이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스의 목적은 고유한 유전 변이로 생기는 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는(severely debilitating or life-threatening, SDLT) 질환³으로서 사전에 확인된 환자가 소수(일반적으로 한두 명)에 불과한 질환에 대해 개인맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 완제의약품을 개발하는 의뢰자-시험책임자(sponsor-investigator)²(이하 의뢰자라 한다)가 제출하는 임상시험계획(IND)에 담아야 할 화학·제조 및 품질관리(CMC) 정보에 관한 권고를 제공하는 것이다.

The purpose of this guidance is to provide recommendations regarding the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information that should be provided in an investigational new drug application (IND) submitted by a sponsor-investigator² (hereafter referred to as sponsor) developing an individualized antisense oligonucleotide (ASO) drug product for a severely debilitating or life-threatening (SDLT) disease³ caused by a unique genetic variant where only a small number of individuals are prospectively identified (typically one or two).

이러한 개인맞춤형 ASO 완제의약품은 공개되어 있거나 의뢰자가 참조할 권리를 가진 상당한 임상·비임상 경험이 있는, 특성이 잘 규명된 화학 계열에 속하는 것이어야 한다.⁴

These individualized ASO drug products should be from a well-characterized chemical class for which there is substantial clinical and nonclinical experience that is either publicly available or to which the sponsor has a right to reference.⁴

이 가이던스는 위에서 설명한 개인맞춤형 ASO 완제의약품 가운데 접합(conjugation)되지 않고, 통상적인 방법으로 제조되며, 제형이 단순 수용액이거나 투여 전에 재구성하는 동결건조 분말인 것에 한정한다.

This guidance is limited to those individualized ASO drug products, as described above, that are unconjugated, manufactured using conventional methods, with formulations that are a simple aqueous or a lyophilized powder to be reconstituted before administration.

이 가이던스는 개인맞춤형 ASO 완제의약품 IND의 CMC 부분에 제출할 정보에 관하여 다음을 비롯한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations on information to be submitted in the CMC sections of an IND for an individualized ASO drug product, including the following:

이 CMC 권고는 이 가이던스가 다루는 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 사람 최초 투여를 뒷받침하기 위한 것이며, 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 지속적인 장기 투여, 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 질환이 아닌 질환에 대한 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 사용, 또는 예상 환자 수(일반적으로 한두 명)를 넘는 집단에 대한 ASO 완제의약품 투여에 관한 규제 고려사항은 다루지 않는다.

The CMC recommendations are to support first-in-human exposure for the individualized ASO drug products covered under this guidance and do not address regulatory considerations for continued, long-term administration of an individualized ASO drug product, for use of individualized ASO drug products for diseases that are not severely debilitating or life-threatening, or for administration of ASO drug products to a population beyond the expected number of patients (typically one or two).

이 가이던스는 또한 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 상업적 개발에 관한 CMC 요건도 다루지 않는다.

This guidance also does not address CMC requirements for commercial development of individualized ASO drug products.

이 문서의 내용은 법률의 효력을 갖지 않으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법률에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정상 또는 법률상 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 21 CFR 312 서브파트 E에 따라, SDLT 질환 치료를 위한 완제의약품(예: 개인맞춤형 ASO 완제의약품)에 대해서는 안전성과 유효성에 대한 적절한 보장을 유지하면서 유연성을 발휘하는 것이 적절하다고 판단하였다.⁵

Under 21 CFR part 312 subpart E, FDA has determined that for drug products (e.g., individualized ASO drug products) intended to treat SDLT diseases, it is appropriate to exercise flexibility while preserving appropriate guarantees for safety and effectiveness.⁵

일반적으로 FDA 규정은 의약품이나 생물의약품을 임상시험에서 사람에게 평가하려는 의뢰자(의뢰자-시험책임자 포함)에게 FDA에 IND를 제출하도록 요구한다.⁶ IND에 요구되는 내용과 형식⁷은 업계용 가이던스 「Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products」(1995년 11월)⁸에서 더 자세히 다룬다.

Generally, FDA regulations require sponsors, including sponsor-investigators, seeking to evaluate a drug or biological product in humans in a clinical investigation to submit an IND to FDA.⁶ The required content and format for INDs⁷ are further discussed in the guidance for industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products (November 1995).⁸

그 가이던스에는 21 CFR 312.23(a)(7)에 따른 최초 IND 제출 자료의 CMC 부분에 제공하여야 할 데이터에 관한 설명이 들어 있다. FDA는 의뢰자가 최초 IND의 CMC 부분에 임상시험용 완제의약품의 적절한 확인, 품질, 순도 및 함량을 보장하기에 충분한 정보를 제출할 것으로 기대한다.

