이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

2016년 12월 13일 서명되어 법률이 된 21세기 치료법(21st Century Cures Act, 이하 치료법)²은 의료제품 개발을 가속하고, 혁신과 발전을 그것이 필요한 환자에게 더 빠르고 더 효율적으로 전달하기 위한 것이었다. 치료법은 여러 규정 가운데 하나로 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)에 505F항을 신설하였다. 505F항의 요건에 따라 FDA는 FD&C법 505(c)항에 따라 이미 승인된 의약품³의 새로운 적응증 승인을 뒷받침하거나, 허가 후 연구 요건을 뒷받침하거나 충족하는 데 실사용 증거(RWE)를 활용할 가능성을 평가하기 위한 실사용 증거(RWE) 프로그램의 체계(framework)를 마련하였다.⁴

The 21st Century Cures Act (Cures Act),² signed into law on December 13, 2016, was intended to accelerate medical product development and bring innovations and advances faster and more efficiently to the patients who need them. Among other provisions, the Cures Act added section 505F to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). In response to the requirements in section 505F, FDA created a framework for a Real-World Evidence (RWE) Program to evaluate the potential use of RWE to help support the approval of a new indication for a drug³ already approved under section 505(c) of the FD&C Act or to help support or satisfy postapproval study requirements.⁴

이 프로그램의 맥락에서, 이 가이던스는 의약품의 유효성 또는 안전성에 관한 규제 결정을 뒷받침하기 위해 새 레지스트리를 설계하거나 기존 레지스트리를 사용하려는 의뢰자를 위한 고려사항을 제공한다. 이 가이던스는 레지스트리 데이터를 분석하는 데 쓰는 연구 설계나 통계 방법의 선택에 관한 권고는 제공하지 않는다.

In the context of this program, this guidance provides considerations for sponsors proposing to design a new registry or use an existing registry to support regulatory decision-making about a drug’s effectiveness or safety. This guidance does not provide recommendations on choice of study design or statistical methods used to analyze data from registries.

FDA는 RWE 프로그램의 일환으로, 그리고 규제 결정에서 RWE 활용에 관한 가이던스를 발행하라는 FD&C법 505F항의 위임을 일부 이행하기 위해 이 가이던스를 발행한다.⁵ FDA는 실사용 데이터(RWD)와 RWE를 다음과 같이 정의한다.

FDA is issuing this guidance as part of its RWE Program and to satisfy, in part, the mandate under section 505F of the FD&C Act to issue guidance on the use of RWE in regulatory decision-making.⁵ FDA defines real-world data (RWD) and RWE as follows:

이 가이던스에서 다루는 주제는 다음과 같다.

Topics covered in this guidance include:

레지스트리 데이터가 규제 결정에 사용 적합한지는 부분적으로 관련성 있고 신뢰할 수 있는 데이터의 수집을 뒷받침하는 특성(이 가이던스에서 설명한다)에 달려 있다.

Whether registry data are fit-for-use in regulatory decision-making depends, in part, on attributes that support the collection of relevant and reliable data (described in this guidance).

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 요건이나 법적 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스에서 레지스트리는 특정 질병, 상태 또는 의약품 노출로 정의되는 모집단에 대해 임상 데이터와 그 밖의 데이터를 표준화된 형식으로 수집하는 조직화된 시스템으로 정의한다. 레지스트리를 구축하는 것은 사전에 정한 모집단을 등록하고, 그 모집단의 환자마다 사전에 정한 건강 관련 데이터(환자 수준 데이터)를 수집하는 것을 포함한다. 이 모집단에 관한 데이터는 레지스트리에 직접 입력될 수 있고(예: 임상의 보고 또는 환자 보고), 레지스트리 참여자를 특성화하는 다른 출처의 데이터도 포함할 수 있다. 이러한 외부 데이터 출처에는 의료 청구자료, 임상검사 또는 인구동태 통계 데이터베이스, EHR, 의료기기 출력값의 데이터 등이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

For the purposes of this guidance, a registry is defined as an organized system that collects clinical and other data in a standardized format for a population defined by a particular disease, condition, or drug exposure. Establishing registries involves enrolling a predefined population and collecting prespecified health-related data for each patient in that population (patient-level data). Data about this population can be entered directly into the registry (e.g., clinician- or patient-reported) and can also include data from other sources that characterize registry participants. Such external data sources can include, but are not limited to, data from medical claims, laboratory or vital statistics databases, EHRs, or medical device outputs.

