이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 세포독성 저분자 약물 또는 페이로드(payload)를 결합한 항체-약물 접합체(ADC)의 개발에 관여하는 산업계와 그 밖의 당사자를 돕기 위한 권고를 제공한다. 구체적으로, 이 가이던스는 생체시료분석법, 투여 전략, 용량-반응 및 노출-반응 분석, 내적 요인, QTc 평가, 면역원성, 약물상호작용(DDI)에 관한 임상약리학적 고려사항과 권고에 대한 FDA의 현재 견해를 다룬다. 이 가이던스에서 논의하는 원칙은 다른 유형의 ADC(예: 세포독성 저분자 약물이 아닌 페이로드를 가진 ADC 및/또는 종양 이외의 적응증을 위한 ADC)의 개발에는 적용되지 않을 수 있다.

This guidance provides recommendations to assist industry and other parties involved in the development of antibody-drug conjugates (ADCs) with a cytotoxic small-molecule drug or payload. Specifically, this guidance addresses the FDA’s current thinking regarding clinical pharmacology considerations and recommendations for bioanalytical methods, dosing strategies, dose- and exposure-response analysis, intrinsic factors, QTc assessments, immunogenicity, and drug-drug interactions (DDIs). The principles discussed in this guidance might not be applicable to the development of other types of ADCs (e.g., ADCs with payloads other than cytotoxic small molecule drugs and/or for indications other than oncology).

이 가이던스는 ADC 개발 프로그램의 임상약리학적 고려사항을 구체적으로 제시하며, 적절한 경우 관련된 다른 가이던스를 참조한다.² ADC는 PHS법 351항(42 U.S.C. 262)에 규정된 제품 개발, 시험, 승인에 관한 규정을 비롯하여 생물의약품에 관한 모든 관련 법률과 규정의 적용을 받는다. ADC에는 저분자 약물이 포함되므로,³ 다른 생물의약품에는 반드시 적용되지 않는 가이던스 중에도 ADC에 적용되는 것이 있다. 참고로, 이 가이던스는 특정 ADC의 개발에 초점을 두지 않으며, 특정 ADC에 대한 규제상 권고와 개발 프로그램에 관한 질문은 해당 FDA 심사 부서에 문의하여야 한다.

This guidance specifically outlines clinical pharmacology considerations of ADC development programs and references other relevant guidances when appropriate.² ADCs are subject to all pertinent laws and regulations for biological products, including those governing product development, testing, and approval as outlined in section 351 of the PHS Act (42 U.S.C. 262). Given that ADCs include a small-molecule drug,³ there are other guidances that are applicable to ADCs that would not necessarily apply to other biological products. Of note, this guidance does not focus on the development of any particular ADC, and questions about regulatory recommendations and development programs for a particular ADC should be addressed to the appropriate FDA review division.

또한 임상 및 비임상 자료 모두에 대하여, 이른바 “독자(stand-alone)” 신청(예: 공중보건서비스법(PHS Act) 351(a)항에 따라 제출하는 생물의약품 허가신청(BLA))의 신청자는 일반적으로 신청의 허가를 뒷받침하는 데 사용하는 모든 정보를 소유하거나 그에 대한 참조 권한을 가져야 한다.

Also, for both clinical and non-clinical data, applicants for so-called “stand-alone” applications (e.g., biologics license applications (BLAs) submitted pursuant to section 351(a) of the Public Health Service Act (PHS Act)) generally must own or have a right of reference to all information used to support licensure of their applications.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

ADC는 일반적으로 페이로드라고도 하는 저분자 약물과 항체 또는 항체 절편이 화학적 링커로 접합되어 이루어진다. 항체 또는 항체 절편(이하 항체라 한다)은 표적 세포 표면에 존재하는 특정 관심 항원에 대하여 선택되거나 설계되며, 이 항원은 이상적으로는 치료하려는 질병 상태에만 고유한 것(예: 종양 특이 항원)이다. 일반적으로 항체가 표적 항원에 결합하면 ADC는 생리적 기전(예: 세포내이입)을 통해 세포 안으로 들어가며, 이때 특별히 설계된 방출 기전(예: 환원, pH 의존 가수분해, 효소 매개 링커 절단)으로 페이로드가 방출된다. 방출된 페이로드는 표적 세포(예: 특정 관심 항원을 발현하는 세포)에서 효과를 나타내며, 이상적으로는 비표적 세포(예: 특정 관심 항원을 발현하지 않는 세포)에 대한 영향을 최소화한다.