That guidance includes clarification about the data that should be provided in the CMC section of an initial IND submission under 21 CFR 312.23(a)(7). FDA expects sponsors to submit in the CMC section of an initial IND sufficient information to ensure the proper identification, quality, purity, and strength of the investigational drug product.

이 정보에는 (1) 원료의약품에 관한 데이터와 정보, (2) 완제의약품에 관한 데이터와 정보, (3) “Caution: New Drug — Limited by Federal (or United States) law to investigational use”(주의: 신약 — 연방(또는 미국) 법률에 따라 임상시험용으로만 사용하도록 제한됨)라는 문구가 들어간 임상시험용 의약품의 직접 포장 라벨,⁹ (4) 21 CFR 25.30 또는 25.31에 따른 환경평가 범주적 제외(categorical exclusion)를 요청하는 진술서 또는 21 CFR 25.40에 따른 환경평가¹⁰가 포함된다.

This information includes (1) data and information regarding drug substance; (2) data and information regarding drug product; (3) the investigational drug immediate packaging label that includes the statement “Caution: New Drug — Limited by Federal (or United States) law to investigational use”;⁹ and (4) a statement requesting a categorical exclusion from an environmental assessment under 21 CFR 25.30 or 25.31 or an environmental assessment under 21 CFR 25.40.¹⁰

이 가이던스는 이 가이던스 범위에 속하는 임상시험용 ASO 완제의약품 IND의 CMC 내용에 관한 이러한 일반 요건을 충족하는 방법에 대한 권고를 제공하며, IND에 따라 개별 시험대상자에게 투여될 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 품질(예: 화학 구조, 제조공정, 핵심품질특성)에 관한 구체적 권고도 제공한다. 이 가이던스가 다루는 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 임상시험 개시를 앞당기기 위해, 의뢰자는 먼저 IND 신청 전 회의(pre-IND meeting)를 요청하여 CMC 계획을 FDA와 논의할 것을 권장한다.

This guidance provides recommendations about how to satisfy these general requirements for the CMC content of an IND for an investigational ASO drug product within the scope of this guidance and also provides specific recommendations regarding the quality (e.g., chemical structure, manufacturing process, and critical quality attributes) of an individualized ASO drug product that will be administered to an individual trial participant under the IND. To expedite the initiation of clinical investigation of an individualized ASO drug product covered under this guidance, we recommend that the sponsor first submit a pre-IND meeting request to discuss the CMC plans with FDA.

IND에 따라 투여되는 완제의약품을 포함한 완제의약품에 대해, 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항과 FDA 시행 규정은 그 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 방법, 시설 또는 관리가 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)를 준수하도록 요구한다(21 U.S.C. 351(a)(2)(B); 21 CFR 210(일반) 및 211(완제의약품)). 그러나 일반적으로 1상 임상시험에 사용할 임상시험용 완제의약품의 생산은 21 CFR 210.2(c)에 따라 211 규정 준수가 면제된다.

For drug products, including drug products administered under an IND, section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and FDA’s implementing regulations require that the methods used in or the facilities or controls used for their manufacturing, processing, packing, or holding comply with current good manufacturing practice (CGMP) (21 U.S.C. 351(a)(2)(B); 21 CFR parts 210 (general) and 211 (finished pharmaceuticals)). However, in general, the production of an investigational drug product for use in a phase 1 clinical trial is exempt under 21 CFR 210.2(c) from compliance with the regulations in part 211.

21 CFR 210.2(c)를 개정한 최종 규칙의 전문(preamble)¹¹에서 설명한 바와 같이, 1상 IND 제품을 21 CFR 211 준수에서 면제하는 근거는 여러 요인에 바탕을 두는데, 그러한 시험은 의약품의 유효성보다는 기본적인 안전성을 확인하기 위해 수행되고, 사람에서 의약품의 대사와 약리 작용을 파악하도록 설계되며, 전체 시험대상자 수가 제한된다는 점 등이다.

