는 pH나 물리화학적 특성의 변화) 의약품이 ANDA 허가의 법적 기준을 충족하지 못하게 되지 않음을 입증할 수 있는 상황이 있을 수 있다는 결론도 내렸다.²⁹ 예를 들어 ANDA 신청자는 RLD에 함유된 양보다 5%를 넘게 많은 pH 조절제를 사용하겠다는 면제 요청을 제출할 수 있으며, FDA는 이를 검토하고 고려할 것이다.

Applying these scientific principles to instances where the RLD is approved with a fixed amount of pH adjuster, FDA has also concluded that there may be circumstances where an ANDA applicant can establish that a greater than 5 percent difference in the amount of pH adjuster in an ANDA product compared to the RLD would not change the proposed drug product’s final attributes in an unacceptable manner (e.g., changing the pH or physicochemical characteristics that may be critical to the drug product’s performance) or cause the drug product to not meet the statutory standards for approval of an ANDA.²⁹ For example, an ANDA applicant may choose to submit, and the Agency will review and consider, a waiver request to use an amount of a pH adjuster that is more than 5 percent higher than the amount contained in the RLD.

이러한 경우 § 314.99(b)에 따른 면제 요청에는 pH 조절제의 차이를 과학적으로 정당화하는 뒷받침 정보가 포함되어야 한다. 예컨대 제안된 pH 조절제의 정량적 차이의 안전성과 관련하여, 신청자는 pH 조절제 차이에 대한 과학적 타당성 근거의 일부로 첨가제 데이터베이스(Inactive Ingredients Database, IID)³⁰의 뒷받침 정보 및/또는 필요한 그 밖의 정보를 포함할 수 있다.

In such a circumstance, a waiver request under § 314.99(b) should include supportive information to scientifically justify the difference in pH adjuster. For instance, with respect to the safety of a proposed quantitative difference in pH adjuster, an applicant may include supportive information from the Inactive Ingredients Database (IID),³⁰ and/or other information as needed, as part of its scientific justification for the difference in pH adjuster.

또한 주목할 점은, 비경구용·안과용·이과용 RLD의 신청서 보유자가 필요에 따라 사용하는 pH 조절제를 하나 또는 여러 개 조성표에 기재하기로 선택할 수 있다는 것이다. 따라서 조성표에 기재되어 있더라도 pH 조절제는 특정 RLD 배치에 들어 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 예를 들어 RLD 신청서 보유자는 조성표에 pH 조절제 A “및/또는” B를 q.s.로 사용할 수 있다고 기재할 수 있다. 이 경우 어느 RLD 배치에든 pH 조절제 A만, pH 조절제 B만, 두 pH 조절제 모두, 또는 어느 것도 들어가지 않을 수 있다.

It is also notable that RLD application holders for drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use may elect to include in their composition tables one or multiple pH adjusters, which are used on an as-needed basis. Thus, although included in the composition table, a pH adjuster(s) may, or may not, be present in a given RLD batch. For example, an RLD application holder may indicate in a composition table that pH adjuster A “and/or” B may be used q.s. Under this scenario, only pH adjuster A, only pH adjuster B, both pH adjusters, or neither pH adjuster may be included in any given RLD batch.

RLD의 이러한 관행의 바탕이 되는 과학적 원칙은, 그러한 RLD를 참조하는 ANDA 제품에서 pH 조절제를 빼거나 더하는 것이, § 314.94(a)(9)(iii) 및 (iv)에 열거된 예외 첨가제를 빼거나 더하는 것과 마찬가지로, 특정 상황에서는 ANDA의 최종 특성을 허용할 수 없는 방식으로 바꾸지 않을 수 있다(예: 의약품의 성능에 핵심적일 수 있는 pH나 물리화학적 특성의 변화)는 결론도 뒷받침할 수 있다. 그러한 경우 면제를 요청하여 승인받고 의약품이 ANDA 허가 기준을 충족한다면 그러한 변경이 ANDA에서 허용될 수 있다.³¹

The scientific principle underlying this practice for an RLD may also support the conclusion that the omission or addition of a pH adjuster in an ANDA product referencing such an RLD, like the omission or addition of an exception excipient enumerated in § 314.94(a)(9)(iii) and (iv), may, in certain circumstances, not change the ANDA’s final attributes in an unacceptable manner (e.g., change the pH or physicochemical characteristics that may be critical to the drug product’s performance). In such case, such a change might be permissible in an ANDA if a waiver is requested and granted and as long as the drug product meets the standards for approval of an ANDA.³¹

