이 초안 가이던스가 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

주사제의 가시성 이물(visible particulates)은 환자 안전을 위태롭게 할 수 있다. 이 가이던스는 가시성 이물 오염의 위험을 평가하고 바로잡고 예방하기 위해 설계된 제품 개발, 제조 관리, 육안 검사 기법, 이물 확인, 조사, 시정조치를 아우르는, 가시성 이물 관리를 위한 총체적이고 위험 기반인 접근 방법의 개발과 이행을 다룬다.² 또한 이 가이던스는 해당 미국약전(USP)³ 공정서 기준을 충족하는 것만으로는 일반적으로 주사제 제조에 관한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 충족하기에 충분하지 않다는 점을 분명히 한다.

Visible particulates in injectable products can jeopardize patient safety. This guidance addresses the development and implementation of a holistic, risk-based approach to visible particulate control that incorporates product development, manufacturing controls, visual inspection techniques, particulate identification, investigation, and corrective actions designed to assess, correct, and prevent the risk of visible particulate contamination.² The guidance also clarifies that meeting an applicable United States Pharmacopeia (USP)³ compendial standard alone is not generally sufficient for meeting the current good manufacturing practice (CGMP) requirements for the manufacture of injectable products.

이 가이던스는 육안으로 보이지 않는 미립자(subvisible particulates)⁴나, 가시성 이물 검사와 함께 통상 검사하는 물리적 결함(예: 용기 완전성 결함, 충전량, 동결건조 케이크/현탁 고형물의 외관)은 다루지 않는다.

The guidance does not cover subvisible particulates⁴ or physical defects that products are typically inspected for along with inspection for visible particulates (e.g., container integrity flaws, fill volume, appearance of lyophilized cake/suspension solids).

이 가이던스에서는 다음과 같이 정의한다.

For the purpose of this guidance:

이 문서의 내용은 법적 효력이 없으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 분명히 하기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

FD&C법 501항에 따라, 주사제를 포함한 의약품은 다음에 해당하면 불량의약품(adulterated)으로 간주된다.

Under section 501 of the FD&C Act, a drug product, including an injectable product, is deemed adulterated if:

FD&C법 501항과, 의약품·동물용 의약품·생물의약품에 대한 21 CFR 210 및 211, 생물의약품에 대한 §§ 600.10~600.15, 복합제품에 대한 part 4⁹에 규정된 FDA의 CGMP 요건을 준수하는 것은 주사제의 가시성 이물 관리에 필수적이다.

Adherence to FDA’s CGMP requirements as set forth in section 501 of the FD&C Act and 21 CFR parts 210 and 211 for drug, animal drug, and biological products; §§ 600.10 through 600.15 for biological products; and part 4 for combination products⁹ is essential for the control of visible particulates in injectable products.

공정서 기준을 준수하는 것도 제조업자가 CGMP 요건을 준수하는 데 도움이 될 수 있다(예: §§ 211.194(a)(2) 및 211.165(e) 참조).

Adherence to compendial standards can also assist manufacturers in complying with CGMP requirements (see, e.g., §§ 211.194(a)(2) and 211.165(e)).

USP 일반 장 <1> Injections and Implanted Drug Products (Parenterals)— Product Quality Tests는 “[모든] 주사제의 모든 로트가 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하기 위해 검사 공정을 설계하고 적격성을 평가하여야 한다”고 하며, 여기서 가시성 이물은 USP 일반 장 <790> Visible Particulates in Injections에 정의된 것이다. USP 각조가 있는 주사제는 이들 USP 일반 장의 해당 기준을 충족하여야 한다(FD&C법 501(b)항 참조). 공정서에 수재되지 않은 제품도 USP 일반 장 <790>에 정의된 대로 “사실상 가시성 이물이 없어야” 한다.

USP General Chapter <1> Injections and Implanted Drug Products (Parenterals)— Product Quality Tests states that “[t]he inspection process should be designed and qualified to ensure that every lot of all parenteral preparations is essentially free from visible particulates” as defined in USP General Chapter <790> Visible Particulates in Injections. Injectable products with a USP monograph are required to meet the applicable criteria from these USP General Chapters (see section 501(b) of the FD&C Act). Noncompendial products should also be “essentially free from visible particulates” as defined in USP General Chapter <790>.

USP 일반 장 <790>에 제시된 기준 같은 허용기준을 적용하는 것은 전체 가시성 이물 관리 프로그램의 중요한 구성 요소이지만, 이러한 허용기준을 충족하는 것만으로는 앞에서 언급한 해당 CGMP 요건의 준수를 보증하기에 충분하지 않다. 이들 요건은 제품 검사보다 훨씬 넓은 범위의 제조 관행을 다루기 때문이다. 순수하고 안전하며 유효한 주사제를 지속적으로 공급하려면 CGMP 요건을 완전히 준수하여야 한다.

Applying acceptance criteria, such as the criterion outlined in USP General Chapter <790>, is an important component of the overall visible particulate control program, but meeting these acceptance criteria is not alone sufficient to ensure compliance with the applicable CGMP requirements identified above, which cover a broader array of manufacturing practices than product inspection. Full compliance with CGMP requirements is needed to ensure the continued supply of pure, safe, and effective injectable products.

USP 일반 장 <1>에 따라, 주사제는 가시성 이물이 들어가지 않도록 설계된 방식으로 조제하여야 하고, 검사 공정은 제품에 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하게끔 설계하고 적격성을 평가하여야 한다. 각 최종 용기는 가시 크기 범위의 입자를 검출하는 적격성이 평가된 방법으로 검사(전수 검사)하여야 하며, 가시성 이물이 있는 것으로 확인된 모든 단위는 불합격 처리하여야 한다(§§ 211.160(b) 및 211.110(c)·(d); USP 일반 장 <1>도 참조).

In accordance with USP General Chapter <1>, injectable products should be prepared in a manner designed to exclude visible particulates, and the inspection process should be designed and qualified to ensure that the products are essentially free of visible particulates. Each final container must be inspected (100% inspection) using a qualified method to detect particles within the visible size range, and all units that are found to contain visible particulates must be rejected (§§ 211.160(b) and 211.110(c) and (d); see also USP General Chapter <1>).