As described in the preamble to the final rule amending 21 CFR 210.2(c),¹¹ the rationale for exempting phase 1 IND products from compliance with 21 CFR part 211 is based on many factors, including that such studies are conducted to establish the basic safety, rather than efficacy, of the drug product; are designed to determine the metabolism and pharmacologic actions of the drug product in humans; and are limited in the total number of trial participants.

또한 비교적 소규모인 1상 임상시험에 사용할 임상시험용 완제의약품의 생산 시 제조·관리 조건은 더 큰 규모의 2상·3상 임상시험이나 상업적 판매에 사용할 완제의약품의 생산 조건과 다르다. 따라서 21 CFR 211의 구체적 요건 가운데 상당수는 1상 임상시험용 완제의약품의 다수가 생산되는 조건에는 적용되지 않는다. FDA는 1상 IND 제품에 적용되는 CGMP 권고를 업계용 가이던스 「CGMP for Phase 1 Investigational Drugs」(2008년 7월)에서 설명하였다.

In addition, the manufacturing and control conditions for the production of investigational drug products intended for use in relatively small phase 1 clinical trials are different from the conditions for the production of drug products for use in larger phase 2 and phase 3 clinical trials or for commercial marketing. Therefore, many of the specific requirements in 21 CFR part 211 do not apply to the conditions under which many drug products for use in phase 1 clinical trials are produced. FDA has described applicable CGMP recommendations for phase 1 IND products in the guidance for industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs (July 2008).

개인맞춤형 ASO 완제의약품은 21 CFR 312.21에 기술된 전통적인 의약품 개발 임상 단계(즉, 1상부터 3상까지의 임상시험 단계)를 따르지 않을 것으로 예상된다. 따라서 IND에 따른 임상시험용 개인맞춤형 ASO 완제의약품 배치 제조(예: 첫 임상 배치와 이후 임상 배치)에 21 CFR 211이 적용되는지는 추가로 명확히 할 필요가 있다. 1상 완제의약품을 21 CFR 211 준수에서 면제하는 데 쓰인 근거는 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 임상시험 개시에도 대체로 적용되므로, 일반적으로 첫 임상용 완제의약품 배치는 업계용 가이던스 「CGMP for Phase 1 Investigational Drugs」의 CGMP 권고에 부합하게 제조하는 것으로 충분할 것이다.

Individualized ASO drug products are not expected to follow the traditional investigational phases of drug development (i.e., clinical trial phases 1 through 3) as described in 21 CFR 312.21. As such, the applicability of 21 CFR part 211 for manufacturing individualized ASO drug product batches for clinical investigation under an IND (e.g., first clinical batch versus subsequent clinical batches) requires further clarification. Because the rationale used to exempt phase 1 drug products from complying with 21 CFR part 211 is generally applicable to the initiation of clinical investigation of an individualized ASO drug product, in general it would be acceptable for the first clinical drug product batch to be manufactured consistent with the CGMP recommendations in the guidance for industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs.

그러나 대상자에게 계속 투여하기 위해 개인맞춤형 ASO 완제의약품 배치가 추가로 필요하다면, 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 일관된 품질, 안전성 및 유효성을 보장하기 위해 FDA는 일반적으로 의뢰자가 이후 배치를 21 CFR 211에 따라 제조하고 업계용 가이던스 「Preparation of Investigational New Drug Products (Human and Animal)」(1992년 11월)의 권고를 따를 것으로 기대한다.

However, if additional batches of the individualized ASO drug product are needed for continued administration to a subject, then to ensure consistent quality, safety, and efficacy of the individualized ASO drug product, FDA generally expects that sponsors would manufacture subsequent batches of the individualized ASO drug products in compliance with 21 CFR part 211 and follow the recommendations in the guidance for industry Preparation of Investigational New Drug Products (Human and Animal) (November 1992).

이러한 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 임상시험 개시를 앞당기기 위해, 가능하면 비임상시험에 사용한 완제의약품 배치를 초기 임상시험에도 그대로 사용할 것을 권장한다.¹² 비임상시험과 임상시험에 서로 다른 완제의약품 배치를 사용하려는 경우, 의뢰자는 비임상시험에 사용한 배치가 품질 측면에서 임상시험에 사용할 배치를 대표한다는 결론을 뒷받침하는 정보를 제공하여야 한다. 이 정보에는 비임상 배치와 임상 배치 사이의 제조공정 차이에 대한 설명과, 비임상 배치가 대상자에게 투여할 배치를 대표함을 입증하는 분석 데이터가 포함되어야 한다.