An ADC is generally composed of a small-molecule drug, also known as a payload, and an antibody or antibody fragment, conjugated together by a chemical linker. The antibody or antibody fragment (herein referred to as the antibody) is selected or engineered against a specific antigen of interest present on the target cell surface, which is ideally unique to the disease state being treated (e.g., a tumor-specific antigen). In general, when the antibody binds to its target antigen, the ADC is internalized through physiological mechanisms (e.g., endocytosis), at which point the payload is released via a specifically designed release mechanism (e.g., reduction, pH-dependent hydrolysis, enzyme-mediated linker cleavage). The released payload then exerts its effect in the targeted cell (e.g., the cells expressing the specific antigen of interest) while ideally minimizing the effect on non-targeted cells (e.g., the cells that do not express the specific antigen of interest).

ADC의 작용기전(MOA)은 표적 특이성에 이끌려 페이로드를 조직에 직접 전달하는 것을 목표로 하므로, 페이로드의 전신 노출은 이들 페이로드를 경구 및 정맥 단독요법으로 사용할 때보다 상대적으로 낮을 수 있다.

Given that the mechanism of action (MOA) of ADCs aims to deliver the payload directly to tissues guided by the target specificity, the systemic exposure of the payload can be relatively low compared to use of these payloads as oral and intravenous monotherapy.

이 가이던스에서는 다음 용어를 사용한다.

The following terminology is used in this guidance:

ADC는 특정 표적에 대한 항체의 선택성과 저분자 약물의 효력을 결합한 것이다. 따라서 ADC의 서로 다른 구성 성분이 각각 독립적으로 안전성 및/또는 유효성에 영향을 미칠 수 있으므로, ADC의 최적 투여 전략을 선택하려면 항체와 페이로드의 약동학(PK)과 약력학(PD) 차이를 신중히 고려하여야 한다. 세포독성 페이로드 및/또는 ADC의 전신 노출이 비교적 조금만 증가해도 안전성 측면에서 용량을 제한하는 중대한 이상반응이 생길 수 있다. 이러한 어려움 때문에 ADC 용량을 최적화하려면 개발 초기에 ADC와 그 구성 성분의 PK와 PD, 그리고 이들과 안전성·유효성 결과의 관계를 충분히 이해하는 것이 매우 중요하다. 이러한 이해에 기여하는 자료에는 비임상시험 결과가 포함될 수 있다.

ADCs combine the selectivity of an antibody for a specific target with the potency of a small-molecule drug. Therefore, selection of optimal dosing strategies for ADCs requires careful consideration of the differences between the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of the antibody and the payload, because the different constituent parts of the ADC can independently impact safety and/or efficacy. A relatively small increase in the systemic exposure of the cytotoxic payload and/or the ADC can cause significant adverse reactions that are dose limiting from a safety perspective. Due to these challenges, gaining a thorough understanding of the PK and PD of the ADC and its constituent parts early in development and their relationships to safety and efficacy outcomes is crucial to optimize the ADC dosage. The data contributing to this understanding could include findings from nonclinical studies.