예를 들어 ANDA 신청자는 같은 투여 경로의 허가 의약품에서 이전에 사용된 적이 있으나³² RLD에는 사용되지 않은 pH 조절제를 사용하겠다는 면제 요청을 제출할 수 있으며, FDA는 이를 검토하고 고려할 것이다. 이러한 경우 § 314.99(b)에 따른 면제 요청에는 pH 조절제의 차이를 과학적으로 정당화하는 뒷받침 정보가 포함되어야 한다. 예컨대 제안된 pH 조절제의 정성적 차이의 안전성과 관련하여, 신청자는 pH 조절제 차이에 대한 과학적 타당성 근거의 일부로 IID의 뒷받침 정보 및/또는 필요한 그 밖의 정보를 포함할 수 있다.

For example, an ANDA applicant may choose to submit, and the Agency will review and consider, a waiver request to use a pH adjuster that has been previously used in an approved drug product for the same route of administration³² but that is not used in the RLD. In such a circumstance, a waiver request under § 314.99(b) should include supportive information to scientifically justify the difference in pH adjuster. For instance, with respect to the safety of a proposed qualitative difference in pH adjuster, an applicant may include supportive information from the IID, and/or other information as needed, as part of its scientific justification for the difference in pH adjuster.

그러나 pH 조절제의 특정 차이가 허용 가능한지 판단하는 것은 특정 신청서의 상황에 근거하여 사실관계에 따라 이루어지는 검토라는 점에 유의하여야 한다. pH 조절제의 차이가 제품 성능에 핵심적인 물리적·화학적 특성에 영향을 주거나, 그러한 특성 변화가 잠재적인 안전성 우려를 일으키는 경우 FDA는 면제 요청을 거부할 수 있다. 예를 들어 ANDA가 RLD와 다른 pH 조절제를 사용하고, 그 차이로 RLD에 없는 새로운 상대이온 화학종이 생기거나 상대이온 화학종의 농도가 RLD와 달라지는 경우 잠재적인 안전성 우려가 있을 수 있다.

It is important to note, however, that determining the acceptability of any particular difference in pH adjuster is a fact-specific inquiry based on the circumstances of a particular application. FDA may deny a waiver request if the difference in pH adjuster impacts the physical or chemical properties critical to the performance of the product or where those property changes raise potential safety concerns. For example, there may be potential safety concerns where an ANDA uses a different pH adjuster to the RLD, and that difference gives rise to either a new counter-ion species not present in the RLD or a different concentration of the counter-ion species than the RLD.

또한 상대이온의 농도나 화학종이 바뀌면 복합 제형의 물리화학적 특성에 영향을 줄 수 있으며, 이는 ANDA로 허가하기에 적절하지 않은 방식으로 의약품의 성능을 바꿀 수 있다(예: 최종 pH가 RLD에 기재된 pH와 다름). 아울러 ANDA에서 허용되지 않을 가능성이 높은 차이가 있으며, FDA는 그러한 차이에 대해 제출된 면제 요청을 거부할 것이다. 예컨대 pH 조절제의 차이로 최종 제품에서 RLD와 다른 형태의 유효성분이 생기거나, 최종 제품에서 FDA 허가 의약품에 사용된 적이 없어 임상시험 없이는 안전성을 확립할 수 없는 새로운 첨가제를 사용하거나 형성하는 경우 FDA는 면제 요청을 거부할 것이다. 이러한 유형의 pH 조절제 차이는 ANDA에 적절하지 않다.

Additionally, a change in counter-ion concentration or species may impact the physicochemical properties of complex formulations, which may alter the performance of the drug product in ways that may not be appropriate for approval in an ANDA (e.g., final pH is different from the pH listed by the RLD). In addition, there are differences that will likely not be acceptable for an ANDA and thus FDA would deny a waiver request submitted for such differences. For instance, FDA will deny a waiver request if the difference in pH adjuster forms a different form of the active ingredient than the RLD in the final product; or uses or forms a novel inactive ingredient in the final product that has not been used in an FDA-approved drug product, the safety of which cannot be established without clinical testing. These types of pH adjuster differences are not appropriate for an ANDA.

