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FDA

초기 임상시험에서 세포·유전자치료제의 여러 버전 연구

Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial

분야
FDA
단계
최종
발행일
2022년 11월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전을 단일 질환의 초기 임상시험 하나에서 함께 연구하려는 의뢰자를 위한 FDA 문서예요. 2021년 9월 초안을 최종화한 2022년 11월판이에요.

버전마다 임상시험계획(IND)을 따로 내되, 시험 전체의 임상 정보는 주(Primary) IND 하나에 모으고 각 버전의 CMC·약리/독성 정보는 부(Secondary) IND에 담아 서로 교차 인용하는 체계가 핵심이에요.

시험군을 추가할 때, 임상시험 보류에 회신할 때, 안전성 보고서와 연차 보고서를 낼 때 어느 IND에 무엇을 내야 하는지가 IV장에 차례로 정리돼 있어요.

실무에서는 IV장 A의 그림 1과 B의 시험군 추가 절차, 그리고 어떤 변경이 '제품의 버전'에 해당하는지 예시로 보여 주는 부록을 먼저 보면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스의 목적은 단일 질환을 대상으로 하는 초기 임상시험2에서 세포 또는 유전자치료제1의 여러 버전을 연구하고자 하는 의뢰자에게 권고사항을 제공하는 것이다. 의뢰자들은 하나의 임상시험에서 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전을 사용하여 안전성과 활성에 관한 예비 근거를 수집하는 데 관심을 표명하여 왔다. 제품의 여러 버전을 하나의 임상시험에서 함께 연구할 수는 있지만, 제품의 각 버전은 별개의 것이며 일반적으로 별도의 임상시험계획(IND, investigational new drug application)으로 FDA에 제출된다. 이러한 초기 임상시험의 목적은 후기 임상시험에서 추가 개발을 진행할 제품 버전을 정하는 데 길잡이가 되는 것이다.

The purpose of this guidance is to provide recommendations to sponsors interested in studying multiple versions of a cellular or gene therapy1 product in an early-phase clinical trial2 for a single disease. Sponsors have expressed interest in gathering preliminary evidence of safety and activity using multiple versions of a cellular or gene therapy product in a single clinical trial. Although multiple versions of a product can be studied together in a single clinical trial, each version of the product is distinct and is generally submitted to FDA in a separate investigational new drug application (IND). The objective of these early-phase clinical studies is to guide which version(s) of the product to pursue for further development in later-phase studies.

따라서 이러한 시험은 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성의 일차 근거를 제공하기 위한 것이 아니며, 일반적으로 시험군 간 유효성의 통계적으로 유의한 차이를 입증할 만큼 충분한 검정력을 갖추지 않는다. 이 가이던스에서 FDA는 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전을 평가하는 시험에 대하여, IND를 구성하고 체계화하는 방법, 새로운 정보를 제출하는 방법, 이상사례를 보고하는 방법을 포함한 권고사항을 제공한다. 이 가이던스는 2021년 9월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종화한 것이다.

Thus, these studies are not intended to provide primary evidence of effectiveness to support a marketing application and generally are not adequately powered to demonstrate a statistically significant difference in efficacy between the study arms. In this guidance, we, FDA, provide recommendations for studies that evaluate multiple versions of a cellular or gene therapy product, including how to organize and structure the INDs, submit new information, and report adverse events. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated September 2021.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법령 요건이 인용되지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항이 제안되거나 권고된다는 의미이며, 요구된다는 의미는 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

1 이 가이던스는 감염병 예방용 백신, 박테리오파지 제품, 생균 치료제(live biotherapeutic products), 분변미생물이식(FMT) 제품 및 알레르겐 제품에는 적용되지 않는다.

1 This guidance does not apply to vaccines intended to prevent infectious diseases, bacteriophage products, live biotherapeutic products, fecal microbiota for transplantation (FMT) products and allergenic products.

2 이 가이던스는 세포 또는 유전자치료제의 초기 임상시험에만 적용된다. 후기 임상시험에는 시험대상자 선정, 안전성 모니터링, 유효성 평가에 관한 것을 포함하여 다른 추가적인 고려사항이 있다. 세포 및 유전자치료제의 초기 임상시험에 관한 추가 정보는 Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry(2015년 6월), https://www.fda.gov/media/106369/download 를 참조한다.