특정 제품의 임상적 위험 특성에 따라, FDA는 그 제품이 CGMP 요건을 충족하도록 공정서에 정한 것보다 더 엄격한 기준을 준수할 것을 기대할 수 있다.¹⁰ 제품에 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하기 위한 제조 공정의 허가 후 변경을 시행하는 신청자는 기존 FDA 규정을 따라야 하며 기존 FDA 가이던스를 따르는 것이 바람직하다.¹¹

Depending on the clinical risk profile associated with a specific product, FDA may expect that product to comply with stricter standards than those set forth in the compendia in order for those products to meet CGMP requirements.¹⁰ Applicants implementing postapproval changes to their manufacturing processes that are intended to ensure a product is essentially free from visible particulates must follow existing FDA regulations and should follow existing FDA guidance.¹¹

이물 오염으로 인한 이상사례의 임상 양상은 다양하며, 투여 경로(예: 혈관내, 장기내, 근육내), 환자군, 이물 자체의 성질이나 종류(예: 물리적 크기나 모양, 양, 특정 세포·조직에 대한 화학적 반응성, 면역원성, 감염성, 발암성)에 따라 달라질 수 있다. 혈관내 또는 장기내 주사제의 이물은 일반적으로 피하 또는 근육내 주사제의 이물보다 더 많은 이상사례를 일으킬 수 있다. 발표된 증례 보고(Langille 2014; Doessegger et al. 2012)에 따르면, 가시성 이물에 오염된 주사제와 관련된 중대한 이상사례에는 다음이 있었다.

The clinical manifestations of adverse events caused by particulate contamination vary and may depend on the route of administration (e.g., intravascular, intravisceral, intramuscular), patient population, and nature or class of the particulates themselves (e.g., physical size or shape, quantity, chemical reactivity to certain cells or tissues, immunogenicity, infectivity, carcinogenicity). Particulates in intravascular or intravisceral injections generally can cause more adverse events than those in subcutaneous or intramuscular injections. According to published case reports (Langille 2014; Doessegger et al. 2012), serious adverse events involving injectable products contaminated with visible particulates have included:

또한 환자군에 따라 이물에 오염된 주사제에 노출된 뒤 이상사례가 생길 위험이 다를 수 있다. 위험 요인에는 나이(예: 소아 및 고령 환자), 혈전성향증의 개인력 또는 가족력, 대수술, 암, 외상, 기저 감염, 자가면역질환, 당뇨병 관련 후기 혈관염, 비만, 흡연이 있다.¹²

Furthermore, different patient populations may have different risks for developing adverse events after exposure to injectable products contaminated with particulates. Risk factors include age (e.g., pediatric and elderly patients), personal or family history of thrombophilia, major surgery, cancer, trauma, underlying infection, autoimmune disease, diabetes-associated late-stage vasculitis, obesity, and smoking.¹²

신청자는 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)을 개발하고 가시성 이물에 대한 적절한 관리전략과 허용기준을 설정할 때 이러한 임상적 위험 요인을 고려하여야 한다.¹³

Applicants should consider these clinical risk factors when developing their quality target product profile and in establishing an appropriate control strategy and acceptance criteria for visible particulates.¹³

가시성 이물은 전반적인 제품 품질에 부정적 영향을 줄 수 있다. 제품 품질을 보증하고 임상적 위험을 제한하기 위해, 제조업자는 제품 개발 중에 위해성 평가를 수행하여야 한다.¹⁴ 이 위해성 평가에서 제조업자는 주사제를 오염시킬 수 있는 대표적인 가시성 이물을 파악하여 그 크기 범위, 양, 조성을 특성분석하고, 유형별 위험을 판단하며, 교육훈련에 쓸 시각 자료(예: 대표 결함의 사진이나 그림)를 마련하여야 한다.¹⁵ 제조업자는 또한 이물의 잠재적 발생원, 이를 모니터링할 적절한 분석 방법, 최종 제품에 이물이 존재하지 않도록 하는 저감 전략도 고려하여야 한다.

Visible particulates can have a negative effect on overall product quality. To ensure product quality and to limit clinical risk, manufacturers should conduct a risk assessment during product development.¹⁴ During this risk assessment, manufacturers should identify the typical visible particulates that could contaminate the injectable product and characterize their size ranges, quantity, and composition; determine risks for each type; and provide a visual description (e.g., photographs or drawings of typical defects) to be used for training purposes.¹⁵ Manufacturers should also consider the potential sources of particulates, appropriate analytical methods to monitor them, and mitigation strategies to prevent their presence in the final product.

위해성 평가에서 발견된 이물의 범주에 따라 고려할 사항이 다르다.

Different considerations are relevant depending on the category of particulates found during the risk assessment:

내인성 이물은 제품이나 그 용기마개의 제형 또는 안정성과 관련될 수도 있다(예: 활성 성분의 침전, 유리 박리(delamination), 단백질-실리콘 오일 상호작용으로 생긴 이물). 이런 유형의 이물은 제품 출하 후에 생길 수 있고, 제품을 보관하는 동안 크기나 수가 변할 수 있다. 제조업자는 제품 개발 단계에서 가속 또는 가혹 조건에서 이런 유형의 내인성 이물이 생길 위험을 연구하여, 이물 특성과 생길 수 있는 시간에 따른 이물 형성이나 성장을 파악하여야 한다. 또한 제품 특이적 이물을 특성분석하고 모니터링하는 데 적합한 분석 방법을 개발하여야 한다. 개발 중 제형 최적화와 용기마개 선별을 통해 확보한 견실한 제품 설계는 제품 관련 내인성 이물의 형성을 줄이는 데 매우 중요하다.