FDA는 ADC와 그 활성 구성 성분의 노출이 ADC의 안전성 및 활성과 어떤 관계인지 충분히 특성분석할 수 있도록, 의약품 개발 초기에 ADC에 대해 여러 용량 수준 및/또는 투여 요법(예: 단회 또는 분할 투여)을 포함하는 넓은 용량 범위를 평가할 것을 강력히 권장한다. 적절한 경우 고정 용량 투여와 체중 기준 투여를 모두 평가하는 것도 고려하여야 한다. 후기 개발 단계에서 사용할 투여 전략은 초기 임상시험 자료를 이용한 노출-반응 분석을 근거로 선택할 수 있다. 일반적으로 초기 개발에서 특성분석한 내약성은 후기 개발 단계에서 사용할 투여 전략의 타당성을 입증하는 데 핵심적인 역할을 한다. 또한 노출-반응 분석은 확증 임상시험에서 특정 환자 하위군(예: 장기 기능 장애가 있는 시험대상자)에 대한 투여 전략을 선택하는 데 사용할 수 있다.

The FDA strongly encourages evaluating a broad dosage range that includes multiple dosage levels and/or dosing regimens (e.g., single or fractionated dosing) for ADCs in early drug development to fully characterize the relationship between the exposure of both the ADC and its active constituent parts to the safety and activity of the ADC. Assessing both fixed and weight-based dosing should also be considered when appropriate. Selection of the dosing strategy or strategies used in later stage development can be informed by exposure-response analyses using data from early clinical studies. In general, tolerability characterized in early development plays a key role in justifying the dosing strategy or strategies used in later stage development. Additionally, exposure-response analyses can be used to select dosing strategies for specific subsets of patients in pivotal studies (e.g., study participants with organ impairment).

확증 임상시험 및/또는 특정 환자 하위군에 대한 투여 전략 선택을 돕기 위하여, 관련 비임상·임상 자료, 약력학 바이오마커 자료와 수용체 점유(표적 결합) 자료, 그리고 유효성·안전성에 대한 노출-반응 분석으로 구성된 통합 자료 분석 패키지를 활용하여야 한다.

To help select dosing strategies for a pivotal study or studies and/or specific patient subsets, an integrated data analysis package from relevant nonclinical and clinical data, pharmacodynamic biomarker data and receptor occupancy (target engagement) data, and exposure-response analyses for efficacy and safety should be leveraged.

ADC의 서로 다른 구성 성분이 각각 독립적으로 안전성 및/또는 유효성에 영향을 미칠 수 있으므로, 내적·외적 요인(예: 신장 또는 간 기능 장애, DDI)에 근거하여 권장 용량을 정하기는 어렵다. 예를 들어, 특정 환자 하위군에서 한 구성 성분(예: 보통 페이로드)의 노출을 전체 집단에서 관찰된 노출과 비슷하게 맞추려고 ADC 용량을 조정하면 ADC 노출이 달라지고, 그 결과 유효성이 달라질 수 있다. 따라서 ADC의 허가사항(labeling)은 특정 집단에서 사용을 피하도록 권고할 수 있다.

It is challenging to determine the recommended dosage based on intrinsic and extrinsic factors (e.g., renal or hepatic impairment, DDIs) because the different constituent parts of the ADC can independently impact safety and/or efficacy. For example, modifying the ADC dosage in a specific patient subset to achieve a similar exposure of one constituent part (e.g., usually the payload) to that observed in the overall population could lead to altered ADC exposure and, subsequently, altered efficacy. Hence, the labeling for ADCs could recommend avoiding use in a specific population.

ADC 개발 프로그램에서는 내적·외적 요인이 PK, 안전성, 유효성에 미치는 영향을 평가하여 허가사항에 반영하여야 하며, 허가사항에는 적절한 경우 특정 환자 하위군에서 사용할 때의 위험 완화 전략을 포함하여야 한다.

The impact of intrinsic and extrinsic factors on PK, safety, and efficacy should be evaluated in ADC development programs to inform labeling, which should include risk mitigation strategies, as appropriate, for use in specific patient subsets.

ADC의 용량 권고에 반영할 수 있는 약동학, 유효성, 안전성 정보는 다음에서 얻을 수 있다.