레지스트리는 수집하는 데이터의 범위와 상세도, 그리고 데이터를 큐레이션하는 방식에 따라 복잡성이 다양하다. 예를 들어, 특정 의료기관이나 의료체계의 진료 제공과 관련된 품질보증 목적으로 사용하는 레지스트리는 진료 제공과 관련된 제한된 데이터를 수집하는 경향이 있다. 특정 연구 질문에 답하도록 설계된 레지스트리는 정의된 모집단에서 환자의 임상 상태, 받은 치료, 이후의 임상 사건을 특성화하는 요인에 관한 종적(longitudinal) 데이터를 체계적으로 수집하는 경향이 있다. 수집하는 데이터와 데이터 수집·관리에 관한 표준작업절차는 레지스트리 데이터를 어떻게 사용할 수 있는지 검토할 때 관련이 있다.

Registries range in complexity regarding the extent and detail of the data captured and how the data are curated. For example, registries used for quality assurance purposes related to the delivery of care for a particular health care institution or health care system tend to collect limited data related to the provision of care. Registries designed to address specific research questions tend to systematically collect longitudinal data in a defined population, on factors characterizing patients’ clinical status, treatments received, and subsequent clinical events. The data collected and the standard operating procedures for data collection and management are relevant when considering how registry data can be used.

레지스트리는 의뢰자의 의약품 개발 프로그램을 뒷받침할 잠재력이 있으며, 레지스트리 데이터는 중재 연구(임상시험)나 비중재(관찰) 연구의 설계에 정보를 제공하고 수행을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 이러한 사용의 예는 다음과 같으며, 이에 한정되지 않는다.

Registries have the potential to support sponsors’ drug development programs, and registry data can be used to inform the design and support the conduct of either interventional studies (clinical trials) or non-interventional (observational) studies. Examples of such uses include, but are not limited to:

레지스트리 데이터는 규제 의도(예: 특정 안전성 위험 평가, 장기 유효성 결과에 관한 정보 제공, 유효성 판단에 정보를 주기 위한 중재 연구의 외부 대조 역할), 등록된 환자 모집단, 수집된 데이터, 그리고 레지스트리 데이터세트가 어떻게 생성·유지·큐레이션되고 다른 데이터세트와 연계되었는지 등 여러 요인에 따라 규제 맥락에서의 적합성 정도가 달라질 수 있다. 처음에 한 가지 목적(예: 특정 질병 환자에 관한 포괄적인 임상 정보 확보)으로 수집한 레지스트리 데이터가 다른 목적(예: 이들 환자 중 일부 하위군에서 의약품-결과 연관성 검토)에 사용 적합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.

Registry data can have varying degrees of suitability within a regulatory context, depending on several factors, including regulatory intent (e.g., to evaluate a specific safety risk, to provide information on long-term efficacy outcomes, or to serve as an external control for an interventional study to inform effectiveness); the patient population enrolled; the data collected; and how registry datasets were created, maintained, curated, and linked to other datasets. Registry data collected initially for one purpose (e.g., to obtain comprehensive clinical information on patients with a particular disease) may or may not be fit-for-use for another purpose (e.g., to examine a drug-outcome association in a subset of these patients).

FDA의 규제 결정을 뒷받침하기 위해 레지스트리 데이터를 사용하려는 의뢰자는, 의뢰자가 관리하거나 설계하지 않은 레지스트리의 데이터인 경우를 포함하여, 레지스트리의 특성이 관련성 있고 신뢰할 수 있는 데이터의 수집을 뒷받침하도록 보장할 책임이 있다.

Sponsors proposing to use registry data to support regulatory decision-making by FDA are responsible for ensuring that attributes of the registry support the collection of relevant and reliable data, including in situations where the data are from a registry not managed or designed by the sponsor.

기존 레지스트리는 원래 의도한 목적 외의 목적으로 사용할 수 있으며, 여러 중재 연구와 비중재 연구를 뒷받침하기 위해 레지스트리의 기반을 재사용하면 적격 환자 수가 제한된 경우 등에 효율을 높일 수 있다. 기존 레지스트리의 데이터를 사용하려는 의뢰자는 레지스트리에 참여하는 환자가 제공한 동의가 의뢰자가 제안하는 레지스트리 데이터 사용을 허용하는지, 또는 제안된 사용에 대해 환자의 동의를 다시 받는지 확인하여야 한다.

An existing registry can be used for purposes other than those originally intended, and reuse of a registry’s infrastructure to support multiple interventional and non-interventional studies can generate efficiencies, such as when the number of eligible patients is limited. Sponsors proposing to use data from an existing registry should ensure that the informed consent provided by patients participating in the registry allows for the sponsors’ proposed use of the registry data or that patients are re-consented for the proposed use.

특정 연구 질문에 답하기 위한 데이터를 수집하도록 전향적으로 설계된 레지스트리는 같은 질문에 답하기 위해 용도를 바꾼 기존 레지스트리보다 유리할 수 있는데, 특정 연구 질문에 답하려는 레지스트리의 개발자는 관심 연구 질문에 맞추어 의약품·환경 노출, 결과, 공변량을 수집하도록 레지스트리를 설계할 수 있기 때문이다.