To expedite the initiation of clinical investigations of these individualized ASO drug products, we recommend that, when possible, the same batch of drug product used for the nonclinical studies be used for initial clinical investigations.¹² If different batches of the drug product are intended for nonclinical studies and clinical investigations, the sponsor should provide information to support a conclusion that the batch used in the nonclinical studies is representative of the batch intended for use in the clinical investigations, from a quality perspective. This information should include a description of any differences in the manufacturing processes between the nonclinical and clinical batches, as well as analytical data establishing that the nonclinical batch is representative of the batch to be administered to the subject(s).

경우에 따라 CMC 정보는 다른 신청서나 원료의약품 등록자료(DMF)에서 참조로 인용할 수 있다.¹³ 이는 IND 신청 전 회의에서 FDA와 논의하여야 한다. 따라서 IND 신청 전 회의 자료에는 개인맞춤형 ASO 완제의약품에 대한 의뢰자의 IND에 제공할 CMC 정보에 관한 설명과 함께, 교차 참조하는 신청서(예: 다른 개인맞춤형 ASO 제품의 IND를 포함한 다른 IND)와 DMF 목록 및 그 신청서와/또는 DMF에서 IND에 참조로 인용할 정보의 목록이 포함되어야 한다.

In some cases, CMC information can be incorporated by reference from another application or a drug master file (DMF).¹³ This should be discussed with FDA at the pre-IND meeting. The pre-IND meeting package, therefore, should include a description of the CMC information that will be provided in the sponsor’s IND for the individualized ASO drug product, as well as a list of cross-referenced applications (e.g., other INDs, including INDs for other individualized ASO products) and DMFs, including a list of the information that will be incorporated by reference from those applications and/or DMFs in the IND.

교차 참조하는 신청서나 DMF를 의뢰자가 아닌 다른 회사가 제출한 경우, 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 IND에는 FDA가 교차 참조 신청서나 DMF에서 참조한 관련 정보를 검토하도록 허락하는 DMF 보유자 또는 교차 참조 신청서 의뢰자의 참조 허가서(letter of authorization)가 포함되어야 한다.

If a cross-referenced application or DMF is submitted by a firm other than the sponsor, the IND for the individualized ASO drug product must contain a letter of authorization from the DMF holder or sponsor of the cross-referenced application authorizing FDA to review the relevant information referenced in the cross-referenced application or DMF.

이 가이던스 범위에 속하는 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 의뢰자가 IND에 제출하여야 할 CMC 데이터는 아래 각 항에서 설명한다.

The CMC data that sponsors of individualized ASO drug products within the scope of this guidance should submit in their IND applications are described in the sections below.

의뢰자는 원료의약품에 관한 기술을 제출하여야 하며, 여기에는 구조, 명명법, 구조식, 분자식, 분자량, 그리고 (해당하는 경우) 염 형태의 분자량이 포함되어야 한다. 또한 의뢰자는 개인맞춤형 ASO 원료의약품의 구조를 이루는 염기 부분과 골격, 당 부분, 뉴클레오사이드 간 결합, 그리고 (해당하는 경우) 상대이온의 성질에 관한 설명을 제공하여야 한다. 의뢰자는 흡습성, 수성 매질에 대한 용해도, (관련이 있는 경우) 융해온도(Tm) 같은 물리적 특성에 관한 정보를 제공하여야 한다.

The sponsor must provide a description of the drug substance, which should include the structure, nomenclature, structural formula, molecular formula, molecular weight, and molecular weight of the salt form (if applicable). In addition, the sponsor should provide a statement regarding the nature of base moieties and backbone, carbohydrate moieties, internucleoside linkages, and counter ions (if applicable) that constitute the structure of the individualized ASO drug substance. The sponsor should provide information about the physical properties such as hygroscopicity, solubility in aqueous media, and the melting temperature (Tm) (if relevant).

의뢰자는 임상시험에 사용할 완제의약품 배치의 제조에 쓰이는 개인맞춤형 ASO 원료의약품 제조업자(수탁 제조업자나 시험기관 포함)의 전체 도로명 주소를 제출하여야 한다.

The sponsor should submit the full street address of the manufacturer (including any contract manufacturer or test laboratory) of the individualized ASO drug substance used to manufacture batches of drug product that will be used in the clinical trial.