위에서 설명하였듯이, 일부 경우에는 비경구용·안과용·이과용 제네릭의약품에서 제안된 pH 조절제의 Q1 또는 Q2 차이가 ANDA에서 허용될 수 있다. 위 III항에서 다룬 pH 조절제의 역할에 관한 일반 원칙은, ANDA 신청자가 RLD와 비교하여 pH 조절제를 빼거나, 더하거나, 다른 pH 조절제를 사용하려는 경우 Q1 요건의 면제를, 그리고/또는 RLD가 pH 조절제의 양을 고정량으로 규정하였는데 ANDA 신청자가 다른 양을 사용하려는 경우 Q2 요건의 면제를 뒷받침할 수 있다. ANDA 신청자가 RLD와 그러한 차이가 있는 제품의 허가를 신청하는 것이 적절하다고 판단하면, 제안한 차이를 뒷받침하기 위하여 § 314.99(b)에 따른 면제 요청을 제출하여야 한다.³³

As described above, in certain cases, a proposed Q1 or Q2 difference in a pH adjuster(s) in a generic drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use may be acceptable in an ANDA. The general principles discussed in Section III above regarding the role pH adjusters play may support a waiver of the Q1 requirement when an ANDA applicant seeks to omit a pH adjuster, add a pH adjuster, or use a different pH adjuster compared to the RLD; and/or a waiver of the Q2 requirement when the RLD has specified a fixed quantity for a pH adjuster and an ANDA applicant seeks to use a different quantity. If an ANDA applicant believes it is appropriate to seek approval for a product with such a difference from its RLD, the ANDA applicant should submit a waiver request under § 314.99(b) to support the proposed difference.³³

그러나 위에서 언급하였듯이 pH 조절제의 일부 차이는 ANDA에 적절하지 않은 경우가 있을 수 있다. 비경구용·안과용·이과용 ANDA의 pH 조절제에 대한 면제 요청이 적절한지 FDA가 평가하는 데 도움이 되도록, FDA는 신청자가 아래에 설명하는 일부 정보를 제출할 것을 권고한다.

However, as noted above, there may be instances where certain differences in pH adjuster may not be appropriate in an ANDA. To assist FDA in evaluating whether a waiver request for a pH adjuster in an ANDA intended for parenteral, ophthalmic, or otic use is appropriate, FDA recommends that applicants provide certain information, described below.

면제 요청을 뒷받침하기 위하여 FDA는 신청자가 제안 제품의 물리화학적 특성분석에 관한 정보를 제출할 것을 권고한다. 물리화학적 특성분석 정보는 일반적으로 제품의 성능에 핵심적일 수 있는 필수 물리적·화학적 특성을 확인하기 위하여 ANDA에 포함될 수 있다. 물리화학적 특성분석 정보는 § 314.99(b) 면제 요청을 뒷받침하기 위하여 제출할 수도 있다. 과학의 발전으로 물리화학적 특성분석의 정확도와 감도가 높아졌으며, 이러한 특성분석은 pH 조절제의 차이가 RLD와 비교한 제안 제네릭의약품의 성능에 영향을 주는지, 준다면 어떤 영향을 주는지 평가하는 데 유용할 수 있다.

To support a waiver request, FDA recommends that applicants submit information about a proposed product’s physicochemical characterization. Physicochemical characterization information might be included in an ANDA generally to identify essential physical and chemical properties of a product that may be critical to its performance. Physicochemical characterization information may also be submitted in support of a § 314.99(b) waiver request. Scientific advances have enhanced the accuracy and sensitivity of physicochemical characterization, and such characterization may be useful in evaluating the effect, if any, of a difference in pH adjuster on the performance of a proposed generic drug product compared to its RLD.

예를 들어 위에서 다루었듯이, 비교 pH는 RLD와 제네릭의약품 사이의 하이드로늄 농도가 유사함을 뒷받침하는 데 사용할 수 있으며, 이는 처방 내 다른 성분의 양성자화 및/또는 탈양성자화를 포함하여 유사한 물리화학적 환경을 보장하는 데 도움이 된다. 또한 비교 완충능은 RLD와 제네릭의약품 사이에 pH 변화에 저항하는 능력이 유사함을 뒷받침하는 데 사용할 수 있으며, 이는 제네릭의약품이 RLD와 유사한 물리화학적 환경을 갖고 제안 제네릭의약품의 안정성이 영향을 받지 않도록 보장하는 데 도움이 된다. 비교 삼투질농도는 RLD와 제네릭의약품 사이의 총 용질 농도가 유사함을 뒷받침하는 데 사용할 수 있으며, 이는 의약품의 안전성과 안정성을 보장하는 데 도움이 된다.