A registry that is designed prospectively to collect data to answer a specific research question can have advantages over an existing registry that is repurposed to answer the same question, because developers of a registry intended to answer a specific research question can design the registry to collect drug/environmental exposures, outcomes, and covariates tailored to the research question of interest.

의뢰자는 규제 결정을 위한 증거를 생성하는 데이터 출처로 레지스트리를 사용할 때의 강점과 한계를 모두 고려하여야 한다. 레지스트리는 구조화되고 사전에 정의된 데이터 요소를 수집하며, 정의된 환자 모집단과 그에 해당하는 질병 경과, 합병증, 진료에 관한 종적이고 큐레이션된 데이터를 제공할 수 있으므로 다른 RWD 출처보다 유리할 수 있다. 또한 레지스트리는 의료 청구 데이터세트나 EHR 데이터세트에 없을 수 있는 데이터(예: 환자 보고 결과, 치료 순응도, 질병 중증도 척도)를 체계적으로 수집할 수 있다.

Sponsors should consider both the strength and limitations of using registries as a source of data to generate evidence for regulatory decision-making. Registries may have advantages over other RWD sources, given that registries collect structured and predefined data elements and can offer longitudinal, curated data about a defined population of patients and their corresponding disease course, complications, and medical care. In addition, registries can systematically collect data that medical claims datasets or EHR datasets may lack (e.g., patient-reported outcomes, treatment adherence, measures of disease severity).

레지스트리는 규제 맥락에서 사용하는 데 한계가 있을 수 있다. 예를 들어, 기존 레지스트리는 한 가지 질병에 초점을 맞추어 다른 데이터 출처와 연계한 뒤에도 동반 질환에 관한 정보가 제한적일 수 있다. 또한 환자 모집과 유지에 관련된 어려움 때문에, 등록된 환자가 관심 목표 모집단을 대표하지 못할 수 있다. 예를 들어, 레지스트리 참여 요건에 따라 중증 질환 환자가 경증 질환 환자보다 레지스트리에 등록될 가능성이 더 높거나 그 반대일 수 있고, 등록된 환자는 관심 대상 전체 모집단과 비교해 자기 관리 행태, 사회경제적 배경 또는 지지 요법 수준이 다를 수 있다. 이러한 문제를 다루지 않으면 레지스트리 데이터를 이용하는 분석에 비뚤림이 생길 수 있다.

Registries can have limitations for use in a regulatory context. For example, existing registries may focus on one disease, with limited information on comorbid conditions, even after linkage to other data sources. In addition, the enrolled patients may not be representative of the target population of interest due to challenges related to patient recruitment and retention. For example, patients with more severe disease may be more likely to be enrolled in a registry compared to patients with milder disease or vice versa, depending on the requirements for registry participation; or enrolled patients might have different self-care practices, socioeconomic backgrounds, or levels of supportive care compared with the entire population of interest. These issues, if not addressed, can potentially introduce bias into analyses that make use of registry data.

다른 RWD 출처와 마찬가지로, 레지스트리는 일반적으로 의뢰자가 사망이나 입원 같은 임상 사건에 관한 객관적 데이터를 수집하려 할 때 규제 목적의 데이터 출처로 더 적합하다. 통증 점수 같은 주관적 데이터도 레지스트리에서 수집할 수 있지만, 그러한 측정을 표준화하는 데에는 추가적인 어려움이 따른다.¹⁰ 또한 객관적 데이터와 주관적 데이터 모두에 대해, 의뢰자는 레지스트리 참여자가 자신이 받은 치료를 알고 있는 것이 연구 결과에 비뚤림을 일으킬 수 있는지 고려하여야 한다.

As with other sources of RWD, registries are generally better suited as a data source for regulatory purposes when sponsors aim to capture objective data on clinical events such as death or hospitalization. Subjective data, such as pain scores, can be collected in a registry, but additional challenges are involved to standardize such measurements.¹⁰ In addition, for both objective and subjective data, sponsors should consider whether registry participants’ knowledge of treatment received could introduce bias into the study findings.