업계용 가이던스 「Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products」에 기술된 정보¹⁵에 더하여, 제출 자료에는 정제 단계를 포함한 제조공정의 흐름도와 전체 서술형 설명이 포함되어야 한다. 흐름도에는 대표적인 커플링/사슬 연장 단계와 탈보호 단계를 모두 넣고, 정제, 불순물 저감 또는 제거 단계(예: 크로마토그래피, 동결건조 또는 용매 제거, 탈염 접선유동여과)도 모두 넣어야 한다.

In addition to the information described in the guidance for industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products,¹⁵ the submission should include a flow diagram and a full narrative description of the manufacturing process, including purification steps. The flow diagram should contain all representative coupling/chain elongation and deprotection steps, as well as any purification, impurity reduction, or removal steps (e.g., chromatography, lyophilization or solvent removal, desalting tangential flow filtration).

서술형 설명에는 출발물질, 중간체(in situ 또는 분리된 것) 및 가능하면 주요 부산물의 입체화학 정보를 포함한 화학 구조와 배열이 들어가야 한다. 아울러 합성이나 제조공정에 고유하거나 핵심적인 제조 단계는 자세히 기술하여야 한다. 일반적으로 FDA는 의뢰자가 컬럼이나 설비의 모델 번호 또는 제조사를 밝힐 것을 기대하지 않지만, IND에는 원료의약품의 품질을 보장하는 공정 관리(예: 불순물 제거를 보장하는 공정 단계)에 대한 명확한 설명이 포함되어야 한다.¹⁶

The narrative description should contain the chemical structures and configurations, including stereochemical information for the starting materials, intermediates (either in situ or isolated), and, when feasible, significant side products. Furthermore, a manufacturing step should be described in detail if it is unique or critical to the synthesis or manufacturing process. In general, FDA does not expect the sponsor to identify a column or equipment model number or manufacturer, but the IND should include a clear description of process controls that ensure quality of the drug substance (e.g., process steps ensuring impurity clearance).¹⁶

의뢰자는 ASO 원료의약품 제조에 사용하는 물질(예: 출발물질, 시약, 용매, 보조 물질)의 목록을 제공하여야 한다.

The sponsor should provide a list of materials used in the manufacture of the ASO drug substance (e.g., starting materials, reagents, solvents, auxiliary materials).

무균 원료의약품의 경우 의뢰자는 멸균 공정(예: 습열 또는 건열 최종 멸균, 무균 여과)에 대한 설명을 제출하여야 하지만, 멸균 공정 밸리데이션 관련 정보는 제출할 필요가 없다.

For sterile drug substances, the sponsor should submit a description of the sterilization process (e.g., moist or dry heat terminal sterilization, aseptic filtration), but submission of information related to sterilization process validation is not necessary.

의뢰자는 뉴클레오타이드 염기서열 분석, Tm, 질량분석 등 물리적·화학적 기법을 사용하여 원료의약품의 화학 구조를 확인하여야 한다. 의뢰자는 ASO 원료의약품의 염기서열 결정 결과를 제공하여야 하며, 최초 IND에 염기서열 결정 결과를 제공하지 않는 경우에는 IND에 적절한 타당성을 기재하고 가능한 한 빨리 변경 제출(amendment)로 염기서열을 제출하여야 한다. 의뢰자는 ASO 원료의약품의 불순물에 관한 정보를 제공하여야 한다. 의뢰자는 원료의약품의 제조, 정제 및 보관 중에 생길 가능성이 가장 높은 실제 불순물과 잠재적 불순물을 요약하여야 한다. FDA는 의뢰자가 ASO 관련 불순물을 나열하고, 적절한 경우 구조 계열이나 상대 머무름 시간에 따라 묶을 것을 권장한다.

The sponsor should confirm the chemical structure of the drug substance using physical and chemical techniques, including nucleotide sequencing, Tm, and mass spectral analysis. The sponsor should provide the sequence determination of an ASO drug substance; however, if the sequence determination is not provided in the initial IND, the sponsor should include an adequate justification in the IND and submit the sequence in an amendment as soon as possible. The sponsor should provide information on impurities in the ASO drug substance. The sponsor should summarize the actual and potential impurities most likely to arise during manufacture, purification, and storage of the drug substance. FDA recommends that sponsors list ASO-related impurities and, when appropriate, group them based on their structural class or relative retention times.