Intrinsic particulates can also be related to the formulation or stability of the product or its container closure (e.g., particulates formed because of precipitation of active pharmaceutical ingredients, glass delamination, or protein-silicone oil interaction). These types of particulates can form after product release and can change in size or number when the product is stored. Manufacturers should study the risk of this type of intrinsic particulate forming under accelerated or stressed conditions in the product development phase to determine particulate characteristics and any time-dependent particulate formation or growth that can occur. In addition, an analytical method suitable for characterizing and monitoring product-specific particulates should be developed. A robust product design achieved through formulation optimization and container closure screening during development is critical to reduce the formation of product-related intrinsic particulates.

이러한 연구에서 얻은 정보는 제품 특이적 검사 공정(예: 이미 알려진 제품 특이적 내인성 이물을 넣은 테스트 키트 제작, 이물 확인, 불합격 분류)을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

Information obtained from these studies can be used to support product-specific inspection processes (e.g., particulate seeding for test kits with known product-specific intrinsic particulates, particulate identification, and rejection classification).

제조업자는 제조 중 하류 단계의 조정에 기대어 잘못 설계된 제품이나 공정을 정당화해서는 안 된다. 그 대신 개발 단계부터 시작하여 스케일업, 공정 적격성 평가 연구, 상업 생산에 이르기까지 품질을 제조 공정에 반영하여야 한다.¹⁶ 가시성 이물을 성공적으로 관리하려면 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리 상태를 면밀히 평가하고, 공정 성능 저하를 조기에 발견하며, 효과적으로 공정을 개선하여야 한다.

Manufacturers should not rely on downstream adjustments during manufacturing to justify a poorly designed product or process. Instead, quality should be built into the manufacturing process, starting with the development phase and continuing during scale-up, process qualification studies, and commercial manufacturing.¹⁶ Successful management of visible particulates also includes vigilant assessment of the state of control, early detection of poor process performance, and effective process improvement throughout the product’s life cycle.

위험을 선제적으로 다루는 것은 가시성 이물 관리에 대한 수명주기 접근 방법의 중요한 부분이다. 제품 개발 중에 수행한 공식적인 위해성 평가는 공정 이해에 기여하고 지식관리의 토대가 된다. 그 결과는 적절한 제품 특이적 생산 관리와, 이물에 대해 명확히 정한 공정 중 경고 및 조치 한도를 설정하는 데 사용하여야 한다. 교육훈련된 인원이 재현성 있게 검출할 수 있는 가시성 이물의 특성(예: 크기, 모양, 색)을 정하기 위해 검출 역치 연구를 수행하여야 한다. 이러한 검출 역치 연구는 검사 절차를 수립하고, 검사 편향을 피하며, 제조업자가 제조 공정이 관리 상태에 있음을 확인하는 데 쓸 이물 표준을 설정하는 근거가 될 수도 있다.

Proactively addressing risk is an important part of a life cycle approach to visible particulate control. Formal risk assessments conducted during product development contribute to process understanding and form a foundation for knowledge management. Their results should be used to establish adequate product-specific production controls and clearly defined in-process alert and action limits for particulates. Threshold studies should be conducted to determine the characteristics (e.g., size, shape, color) of visible particulates that can be reproducibly detected by trained personnel. These threshold studies can also be the basis for establishing particulate standards that will be used to establish inspection procedures, help avoid inspection bias, and allow manufacturers to verify their manufacturing processes are in a state of control.

육안 검사는 주사제에 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하는 더 큰 프로그램의 일부로 볼 수 있다.¹⁷ 주사제 개발 중에 제조업자는 제품 검사 절차, 통계적 검체 채취 계획, 합격/불합격 기준, 검사 결과 평가 절차를 수립하여야 한다. 다른 제조소나 다른 제품에서 가져온 검사 절차가 새 제품에 늘 적합하지는 않을 수 있다.

Visual inspection can be viewed as part of a larger program to ensure that injectable products are essentially free of visible particulates.¹⁷ During injectable product development, manufacturers should establish procedures for inspecting the product, statistical sampling plan(s), acceptance/rejection criteria, and procedures for evaluating inspection results. Inspection procedures carried over from another site or another product may not always be suitable for a new product.

공정 스케일업이나 위탁 제조업자로의 이전 중에는 육안 검사 방법이 새 규모나 제조소에서도 여전히 적절하고 유효한지 확인하기 위해 평가하여야 한다. 육안 검사 프로그램은 제품 수명주기 전반에서 얻은 지식에 근거하여 적절히 조정할 수 있어야 한다. 예를 들어 배치 크기, 제조 공정 또는 조건이 바뀌면 검사 절차 및/또는 분석·통계 방법을 개정해야 할 수 있다.

During process scale-up or transfer to contract manufacturers, the visual inspection methods should be assessed to confirm they are still appropriate and valid at the new scale or manufacturing site. The visual inspection program should allow for appropriate adaptations based on knowledge gained throughout the product’s life cycle. For example, the inspection procedures and/or analytical and statistical methods may need revision if the batch size, manufacturing process, or conditions change.

가시성 이물 관리 프로그램에는 검사 외에도 작업자의 교육훈련과 적격성 평가, 그리고 근본 원인 분석과 시정조치 및 예방조치를 포함한 불일치 조사가 포함되어야 한다.

In addition to inspection, a visible particulate control program should include the training and qualification of operators and investigation of discrepancies, including root cause analysis, corrective actions, and preventive actions.

교육훈련을 받고 적격성이 평가된 인원, 자동 검사 기술 또는 이 둘의 조합을 사용하여 주사제의 각 단위를 가시성 이물에 대해 검사하여야 한다(이하 전수 검사). 또한 품질 부서는 합격품질한계(AQL) 시험을 위해 각 배치에서 검체를 채취하여야 한다.¹⁸ 육안 검사 프로그램은 출하 시점에 배치에 남아 있는 가시성 이물이, 크기가 가시 검출 한계에 가까워 검출 확률이 낮은 것뿐이도록 보증하여야 한다. 이 항에서는 전수 검사, 통계적 검체 채취, 교육훈련과 적격성 평가, 수명주기 접근 방법을 통한 품질보증, 부적합 대응 조치를 다룬다.