Pharmacokinetic, efficacy, and safety information that can inform dosage recommendations for ADCs can be obtained from:

참고로, 안전성·유효성 시험에서 여러 내적 또는 외적 요인에 근거한 환자 등록은 페이로드의 흡수·분포·대사·배설(ADME)과 초기 시험에서의 ADC 안전성/유효성 프로파일에 근거하여야 한다. 암 임상시험에서 장기 기능 장애 환자의 선정 기준은 FDA 가이던스 「Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies」(2020년 7월)에 제시되어 있다. 또한 ADC로는 사람 물질수지 시험이 가능하지 않을 수 있지만, 페이로드의 사람 체내 소실 경로를 평가하거나 예측하기 위한 노력에는 초기 임상시험에서 소변과 대변으로 배설된 대사체 평가, 동물시험, 및/또는 페이로드의 시험관내 시험이 포함될 수 있다.

Of note, enrollment of patients based on various intrinsic or extrinsic factors in safety and efficacy studies should be based on the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of the payload and the safety/efficacy profile of the ADC in early studies. Eligibility criteria for patients with organ impairment in cancer clinical trials is outlined in the FDA’s guidance entitled Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies (July 2020). Also, while human mass balance studies might not be feasible with ADCs, efforts to assess or predict human elimination pathways of the payload can include assessment of excreted metabolites in urine and feces in early clinical trials, animal studies, and/or in vitro assays of the payload.

내적·외적 요인에 관한 자세한 내용은 아래의 관련 항을 참조한다.

See the relevant sections below for more information on intrinsic and extrinsic factors.

모든 생체시료분석법은 FDA 가이던스 「M10 Bioanalytical Method Validation」(2022년 11월)에 따라 밸리데이션하고 보고하여야 한다. 일반적으로 최초 인체 적용 시험부터 ADC와 그 구성 성분을 밸리데이션된 분석법으로 측정하여야 한다. 개발 후기에는 III.B항 「용량-반응 및 노출-반응」에서 설명한 노출-반응 분석에 반영할 수 있도록, ADC, 그 구성 성분, 그리고 전신 순환에서 정량할 수 있는 약리학적 활성 대사체를 측정하여야 한다. 개발 후기에 ADC 구성 성분의 측정을 제외하기로 결정할 때에는 다음을 고려하여야 한다.

All bioanalytical methods should be validated and reported as outlined in the FDA guidance entitled M10 Bioanalytical Method Validation (November 2022). In general, beginning with first-in-human studies, the ADC and its constituent parts should be measured with validated assays. Later in development, the ADC, its constituent parts, and its pharmacologically active metabolites that are quantifiable in systemic circulation should be measured to inform exposure-response analyses as described in section III.B Dose- and Exposure-Response. Any decisions to exclude measurements of constituent parts of the ADC in later development should take into consideration:

예를 들어, 충분히 민감한 분석법으로 비접합 페이로드가 검출되지 않으면 비접합 페이로드를 측정하지 않아도 될 수 있다. ADC가 페이로드를 선택적으로 전달하는 역할만 하고(즉, 운반체로 작용하고) 총 항체 농도가 ADC와 높은 상관관계를 보이면 총 항체를 정량하지 않아도 될 수 있다.

For example, if the unconjugated payload is undetectable with a sufficiently sensitive assay, measuring the unconjugated payload may not be necessary. If the ADC only serves to selectively deliver the payload (i.e., acts as a carrier), and the total antibody concentrations are highly correlated to the ADC, quantifying the total antibody may not be necessary.

참고로, 비접합 페이로드의 생체시료분석법은 임상적으로 의미 있을 수 있는 전신 노출의 작은 변화를 검출할 만큼 충분히 민감하여야 한다. 또한 항체의 표적이 전신 순환으로 상당한 정도로 탈락(shedding)되는 경우, 표적과 결합하지 않은 ADC(즉, 유리형)와 표적과 결합한 ADC를 구별하는 생체시료분석법이 권고될 수 있다. 자세한 내용은 III.B항 「용량-반응 및 노출-반응」을 참조한다.