의뢰자는 ASO와 관련 없는 불순물(예: 원소불순물, 잔류용매, 보호기)의 발생과 그 불순물의 관리가 어떻게 보장되는지에 관한 논의를 제공하여야 한다. 제출 자료에는 관찰된 ASO 비관련 불순물에 대한 기준 또는 그러한 시험이 필요하지 않은 과학적 타당성(예: 특정 ASO 비관련 불순물을 제거하기 위해 제조공정에 포함된 단계에 대한 설명)이 포함되어야 한다.

The sponsor should provide a discussion related to the occurrence of non-ASO related impurities (e.g., elemental impurities, residual solvents, protecting groups) and how control of these impurities is ensured. The submission should include specifications for observed non-ASO related impurities or a scientific justification for why such testing would not be required (e.g., description of the step(s) included in the manufacturing process to remove certain non-ASO related impurities).

임상 배치가 비임상시험에 사용한 배치와 다른 경우, 의뢰자는 이들 배치의 품질(예: 비임상용과 임상용 ASO 원료의약품 배치의 균질성과 순도)을 비교하는 데이터(예: 원료의약품의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 크로마토그램)를 제공하여야 한다.

If the clinical batch is different from the batch used for nonclinical studies, the sponsor should provide data (such as high-performance liquid chromatography (HPLC) chromatograms of the drug substance) to compare the quality of these batches (e.g., homogeneity and purity of the nonclinical and clinical ASO drug substance batches).

이 부분에는 원료의약품 배치가 적합하여야 하는 기준 및 시험방법의 모든 요소, 즉 시험 항목, 해당 허용기준, 각 시험을 수행하는 데 사용할 분석절차의 출처를 정리한 표가 포함되어야 한다. 이 부분에서 의뢰자는 분석법을 간략히 설명하여야 한다. 업계용 가이던스 「Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products」의 권고¹⁷를 고려하는 것에 더하여, 의뢰자는 기준 및 시험방법에 다음을 포함하여야 한다.

This section should include a table of all elements of the specification to which the batch of drug substance should conform, including the test, associated acceptance criteria, and references to the analytical procedures that will be used to perform each test. In this section, the sponsor should provide a brief description of the analytical methods. In addition to considering the recommendations provided in the guidance for industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products,¹⁷ sponsors should include the following in the specifications:

제안된 임상 배치와, 있는 경우 비임상 배치의 시험성적서(CoA)를 포함하여야 한다.

The certificate of analysis (CoA) for the proposed clinical batch as well as the nonclinical batches, if any, should be included.

의뢰자는 합성 ASO 원료의약품의 안정성에 관한 정보를 제공하여야 한다. 여기에는 확보한 안정성 데이터와 원료의약품의 지속적인 안정성 모니터링에 사용할 계획서가 포함되어야 한다. 예비 데이터는 표 형식으로 제공하여야 한다. 의뢰자는 용기마개 시스템에 대한 설명도 제공하여야 한다.

The sponsor should provide information relating to the stability of the synthetic ASO drug substance. This should include available stability data and the protocol that will be used to monitor ongoing drug substance stability. Preliminary data should be provided in tabular format. The sponsor should also provide a description of the container closure system.

의뢰자는 완제의약품에 남도록 의도된 성분과, 완제의약품에는 남지 않을 수 있으나 제조공정에 사용되는 성분을 포함하여 임상시험용 완제의약품 제조에 사용하는 모든 성분의 목록을 제출하여야 한다.²² 의뢰자는 (해당하는 경우) 공정서 각조(예: USP 및 National Formulary²³)를 인용하여 비활성 성분의 품질을 제시하거나, IND에 공급업체의 CoA를 포함하여야 한다.

The sponsor must provide a list of all components used in the manufacture of the investigational drug product,²² including those components intended to appear in the drug product and those which may not appear, but which are used in the manufacturing process. The sponsor should cite quality of the inactive ingredients by reference to a compendial monograph (e.g., USP and the National Formulary²³) (if applicable), or the IND should contain the supplier’s CoA.

의뢰자는 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 조성에 관한 간략한 요약을 가능하면 표로 제출하여야 한다. 제조 중에 제거되는 공정 보조제(예: 동결건조 제품의 조제에 사용하는 주사용수)에 대해서는 사용한 보조제의 양과 제거된 보조제의 양을 제출 자료에 포함하여야 한다.

The sponsor should submit a brief summary, preferably a table, of the composition of the individualized ASO drug product. For processing aid or aids that are removed during manufacture (e.g., Water for Injection used to formulate a lyophilized product), the submission should include the amount(s) of aid or aids used and amount of aid or aids removed.