Trained and qualified personnel, automated inspection technology, or a combination of both should be used to inspect each unit of injectable product for visible particulates (hereinafter 100% inspection). In addition, the quality unit should sample each batch for acceptance quality limit (AQL) testing.¹⁸ A visual inspection program should ensure that any visible particulates present in the batch at the time of release are only those that have a low probability of detection because they are of a size approaching the visible detection limit. This section covers 100% inspection, statistical sampling, training and qualification, quality assurance through a life cycle approach, and actions to address nonconformance.

제조업자는 최종 용기에서 가시성 이물이 검출될 가능성이 가장 큰 단계에서 전수 검사를 하여야 한다(예: 용기 투명도를 최대로 하기 위해 라벨 부착 전). 제조업자는 육안 검사에 쓰는 설비와 검사를 하는 물리적 환경이 검사 공정의 변동을 최소화하고 검출력을 최대화하도록 설계되었는지 확인하여야 한다.

Manufacturers should conduct 100% inspection during the stage at which there is the greatest likelihood that visible particulates will be detected in the final container (e.g., before labeling to maximize container clarity). Manufacturers should ensure that the equipment used and the physical environment where visual inspection will be performed are designed to minimize variability and maximize detectability in the inspection process.

고려해야 할 중요한 요소는 다음과 같다.

Important factors to consider follow.

가시성 이물 오염의 원인은 원료나 용기마개 시스템으로 추적될 수 있다. 가시성 이물 관리를 보증하기 위해, 제조업자는 원료와 제품 용기(주사제와 접촉하는 기기와 기기 구성품 포함)의 입고, 확인, 보관, 취급, 검체 채취, 시험, 승인 또는 불합격에 관한 문서화된 절차를 갖추어야 한다(§ 211.80; part 4도 참조). 이러한 절차는 원료와 용기·마개가 제조에 사용되기 전에 적절히 시험 또는 검사되고 승인되도록 보증하여야 한다(§ 211.84). 용기와 마개는 제품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 변화시켜서는 안 된다(§§ 211.94(a) 및 600.11(h); part 4도 참조).

Visible particulate contamination could be traced to components or container closure systems. To ensure visible particulate control, manufacturers must have written procedures for the receipt, identification, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of components and product containers (including devices and device components that contact injectable products) (§ 211.80; see also part 4). Such procedures must ensure that components and containers and closures are tested or examined and approved, as appropriate, before use in manufacturing (§ 211.84). Containers and closures must not alter the product’s safety, identity, strength, quality, or purity (§§ 211.94(a) and 600.11(h); see also part 4).

CGMP 요건을 준수하려면 제조 시설은 주사제가 이물에 오염되지 않도록 설계·건설되고 설비를 갖추어야 한다. 해당 CGMP 규정은 다음과 같다.

To comply with CGMP requirements, manufacturing facilities must be designed, constructed, and outfitted with equipment to prevent injectable products from being contaminated with particulates. Applicable CGMP regulations include:

검사는 수작업으로 및/또는 여러 자동 검사 기법을 사용하여 할 수 있다.

Inspections can be conducted manually and/or using a range of automated inspection techniques:

수작업, 반자동, 자동 중 어느 기법이든 검사 환경에는 주의를 흐트러뜨리는 요인과 외부 빛이 없어야 하며, 검사 속도는 적격성이 평가되어야 하고 철저한 육안 검사가 가능한 속도여야 한다. 제조업자는 독립된 검사대를 개별 단위로 운영하거나 직렬로 연결된 단위로 운영할 수 있다. 일부 검사 설비는 가시성 이물 검사를 위한 별도의 관리된 시설이 필요하지 않다.

Regardless of the technique—manual, semi -automated, or automated—the inspection environment should be free from distractions and extraneous light, and the inspection rate should be qualified and should allow for thorough visual inspection. Manufacturers can operate independent inspection stations as separate units or units that are connected in a series. Some inspection equipment does not require controlled separate facilities for visible particulate inspection.

수작업 및 반자동 검사의 경우, 검사 환경은 검사원이 편안하도록 인체공학적으로 설계하여야 한다.

For manual and semi-automated inspections, the inspection environment should be ergonomically designed for inspector comfort.

반자동 및 자동 검사의 경우, 설비는 적절한 성능을 보증하도록 마련된 문서화된 프로그램에 따라 정기적으로 교정, 점검 또는 확인하여야 하며, 그 교정 확인과 점검의 기록을 유지하여야 한다(§ 211.68). 설비는 적격성도 적절히 평가하여야 한다. 자세한 내용은 V.C항 교육훈련과 적격성 평가를 참조한다.

For semi-automated and automated inspections, equipment must be routinely calibrated, inspected, or checked in accordance with a written program designed to ensure proper performance, and records of those calibration checks and inspections must be maintained (§ 211.68). Equipment should also be properly qualified. See section V.C, Training and Qualification, for more information.

수작업 검사와 비교하면, 기계의 변동은 사람이 시간에 걸쳐 반복 수행하는 작업에서 개인이 가져오는 변동보다 일반적으로 관리하기 쉽기 때문에 자동 검사 기술은 가시성 이물의 검출력을 높일 수 있다. 어떤 경우에는 이 기술이 특정 가시성 이물을 더 높은 수준으로 검출할 수 있다. 다른 경우에는 같은 제품의 수작업 및 반자동 검사와 비교하여 육안 검사 범위의 하단에 있는 이물을 더 높은 통계적 신뢰성으로 검출할 수 있다(Melchore 2010).

When compared with manual inspection, automated inspection technology may improve detectability of visible particulates because machine variability is generally easier to control than the variability individual personnel can bring to tasks performed repetitively over time. In some cases, the technology can detect higher levels of specific visible particulates. In others, it can detect particulates at the lower end of the visual inspection range with greater statistical reliability when compared with manual and semi-automated inspection of the same product (Melchore 2010).

자동 검사 기술을 쓰면 제조업자가 제품 품질을 더 잘 관리할 수 있다. 수작업 검사에서 자동 검사로 바꾸는 경우 제조업자는 공정 중 조치 및 경고 한도를 조정해야 할 수 있다. 조정은 자동 검사 설비의 평가와 밸리데이션 중에 얻은 통계적 공정 데이터와 배치 데이터 분석에 근거하여야 한다.