2 This guidance applies only to early-phase clinical trials of cellular or gene therapy products. Later-phase clinical trials raise different and additional considerations, including those pertaining to subject selection, safety monitoring, and effectiveness evaluation. For additional information on early-phase clinical trials of cellular and gene therapy products, see Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, June 2015, https://www.fda.gov/media/106369/download.

II. 배경II. BACKGROUND

마스터 프로토콜에 따라 특정 질환 또는 상태에 대하여 여러 제품을 병행하여 연구하는 임상시험을 흔히 "엄브렐러(umbrella)" 시험이라고 한다. 하나의 임상시험에서 하나의 제품만 평가하는 전통적인 시험 설계와 달리, 엄브렐러 시험은 단일 시험 기반, 설계 및 마스터 프로토콜을 사용하여 특정 질환 또는 상태에 대한 여러 제품을 동시에 평가하므로 더 효율적인 제품 개발이 가능하다.

Clinical trials that study multiple products in parallel for a particular disease or condition under a master protocol are commonly referred to as “umbrella” trials. In contrast to traditional trial designs where only one product is evaluated in a single clinical trial, umbrella trials use a single-trial infrastructure, design, and master protocol to simultaneously evaluate multiple products for a specific disease or condition, allowing for more efficient product development.

이 가이던스는 특정 유형의 엄브렐러 시험, 즉 제품이 단일 질환에서 연구되는 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전인 경우에 초점을 둔다. 제품 버전 간의 차이는 안전성 또는 활성의 차이를 낳도록 의도된 것이므로, 제품 버전들은 일반적으로 서로 교차 인용하는 별도의 IND로 제출된다. 예를 들어, 자가 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 제품을 연구하는 의뢰자는 그 제품의 다른 버전(예: CAR 활성을 높이기 위해 변경한 CAR 단백질 도메인, 또는 동종 공여자와 같은 새로운 세포 공급원)도 함께 연구하고자 할 수 있다. 이 경우 서로 다른 제품 버전은 각각 개별 임상시험용 의약품으로 간주되지만, 이 가이던스에서 추가로 설명하는 바와 같이 동일한 전체 시험 안에서 동시에 평가될 수 있다.

This guidance focuses on a certain type of umbrella trial, where the products are multiple versions of a cellular or gene therapy product being studied in a single disease. The differences between the product versions are intended to yield differences in safety or activity, and therefore the product versions are generally submitted in separate INDs that are cross-referenced among each other. For example, a sponsor investigating an autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cell product may wish to also investigate a different version of the product (e.g., an altered CAR protein domain to increase CAR activity, or a new cell source such as an allogeneic donor). In this situation, the different product versions are considered individual investigational drugs, but they could be simultaneously evaluated within the same overall trial, as described further in this guidance.

이 가이던스의 적용 범위에 해당하는 세포 또는 유전자치료제 버전의 추가 예시는 부록을 참조한다.

Refer to the Appendix for additional examples of versions of a cellular or gene therapy product that would be within the scope of this guidance.

이러한 유형의 엄브렐러 시험이 줄 수 있는 이점으로는 제품 개발의 유연성과 효율성이 있다. 임상시험을 반복적으로 진행하는 방식 대신 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전을 병행하여 연구할 수 있으며, 이는 더 안전하거나 더 효과적일 수 있는 대체 제품 버전을 신속하게 찾아냄으로써 초기 임상 개발을 간소화할 수 있다. 가능하다면 시험군 간 무작위배정을 통해 이러한 비교를 용이하게 할 수 있다. 또한 이 시험 설계는 제품 버전마다 별도의 임상시험을 실시하는 것에 비해 대조군 공유를 용이하게 하여 시험책임자 참여와 시험대상자 등록을 촉진할 수 있고, 시험 관리를 단순화할 수 있다.

The potential benefits of this type of umbrella trial include flexibility and efficiency in product development. Instead of an iterative approach to clinical studies, multiple versions of a cellular or gene therapy product can be studied in parallel, which may streamline early clinical development by expeditiously identifying alternative versions of a product that may be safer or more effective. Such comparisons can be facilitated by randomization between the study arms, if feasible. Additionally, this trial design may facilitate sharing of the control group, potentially facilitating investigator participation and subject enrollment, and may simplify study management, relative to conducting a separate clinical trial for each product version.

III. 적용 범위III. SCOPE

이 가이던스의 적용 범위는 단일 질환에서 연구되는 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전에 대한 초기 임상시험으로 한정된다. 이 체계를 다른 유형의 제품에 적용하고자 하는 의뢰자는 생물의약품평가연구센터(CBER)에 문의할 것을 권고한다.