For example, as discussed above, comparative pH can be used to support similar hydronium concentrations between the RLD and generic drug product, which helps to ensure a similar physicochemical environment including any protonation and/or deprotonation of other ingredients in the formulation. In addition, comparative buffer capacity can be used to support similar capacities to resist changes in pH between the RLD and generic drug product, which helps to ensure that the generic drug product has a similar physicochemical environment as the RLD, and that drug product stability for the proposed generic drug product is not affected. Comparative osmolality can be used to support similar total solute concentrations between the RLD and generic drug product, which helps to ensure the safety and stability of the drug product.

나아가 일부 복합 제형에서는 비교 점도³⁴와 전기영동 이동도를 RLD와 제네릭의약품 사이의 하전 화학종 농도가 유사함을 뒷받침하는 데 사용할 수 있으며, 이는 의약품 품질을 보장하는 데 도움이 된다. 마찬가지로 RLD와 제네릭의약품 사이에 유효성분 방출 속도가 비슷함을 보여 주는 생체내 또는 시험관내 시험은, RLD와 제네릭의약품 사이의 pH 조절제 종류나 양의 차이가 제안 제품의 ANDA 허가를 가로막지 않는다는 결론의 면제를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

Further, for some complex formulations, comparative viscosity³⁴ and electrophoretic mobility can be used to support similar concentrations of charged species between the RLD and generic drug product, which helps to ensure drug product quality. Similarly, in vivo, or in vitro studies showing comparable active ingredient release rates between the RLD, and generic drug product can be used to support a waiver concluding that differences in type or amounts of pH adjuster between the RLD and generic drug product will not preclude approval of the proposed product in an ANDA.

물리화학적 특성분석에 관한 정보 외에, 제안된 pH 조절제 차이의 안전성에 관한 그 밖의 정보도 ANDA의 pH 조절제 차이에 대한 면제가 적절한지 평가하는 데 관련될 수 있다. 예를 들어 제네릭의약품이 RLD에 사용된 것과 다른 pH 조절제를 함유하거나 더 많은 양의 pH 조절제를 함유하려는 경우, FDA는 ANDA 신청자가 면제 요청을 뒷받침하기 위하여, pH 조절제 차이가 ANDA에서 허용 가능함을 뒷받침하는 그 밖의 정보와 함께, (1) 제안한 pH 조절제가 같은 투여 경로로 FDA가 이전에 허가한 의약품에 사용된 적이 있고, (2) 사용하는 pH 조절제의 양이 같은 투여 경로로 이전에 허가된 의약품에 든 그 pH 조절제의 양에 근거하여 안전하다고 볼 수 있음을 보여 주는 정보를 포함할 것을 권고한다.

In addition to information regarding physicochemical characterization, other information regarding the safety of a proposed difference in pH adjuster may be relevant to assess whether a waiver for a pH adjuster difference in an ANDA would be appropriate. For example, if the generic drug product proposes to contain a different pH adjuster or a higher amount of pH adjuster than that used in the RLD, then the Agency recommends that the ANDA applicant include in support of its waiver request information showing that (1) the proposed pH adjuster has been used in drug products previously approved by FDA for the same route of administration, and (2) the amount of pH adjuster used can be considered safe based on the amount of that pH adjuster in previously approved drug products for the same route of administration, along with any other information to support the acceptability of the pH adjuster difference in an ANDA.