FDA의 규제 결정을 뒷받침하기 위한 연구에 레지스트리 데이터를 사용하기 전에, 의뢰자는 데이터의 관련성과 신뢰성을 평가하여 데이터가 사용 적합한지 검토하여야 한다. 이 가이던스에서 관련성이라는 용어는 주요 연구 변수(노출, 결과, 공변량)에 대한 데이터의 가용성과 연구에 충분한 수의 대표성 있는 환자를 포함하며, 신뢰성이라는 용어는 정확성, 완전성, 추적성을 포함한다.¹¹

Before using registry data in a study intended to support regulatory decision-making by FDA, sponsors should consider whether the data are fit-for-use by assessing the data’s relevance and reliability. For the purposes of this guidance, the term relevance includes the availability of data for key study variables (exposures, outcomes, covariates) and sufficient numbers of representative patients for the study, and the term reliability includes accuracy, completeness, and traceability.¹¹

의뢰자는 FDA의 규제 결정을 뒷받침하는 증거를 제공하기 위한 연구에 특정 레지스트리를 RWD 출처로 사용하는 것이 적절한지에 관해 해당 FDA 심사 부서와 협의하여야 한다. 의뢰자는 또한 연구를 수행하기 전에 연구계획서와 통계분석계획서를 FDA에 제출하여야 한다.

Sponsors should consult with the appropriate FDA review division regarding the appropriateness of using a specific registry as an RWD source for studies that are intended to provide evidence in support of a regulatory decision by FDA. Sponsors should also submit the protocols and statistical analysis plans to the Agency before conducting the study.

기존 레지스트리를 규제 목적으로 사용할지 검토할 때, 레지스트리 데이터의 관련성에 대한 의뢰자의 종합 평가는 레지스트리가 과학적 목적을 평가하기에 적절함을 보장하여야 한다. 이 평가의 일부로, 의뢰자는 레지스트리가 수집하는 데이터 요소를 평가하여야 한다.

When considering whether to use an existing registry for regulatory purposes, a sponsor’s overall assessment of the relevance of the registry data should ensure that the registry is adequate for evaluating the scientific objectives. As a part of this assessment, sponsors should evaluate the data elements captured by the registry.

레지스트리가 수집하여야 하는 구체적인 데이터 요소는 의뢰자가 의도하는 레지스트리의 용도에 따라 달라진다. 예를 들어, 의뢰자가 중재 연구의 참여자를 찾는 데 레지스트리 데이터를 사용하려는 경우에 비해, 외부 대조 임상시험의 외부 대조군에 레지스트리 데이터를 사용하려는 경우에는 레지스트리의 최소 데이터 요소 집합이 더 포괄적이어야 할 수 있다. 의뢰자는 레지스트리가 정의된 환자 모집단과 특정 기간에 대해 같은 형식과 정의를 사용하여 데이터 요소를 일관되게 수집함으로써 데이터 일관성을 뒷받침하는지 확인하여야 한다. 레지스트리는 더 이상 수집하지 않는 데이터 요소, 새로 수집하기 시작한 데이터 요소, 그리고 시간에 따른 형식이나 정의의 모든 변경을 문서화하여야 한다.

The specific data elements that should be captured by a registry depend on the sponsor’s intended use or uses of the registry. For example, the minimum set of data elements in a registry may need to be more comprehensive if the sponsor intends to use the registry data for an external control arm in an externally controlled trial, compared to if the sponsor intends to use the registry to identify participants for an interventional study. Sponsors should confirm that the registry supports data consistency by capturing data elements uniformly, using the same formats and definitions, for a defined patient population and a specific time period. The registry should document any data elements that are no longer being collected, new data elements that have begun to be collected, and any changes in formats or definitions over time.

데이터 관련성 평가는 맥락에 따라 달라진다. 특정 규제 목적에 대해 레지스트리의 관련성을 평가할 때, 의뢰자는 레지스트리 환자를 찾고 유지하는 데 사용한 방법과 그 방법이 레지스트리 모집단의 대표성에 미치는 영향을 고려하여야 한다. 특히 환자를 레지스트리에 등록하는 데 사용한 선정 기준과 제외 기준 때문에 레지스트리의 환자 모집단이 의뢰자의 의약품 개발 프로그램의 목표 모집단과 달라질 수 있다.

The assessment of the data’s relevance is context dependent. When assessing the relevance of a registry for a specific regulatory purpose, sponsors should consider the methods used to identify and retain registry patients and the effect those methods have on the representativeness of the population in the registry. In particular, the inclusion and exclusion criteria used to enter patients into a registry may result in the patient population in a registry differing from the target population for the sponsor’s drug development program.

레지스트리는 누락된 평가를 줄이고 레지스트리 참여자의 추적 소실을 최소화하기 위한 계획을 갖추어야 한다. 예를 들어, 레지스트리는 레지스트리와 연락을 유지하지 않거나 유지하기 어려운 환자에게 연락하기 위한 계획(예: 문자 메시지, 전화, 이메일, 교통 지원 제공)을 갖추어야 한다. 의뢰자는 어떤 환자가 레지스트리에 계속 등록되어 있는지에 영향을 줄 수 있는 요인과, 그 환자가 계속 남지 않은 환자와 어떻게 다를 수 있는지(예: 경험한 이상사례, 질병 진행, 진료 장소 등의 요인 때문에)를 고려하여야 한다. 의뢰자는 결측 데이터가 연구 결과에 미칠 수 있는 영향을 이해하기 위해 누락된 평가와 추적 소실의 정도와 이유를 고려하여야 한다.