Automated inspection technology may allow manufacturers to better control product quality. Manufacturers may need to adjust in-process action and alert limits if they change from manual to automated inspection. Adjustments should be based on statistical process and batch data analysis obtained during evaluation and validation of automated inspection equipment.

현재 사용되는 자동 검사 기술(예: 고속 산업용 카메라, 가시광 다이오드 어레이, X선, 근거리장 레이더, 자외선 및 근적외선 분광법)은 저마다 장단점이 있지만, 적절히 도입하면 모두 육안 검사의 정확성을 크게 높일 수 있다.

Among the automated inspection technologies currently in use (e.g., high-speed industrial camera, visible diode array, X-ray, near-field radar, ultraviolet and near infrared spectroscopy), each has its advantages and disadvantages but, if properly implemented, all can substantially improve the accuracy of visual inspection.

제조업자는 가시성 이물의 검출력, 단위당 검사 시간, 조명, 피로가 생기는 시간대에 대한 검사 타당성 연구를 수행하여야 한다. 이러한 연구는 과학적 근거를 갖추고 적절한 통계 방법으로 분석하여야 한다. 연구 결과에 따라 제조업자는 정확성을 높이고 환자 위험을 줄이기 위해 이물 표준이나 검사 공정을 조정하거나, 경우에 따라 설비를 바꿔야 할 수 있다.

Manufacturers should conduct inspection feasibility studies for visible particulate detectability, unit inspection duration, illumination, and fatigue time frame. These studies should be scientifically based and analyzed using appropriate statistical methodology. Depending on the study results, manufacturers may need to adjust particulate standards or inspection processes or, in some cases, change equipment to improve accuracy and reduce patient risk.

제조업자는 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차를 시행하여야 하며(§ 211.100), 이 절차는 육안 검사 공정의 각 측면을 다루어야 한다. 이러한 절차는 단위의 취급(예: 흔들기, 뒤집기, 조명과의 거리), 휴식 없이 검사할 수 있는 최대 시간, 육안 검사 결과에 따라 불합격된 제품의 처리와 문서화를 다루어야 한다.

Manufacturers must implement written procedures for production and process controls (§ 211.100), which should cover each aspect of the visual inspection process. Such procedures should cover handling of the units (e.g., swirling, inversion, distance from light), maximum length of the inspection period without a rest break, and disposition and documentation of products that were rejected based on the results of the visual inspection.

이물 관리와 모니터링을 위한 완전한 프로그램¹⁹에는 가시성 이물의 발생을 최소화하고, 영향을 받은 주사제 배치를 확인하며, 가시성 이물의 발생원을 밝히는 조사를 용이하게 하도록 설계된 생산 및 공정 관리, 공정 중 물질의 검체 채취와 시험, 미생물 오염 관리에 관한 문서화된 절차가 포함되어야 한다(§§ 211.100, 211.110, 211.113).

A complete program¹⁹ for the control and monitoring of particulate matter must include written procedures for production and process control, sampling and testing of in-process materials, and control of microbiological contamination that are designed to minimize the occurrence of visible particulates, identify affected batches of injectable product, and facilitate investigation to determine the sources of visible particulates (§§ 211.100, 211.110, and 211.113).

문서화된 절차는 배치에 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하기 위해 전수 검사를 어떻게 수행하는지도 다루어야 한다. 모든 기록은 해당 규정 요건에 따라 문서화하여야 한다(§ 211.188(b)(5); § 600.12도 참조). 적절한 문서화된 절차는 가시성 이물의 잠재적 발생원과 양을 더 깊이 이해하는 데 기여하여 공정 설계 개선으로 이어질 수 있다. 이해 수준이 높아지면 더 견실한 이물 관리 프로그램과 더 질 높은 조사도 촉진된다(§ 211.192 참조).

Written procedures should also cover how to conduct 100% inspections to ensure batches are essentially free of visible particulates. All records must be documented in accordance with applicable regulatory requirements (§ 211.188(b)(5); see also § 600.12). Adequate written procedures can contribute to a more thorough understanding of the potential sources and quantity of visible particulates, leading to improvements in process design. The increased level of understanding would also promote a more robust particulate control program and higher quality investigations (see § 211.192).

대용량 주사제도 소용량 주사제와 같은 수준의 검사를 받아야 한다. 많은 경우 대용량 주사제는 투여되는 제품의 양과 환자가 여러 날 동안 연속 투여를 받을 가능성 때문에 이물 오염으로 인한 환자 위험이 소용량 주사제보다 높다. 대용량 주사제의 포장과 표시(예: 외포장, 유연 백의 인쇄)는 육안 검사를 방해할 수 있다. 외부 백이 있는 대용량 정맥주사 백은 특히 검사하기 어려울 수 있다. 제조업자는 이러한 제품의 전수 검사가 적절히 이루어지도록 적절한 조치를 취하여야 한다. 포장 때문에 허용된 가시 크기 범위 안의 이물을 확인할 수 없다면, 이러한 제품에 사실상 가시성 이물이 없음을 보증하기 위해 보완 파괴 시험이 필요할 수도 있다.

Large volume parenterals should undergo the same level of inspection as small volume injectable products. In many cases, patient risk from particulate contamination is higher for large volume parenterals than for small volume injectable products because of the volume of product administered and the potential for a patient to receive a continuous administration over many days. Packaging and labeling of large volume parenterals (e.g., overwraps and printing on the flexible bags) can interfere with visual inspection. Large volume intravenous bags that have an outer bag can be particularly challenging to inspect. Manufacturers should take appropriate measures to ensure adequate 100% inspection of these products. Supplemental destructive testing may also be warranted to ensure these products are essentially free of visible particulates if the packaging does not allow for the identification of particulates within the accepted visible size range.