Of note, bioanalytical assays for the unconjugated payload should be sufficiently sensitive to detect small changes in systemic exposure that could be clinically meaningful. Additionally, if the antibody’s target is shed into the systemic circulation to a significant extent, bioanalytical assays could be recommended to distinguish the target-unbound ADC (i.e., free) from the target-bound ADC. See section III.B Dose- and Exposure-Response for additional information.

다음은 ADC와 그 구성 성분을 밸리데이션된 생체시료분석법으로 정량하는 것을 언제 고려하여야 하는지 설명하는 몇 가지 별도 임상약리시험의 목록이다.

The following is a list of some dedicated clinical pharmacology studies that describe when the ADC and its constituent parts should be considered for quantification via validated bioanalytical methods.

ADC의 용량-반응 관계를 평가하는 것에 더하여, ADC와 그 구성 성분에 대해 안전성과 유효성의 노출-반응 분석을 수행하여야 한다. 이러한 분석은 FDA 가이던스 「Exposure-Response Relationships - Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications」(2003년 4월)와 「Population Pharmacokinetics」(2022년 2월)에 제시된 바와 같이 용량 선택과 용량 조절을 뒷받침하는 데 도움이 된다. 참고로, ADC 평균 DAR을 분석에서 하나의 구성 성분으로 사용할 수 있다.

In addition to evaluating the dose-response relationship of the ADC, exposure-response analyses should be conducted for safety and efficacy with the ADC and its constituent parts. These analyses help support dosage selection and dosage adjustments as outlined by the FDA guidances, Exposure-Response Relationships - Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications (April 2003) and Population Pharmacokinetics (February 2022). Of note, ADC average DAR can be used as one constituent part in the analysis.

개발 후기에는 ADC 구성 성분에 대해 노출-반응 분석을 수행하지 않는 것에 대한 타당한 근거(예: 페이로드나 약리학적 활성 대사체의 낮은 전신 노출, 항체의 약리 활성 없음, 총 항체 농도와 ADC 농도의 높은 상관관계)를 제시할 수 있다. 자세한 내용은 II.B.1항 「임상 개발 중 용량 선택」과 II.B.2항 「내적·외적 요인에 따른 투여 전략 고려사항」을 참조한다.

In later development, justification can be provided for not conducting exposure-response analyses with an ADC constituent part (e.g., low systemic exposure of the payload or pharmacologically active metabolites, no pharmacological activity of the antibody, total antibody concentrations are highly correlated with that of the ADC). See sections II.B.1 Dosage Selection During Clinical Development and II.B.2 Considerations for Dosing Strategies for Intrinsic and Extrinsic Factors for more information.

또한 항체 표적이 임상적으로 의미 있는 정도로 전신 순환에 탈락된다고 알려진 경우, 순환 중 탈락된 표적과 결합하지 않은 ADC 및/또는 총 항체로 노출-반응 분석을 수행하여야 한다. 이러한 분석에서 고려할 사항은 다음과 같다.

Also, if the antibody target is known to shed into the systemic circulation to a clinically meaningful extent, exposure-response analyses should be conducted with the ADC and/or total antibody that is not bound to the shed target in circulation. Considerations for such analyses can include:

ADC 또는 그 구성 성분의 노출에 영향을 미칠 가능성이 있는 내적 요인(예: 신장 또는 간 기능 장애, 약물유전체, 체중, 연령, 성별, 인종, 민족)은 1) 임상시험에서 집단 약동학 분석을 통해, 또는 2) 별도 시험에서 평가하여야 한다. 장기 기능 장애와 약물유전체에 관한 몇 가지 특별 고려사항을 아래에 자세히 설명한다.