A registry should have a plan to reduce missing assessments and to minimize loss to follow-up of registry participants. For example, a registry should have plans for outreach to patients who do not maintain contact with the registry or have difficulty doing so (e.g., text messages, phone calls, emails, offers of transportation assistance). Sponsors should consider factors that may influence which patients remain enrolled in the registry and how they may differ from those who do not remain (e.g., because of factors such as adverse events experienced, disease progression, or location of care). Sponsors should consider the extent and reasons for missing assessments and for loss to follow-up to understand the potential impact of missing data on study findings.

레지스트리는 일반적으로 레지스트리에 등록된 환자의 특성, 받은 치료, 건강 결과에 관한 정보를 담는 데이터 요소를 포함한다. 이러한 정보에는 일반적으로 고유 환자 식별자, 환자가 레지스트리 참여에 동의한 날짜, 그리고 그 시점의 환자 기저 특성(인구통계학적 요인, 동반 질환, 병력, 그 밖의 정보 등)이 포함된다.

Registries generally include data elements that capture information about patient characteristics, treatments received, and health outcomes for patients enrolled in the registry. Such information typically includes a unique patient identifier; the date of patient consent to participate in the registry; and baseline characteristics of the patient at that time, such as demographic factors, comorbidities, medical history, and other information.

의뢰자는 레지스트리가 의도한 용도에 필요한 데이터 요소를 포함하도록 보장하여야 한다. 의뢰자는 데이터 수집의 완전성과 시점을 포함하여, 규제 결정을 뒷받침하기에 레지스트리 데이터가 적절한지 해당 FDA 심사 부서와 협의하여야 한다. 다음은 레지스트리에 포함할 수 있는 데이터의 예이며, 모든 것을 망라한 것은 아니다.

Sponsors should ensure that a registry includes data elements necessary for the intended use of the registry. Sponsors should confer with the appropriate FDA review division about the adequacy of registry data to support a regulatory decision, including the completeness and timing of data collection. The following are non-exhaustive examples of potential data that can be included in a registry:

기존 레지스트리의 데이터를 사용하거나 레지스트리를 새로 구축하려 할 때, 의뢰자는 레지스트리 운영, 레지스트리 직원의 교육·훈련, 자원 계획을 관장하는 프로세스와 절차, 그리고 레지스트리 데이터의 품질을 보장하는 데 도움이 되는 관행이 갖추어져 있도록 보장하여야 한다. 다른 조직이 보유한 레지스트리의 데이터를 FDA에 제출하는 의뢰자는 레지스트리 데이터의 신뢰성을 뒷받침하는 프로세스와 절차가 갖추어지도록 그 조직과 긴밀히 협력하여야 한다. 또한 의뢰자는 규제 결정을 뒷받침하기 위한 레지스트리 데이터와 관련된 메타데이터에 접근할 수 있어야 한다.¹⁴

When considering using data from an existing registry or establishing a registry de novo, sponsors should ensure that there are processes and procedures to govern registry operation, education and training of registry staff, resource planning, and practices that help ensure the quality of the registry data. Sponsors submitting data to FDA from registries held by another organization should work closely with that organization to ensure that processes and procedures are in place to support the reliability of the registry data. In addition, sponsors should have access to metadata associated with registry data intended to support regulatory decision-making.¹⁴

레지스트리가 목적을 달성할 수 있도록 보장하는 데 도움이 되는 거버넌스 특성은 다음과 같으며, 이에 한정되지 않는다.

Governance attributes that help ensure that the registry can achieve its objectives include, but are not limited to:

의뢰자는 또한 레지스트리를 설계하거나 기존 레지스트리의 데이터 사용을 검토할 때, 레지스트리가 환자 건강정보의 프라이버시 보호를 포함하여 해당 관할 지역의 인체 대상자 보호 요건을 준수하도록 보장하여야 한다. FDA는 또한 레지스트리를 개발할 때 데이터 수집과 레지스트리 관련 그 밖의 절차를 검토하도록 임상시험심사위원회(IRB) 또는 독립윤리위원회(IEC)와 협의할 것을 권고한다.

Sponsors also should ensure that a registry adheres to applicable jurisdictional human subject protections requirements, including protecting the privacy of patient health information, when designing a registry or considering use of data from an existing registry. FDA also recommends that an institutional review board or independent ethics committee be consulted when developing a registry to review data collection and other procedures associated with the registry.