불투명한 제품과 용기(예: 동결건조 분말, 현탁 제품, 착색 바이알)는 육안 검사에 분명한 어려움을 준다. 이 가이던스 V.A.2항에 기술한 것과 같은 첨단 기술(예: X선 분광법)을 사용하는 것이 도움이 될 수 있으며, 전수 검사 후 보완 파괴 시험도 제품 품질에 대한 추가 보증을 제공하므로 도움이 될 수 있다. 그러나 전수 검사에 사용한 기술이 사람의 검사 능력과 같거나 그보다 낫다고 밸리데이션되었다면 보완 파괴 시험이 필요하지 않을 수 있다. 제조업자는 선택한 기술이 해당 제품에 적합함을 입증하기 위해 타당성 연구를 수행하여야 한다.

Opaque products and containers (e.g., lyophilized powders, suspension products, tinted vials) present obvious challenges to visual inspection. Using advanced technologies such as those described in section V.A.2 in this guidance (e.g., X-ray spectroscopy) can help, as can supplemental destructive testing after the 100% inspection, which provides additional assurance of product quality. Supplemental destructive testing may not be warranted, however, if the technology used in the 100% inspection is validated to meet or surpass human inspection capabilities. Manufacturers should conduct a feasibility study to demonstrate the suitability of the technology selected for the specific product.

전수 검사 후 제조업자는 각 제품 배치가 가시성 이물 오염에 대해 미리 정한 AQL을 충족하도록 보증하기 위해, 통계적으로 타당한 검체 채취 계획, 밸리데이션된 검사 방법, 적절한 허용기준을 사용하여야 한다. 이는 USP 일반 장 <1> 및 <790>과 일치하지만, 위험이 더 높은 제품에는 더 엄격한 검체 채취 계획과 허용기준이 적절할 수 있다.

Following 100% inspection, manufacturers should employ statistically sound sampling plans, validated inspection methods, and appropriate acceptance criteria to ensure that each product batch meets a pre-established AQL for visible particulate contamination. This is consistent with USP General Chapters <1> and <790>; however, a more stringent sampling plan and acceptance criteria may be appropriate for higher risk products.

검체 채취 계획을 사용하면 검체 크기와 채취 위치를 근거로 배치 안의 관심 특성(예: 결함)에 대해 구체적인 통계적 품질 진술²⁰을 할 수 있다. 제조업자는 특정 유형의 제품 결함에 대한 위험에 따라 검체 채취 계획을 선정하여야 한다. CGMP 규정은 제조업자가 주사제 배치의 승인과 출하 조건으로 그 배치가 적절한 기준과 통계적 품질관리 기준을 충족하도록 보증할 것을 요구한다(§ 211.165).

A sampling plan allows the user to make a specific statistical quality statement²⁰ about the attribute of interest (e.g., a defect) in a batch based on the sample size and sampling locations. Manufacturers should select their sampling plans in accordance with the risk for a particular type of product defect. CGMP regulations require manufacturers to ensure that batches of injectable products meet appropriate specifications and statistical quality control criteria as a condition for their approval and release (§ 211.165).

제조업자는 검체 채취 계획의 설계와 사용에 관하여 다음 변수를 정량화하여야 한다²¹.

Manufacturers should quantify the following parameters with respect to design and use of sampling plans²¹:

통계적 검체 채취 계획의 방법과 허용기준은 환자 위험, 이물 유형, 그리고 이물의 가시성을 방해할 수 있는 제품과 용기 특성을 고려하여야 한다. 예를 들어 비파괴/파괴 시험에 대해 허용 가능한 AQL을 갖춘 적절한 검체 채취 계획은 ASTM E2234를 따를 수 있다.²² 자사 제품에 대해 다른 최소 기준을 제안하려는 업체는 제안 기준에 위험 기반 타당성 근거가 있도록 하여야 한다.

The methodology and acceptance criteria for the statistical sampling plan should consider patient risk, particulate type, and product and container characteristics that may interfere with particulate visibility. For example, an adequate sampling plan with an acceptable AQL for nondestructive/destructive testing could follow ASTM E2234.²² Firms that wish to propose an alternative minimum standard for their specific product should ensure that there is a risk-based justification for the proposed standard.

배치의 전수 검사나 AQL 검사에서 확인된 외인성 이물은 오물, 무균성 보증 문제 또는 그 밖의 CGMP 위반이 있음을 시사하며, 통계적 검체 채취 허용기준을 충족하더라도 그 제품이 불량의약품으로 간주될 수 있다. 마찬가지로 한 용기 안에 가시성 이물(외인성 또는 내인성)이 여러 개 있으면 제조 문제를 나타낼 수 있으므로 해당 배치를 더 면밀히 검토하는 계기가 되어야 한다.

Extrinsic particulates identified during 100% inspection or AQL of the batch—which suggests the presence of filth, sterility assurance issues, or other CGMP violations—may result in product that could be considered adulterated, even if the statistical sampling acceptance criteria are met. Likewise, multiple visible particulates (extrinsic or intrinsic) within a single container may be indicative of manufacturing problems and should trigger increased scrutiny of the batch.

유통 중인 제품의 적합성을 평가하는 데 보존 검체를 사용하는 경우(예: 제품 불만), 제조업자는 해당 제품 배치의 적합성을 평가할 때 시설 및/또는 제품의 과거 데이터 같은 추가 요소를 고려하여야 한다.

If retained samples are used to evaluate the suitability of product in distribution (such as in the case of product complaints), manufacturers should consider additional factors such as historical data for the facility and/or product when evaluating the suitability of a given product batch.

§ 211.194(a)(2)에 따르면 “사용하는 모든 시험 방법의 적합성은 실제 사용 조건에서 확인하여야 한다.” 제조업자는 또한 각 제품 배치가 출하와 유통을 위한 최종 기준에 적합하도록 보증하는 데 사용하는 시험을 밸리데이션하고 문서화하여야 한다(§ 211.165(e)).

According to § 211.194(a)(2), “the suitability of all testing methods used shall be verified under actual conditions of use.” Manufacturers also must validate and document tests used to ensure that each batch of the product conforms to final specifications for release and distribution (§ 211.165(e)).

주사제의 가시성 이물 검사에는 인증된 검사원과 적격성이 평가된 설비만 사용하여야 한다. 검사(전수 검사 및 AQL 검사)를 하는 인원은 적절히 교육훈련을 받아야 한다(적절한 경우 주기적 재교육 또는 재적격성 평가 포함)(§§ 211.25 및 600.10(b)).