의뢰자는 임상시험에 사용할 개인맞춤형 ASO 완제의약품 배치의 제조업자(수탁 제조업자, 포장 시설 또는 시험기관 포함)의 전체 도로명 주소를 제출하여야 한다.

The sponsor should submit the full street address of the manufacturer (including any contract manufacturer, packing facility, or test laboratories) of the individualized ASO drug product batches intended to be used in the clinical trial.

의뢰자는 사용하는 바이오버든 저감 및 멸균 단계(예: 막여과, 최종 멸균)를 포함한 제조공정의 흐름도와 간략한 서면 설명을 제출하여야 한다. 설명에는 완제의약품 제조에 사용하는 작업실의 공기 청정도 등급(예: Class 100, A등급, ISO 5)이 포함되어야 한다.

The sponsor should submit a flow diagram and a brief written description of the manufacturing process, including any bioburden reduction and sterilization steps used (e.g., membrane filtration, terminal sterilization). The description should include the air classification of the rooms used in the manufacture of the drug product (e.g., Class 100, Grade A, ISO 5).

IND에는 기준과 그에 해당하는 시험방법이 포함되어야 한다.²⁴ 의뢰자는 완제의약품에 대해 확인, 함량, 불순물/분해산물(완제의약품에만 존재하는 새로운 불순물의 확인, 품질 및 허용 수준의 타당성 포함), 이물 및 미립자, 무균, 엔도톡신, 그리고 해당 제형에 적용되는 특정 시험을 수행하여야 한다. 아래 표 1에 자세히 나타낸 바와 같이, 엔도톡신 허용기준은 제안된 최대 용량과 투여 경로(즉, 척수강내, 유리체내 또는 피하)에 근거하여 설정하여야 한다.

The IND should include specifications with corresponding test methods.²⁴ The sponsor should test the drug product for identity, strength, impurities/degradation products (including identity, quality, and a justification for acceptable level of any new impurity present only in the drug product), foreign and particulate matter, sterility, bacterial endotoxins, and any specific tests applicable to the dosage form. As detailed in Table 1 below, the acceptance criterion for bacterial endotoxins should be established based on the maximum proposed dose and route of administration (i.e., intrathecal, intravitreal, or subcutaneous).

의뢰자는 완제의약품의 비공정서 분석법이 원료의약품 분석법과 다르면 원료의약품과 같은 수준으로 자세히 기술하여야 한다.

The sponsor should describe noncompendial analytical methods for the drug product, if different from the drug substance analytical methods, at the same level of detail as for the drug substance.

의뢰자는 각 1차 포장 구성 요소의 재질 확인(예: USP Type 1 유리 바이알, 브로모부틸 고무마개, 플립오프 실)을 포함하여 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 용기마개 시스템에 대한 설명을 제공하여야 한다. 의뢰자는 각 구성 요소의 기준 또는 제조업자의 CoA를 제공하여야 한다. 의뢰자는 멸균 상태로 공급되지 않는 구성 요소에 대해 탈발열원 및 멸균 방법을 기술하여야 한다.

The sponsor should provide a description of the container closure system for the individualized ASO drug product, including the identity of materials of construction of each primary packaging component (e.g., USP Type 1 glass vial, bromobutyl rubber stopper, flip-off seal). The sponsor should provide specifications for each component or the manufacturer’s CoA. The sponsor should describe methods for depyrogenation and sterilization for any components that are not supplied as sterile.

의뢰자는 제안된 용기마개 시스템에 포장한 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 안정성을 제안된 보관 조건에서 모니터링하여야 한다. 의뢰자는 안정성시험과 시험방법에 대한 간략한 설명을 포함한 임상 배치의 안정성시험 계획서를 제공하고, 완제의약품을 사용하는 기간 내내 안정성을 모니터링하겠다는 약속을 함께 제출하여야 한다. 임상 배치의 초기 안정성 데이터가 있으면 의뢰자는 그 데이터를 표 형식으로 제공하여야 한다. 임상 배치의 안정성 데이터가 없으면 의뢰자는 확보한 뒷받침 안정성 데이터(예: 임상 배치와 다른 경우 비임상 배치의 데이터, 실험실 배치의 데이터)를 제공하여야 한다.