FDA가 레지스트리 데이터의 신뢰성을 평가할 때 고려하는 요인에는 데이터가 사전에 정한 계획서에 따라 수집되었는지가 포함된다. FDA는 또한 데이터 수집·분석 기간 동안 갖추어진 레지스트리 인력과 프로세스가 오류를 최소화하고 연구 데이터의 무결성을 유지하기에 적절한지 고려한다. 의뢰자는 데이터의 기밀성과 보안이 유지되도록 레지스트리가 프라이버시 및 보안 통제를 갖추고 있는지 다루어야 한다.¹⁷

Factors that FDA considers when assessing the reliability of registry data include whether the data were collected in accordance with the prespecified protocol. FDA also considers whether the registry personnel and processes in place during data collection and analysis are adequate to minimize errors and maintain integrity of the study data. Sponsors should address whether the registry has privacy and security controls in place to ensure that the confidentiality and security of data are preserved.¹⁷

의뢰자는 표준화되고 일관되며 보편적인 데이터 수집을 촉진하기 위해 공통 데이터 요소를 사용하여야 한다. 이러한 접근 방법은 레지스트리 데이터를 다른 출처의 데이터와 비교하거나 연계하는 것을 쉽게 할 수 있다. 레지스트리가 사용하는 표준화된 용어체계와 관련 데이터 표준은 해당 의약품 제출 자료에서 연구 데이터 제출에 관한 FDA 요건을 쉽게 준수할 수 있게 하여야 한다.¹⁸

Sponsors should use common data elements to promote standardized, consistent, and universal data collection. Such an approach can facilitate comparing or linking registry data to data from other sources. Standardized terminology and the associated data standards used by the registry should facilitate conformance with FDA’s requirements for submitting study data in applicable drug submissions.¹⁸

FDA가 데이터의 품질을 평가할 수 있도록 하는 추가 정책과 절차(예: 코딩이나 원천 문서 해석의 오류, 데이터 입력, 클리닝, 전송, 연계 등의 문제를 다루기 위한 것)가 갖추어져 있어야 한다.

Additional policies and procedures should be in place that enable FDA to assess the quality of the data (e.g., to address issues such as errors in coding or interpretation of source documents, data entry, cleaning, transfer, and linkage).

전자 데이터베이스 형태의 레지스트리는 데이터 신뢰성을 뒷받침하기 위해 데이터 관리 전략을 포함한 안전장치를 갖추어야 한다. 데이터 관리 전략에는 다음을 위한 프로세스와 절차가 포함되어야 한다.

Registries in the form of an electronic database should have safeguards in place, including data management strategies, to support data reliability. Data management strategies should include processes and procedures to:

데이터 일관성, 정확성, 완전성의 지표는 주기적으로 평가하여야 하며, 그 빈도는 레지스트리 데이터의 목적(예: 무작위배정 대조 임상시험의 모집을 쉽게 하는 목적으로만 사용하는 경우와 레지스트리 데이터를 중재 또는 비중재 연구 분석에 사용하는 경우)에 따라 달라진다. 결측 데이터, 일관되지 않은 데이터, 이상치, 추적 소실의 정도를 파악하기 위해 일상적인 기술 통계 분석을 수행하여야 한다.

Indicators of data consistency, accuracy, and completeness should be assessed periodically, with the frequency dependent on the purposes of the registry data (e.g., for the sole purpose of facilitating recruitment in a randomized controlled trial versus using the registry data in an interventional or non-interventional study analysis). Routine descriptive statistical analyses should be performed to detect the extent of any missing data, inconsistent data, outliers, and losses to follow-up.

레지스트리가 중재 또는 비중재 연구의 관심 질문에 답하는 데 필요한 정보를 모두 수집하지 못하는 경우, 의뢰자는 다른 출처에서 보충 정보를 얻는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 의뢰자는 레지스트리에 있는 환자의 데이터를 다른 레지스트리, EHR, 의료 청구 데이터베이스, 디지털 헬스 기술 등 다른 데이터 시스템에 있는 같은 환자의 데이터와 연계하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 연계는 다른 데이터 시스템의 데이터로 레지스트리를 채우거나, 분석 시점에 외부 데이터를 레지스트리 데이터와 결합하는 방식으로 이루어질 수 있다.

When a registry does not capture all the necessary information to answer the question of interest in an interventional or non-interventional study, sponsors may consider obtaining supplemental information from another source. For example, sponsors may consider linking the data on a patient in the registry to the same patient in another data system or systems, such as another registry, an EHR, a medical claims database, or a digital health technology. This linkage may occur by populating the registry with data from another data system or by combining external data with registry data at the time of the analysis.