Only certified inspectors and qualified equipment should be used to inspect injectable products for visible particulates. Personnel conducting inspections (100% inspection and AQL inspection) must be adequately trained (including, as appropriate, periodic retraining or requalification) (§§ 211.25 and 600.10(b)).

공식화된 교육훈련 및 적격성 평가 프로그램은 개별 검사원이나 자동 검사기의 일관된 수행을 촉진하고, 서로 다른 검사원이나 기계 사이의 변동을 최소화하는 데 도움이 된다(Melchore 2011). 이 프로그램에는 교육훈련 자료, 표준작업지침서(SOP), 현장 직무 교육(OJT), 시험을 조합하여 포함할 수 있다. 검사원 후보자는 관련 CGMP 요건에 대해 교육훈련을 받아야 하며, 정상 근거리 시력(교정 렌즈 사용 여부와 관계없이)을 갖추고 색각 이상이 없어야 한다(Ricci et al. 1998).

Formalized training and qualification programs promote consistent performance by individual inspectors or automated inspection machines and help minimize variability among different inspectors or machines (Melchore 2011). The program can include a combination of training materials, standard operating procedures (SOPs), on-the-job training, and testing. Inspector candidates should be trained in the relevant CGMP requirements and should have normal near visual acuity (with or without the use of corrective lenses) and no impairment of color vision (Ricci et al. 1998).

검사 설비에 관해서는 다음과 같다.

Regarding inspection equipment:

인원 적격성 평가와 자동 검사 시스템 밸리데이션에는 양호한 주사제 단위와 가시성 이물이 든 결함 단위를 섞어 사용하여야 한다(Melchore 2011). 이 테스트 세트는 품질보증 담당자가 준비하고 승인하여야 한다. 제조업자는 제품 수명주기 전반에서 수집한 검체, 생산 결함을 모사하도록 만든 검체, 또는 해당 의약품과 그 제조 공정에서 생길 가능성이 있는 이물 유형을 대표하도록 구매한 검체로 결함 단위 라이브러리를 구축하여야 한다. 품질보증 담당자는 결함 검체 라이브러리를 검토하고 검체를 확립된 표준과 비교하여 적절히 분류하여야 한다. 라이브러리에는 검출 역치 연구에서 정한 육안 검출 하한의 예가 포함되어야 한다. 새로운 이물 결함이 확인되면 그 발생원을 밝히기 위해 분석하고 교육훈련 라이브러리에 추가하여야 한다.

For personnel qualification and automated inspection systems validation, a mixture of good injectable product units and defective units containing visible particulates should be used (Melchore 2011). This test set should be prepared and approved by quality assurance staff. Manufacturers should develop libraries of defective units from samples collected throughout the product life cycle, samples created to simulate production defects, or samples purchased to be representative of the types of particulates likely to occur for the drug product and its manufacturing process. Quality assurance staff should review the library of defective samples and compare the samples to established standards for proper classification. The library should contain examples from the lower limits of visual detection determined in the threshold studies. If a new particulate matter defect is identified, it should be analyzed to determine its source and added to the training library.

일반적으로 테스트 세트에서 결함 단위의 비율은 10–20퍼센트를 넘지 않아야 하며, 테스트 세트의 수량은 시험 결과에 적절한 신뢰도를 줄 만큼 충분하여야 한다. 교육훈련된 검사원은 결함 단위를 테스트 세트에 넣기 전에 검토하여 그 안의 가시성 이물이 정상 조건에서 검출될 수 있는지 판단하여야 하며, 결함 단위의 정체는 피시험자에게 가려야 한다. 품질 부서는 적격성 평가 시험이 조작되거나 편향되지 않도록 테스트 세트를 관리하여야 한다.

Typically, the percentage of defective units in a test set should not exceed 10–20 percent, and the test set quantities should be sufficient to provide an adequate degree of confidence in the test results. Trained inspectors should review defective units before they are included in the test set to determine if the visible particulates in them can be detected under normal conditions, and the identity of defective units should be masked to test subjects. The quality unit should control the test sets to ensure that qualification tests are not manipulated or biased.

품질 부서는 또한 검체 테스트 세트, 시험 시간, 시험 결과 채점 방법, 시험 결과 문서화, 인증 허용기준, 시험 불합격 시 취할 조치를 명시한 적격성 평가 계획서를 수립하고 승인하여야 한다. 계획서에는 재적격성 평가 시험 방법과 주기도 명시하여야 한다.

The quality unit should also establish and approve qualification protocols that identify the sample test sets, test duration, grading method for test results, documentation of test results, acceptance criteria for certification, and actions to be taken for test failures. The protocols should also specify requalification testing methods and frequency.

공정 성능 및 제품 품질 모니터링 시스템은 제품 수명주기 전반에 걸쳐 공정 관리를 보증하는 정보를 제공하여야 한다. 공정 성능 측정치(예: 일탈, 공정 중 결함 결과, 통계적 공정 관리 보고서, 설비 및 시설 고장)는 제조 중 관리 상태에 관한 정보를 제공한다. 제품 품질 지표(예: 안정성시험 결과, 불만, 반품)는 제품 안의 이물이 어떤 사건을 일으켰는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다. 마찬가지로 현장 경보 보고(field alert report)와 이상사례 보고에서 이물 관련 품질 문제의 가능성이 드러날 수 있다. 이 정보는 가시성 이물 관리전략의 효과성을 평가하는 데 사용하여야 한다.

Process performance and product quality monitoring systems should provide information to ensure process control throughout a product’s life cycle. Process performance measurements (e.g., deviations, in-process defect results, statistical process control reports, equipment and facility breakdowns) provide information on the state of control during manufacturing. Product quality indicators (e.g., stability test results, complaints, returned product) can help determine whether particulate matter in the product caused an event. Similarly, field alert reports and adverse event reports could reveal possible particulates-related quality issues. This information should be used to evaluate the effectiveness of visible particulate control strategies.