요약하면, FDA는 비경구용·안과용·이과용 ANDA 제안 제품의 pH 조절제 차이에 대한 면제 요청을 FDA가 평가하는 데 도움이 되도록, 신청자가 제안 제네릭의약품과 그 RLD에 대해 다음 유형의 정보를 제출하는 것을 고려할 것을 권고한다(제안된 차이에 따라 더 많거나 더 적은 정보가 필요할 수 있다).³⁵

In summary, the Agency recommends applicants consider submitting the following types of information for the proposed generic drug product and its RLD to assist FDA in evaluating a waiver request for a difference in pH adjuster in a proposed ANDA intended for parenteral, ophthalmic, or otic use (more or less information may be necessary depending on the proposed difference):³⁵

FDA는 비경구용·안과용·이과용 의약품을 개발하는 ANDA 신청자가 제출 전에 공식 질의³⁸를 제출하여 제안 처방을 RLD 처방과 비교한 처방 평가를 요청할 것을 권고한다. 공식 질의에 대한 답변에서 제안 처방이 해당 제품에 적용되는 첨가제 요건을 충족하지 않는다고 하고, ANDA 신청자가 이 요건 불충족이 pH 조절제의 차이 때문이라고 판단하는 경우(예: 신청자가 RLD에 없는 pH 조절제를 넣고자 하는 경우), ANDA 신청자는 ANDA 제출 시 pH 조절제 차이를 뒷받침하는 § 314.99(b) 면제 요청을 제출하는 것을 고려할 수 있다.

FDA recommends that an ANDA applicant developing a proposed drug product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use submit a controlled correspondence,³⁸ requesting a formulation assessment of the proposed formulation as compared to the RLD formulation, before submission. If the response to the controlled correspondence indicates that the proposed formulation does not meet the inactive ingredient requirements applicable to the product, and the ANDA applicant believes that this failure to meet such requirements is due to a difference in pH adjuster(s) (e.g., the applicant wants to include a pH adjuster that is not included in the RLD), the ANDA applicant may consider submitting a § 314.99(b) waiver request to support the pH adjuster difference in its ANDA submission.

ANDA 신청자가 공식 질의 절차를 이용하지 않고 ANDA를 제출하기로 하였고, 자사 처방이 하나 이상의 pH 조절제와 관련하여 § 314.94(a)(9)(iii)-(iv)의 첨가제 요건을 충족하지 않을 수 있다고 판단하는 경우, FDA는 그 ANDA 신청자가 ANDA와 함께 § 314.99(b) 면제 요청을 제출할 것을 권고한다.

If an ANDA applicant chooses to submit its ANDA without utilizing the controlled correspondence process and believes its formulation may not meet the inactive ingredient requirements in § 314.94(a)(9)(iii)-(iv) with respect to one or more pH adjusters, FDA recommends such ANDA applicant submit a § 314.99(b) waiver request with the ANDA.

ANDA 신청자가 pH 조절제 차이에 대한 § 314.99(b) 면제 요청 제출을 고려하는 경우, FDA는 신청자가 면제 요청을 정당화하기 위해 제안하는 접근 방법에 대해 FDA의 의견을 구할 것을 권장한다. FDA는 공식 질의나 ANDA 제출 전 제품 개발 회의에서 면제 요청의 허용 여부를 언급하거나 면제 요청의 승인 또는 거부 여부를 밝힐 수는 없지만, 비경구용·안과용·이과용 ANDA에서 제안된 특정 pH 조절제 차이를 뒷받침하기 위해 § 314.99(b) 면제 요청과 함께 제출할 정보의 유형에 관하여 유용한 의견과 권고를 제공할 수 있다.

Where an ANDA applicant is considering submitting a § 314.99(b) waiver request for a pH adjuster difference, FDA encourages applicants to seek FDA feedback on their proposed approach(es) for justifying the waiver request. Although FDA cannot comment on the acceptability of a waiver request or indicate whether a waiver request would be granted or denied in a controlled correspondence or pre-ANDA product development meeting, the Agency may be able to provide helpful feedback and recommendations on the types of information to submit with a § 314.99(b) waiver request to support a certain proposed pH adjuster difference in an ANDA intended for parenteral, ophthalmic, or otic use.

§ 314.99(b)(21 CFR 314.90(a) 준용)에 따라 면제 요청과 그 뒷받침 문서는 ANDA, 또는 적절한 경우 ANDA의 보완(amendment)이나 변경신청(supplement)(이하 “ANDA 제출 자료”라 한다)(예: 의약품 처방 변경을 요청하는 보완이나 변경신청)으로 제출하여야 한다. FDA는 RLD와 비교하여 pH 조절제에 Q1 또는 Q2 차이가 있는 비경구용·안과용·이과용 제안 제품의 ANDA가 면제 요청을 포함하지 않으면 접수를 거부할 것이다.³⁹ 또한 FDA는 공식 질의나 ANDA 제출 전 회의 요청을 통한 면제 요청 관련 문의를 면제 요청으로 보지 않는다.