다른 데이터 시스템의 데이터로 레지스트리를 채우려는 경우, 의뢰자는 추가 데이터가 레지스트리 데이터의 전반적인 무결성에 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. 의뢰자는 결측 데이터를 반영하고, 중복 데이터를 바로잡고, 데이터의 불일치를 해결하며, 데이터를 안전하게 전송하면서 환자 프라이버시를 보호할 수 있는지 등 그 밖의 잠재적 문제를 다루기 위한 전략을 사용하여야 한다. 의뢰자는 환자 수준 연계의 적절성과 정확성(즉, 같은 환자끼리 매칭되고 있는지)을 다루기 위한 계획을 갖추어야 한다. 의뢰자는 또한 환자 수준 데이터를 다른 레지스트리나 데이터 시스템과 연계하려 할 때 관할 지역의 요건(예: 국가별 법률)을 고려하여야 한다.

If a registry is to be populated with data from another data system, sponsors should consider the potential impact of the additional data on overall integrity of the registry data. Sponsors should use strategies to account for missing data, correct for redundant data, resolve any inconsistencies in the data, and address other potential problems, such as the ability to protect patient privacy while transferring data securely. Sponsors should have a plan for addressing the adequacy and accuracy of patient-level linkages (i.e., that the same patient is being matched). Sponsors also should consider any jurisdictional requirements (e.g., country-specific laws) when seeking to link patient-level data to another registry or data system.

의뢰자는 또한 연계할 데이터 출처가 상호운용 가능한지, 적절한 데이터 통합을 보장하기 위한 적절한 정보학 전략(예: 데이터 요소 매핑)을 뒷받침하는지 고려하여야 한다. 의뢰자는 (1) 연계된 데이터 시스템의 상호운용성을 입증하기에 충분한 시험이 수행되고, (2) 데이터 요소를 레지스트리로 자동 전자 전송하는 기능이 일관되고 반복 가능한 방식으로 작동하며, (3) 데이터가 정확하고 일관되며 완전하게 전송되도록 보장하여야 한다. 레지스트리 안의 데이터가 연계된 데이터 출처에서 정확하게 조회되었는지, 그리고 연계된 변수의 조작적 정의가 일치하는지 확인하기 위해 논리적 일관성과 값의 범위를 점검하는 사전에 정한 규칙을 사용하여야 한다.

Sponsors should also consider whether the data sources to be linked are interoperable and support appropriate informatics strategies (e.g., data element mapping) to ensure appropriate data integration. Sponsors should ensure that (1) sufficient testing is conducted to demonstrate interoperability of the linked data systems, (2) the automated electronic transmission of data elements to the registry functions in a consistent and repeatable fashion, and (3) the data are accurately, consistently, and completely transmitted. Predefined rules to check for logical consistency and value ranges should be used to confirm that data within a registry were retrieved accurately from a linked data source and that the operational definitions for the linked variables are aligned.

외부 데이터 출처에서 레지스트리로의 데이터 전송을 밸리데이션하기 위해 의뢰자가 사용한 프로세스의 문서는 의뢰자 실태조사 중에 FDA가 검토할 수 있도록 준비되어 있어야 한다. 의뢰자는 또한 레지스트리 데이터베이스나 추가 데이터 출처의 소프트웨어 업데이트가 레지스트리로 전송되는 데이터의 무결성, 상호운용성, 보안에 영향을 주지 않도록 보장하여야 한다.²⁰ 예를 들어, 연계된 데이터와 레지스트리 데이터의 올바른 시간적 정렬 같은 문제를 고려하여야 한다.

Documentation of the process sponsors used to validate the transfer of data from an external data source to the registry should be available for FDA to review during sponsor inspections. Sponsors should also ensure that software updates to the registry database or additional data sources do not affect the integrity, interoperability, and security of data transmitted to the registry.²⁰ For example, issues such as the correct temporal alignment of linked data and registry data should be considered.

추가 데이터 출처를 사용하는 것이 적절한지는 의뢰자가 연계된 데이터를 어떻게 사용하려 하는지, 그리고 모든 환자에 대해 비슷한 데이터를 얻을 수 있는지에도 달려 있다. 예를 들어, 의뢰자는 잠재적 데이터 출처마다 다음을 고려하여야 한다.

The appropriateness of using additional data sources also depends on how the sponsor intends to use the linked data and the ability to obtain similar data for all patients. For example, for each potential data source, the sponsor should consider whether:

레지스트리를 보충하기 위해 추가 데이터 출처를 사용하기로 결정한 뒤, 의뢰자는 그러한 데이터를 레지스트리에 연계하는 데 사용하는 접근 방법을 마련하고 기술하여야 한다. FDA는 특정 연계 방법을 지지하지 않는다. 의뢰자는 또한 연계 후 데이터 무결성을 어떻게 평가할 것인지 기술하여야 하며, 여기에는 연계로 생긴 부정확성(예: 특정 데이터 측정값의 과다 집계, 환자나 변수의 중복)을 평가하는 계획, 확인된 문제를 해결하기 위해 취한 조치, 완전히 바로잡을 수 없는 문제를 다루기 위해 취한 접근 방법이 포함된다. 다른 조직이 소유한 출처의 데이터가 포함된 레지스트리 데이터를 FDA에 제출하려는 경우, 의뢰자는 연계된 각 데이터 출처에 대해 데이터 입력, 코딩, 클리닝, 변환에 적절한 방법이 갖추어지도록 그 조직과 긴밀히 협력하여야 한다.