Intrinsic factors (e.g., renal or hepatic impairment, pharmacogenomics, body weight, age, sex, race, ethnicity) that have the potential to influence exposure of the ADC or its constituent parts should be evaluated in either: 1) clinical studies, through population pharmacokinetic analysis, or 2) dedicated studies. Some special considerations for organ impairment and pharmacogenomics are elaborated below.

비접합 페이로드와 약리학적 활성 대사체(있는 경우)는 신장 또는 간을 통해 소실될 수 있다. 신장 또는 간 기능이 손상되면 비접합 페이로드 노출이 달라져 ADC의 안전성 및/또는 유효성 프로파일이 바뀔 수 있다. 따라서 모든 ADC 개발 프로그램에서 FDA 가이던스 「Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling」(2003년 5월)에 제시된 원칙에 따라 신장 및 간 기능 장애가 비접합 페이로드의 PK에 미치는 영향을 평가하여야 한다.⁵

The unconjugated payload and pharmacologically active metabolites, if any, can undergo renal or hepatic elimination. Impaired renal or hepatic function can lead to changes in unconjugated payload exposure that could alter the safety and/or efficacy profile of the ADC. Therefore, the impact of renal and hepatic impairment on the PK of the unconjugated payload should be assessed in all ADC development programs per the principles outlined in the FDA guidances Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling (May 2003).⁵

장기 기능 장애가 ADC 또는 총 항체의 노출에 미치는 영향을 평가하는 것이 관련될 수 있다. 예를 들어, 항체 절편을 사용하고 ADC의 분자량이 69 kDa 미만이면 ADC가 신장 경로로 소실될 수 있다. 또한 간 기능 장애 환자에서 ADC 노출이 달라지는 것이 관찰되었다.⁶

Assessing the effect of organ impairment on the exposure of the ADC or the total antibody could be relevant. For example, the ADC could be eliminated through the renal route if an antibody fragment is used, and the molecular weight of the ADC is less than 69 kDa. Also, altered ADC exposure has been observed in patients with hepatic impairment.⁶

의뢰자는 장기 기능 장애 평가에 ADC 또는 그 구성 성분을 포함하거나 포함하지 않는 근거를 제시하여야 한다. 적절한 경우 장기 기능 장애에 대한 ADC 용량 조정을 권고할 때에는 목표 집단의 약동학, 안전성, 유효성 자료를 고려하여야 한다. 자세한 내용은 II.B.1항 「임상 개발 중 용량 선택」과 II.B.2항 「내적·외적 요인에 따른 투여 전략 고려사항」을 참조한다.

The sponsor should provide a rationale for including or not including the ADC or its constituent parts in the organ impairment assessment. Recommending ADC dosage modifications for organ impairment, when appropriate, should be made by considering the pharmacokinetic, safety, and efficacy data in the target population. See sections II.B.1 Dosage Selection During Clinical Development and II.B.2 Considerations for Dosing Strategies for Intrinsic and Extrinsic Factors for more information.

장기 기능 장애 환자가 확증 임상시험에 등록되고 그 환자들의 약동학 자료와 함께 안전성·유효성 정보를 이용할 수 있는 경우, 집단 약동학 접근법을 사용하여 장기 기능 장애가 비접합 페이로드, 약리학적 활성 대사체(있는 경우) 및/또는 총 항체에 미치는 영향을 평가할 수 있다. 구체적으로 FDA는 다음을 권고한다.

A population pharmacokinetic approach can be used to assess the effects of organ impairment on the unconjugated payload, pharmacologically active metabolites, if any, and/or total antibody if patients with organ impairment are enrolled in pivotal studies, and pharmacokinetic data coupled with safety and efficacy information in those patients are available. Specifically, the FDA recommends:

이러한 환자 하위군의 투여 권고를 안내하기 위해 장기 기능 장애 환자 하위군을 대상으로 별도 시험(예: 용량 증량 시험, 약동학 시험)을 수행할 수도 있다. 이러한 시험의 필요성과 시험 설계는 다음과 같은 ADC의 특성에 따라 결정된다.