In accordance with § 314.99(b) (by reference to 21 CFR 314.90(a)), the waiver request and its supporting documentation must be submitted in an ANDA, or in an amendment or supplement to an ANDA (hereinafter referred to as an “ANDA submission”) where appropriate (e.g., an amendment or supplement seeking to change the drug product formulation). The Agency will refuse to receive an ANDA for a proposed product intended for parenteral, ophthalmic, or otic use that contains a Q1 or Q2 difference in pH adjuster compared to its RLD but does not include a waiver request.³⁹ In addition, FDA does not consider an inquiry about a waiver request via controlled correspondence or pre-ANDA meeting request to constitute a waiver request.

FDA는 § 314.90 및 § 314.99(b)의 요건에 따라 요청과 첨부 문서가 ANDA 제출 자료에 포함되지 않으면 면제 요청을 검토하지 않는다.

FDA will not consider a waiver request unless the request and the accompanying documentation are included in an ANDA submission, consistent with the requirements of § 314.90 and § 314.99(b).

FDA는 면제 요청이 들어 있는 ANDA 제출 자료의 경우 국제공통기술문서(CTD) Module 1의 제출 공문(cover letter)에 면제 요청이 포함되어 있음을 눈에 띄게 밝힐 것을 권고한다.⁴⁰ FDA는 신청자가 면제 요청을, 면제 요청 대상인 규제 요건을 원래 다루게 될 ANDA 제출 자료의 모듈, 섹션 및 하위 섹션에 제출할 것을 권고한다.⁴¹ ANDA 제출 자료의 해당 모듈, 섹션 및 하위 섹션에 통상 제출하여야 하는 정보에 관한 추가 권고는 FDA 산업계 가이던스 ANDA Submissions—Content and Format of Abbreviated New Drug Applications. (June 2019)를 참조한다.

FDA recommends that an ANDA submission containing a waiver request prominently identify in the cover letter to the submission in Module 1 of the Common Technical Document that a waiver request is included.⁴⁰ FDA recommends that applicants submit the waiver request in the module, section, and subsection of the ANDA submission that would otherwise address the regulatory requirement for which the waiver request is being submitted.⁴¹ For additional recommendations about the information that should be ordinarily submitted in the applicable modules, sections, and subsection of ANDA submissions, please consult FDA’s guidance for industry ANDA Submissions—Content and Format of Abbreviated New Drug Applications. (June 2019).

위에서 언급하였듯이 면제 요청은 (뒷받침 문서와 함께) ANDA 제출 자료로 제출하여야 한다.⁴² 적용 규정에 따라 면제 요청에는 다음 중 적어도 하나가 포함되어야 한다.

As noted above, a waiver request must be submitted (with supporting documentation) in an ANDA submission.⁴² Under the applicable regulations, a waiver request must contain at least one of the following:

ANDA 제출 자료의 어떤 정보가 면제 요청을 뒷받침하기 위한 것인지 FDA가 분명히 알 수 있도록, FDA는 신청자가 ANDA 제출 공문 가운데 면제 요청을 구체적으로 다루는 부분에 다음 정보를 포함할 것을 권고한다.

To ensure the Agency is clear on which information in the ANDA submission is intended to support the waiver request, FDA recommends applicants include the following information in the ANDA submission cover letter in the section that specifically discusses the waiver request:

FDA는 다음 중 하나에 해당한다고 판단하면 면제 요청을 승인할 수 있다.

The Agency may grant a waiver request if it finds one of the following:

면제 요청의 허용 여부는 ANDA의 과학적 심사 중에 결정된다. FDA는 면제 요청이 들어 있는 ANDA에 대해 조치할 때 면제 요청에 관한 FDA의 결정을 신청자에게 알린다.⁴⁵

The acceptability of a waiver request will be determined during the scientific review of an ANDA. FDA will inform applicants of the Agency’s decision regarding a waiver request when FDA acts on the ANDA containing the waiver request.⁴⁵