After a sponsor decides to use an additional data source or sources to supplement the registry, the sponsor should develop and describe the approach used to link such data to the registry. FDA does not endorse a particular approach to linkage. The sponsor should also describe how data integrity will be evaluated after the linkage, including plans to assess any inaccuracies introduced by the linkage (e.g., overcounts of a particular data measure, duplication of patients or variables), steps taken to address issues identified, and approaches taken to address issues that cannot be fully rectified. When sponsors intend to submit registry data to FDA that include data from sources owned by another organization, sponsors should work closely with the other organization to ensure that appropriate methods for data entry, coding, cleaning, and transformation are in place for each linked data source.

FDA의 규제 결정을 뒷받침하기 위한 연구의 데이터 출처로 특정 레지스트리를 사용하려는 의뢰자는 연구를 수행하기 전에 해당 FDA 심사 부서와 회의를 하여야 한다.²¹

Sponsors interested in using a specific registry as a data source for a study intended to support a regulatory decision by FDA should meet with the relevant FDA review division before conducting the study.²¹

의뢰자는 (1) 계획된 선정 기준과 제외 기준에 근거하여 목표 모집단을 정확하게 정의하고 평가할 수 있는지, (2) 어떤 데이터 요소를 (다른 데이터 출처가 아닌) 레지스트리에서 얻을 것인지와 그 적절성, 그리고 데이터 수집의 빈도와 시점, (3) 연계가 예상되는 경우 레지스트리를 다른 레지스트리나 다른 데이터 시스템과 연계하기 위한 계획된 접근 방법, (4) 진단 요건과 결과의 밸리데이션 또는 판정(adjudication) 수준을 포함하여 결과를 확인하고 밸리데이션하기 위한 계획된 방법, (5) 연구 대상 질병의 진단을 밸리데이션하기 위한 계획된 방법에 관해 FDA와 협의하여야 한다.

Sponsors should confer with FDA regarding (1) the ability to accurately define and evaluate the target population based on the planned inclusion and exclusion criteria; (2) which data elements will come from the registry (versus other data sources) and their adequacy, as well as the frequency and timing of data collection; (3) the planned approach for linking the registry to another registry or other data system, when linking is anticipated; (4) the planned methods to ascertain and validate outcomes, including diagnostic requirements and the level of validation or adjudication of outcomes; and (5) the planned methods to validate the diagnosis of the disease being studied.

레지스트리의 데이터를 포함하는 경우, 의뢰자는 중재 또는 비중재 연구를 수행하기 전에 FDA의 검토와 의견을 받기 위해 연구계획서와 통계분석계획서를 제출하여야 한다.²² 레지스트리 데이터를 사용하는 연구의 설계, 분석, 수행에 관한 모든 필수 요소는 사전에 정하여야 하며, 연구계획서는 연구 요소(예: 적격성 기준, 노출, 결과, 공변량)마다 선택한 데이터 출처에서 그 요소를 어떻게 확인할 것인지 기술하여야 한다.

Sponsors should submit protocols and statistical analysis plans for FDA review and comment before conducting an interventional or a non-interventional study when including data from registries.²² All essential elements of the design, analysis, and conduct of a study using registry data should be predefined, and for each study element (e.g., eligibility criteria, exposures, outcomes, covariates), the protocol should describe how that element will be ascertained from the selected data source or sources.

품목허가 신청에서 의약품의 유효성 및/또는 안전성을 뒷받침하기 위해 레지스트리 데이터를 사용하려는 의뢰자는 해당 법적·규제 요건에 따라 환자 수준 데이터가 FDA에 제공되도록 보장하여야 한다.^{23, 24} 레지스트리 데이터를 제3자가 소유·통제하는 경우, 의뢰자는 관련 환자 수준 데이터를 FDA에 제공할 수 있고, 해당하는 경우 RWD를 검증하는 데 필요한 메타데이터와 근거기록을 실태조사에 제공할 수 있도록 보장하여야 한다.²⁵

Sponsors seeking to use registry data to support a drug’s effectiveness and/or safety in a marketing application should ensure that patient-level data are provided to FDA in accordance with applicable legal and regulatory requirements.^{23, 24} If the registry data are owned and controlled by third parties, sponsors should ensure that relevant patient-level data can be provided to FDA and that metadata and source records necessary to verify the RWD are made available for inspection, as applicable.²⁵