Dedicated studies in subsets of patients with organ impairment (e.g., a dose-escalation study, a pharmacokinetic study) can also be conducted to guide dosing recommendations for these patient subsets. The need for such a study and the study design is determined by characteristics of the ADC, such as:

FDA 가이던스 「Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling」(2013년 1월)에 제시된 바와 같이, ADC의 노출 또는 반응에 대한 유전형 정보의 평가가 권고될 수 있다. ADC에서 약물유전학적 평가를 권고할지는 ADME 정보, 비접합 페이로드의 전신 노출, ADC의 MOA에서 항체가 하는 역할에 따라 달라지며, 예는 다음과 같다.

Evaluation of genotype information on exposure or response to an ADC could be recommended as outlined in the FDA guidance Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling (January 2013). For ADCs, a recommendation for a pharmacogenetic evaluation depends on ADME information, the systemic exposure of the unconjugated payload, and the role of the antibody in the MOA of the ADC, for example:

모든 ADC 개발 프로그램은 FDA 가이던스 「E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs」(2012년 10월)와 「E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers」(2022년 8월), 그리고 「E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3)」(2017년 6월)에 제시된 바와 같이 QT 연장 위험 평가와 QT 평가 계획안을 제출하여야 한다.

An assessment of QT prolongation risk and a proposed QT assessment plan should be submitted for all ADC development programs as outlined by the FDA guidances, E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs (October 2012) and E14 and S7B Clinical and Nonclinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers (August 2022) as well as the E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs Questions and Answers (R3) (June 2017).

일반적으로 ADC의 항체 부분은 이온 채널과 직접 상호작용할 가능성이 낮으므로, 기전적 고려사항이나 임상·비임상시험 자료에서 부정맥 유발 위험 가능성이 시사되지 않는 한 이 구성 요소에 대한 QT 평가는 필요하지 않다. 따라서 QTc 평가는 비접합 페이로드, 링커, 그리고 약리학적으로 관련된 모든 대사체에 초점을 맞추어야 하며, QT 연장 위험의 특성분석은 저분자 약물과 비슷하게 수행하여야 한다. QT 평가 계획의 모든 제안은 타당성을 적절히 입증하고 FDA와 논의하여야 한다.

In general, the antibody part of the ADC has a low likelihood of direct ion channel interactions and QT assessment for this component is not necessary unless the potential for proarrhythmic risk is suggested by mechanistic considerations or data from clinical or nonclinical studies. Therefore, the QTc assessment should focus on the unconjugated payload, linker, and any pharmacologically relevant metabolites, and the characterization of QT prolongation risk should be conducted similar to that for a small-molecule drug. All proposals in the QT assessment plan should be adequately justified and discussed with the Agency.

ADC에 대한 면역반응은 항체, 접합된 페이로드, 또는 접합 링커로 생긴 에피토프를 비롯한 ADC의 어느 부분에 대해서도 생길 수 있다. ADC는 일반적으로 치료 범위가 비교적 좁으므로, ADC에 대한 면역원성과 그것이 PK, 안전성, 유효성에 미칠 수 있는 영향을 평가하는 것이 중요하다.

An immune response to an ADC can be generated to any part of the ADC, including the antibody, the conjugated payload, or epitopes created by the conjugation linker. Given that ADCs generally have a relatively narrow therapeutic range, it is important to evaluate immunogenicity to ADCs and the potential impact on PK, safety and efficacy.

FDA 가이던스 「Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products」(2014년 8월)와 「Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection」(2019년 1월)에 제시된 바와 같이, ADC에 대한 항약물항체(ADA)를 검출하는 확인 평가를 포함한 다단계 면역원성 평가를 수행하여야 한다. 또한 구성 성분의 접합으로 생긴 추가 에피토프나 도메인처럼 ADC 구성 성분에 대한 면역반응을 측정하기 위해 여러 분석법을 개발하는 것이 적절할 수 있다.