이물 오염 증가 경향, 새로운 유형의 이물 확인, 또는 경고 수준이나 조치 한도를 넘는 이물은 제품이나 공정 설계의 결함을 나타낼 수 있다. 예를 들어 일관되지 않은 제품 품질은 다음 요소 중 하나 또는 그 조합으로 생길 수 있다.

Trends of increased particulate contamination, identification of new types of particulates, or particulates that exceed alert or action limits may indicate a flaw in product or process design. For example, inconsistent product quality could be caused by any one or a combination of these factors:

조사에서 제품이나 공정 설계의 결함이 드러나면, 재현성 있는 제품 품질과 이물 감소를 보증하기 위해 제품이나 공정을 다시 설계하는 것이 중요하다.

If an investigation reveals a flaw in product or process design, it is important to redesign the product or process to ensure reproducible product quality and reduction of particulate matter.

제조업자는 검사 공정, 품질관리 시험, 불만을 통해 또는 배치 실패의 결과로 확인된 품질 불일치를 조사하여야 하며, 영향을 받았을 수 있는 다른 배치로 조사를 확대하여야 한다(§§ 211.192 및 211.198). 특정 범주의 이물이 존재하면 CGMP 문제나 무균 실패를 나타낼 수 있으므로, 이러한 조사는 이물을 확인하고 범주(내인성 또는 외인성)를 분류하는 것을 목표로 하여야 한다.

Manufacturers must investigate quality discrepancies identified through the inspection process, quality control testing, complaints, or as a result of a batch failure and extend their investigation to other batches that may be affected (§§ 211.192 and 211.198). Such investigations should seek to identify the particulates and categorize them (intrinsic or extrinsic) because the presence of certain categories of particulates could indicate CGMP issues or sterility failures.

조사에는 강화된 검체 채취 계획, 입자의 기원을 이해하기 위한 입자 검사, 배치 출하에 미치는 영향 평가가 포함될 수 있다. 조사에서는 변동의 원인을 밝히고 적절한 시정조치 및 예방조치를 정하여야 한다. 조사를 통해 입자 검출의 견실성을 높일 기회(예: 전수 검사 또는 AQL 검사 프로그램 개선)가 드러날 수도 있다.

Investigations can include tightened sampling plans, examination of particles to understand their origin, and evaluation of batch release impact. The investigation should determine the sources of the variation and identify appropriate corrective actions and preventive actions. The investigations may also reveal opportunities to enhance the robustness of particle detection (e.g., improvements to the 100% inspection or AQL inspection program).

제조 검사 결과에 대한 조사는 다음과 같은 상황에서 수행하여야 한다.

Investigations of manufacturing inspection outcomes should be conducted in situations such as the following:

비정형 경향도 조사하여야 한다. 여기에는 배치에서 제거된 결함 단위 가운데 공정 중 기준 안에 있지만 해당 제조 공정의 통계적(과거) 경향 한도를 벗어난 것이나, 흔히 관찰되지 않던 가시성 이물이 든 결함 단위를 검토하는 것이 포함된다.

Atypical trends should also be investigated. This includes examining defective units removed from a batch that are within in-process specifications but outside of statistical (historical) trend limits for the manufacturing process or defective units with visible particulates that have not been commonly observed.

적절한 과학적 근거가 있으면 제품 배치의 재검사가 허용될 수 있으며, 재검사는 강화된 허용기준을 적용하여 승인된 SOP에 따라 수행하여야 한다. FDA는 비정형적 결함 수준을 보인 배치를 출하하려는 목적으로 재검사를 두 번 이상 하는 것을 권장하지 않는다. AQL 재검사에서 불합격한 검체는 배치 내 최종 제품의 모든 단위를 산출하고 대조하는 계산에서 해당 제품의 다른 검사(예: 전수 검사와 최초 AQL 육안 검사)에서 나온 불합격품과 함께 계수하여야 한다.

Reinspection of product batches may be permissible with appropriate scientific justification and should be conducted according to approved SOPs with tightened acceptance criteria. FDA does not recommend more than one reinspection in an attempt to release a batch with atypical defect levels. Samples failing the AQL reinspection should be counted along with rejects from any other inspection of the product (e.g., such as 100% inspection and the original AQL visual inspection) in calculations to account for and reconcile all units of final product in the batch.

재검사 같은 시정조치는 위험에 근거하여 정당화하고 품질 부서의 감독을 받아야 하며, 해당 문서화된 절차에 맞게 문서화하여야 한다(§ 211.100(b)).

Corrective actions, such as reinspection, should be justified based on risk and have quality unit oversight and must be documented consistent with applicable written procedures (§ 211.100(b)).

고객 불만은 해당 CGMP 규정(§ 211.198)에 따라 처리하여야 하며, 가능한 한 이물을 확인하고, 이물의 잠재적 발생원을 조사하고, (필요하면) 시정조치를 하고, 해당 배치의 보존 검체를 분석하여 가시성 이물 오염의 증거가 있는지 확인하는 것으로 이어져야 한다.

Customer complaints must be handled according to applicable CGMP regulations (§ 211.198) and should result in particulate identification whenever possible, an investigation into the potential source of the particulate, corrective actions (if necessary), and analysis of the batch’s retain samples for evidence of visible particulate contamination.

주사제의 유효성, 안전성, 품질을 보증하는 것은 무엇보다 중요하다. 따라서 FDA는 가시성 이물 관리에 총체적이고 위험 기반인 접근 방법을 사용할 것을 권장한다. 이 접근 방법에는 견실한 육안 검사 프로그램을 사용하는 것과 함께, 주사제가 불량의약품이 되지 않고 사실상 가시성 이물이 없도록 보증하는 데 도움이 되는 그 밖의 관련 CGMP 조치를 시행하는 것이 포함된다.

Ensuring the effectiveness, safety, and quality of injectable products is of utmost importance. Therefore, FDA recommends the use of a holistic, risk-based approach to visible particulate control. This approach includes the use of a robust visual inspection program along with the implementation of other relevant CGMP measures to help ensure that injectable products are not adulterated and are essentially free of visible particulates.