FDA는 ANDA 신청자가 RLD와 비교한 pH 조절제의 Q1 또는 Q2 차이에 대하여 § 314.94(a)(9)(iii) 또는 (iv)의 첨가제 요건 면제를 요청하려는 경우, 그 신청자가 BE 입증을 위해 시험관내 접근 방법도 사용하려 하거나 생체내 BE 근거 제출의 면제도 FDA에 요청하려 할 수 있음을 인식하고 있다.⁴⁶ 그러나 FDA가 ANDA의 pH 조절제 Q1 또는 Q2 차이에 대해 면제를 승인한다면, 그 ANDA 제품은 필연적으로 RLD와 같은 첨가제를 같은 농도로 함유하지 않는 것이다. 따라서 그러한 ANDA 제품은 21 CFR 320.22(b)(1)에 따른 생체내 BE 근거의 면제 대상이 되지 않는다.

FDA recognizes that where an ANDA applicant wishes to seek a waiver of the inactive ingredient requirements at § 314.94(a)(9)(iii) or (iv) for a Q1 or Q2 difference in pH adjuster compared to its RLD, that applicant might also seek to utilize an in vitro approach to demonstrate BE or request that FDA also waive the submission of evidence of in vivo BE.⁴⁶ However, if FDA grants a waiver for an ANDA’s Q1 or Q2 difference in pH adjuster, then that ANDA product necessarily does not contain the same inactive ingredients in the same concentration as its RLD. Thus, such an ANDA product would not be eligible under 21 CFR 320.22(b)(1) for a waiver of evidence of in vivo BE.

그러나 21 CFR 320.24(b)(6)에 따라, 과학적으로 적절한 경우 그러한 의약품의 BE를 확립하는 데 “FDA가 … 생물학적 동등성을 확립하기에 적절하다고 보는” 접근 방법을 사용할 수 있다. FDA는 pH 조절제 차이에 대하여 § 314.94(a)(9)(iii) 또는 (iv)의 첨가제 요건에 대한 § 314.99(b) 면제를 제출하는 신청자가 해당 의약품의 BE를 확립하기 위한 구체적인 접근 방법을 논의하도록 FDA에 연락할 것을 권장한다.

Under 21 CFR 320.24(b)(6), however, an approach “deemed adequate by FDA to … establish bioequivalence” may be utilized to establish BE of such a drug product where scientifically appropriate. FDA encourages an applicant who submits a § 314.99(b) waiver of the inactive ingredients requirement at § 314.94(a)(9)(iii) or (iv) for a difference in pH adjuster to contact the Agency to discuss the particular approach to establish BE for that particular drug product.

마찬가지로 FDA의 제품별 가이던스(PSG)는 PSG에서 권고하는 특정 BE 입증 접근 방법을 사용하려면 ANDA 제품이 RLD와 같은 첨가제를 같은 농도로 함유하도록 권고할 수 있다. PSG의 권고는 구속력이 없으며, 신청자는 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. pH 조절제 차이에 대하여 § 314.94(a)(9)(iii) 및 (iv)에 따른 첨가제 요건의 면제를 뒷받침하는 이 가이던스의 과학적 원칙은, 일부 경우 특정 BE 접근 방법의 사용에 대한 신청자의 과학적 타당성 근거도 뒷받침할 수 있다.

Similarly, FDA’s product-specific guidances (PSGs) may recommend that an ANDA product contain the same inactive ingredients in the same concentration as its RLD to use a particular approach recommended in the PSG to demonstrate BE. Recommendations in PSGs are not binding, and applicants may use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. The scientific principles described in this guidance that provide support for a waiver of the inactive ingredient requirements under § 314.94(a)(9)(iii) and (iv) for a difference in pH adjuster may, in some cases, also provide support for an applicant’s scientific justification for use of a particular BE approach.

위에서 언급하였듯이, FDA는 pH 조절제 차이에 대하여 § 314.94(a)(9)(iii) 또는 (iv)의 첨가제 요건에 대한 § 314.99(b) 면제를 제출하는 신청자가 해당 의약품의 BE를 확립하기 위한 구체적인 접근 방법을 논의하도록 FDA에 연락할 것을 권장한다.

As noted above, FDA encourages an applicant who submits a § 314.99(b) waiver of the inactive ingredients requirement at § 314.94(a)(9)(iii) or (iv) for a difference in pH adjuster to contact the Agency to discuss the particular approach to establish BE for that particular drug product.