A multitiered immunogenicity assessment should be conducted as outlined in the FDA guidances Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products (August 2014) and Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products — Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection (January 2019), including a confirmatory assessment detecting anti-drug antibodies (ADAs) against the ADC. Additionally, it could be appropriate to develop multiple assays to measure the immune responses to the constituent parts of the ADC, such as additional epitopes or domains resulting from the conjugation of the constituent parts.

ADC 개발 프로그램에는 FDA 가이던스 「In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)에 제시된 바와 같이, CYP 효소 관련 분석과 수송체 관련 분석을 모두 사용하여 비접합 페이로드와 ADC의 관련 구성 성분을 억제제, 유도제, 기질로서 평가하는 시험관내 DDI 위험성 평가를 포함하여야 한다. 페이로드와 그 약리학적 활성 대사체의 청소에 관여하는 대사효소와 수송체의 시험관내 특성분석, 페이로드 독성, 및/또는 유효성에 대한 잠재적 기여도에 근거하여, FDA는 의뢰자에게 기질로서 비접합 페이로드의 생체내 DDI 평가를 수행하도록 권고할 수 있다.

ADC development programs should include an in vitro DDI risk assessment for the unconjugated payload and relevant constituent parts of the ADC as an inhibitor, inducer, and a substrate using both CYP enzyme- and transporter-related assays as outlined in the FDA guidance In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020). Based on in vitro characterization of the metabolic enzymes and transporters involved in the clearance of the payload and its pharmacologically active metabolites, payload toxicity, and/or the potential contribution to efficacy, the FDA could recommend that the sponsor conduct an in vivo DDI evaluation of the unconjugated payload as a substrate.

비접합 페이로드의 전신 노출은 비교적 낮을 수 있지만, 억제제와 유도제로서의 DDI 가능성을 판단하려면 이를 특성분석하는 것이 중요하다.

Characterizing the systemic exposure of the unconjugated payload, though possibly relatively low, is important for determining its DDI potential as an inhibitor and inducer.

생체내 DDI 특성분석은 FDA 가이던스 「Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)에 제시된 바와 같이 수행하여야 한다. 생체내 DDI 특성분석의 수행과 DDI에 따른 위험 완화 전략의 수립은 시험관내 DDI의 초기 특성분석과 목표 환자 집단의 병용약물에 대한 이해에 근거하여야 한다. 또한 FDA 가이던스 「Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content」(2018년 9월)에 제시된 바와 같이 생리학 기반 약동학 모델링이 적절할 수 있다.

In vivo DDI characterization should be conducted as outlined in the FDA guidance Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020). Conducting an in vivo DDI characterization and developing a risk mitigation strategy due to DDIs should be based on early characterization of in vitro DDIs and an understanding of the concomitant medications of the target patient population. Additionally, physiologically based pharmacokinetic modeling could be appropriate as outlined in the FDA’s guidance Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content (September 2018).

또는 사전에 설계한 경우 대규모 임상시험에서 적절한 생체내 DDI 특성분석을 달성할 수도 있다. 이러한 내포형(nested) DDI 평가를 수행할 때의 구체적 고려사항은 FDA 가이던스 「Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)와 「Population Pharmacokinetics」(2022년 2월)를 참조한다.

Alternatively, adequate in vivo DDI characterization could be achieved from large clinical studies when prospectively designed. For specific considerations when performing such nested-DDI assessments please refer to the FDA guidances, Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) and Population Pharmacokinetics (February 2022).

또한 특정 상황에서는 FDA가 항체 구성 요소의 DDI 가능성 평가를 권고할 수 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins」(2023년 6월)를 참조한다. ADC를 다음과 함께 투여하는 경우에는 일반적으로 DDI 평가를 고려하여야 한다.

Also, under certain circumstances, the FDA could recommend an assessment of the DDI potential for the antibody component. For more information, please see the FDA guidance Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins (June 2023). A DDI evaluation should generally be considered if the ADC is administered with: