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중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 질환을 위한 개인 맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드 의약품의 IND 제출: 임상 권고사항

IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Clinical Recommendations

분야
FDA
단계
초안
발행일
2021년 12월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 한두 명의 환자에게만 있는 고유한 유전자 변이를 겨냥해 개인 맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 의약품을 투여하려는 의뢰자 겸 시험자를 위한 문서예요.

중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는(SDLT) 유전 질환에서 임상시험계획(IND)을 낼 때 필요한 임상적 고려사항, 즉 윤리, 진단, 용량, 투여 절차, 안전성 평가, 임상 반응 평가를 차례로 다뤄요.

아직 의견 수렴 중인 2021년 12월 초안이라 최종본에서 바뀔 수 있고, 비임상 자료와 품질(CMC), 행정 절차는 각주에 나온 별도 가이던스에서 다룬다는 점도 알아 두면 좋아요.

실무에서는 III항 C의 용량 증량(2배 이하 단위)과 III항 D의 입원 투여·24시간 모니터링, III항 E의 혈소판 수 측정 주기를 가장 먼저 찾게 될 거예요.

이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

1 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)의 신약실(Office of New Drugs)과 중개과학실(Office of Translational Sciences) 임상약리실(Office of Clinical Pharmacology)이 작성하였다.

1 This guidance has been prepared by the Office of New Drugs and the Office of Translational Sciences, Office of Clinical Pharmacology, in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는(severely debilitating or life-threatening, SDLT) 유전 질환을 대상으로 개인 맞춤형 임상시험용 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 의약품을 개발하는 의뢰자 겸 시험자(sponsor-investigator)2(이하 의뢰자)를 위한 것이다.3 이러한 질환을 가진 사람에게는 대부분 다른 치료 선택지가 없으며, 질환이 빠르게 진행하여 치료하지 않으면 짧은 기간 안에 조기 사망 및/또는 심각하거나 비가역적인 이환에 이르게 된다.

This guidance is intended for sponsor-investigators2 (hereafter referred to as sponsors) developing individualized investigational antisense oligonucleotide (ASO) drug products for a severely debilitating or life-threatening (SDLT) genetic disease.3 Most often, individuals with such diseases will have no alternative treatment options, and their diseases will be rapidly progressing, resulting in early death and/or devastating or irreversible morbidity within a short time frame without treatment.

이러한 상황에서는 ASO 작용기전의 특이성과 치료 가능한 환자군의 희소성이 겹치므로, 같은 질환을 가진 더 많은 환자를 대상으로 하는 의약품 개발은 예상되지 않는다. ASO 의약품이 표적으로 하는 유전자 변이는 해당 시험대상자에게 고유하여야 하며, 일반적으로 그 질환 집단에서 소수의 환자(보통 1~2명)에게서만 보고된 것이어야 한다. ASO 의약품으로 표적 치료할 후보 환자가 몇 명을 넘을 수 있다면 그 ASO는 더 이상 개인 맞춤형으로 보지 않으며, 의뢰자는 더 큰 환자 집단을 위한 임상시험용 ASO 의약품의 개발 계획을 해당 심사 부서와 논의하여야 한다.

In these situations, drug development targeted to a larger number of patients with the same disease is not anticipated because of the specificity of the mechanism of action of the ASO combined with the rarity of the treatment-amenable patient population. The gene variant or variants that are targeted by the ASO drug product should be unique to the trial participant(s) and generally only reported in a small number of patients (typically 1 to 2) in the disease population. If more than a few patients may be candidates for targeted treatment with the ASO drug product, then the ASO is no longer considered individualized, and the sponsor should discuss a drug development plan of the investigational ASO drug product for a larger patient population with the relevant review division.

2 의뢰자 겸 시험자란 임상시험을 직접 개시하고 수행하며, 그의 직접 지시에 따라 임상시험용 의약품이 투여되거나 조제되는 개인을 말한다. 이 용어에는 개인 외의 자는 포함되지 않는다(21 CFR 312.3(b) 참조).

2 A sponsor-investigator is an individual who both initiates and conducts an investigation, and under whose immediate direction the investigational drug is administered or dispensed. The term does not include any person other than an individual (see 21 CFR 312.3(b)).

3 중증 쇠약성이란 주요한 비가역적 이환을 일으키는 질환이나 상태를 뜻한다. 생명을 위협하는이란 질환의 경과를 중단시키지 않으면 사망 가능성이 높은 질환이나 상태, 그리고 임상시험 분석의 평가변수가 생존인, 치명적 결과에 이를 수 있는 질환이나 상태를 뜻한다(21 CFR 312.81 참조).

3 Severely debilitating means diseases or conditions that cause major irreversible morbidity. Life-threatening means diseases or conditions where the likelihood of death is high unless the course of the disease is interrupted and those with potentially fatal outcomes, where the endpoint of clinical trial analysis is survival (see 21 CFR 312.81).

이 가이던스의 초점은 ASO 의약품으로 치료할 수 있을 고유한 유전자 변이로 인한 SDLT 질환을 가진 개인에게 투여를 처음 시작하고 계속하며, 용량을 정하고, 임상적으로 모니터링하는 것을 뒷받침하기 위한 임상시험계획(IND) 제출의 중요한 임상적 고려사항을 설명하는 데 있다. 개인 맞춤형 ASO 의약품은 충분히 특성분석된 화학 계열4(즉, 상당한 비임상 정보와 임상 경험이 공개되어 있거나 의뢰자가 참조권을 가진 화학 계열)에 속하여야 한다.

The focus of this guidance is to describe important clinical considerations for investigational new drug application (IND) submissions to support initial and continued administration, dosing, and clinical monitoring of an individual with a SDLT disease attributable to a unique genetic variant(s) that may be amenable to an ASO drug product. The individualized ASO drug product should belong to a well-characterized chemical class4 (i.e., a chemical class for which there is substantial nonclinical information and clinical experience that is either publicly available or to which the sponsor has right of reference).

4 FDA의 이전 경험에 근거한 충분히 특성분석된 안티센스 화학 계열의 예로는 단일가닥 포스포로티오에이트 또는 포스포로티오에이트/포스포디에스테르 혼합, 2-메톡시에틸 치환 올리고뉴클레오타이드(전신 또는 척수강내 경로), 포스포로디아미데이트 모폴리노 올리고뉴클레오타이드(전신 경로)가 있다.

4 Examples of well-characterized, antisense chemical classes, based on prior FDA experience, include single-stranded phosphorothioate or mixed phosphorothioate/phosphodiester, 2-methoxyethyl substituted oligonucleotides (by systemic or intrathecal route), and phosphorodiamidate morpholino oligonucleotides (by systemic route).

이 가이던스는 상업적 판매를 위한 개인 맞춤형 ASO 의약품 개발의 임상적·규제적 고려사항은 다루지 않는다. 또한 이 가이던스는 개인 맞춤형 ASO 의약품을 사람에게 처음 투여하기 위한 비임상 자료5나 의약품 품질 요건6, IND 제출에 관한 행정·절차적 권고사항7도 다루지 않는다.

This guidance does not address clinical and regulatory considerations for the development of an individualized ASO drug product for commercial marketing. This guidance also does not address the nonclinical data5 or the drug product quality requirements6 to initiate administration of an individualized ASO drug product in humans, or the administrative and procedural recommendations for an IND submission.7

5 의뢰자 겸 시험자를 위한 초안 가이던스 「Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases」(2021년 4월)를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

5 See the draft guidance for sponsor-investigators Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases (April 2021). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

6 의뢰자 겸 시험자를 위한 초안 가이던스 「IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Chemistry, Manufacturing, and Controls Recommendations」(2021년 12월)를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

6 See the draft guidance for sponsor-investigators IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Chemistry, Manufacturing, and Controls Recommendations (December 2021). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

7 의뢰자 겸 시험자를 위한 초안 가이던스 「IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products: Administrative and Procedural Recommendations」(2021년 1월)를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

7 See the draft guidance for sponsor-investigators IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products: Administrative and Procedural Recommendations (January 2021). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력이 없으며 어떤 방식으로든 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

기술의 발전으로 이제 개인의 유전 질환의 바탕이 되는 분자적 변화(예: 유전자 결실, 재배열)를 표적으로 하는 의약품이 가능해졌다. 이 분야는 빠르게 발전하고 있으며, 이러한 의약품의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 임상적 고려사항은 더 큰 개발 프로그램의 고려사항과 다를 수 있다. 이 가이던스는 개인 맞춤형 ASO 의약품의 투여를 관리하고, ASO 의약품 투여 동안 안전성과 치료 반응의 임상 평가를 수행하는 데 관한 권고사항을 제시한다. 이 가이던스의 권고사항은 충분히 특성분석된 일부 ASO 의약품 계열에 대한 경험과, 이러한 ASO 의약품 계열에 대한 이전 경험을 바탕으로 잠재적 이상사례 일부를 예상하고 관리할 수 있다는 점에 근거한다. 다음 항에서는 중요한 임상적 고려사항과, 해당하는 경우 IND 제출 시 포함할 정보를 설명한다.

Advances in technology may now allow targeting of a drug product to the molecular changes that underlie an individual’s genetic disease (e.g., gene deletions, rearrangements). This field is rapidly evolving, and the clinical considerations for evaluating the safety and efficacy of these drug products may differ from the considerations for larger development programs. This guidance provides recommendations for managing the administration of the individualized ASO drug product and conducting clinical assessments of the safety and treatment response during administration of the ASO drug product. The recommendations in this guidance are informed by experience with certain classes of well-characterized ASO drug products and by the ability to anticipate and manage some of the potential adverse events based on this prior experience with the ASO drug classes. The following sections outline important clinical considerations and, when applicable, information to include in IND submissions.

III. 임상적 고려사항III. CLINICAL CONSIDERATIONS

A. 윤리 및 시험대상자8 보호에 관한 고려사항A. Ethical and Human Subject8 Protection Considerations

FDA 규정에 따라, 개인 ASO 의약품을 사람인 시험대상자에게 투여하는 임상시험계획서는 진행에 앞서 임상시험심사위원회(IRB)의 심사와 승인을 받아야 한다(21 CFR part 56). 임상시험계획서에 소아9가 포함되는 경우에는 21 CFR part 50 subpart D(Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations, 임상시험에서 소아에 대한 추가 보호장치)의 요건도 충족하여야 한다. 마찬가지로 21 CFR 50.20에 따라, 의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품을 투여하기 전에 시험대상자 또는 시험대상자의 법적 대리인으로부터 법적으로 유효한 동의를 받아야 한다.

Under FDA regulations, a protocol under which an individual ASO drug product is administered to a human subject must be reviewed and approved by an institutional review board (IRB) before it is allowed to proceed (21 CFR part 56). If children9 are to be included in the protocol, the requirements in 21 CFR part 50, subpart D (Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations) also must be met. Similarly, in accordance with 21 CFR 50.20, the sponsor must obtain legally effective informed consent from the trial participant, or the participant’s legally authorized representative, before administration of the investigational ASO drug product.

동의에는 21 CFR 50.25(a)에 따른 필수 기본 요소가 모두 포함되어야 하며, 여기에는 시험대상자에게 합리적으로 예견할 수 있는 위험이나 불편, 그리고 임상시험용 ASO 의약품으로부터 합리적으로 기대할 수 있는 잠재적 이익에 대한 설명이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우, 연구 과정에서 새로 밝혀진 중요한 사실로서 시험대상자의 연구 계속 참여 의사에 영향을 줄 수 있는 것은 시험대상자(및/또는 시험대상자의 법적 대리인)에게 제공하여야 한다. 또한 의뢰자는 새로 밝혀진 중요한 사실을 언제, 어떻게 시험대상자에게 제공할지를 해당 IRB와 논의하여야 한다.10

The informed consent must include all the required basic elements under 21 CFR 50.25(a), including, but not limited to, a description of reasonably foreseeable risks or discomforts to the trial participant and any potential benefits which may reasonably be expected from the investigational ASO drug product. When appropriate, significant new findings developed during the course of the research that might have implications for the trial participant’s willingness to continue in the research should be provided to the participant (and/or the participant’s legally authorized representative). In addition, the sponsor should discuss with the applicable IRB how and when significant new findings will be provided to the trial participant.10

8 이 가이던스에서 FDA는 subject와 participant라는 용어를 같은 뜻으로 쓴다.

8 For the purposes of this guidance, FDA uses the terms subject and participant interchangeably.

9 21 CFR 50.3(o)는 소아를 “임상시험이 수행될 관할지역의 적용 법률에 따라, 임상시험에 포함된 치료나 시술에 동의할 수 있는 법적 연령에 이르지 않은 사람”으로 정의한다.

9 21 CFR 50.3(o) defines children as “persons who have not attained the legal age for consent to treatments or procedures involved in clinical investigations, under the applicable law of the jurisdiction in which the clinical investigation will be conducted.”

10 동의에 관한 FDA 권고사항의 추가 정보는 IRB, 임상시험자, 의뢰자를 위한 초안 가이던스 「Informed Consent Information Sheet」(2014년 7월)를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

10 For additional information about FDA’s recommendations on informed consent, see the draft guidance for IRBs, clinical investigators, and sponsors Informed Consent Information Sheet (July 2014). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

B. 진단 및 유전학적 고려사항B. Diagnostic and Genetic Considerations

의뢰자는 표적 유전자 변이와 시험대상자의 임상 진단을 특성분석하기 위해 다음 권고사항을 고려하고, 관련 정보를 모두 IND 제출자료에 포함하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations for characterizing the targeted gene variant(s) and the trial participant’s clinical diagnosis and include all relevant information in the IND submission:

  • 시험대상자의 임상 진단과 유전 진단은 관련 실험실 검사(예: 해당하는 경우 유전자 염기서열 분석, 효소 분석, 생화학 검사, 영상 평가)로 확인하여야 한다. 의뢰자는 실험실 분석법을 사용 목적에 맞게 적절히 밸리데이션하여야 한다. 의뢰자는 모든 결과를 IND 제출자료에 제공하여야 한다.
  • 의뢰자는 ASO 의약품이 표적으로 하는 유전자 변이가 시험대상자 질환의 발병기전에서 하는 역할을 입증하는 근거를 제공하여야 한다. 근거가 불충분하면 ASO 의약품 사용을 시작하기 전에 추가 조사가 필요할 수 있다.
  • 의뢰자는 확인된 유전자 변이가 시험대상자에게 고유하다는 근거를 제공하여야 하며, 여기에는 (a) 그 질환에서 표적 유전자 변이의 유병률 추정값과 (b) 분자유전학적 고려사항(예: 돌연변이 유형(과오, 틀이동, 기타), 단백질 내 위치)에 근거한 그 질환의 새 환자에서 표적 변이의 예상 발생률이 포함된다.
  • The trial participant’s clinical and genetic diagnosis should be confirmed through relevant laboratory testing (e.g., gene sequencing, enzymatic analysis, biochemical testing, imaging evaluations, as applicable). Sponsors should appropriately validate laboratory assays for their intended use. Sponsors should provide all results in the IND submission.
  • Sponsors should provide evidence that establishes the role of the gene variant(s) targeted by the ASO drug product in the pathogenesis of the trial participant’s disease. If the evidence is insufficient, additional investigation(s) may be needed before initiating use of the ASO drug product.
  • Sponsors should provide evidence that the identified gene variant or variants are unique to the trial participant, including (a) prevalence estimates of the targeted gene variant(s) in the disease and (b) the projected incidence of the targeted variant(s) in new cases of the disease based on molecular genetic considerations (e.g., type of mutation (missense, frameshift, other), location in the protein).

C. 용량 고려사항C. Dosing Considerations

의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품의 투여 용량에 관한 다음 권고사항을 고려하고, 관련 정보를 모두 IND 제출자료에 포함하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations for dosing of investigational ASO drug products and include all relevant information in the IND submission:

  • 시작 용량은 이용 가능한 비임상 자료에 근거하여야 하며, 같은 화학 계열의 다른 ASO 의약품에서 얻은 정보 및/또는 이전 임상 경험으로 과학적으로 뒷받침되어야 한다. 일반적으로 시작 용량은 이용 가능한 비임상 시험관내 및/또는 생체내 자료에 근거하여 약리 효과가 있을 것으로 예상되는 용량이어야 한다.11

    The starting dose should be based on available nonclinical data and be scientifically supported by available information from other ASO drug products in the chemical class and/or prior clinical experience. In general, the starting dose should be expected to have a pharmacologic effect, based on available nonclinical in vitro and/or in vivo data.11

  • 의뢰자는 종간 용량 비교에 근거하여 시작 용량을 계산하여야 한다.5

    The sponsor should calculate the starting dose based on interspecies dose comparisons.5

  • 투여를 시작할 때 이용할 수 있는 비임상 자료가 제한적일 수 있으므로, 의뢰자는 투여를 시작한 뒤 약력학(PD) 효과 및/또는 임상시험용 ASO 의약품에 대한 시험대상자의 반응(내약성 또는 체감 이익)과 이용 가능한 비임상 자료에 근거하여 더 높은 용량으로 증량하는 용량 증량 접근법을 고려하여야 한다. 임상시험계획서에는 명확한 투여 계획과 함께 시작 용량, 투여 간격 선택의 타당성, 그리고 용량 증량 계획 또는 독성에 따른 용량 감량 계획이 들어 있어야 한다. 부하 용량을 제안하는 경우, 임상시험계획서에는 ASO 의약품의 반감기, 예상 분포(예: 중추신경계(CNS)의 표적 부위, 신장), 용량별 예상 독성과 같은 고려사항에 근거하여 부하 용량과 유지 용량 간격을 사용하는 근거가 들어 있어야 한다.

    Given the limited nonclinical data that may be available when dosing is initiated, the sponsor should consider a dose escalation approach where dosing is initiated and escalated to higher doses based on pharmacodynamic (PD) effects and/or trial participant response to the investigational ASO drug product (tolerability or perceived benefit) and available nonclinical data. The protocol should contain a clear dosing plan and justification for selecting the starting dose, dosing interval, and plan for dose escalation or dose reduction for toxicity. If a loading dose or doses are proposed, the protocol should contain a rationale for using a loading dose(s) and maintenance dose interval(s) based on considerations such as the ASO drug product’s half-life, likely distribution (e.g., target areas in the central nervous system (CNS), kidney), and anticipated toxicities with different doses.

  • 의뢰자는 용량 증량 동안 용량을 신중하게(예: 2배 이하 단위로) 늘려야 하며, 다음 변경 전에 용량 변경에 대한 반응을 관찰할 충분한 시간을 두어야 한다. 비임상 독성시험에서 중증 독성에 대해 가파른 용량-반응 또는 노출-반응이 관찰되거나, 사람에서 중증 독성을 예측할 표지자가 없는 경우에는 의뢰자가 더 작은 단위(예: 용량을 두 배로 늘리기보다 분할 단위)로 증량하여야 한다. 일반적으로 의뢰자는 타당한 근거 없이 용량과 투여 간격을 동시에 바꾸지 않아야 한다.

    Sponsors should increase doses cautiously during dose escalation (e.g., by no more than a two-fold increment), allowing sufficient time to observe a response to a dose change before making further modifications. If a steep dose- or exposure-response is observed for severe toxicities in nonclinical toxicology studies or when no predictive marker of severe toxicity is available in humans, the sponsor should escalate the dose at smaller increments (e.g., fractional increments rather than dose doubling). In general, sponsors should not make concurrent changes to the dose and dosing interval without justification.

  • 임상시험계획서에는 용량제한독성이 나타날 경우의 감량·중단 계획을 명시하여야 하며, 의뢰자는 시험대상자 또는 시험대상자의 법적 대리인에게 용량 변경 사유를 알려야 한다.

    The protocol should specify a plan for de-escalation/discontinuation if a dose-limiting toxicity develops, and the sponsor should inform the trial participant or the participant’s legally authorized representative of the reason(s) for the dose changes.

11 시작 용량 선택에 관한 추가 고려사항은 의뢰자 겸 시험자를 위한 초안 가이던스 「Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases」를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

11 For additional considerations pertaining to selection of the starting dose, see the draft guidance for sponsor-investigators Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

D. 의약품 투여 절차D. Drug Product Administration Procedures

의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품의 투여 절차에 관한 다음 권고사항을 고려하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations for administration procedures of investigational ASO drug products:

  • 의뢰자는 시작 용량과 매 증량 용량을 입원(병원) 환경에서 투여하여야 한다. 투여 후 최소 24시간 동안 의뢰자는 투여 시술(예: 척수강내 투여)이나 ASO 의약품 자체(예: 혈역학적 불안정, 중증 과민반응/아나필락시스, CNS 이상반응)로 유발되는 급성 중대한 이상사례가 없는지 시험대상자를 면밀히 모니터링하여야 한다. 의뢰자가 해당 용량에서의 안전성과 내약성을 충분히 특성분석하고 이상사례가 확인되어 적절히 모니터링되고 있다면, 필요한 경우 중대한 이상사례(예: 아나필락시스)에 대비한 적절한 안전성 모니터링과 처치를 갖춘 외래(진료소) 환경에서 같은 용량으로 이후 투여를 하는 것이 일반적으로 허용된다.
  • 척수강내 ASO 의약품의 경우, 경험 있는 의료진이 척수강내 투여를 하고 시술에 필요하면 진정제 및/또는 진통제를 투여하여야 한다. 시술 및/또는 진정에 따른 합병증에 대비하여 적절한 의학적 모니터링과 시술적·치료적 처치를 이용할 수 있어야 한다.
  • Sponsors should administer the starting dose and each escalation in dose in an inpatient (hospital) setting. For at least 24 hours after administration, the sponsor should monitor the participant closely for acute, serious adverse events precipitated by the administration procedure (e.g., intrathecal) or by the ASO drug product itself (e.g., hemodynamic instability, severe hypersensitivity reactions/anaphylaxis, CNS adverse effects). After the sponsor adequately characterizes the safety and tolerability at a given dose and any adverse events are identified and appropriately monitored, it generally would be acceptable to administer subsequent doses using the same dose in an outpatient (clinic) setting, if needed, with appropriate safety monitoring and interventions available for possible serious adverse events (e.g., anaphylaxis).
  • For intrathecal ASO drug products, experienced medical personnel should perform the intrathecal administration and administer sedation and/or analgesics if needed for the procedure. Appropriate medical monitoring and procedural and therapeutic interventions should be available in case of complications from the procedure and/or the sedation.

E. 안전성 평가E. Safety Assessment

의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품의 안전성 평가에 관한 다음 권고사항을 고려하고, 모든 안전성 절차와 평가를 IND 제출자료에 자세히 기술하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations for safety assessments of investigational ASO drug products and detail all safety procedures and assessments in the IND submission:

  • 의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품을 투여하는 동안, 그리고 투여 중단 후 ASO 의약품의 예상 반감기에 근거한 기간 동안 일상적인 안전성 평가(예: 이상사례, 활력징후, 심전도, 실험실 평가)를 수행하여야 한다. 안전성 모니터링은 비임상 독성 결과, 생물정보학 도구로 예측한 잠재적 표적 외 유전자 녹다운 효과, 같은 화학 계열의 다른 ASO 의약품 사용과 관련하여 이전에 확인된 안전성 위험을 바탕으로 하여야 한다. 임상시험계획서에는 안전성 평가의 상세 일정이 포함되어야 한다.

    Sponsors should perform routine safety assessments (e.g., adverse events, vital signs, electrocardiogram, laboratory assessments) while the investigational ASO drug product is being administered and for a period after stopping administration based on the anticipated half-life of the ASO drug product. Safety monitoring should be informed by nonclinical toxicology findings, potential off-target gene knockdown effects predicted by bioinformatic tools, and previously identified safety risks associated with the use of other ASO drug products of the same chemical class. The protocol should include a detailed schedule of safety assessments.

  • 의뢰자는 초기 투여 기간(예: 처음 2~3개월) 동안 안전성 평가를 더 자주 수행하여야 한다. 의뢰자는 최소한 매 투여 전에, 투여 간격이 길면 그보다 더 자주 안전성 평가를 수행하고 검토하여야 한다. 초기 결과에 근거하여 이후 안전성 평가 빈도를 줄일 수 있다. 임상시험계획서에는 이러한 평가를 명확히 기술하여야 한다. 평가 빈도의 변경은 시험대상자의 안전성, ASO 의약품의 내약성, 비임상 독성시험에서 새로 나오는 자료를 기준으로 하여야 한다.

    Sponsors should conduct the safety assessments more frequently during the initial dosing period (e.g., in the first 2 to 3 months). At a minimum, sponsors should conduct and review safety assessments before each dose, or more frequently if the interval between doses is long. Based on the initial results, the frequency of safety assessments can then be decreased. The protocol should clearly outline those assessments. Changes to the frequency of assessments should be guided by participants’ safety and tolerability of the ASO drug product and emerging data from nonclinical toxicology studies.

  • 포스포로티오에이트 또는 포스포로티오에이트 혼합 골격 ASO에서 혈소판감소증이라는 잠재적 중대한 위험이 관찰되었으므로, 이 계열의 ASO 의약품을 투여하는 경우 의뢰자는 최소 2주마다 또는 매 투여 전 중 더 잦은 쪽으로 혈소판 수를 측정하고 검토하여야 한다. 의뢰자는 ASO 의약품 투여 지속 여부를 결정하는 데 참고하도록 이상 소견과 관련 이상사례(예: 출혈, 멍)를 면밀히 모니터링하여야 한다.

    Given the potential serious risk of thrombocytopenia observed with phosphorothioate or mixed-phosphorothioate backbone ASOs, if an ASO drug product of this class is administered, the sponsor should perform and review platelet count at least every 2 weeks or before each dose administration, whichever is more frequent. The sponsor should monitor closely for abnormal findings and associated adverse events (e.g., bleeding, bruising) to inform decisions about continued ASO drug product administration.

  • 척수강내 투여 ASO 의약품의 경우, 의뢰자는 염증과 감염의 잠재적 징후를 평가하기 위해 매 투여 전에 뇌척수액을 채취하여야 한다. 의뢰자는 가능하고 적절한 경우 남은 검체를 약동학(PK) 평가나 SDLT 질환에 따라 관련된 생화학적 평가에 사용하여야 한다.

    For intrathecally administered ASO drug products, the sponsor should collect cerebrospinal fluid before each dose administration to evaluate for potential signs of inflammation and infection. The sponsor should, when feasible and appropriate, use any remaining sample(s) for pharmacokinetic (PK) assessments or relevant biochemical assessments depending on the SDLT disease.

  • 안전성 또는 기타 이유로 ASO 의약품 투여를 중단하는 경우, 의뢰자는 이상사례가 해소될 때까지 시험대상자의 안전성 모니터링을 계속하고, 잠재적 지연성 독성이 있는지 시험대상자를 평가하여야 한다.

    If the ASO drug product administration is discontinued for safety or other reasons, the sponsor should continue safety monitoring of the trial participant until resolution of the adverse event(s) and evaluate the trial participant for potential late-onset toxicities.

F. 임상 반응 평가F. Assessment of Clinical Response

의뢰자는 임상시험용 ASO 의약품에 대한 시험대상자의 임상 반응 평가에 관한 다음 권고사항을 고려하고, (해당하는 경우) 관찰된 독성에 대비한 임상적 이익의 평가 계획을 IND 제출자료에 기술하여야 한다.

Sponsors should consider the following recommendations for assessing participants’ clinical response to investigational ASO drug products and outline in the IND submission a plan for evaluation of clinical benefit in relation to observed toxicities (as applicable):

  • ASO 의약품이 시험대상자에게 임상적 이익을 주고 있는지의 평가는 투여 기간 전체에 걸친 전반적 임상 평가의 중요한 요소이다. 투여 지속 여부 결정에 가장 잘 참고할 수 있도록, 의뢰자는 바람직한 임상 반응을 얻기 위한 투여 요법 조정의 구체적 계획을 세워 시간에 따른 임상 변화를 신중하게 추적하여야 한다. 임상시험계획서에는 임상 평가의 구체적 방법과 시점을 명확히 기술하여야 한다.

    The assessment of whether the ASO drug product is providing clinical benefit to the participant is an important element of the overall clinical assessment throughout the administration period. To best inform decisions regarding continuation of administration, sponsors should carefully track clinical changes over time with a specific plan for adjustment of the dosing regimen to achieve a desirable clinical response. The protocol should clearly outline the specific method(s) and timing of clinical assessments.

  • 의뢰자는 ASO 의약품 투여 동안 중요한 질환 증상을 추적하기 위해 임상 평가를 사용할 수 있다. 예로는 임상결과평가 척도, 수행 기반 평가, 시험대상자 또는 보호자가 보고한 증상 변화가 있다. 임상시험용 ASO 의약품에 대한 반응의 임상 평가는 ASO 의약품 투여 전 시험대상자의 징후와 증상, 그리고 임상시험용 ASO 의약품 투여 시작 시점의 질환 단계와 중증도를 포함한 기저 질환에 따라 달라진다. 의뢰자는 질환의 병태생리와 ASO 의약품의 PK·PD 특성으로 정한 일정 간격으로 이러한 평가를 실시하여야 하며, 이러한 평가는 IND 제출자료에 자세히 기술하여야 한다.

    Sponsors can use clinical assessments to follow important disease symptoms during administration of the ASO drug product. Examples include clinical outcome assessment scales, performance-based assessments, or trial participant- or caregiver-reported changes in symptoms. Clinical assessments of response to the investigational ASO drug product will depend on the trial participant’s signs and symptoms before administration of the ASO drug product and on the underlying disease, including the stage and severity of the disease at time of initiation of the investigational ASO drug product. The sponsor should administer these assessments at specified intervals determined by the disease pathophysiology as well as the PK and PD characteristics of the ASO drug product, and these assessments should be detailed in the IND submission.

  • 과학적으로 타당하고 대상 질환과 관련된 PD 바이오마커(실험실, 영상 또는 기타)는 ASO 의약품에 대한 반응을 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 임상시험계획서에는 이러한 평가를 명확히 기술하여야 하며, 의뢰자는 결과와 자료 해석에 영향을 줄 수 있는 분석법/방법 밸리데이션 문제를 신중하게 고려하여야 한다.

    PD biomarkers (laboratory, imaging, or others) that are scientifically justified and relevant to the target disease may help to assess response to the ASO drug product. The protocol should clearly outline those assessments, and sponsors should carefully consider potential assay/method validation issues that may affect the results and data interpretation.

  • 임상시험계획서에는 투여 지속을 정당화할 만큼 유익성-위해성 평가가 유리하게 유지되는지 확인하기 위해, 임상시험용 ASO 의약품에 대한 시험대상자의 임상 반응을 지속적으로 평가하는 사전 규정된 계획이 있어야 한다. 임상 반응이 없거나 불충분한 경우, 또는 제품에서 관찰된 독성이 관찰된 임상적 이익보다 큰 경우에는 의뢰자가 투여 중단을 고려하여야 한다.

    The protocol should have a prespecified plan for continually assessing the trial participants’ clinical response to the investigational ASO drug product to ensure that the benefit-risk assessment remains favorable to justify continued administration. Sponsors should consider discontinuing administration if there is no or inadequate clinical response or if the observed toxicities from the product outweigh the observed clinical benefits.

자주 묻는 질문

FDA 개인 맞춤형 ASO 임상 권고 가이던스는 어떤 문서인가요?

고유한 유전자 변이로 생긴 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 유전 질환을 가진 한두 명의 환자에게 개인 맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 의약품을 투여하려는 의뢰자 겸 시험자를 위해, IND 제출 시 임상적 고려사항을 정리한 2021년 12월 초안 가이던스입니다. 비임상, CMC, 행정 절차는 별도 가이던스에서 다룹니다.

어떤 경우에 개인 맞춤형 ASO로 보지 않나요?

표적 유전자 변이는 시험대상자에게 고유하고 그 질환 집단에서 보통 1~2명에게서만 보고된 것이어야 합니다. ASO로 표적 치료할 후보 환자가 몇 명을 넘을 수 있다면 더 이상 개인 맞춤형으로 보지 않으며, 더 큰 환자 집단을 위한 개발 계획을 해당 심사 부서와 논의하여야 합니다.

용량은 어떻게 정하고 늘려야 하나요?

시작 용량은 비임상 자료와 종간 용량 비교에 근거하고 같은 화학 계열의 다른 ASO 정보나 이전 임상 경험으로 뒷받침되어야 하며, 일반적으로 약리 효과가 예상되는 용량이어야 합니다. 증량은 신중하게(예: 2배 이하 단위) 하고, 중증 독성에 가파른 용량-반응이 있거나 예측 표지자가 없으면 더 작은 단위로 증량합니다. 타당한 근거 없이 용량과 투여 간격을 동시에 바꾸지 않습니다.

투여는 어디서 하고 안전성은 어떻게 모니터링하나요?

시작 용량과 매 증량 용량은 입원 환경에서 투여하고 최소 24시간 동안 급성 중대한 이상사례를 면밀히 모니터링합니다. 안전성 평가는 처음 2~3개월 동안 더 자주, 최소한 매 투여 전에 하며, 포스포로티오에이트 계열은 최소 2주마다 또는 매 투여 전 중 더 잦은 쪽으로 혈소판 수를 확인합니다. 척수강내 투여 제품은 매 투여 전 뇌척수액을 채취해 염증과 감염 징후를 평가합니다.