The sponsor should monitor the stability of the individualized ASO drug product packaged in the proposed container closure system under the proposed storage conditions. The sponsor should provide the stability protocol for the clinical batch, including a brief description of the stability study and the test methods, with a commitment to monitor stability of the drug product throughout its use. If initial stability data for the clinical batch are available, the sponsor should provide the data in tabular format. If stability data for the clinical batch are not available, the sponsor should provide any available supportive stability data (e.g., data from the nonclinical batch, if different from the clinical batch; data from a laboratory batch).

개인맞춤형 ASO 완제의약품을 사용 전에 변형하는 경우(예: 주입을 위해 재구성하거나 희석하는 경우), 외래성 미생물 오염의 과도한 증식 위험을 최소화하기 위해 투여 준비가 된 완제의약품(예: 주입 백에 든 것)을 실온에서 4시간보다 오래, 또는 냉장 조건에서 24시간보다 오래 보관하지 않아야 한다.

If the individualized ASO drug product is modified before use (e.g., reconstituted or diluted for infusion), the drug product, ready for administration (e.g., in the infusion bag), should not be stored at room temperature for longer than 4 hours or under refrigerated conditions for longer than 24 hours to minimize the risk for excessive growth of adventitious microbial contamination.

그러나 보관 조건을 연장해야 한다면, 의뢰자는 ICH 업계용 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development」(2009년 11월)²⁵와 「Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2003년 11월)²⁶의 권고에 따라 (제안된 제품 표시기재(labeling)에 기재된) 재구성 후/희석 후 보관 시간을 뒷받침하는 미생물학적 시험을 수행하여야 한다. 제출 자료에는 완제의약품의 재구성 또는 희석 중에 생길 수 있는 미생물 오염을 모사하도록 계수 가능한 최소 접종량(100 집락형성단위(CFU)/밀리리터(mL) 이하)을 사용하여 설계한 시험의 시험방법과 결과에 대한 설명이 포함되어야 한다.

However, if extended storage conditions are necessary, the sponsor should conduct microbiological studies supporting the postconstitution/postdilution storage time (as stated in the proposed product labeling) as recommended in the ICH guidances for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009)²⁵ and Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003).²⁶ The submission should include a description of the test methods and results of studies that are designed using a minimum countable inoculum (less than or equal to 100 colony forming units (CFU)/ milliliter (mL)) to simulate potential microbial contamination that may occur during drug product constitution or dilution.

아울러 의뢰자는 필요에 따라 선택한 시험 조건 및/또는 희석액의 타당성을 제시하여야 한다. 시험 균주(challenge organism)에는 USP 일반 시험법 <51>에 기술된 균주 외에 일반적인 피부 상재균, 병원 감염 관련 균종 또는 저온성 미생물이 포함될 수 있다. 의뢰자는 시험 기간 동안 미생물의 생존력을 입증하는 양성 대조를 제공하여야 한다.

Additionally, the sponsor should justify the selected test conditions and/or diluents as necessary. Challenge organisms can include strains described in USP General Chapter <51> in addition to typical skin flora, species associated with nosocomial infection, or psychrophilic organisms. The sponsor should provide a positive control that demonstrates the viability of the organisms over the duration of the test period.

의뢰자는 제안된 직접 포장 라벨의 사본을 IND에 제출하여야 한다.²⁷ 직접 포장 라벨에는 “Caution: New Drug — Limited by Federal (or United States) law to investigational use.”(주의: 신약 — 연방(또는 미국) 법률에 따라 임상시험용으로만 사용하도록 제한됨)라는 문구가 들어가야 한다.²⁸

The sponsor must submit in the IND a copy of the proposed immediate packaging label.²⁷ The immediate packaging label must include the statement “Caution: New Drug — Limited by Federal (or United States) law to investigational use.”²⁸

IND 의뢰자는 21 CFR 25.30 또는 25.31에 따른 환경 분석 요건의 범주적 제외 주장을 포함하거나, 21 CFR 25.40에 따른 환경평가를 제출하여야 한다.²⁹ IND에 따른 개인맞춤형 ASO 완제의약품의 경우, 의뢰자가 21 CFR 25.31(e)에 따른 범주적 제외 주장을 제출할 것을 권장한다.

The IND sponsors should either include a claim for categorical exclusion of environmental analysis requirements under 21 CFR 25.30 or 25.31 or provide an environmental assessment under 21 CFR 25.40.²⁹ For an individualized ASO drug product under an IND, we recommend that the sponsor provide a claim for categorical exclusion under 21 CFR 25.31(e).