The scope of this guidance is limited to early-phase studies of multiple versions of a cellular or gene therapy product being studied in a single disease. We recommend that sponsors contact the Center for Biologics Evaluations and Research (CBER) if they wish to apply this framework to other types of products.

이 가이던스는 IND 의뢰자가 세포 또는 유전자치료제의 모든 버전의 제조에 책임이 있고(직접 제조하거나 수탁 제조업자를 통해 제조), IND 의뢰자가 해당 제품들에 대하여 요구되는 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 정보와 약리/독성(P/T) 정보를 IND 제출을 통해 또는 교차 인용을 통해 제공할 수 있는 시험에 적용된다. IND 의뢰자가 연구 대상 제품의 독점 정보에 완전히 접근할 수 없는 경우에는 이 가이던스에서 설명하는 것 이상의 추가 고려사항이 있다.

This guidance applies to studies where the IND sponsor is responsible for manufacturing all versions of the cellular or gene therapy product (either directly or through a contract manufacturer) and the IND sponsor is able to provide the required chemistry, manufacturing, and controls (CMC) and pharmacology/toxicology (P/T) information for those products either in the IND submissions or through cross-reference. Situations where the IND sponsor does not have complete access to proprietary information for those products being studied raise additional considerations beyond those described in this guidance.

이 가이던스는 이 가이던스의 적용 범위를 벗어나는 시험(예: 하나의 세포 또는 유전자치료제를 서로 다른 집단에서 평가하도록 설계된 시험, 이른바 "바스켓(basket)" 시험)을 실시하는 의뢰자에게는 적용되지 않는다. 의뢰자가 이 가이던스의 적용 범위를 벗어나는 시험을 실시하고자 하는 경우, CBER 조직·첨단치료제실(OTAT, Office of Tissues and Advanced Therapies)과 IND 신청 전 회의(pre-IND meeting)를 요청하여 제안하는 임상시험 설계를 논의할 것을 권고한다.

This guidance does not apply to sponsors conducting studies that are outside the scope of this guidance (e.g., a trial designed to evaluate a single cell or gene therapy product in different populations, otherwise known as a “basket” trial). If a sponsor is interested in conducting a study that is outside the scope of this guidance, we recommend that the sponsor request a pre-IND meeting with the Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT), CBER, to discuss their proposed clinical trial design.

IV. IND에 대한 정보 제출IV. SUBMISSION OF INFORMATION TO INDS

이 가이던스 I항과 II항에서 언급한 바와 같이, 이 가이던스의 목적은 다른 경우라면 별도의 임상시험에서 평가되었을 임상시험용 의약품의 여러 버전을 평가하기 위한 더 효율적이고 유연한 모델을 권고하는 것이다. 각 버전이 별도의 IND로 제출되는 임상시험용 의약품의 서로 다른 버전을 하나의 임상시험에서 연구하는 경우, IND를 어떻게 구성하고 체계화할지, 그리고 시험이 진행됨에 따라 변경사항이나 새로운 정보를 어떻게 제출할지 정하기 어려울 수 있다. 여기서 설명하는 체계는 이러한 사항을 명확히 하고, 가능한 범위에서 IND 안의 공유 정보에 대한 교차 인용을 용이하게 하여 동일한 정보를 여러 IND에 제출하는 것을 최소화하기 위한 것이다.

As noted in sections I and II of this guidance, the purpose of this guidance is to recommend a more efficient and flexible model to evaluate multiple versions of an investigational product that would otherwise be evaluated in separate clinical studies. For a single clinical study of different versions of an investigational product where each version is submitted in a separate IND, it may be challenging to determine how to structure and organize the INDs, and how to submit changes or new information as the study progresses. The framework described here is intended to provide clarity on these topics and, as feasible, to minimize submission of the same information to multiple INDs by facilitating cross-referencing to shared information in the INDs.

의뢰자는 IND를 제출하기 전에 (예: INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs)3 또는 IND 신청 전 회의4를 요청하여) 해당 임상시험과 계획한 제출 방식을 CBER OTAT와 논의할 수 있다.

Sponsors may discuss their specific clinical study and planned submission approach with OTAT, CBER prior to submitting an IND (e.g., by requesting an INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs (INTERACT)3 or pre-IND meeting4).

3 INTERACT 회의에 관한 추가 정보는 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings 를 참조한다.

3 For additional information about INTERACT meetings, please see https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/industry-biologics/interact-meetings.

4 Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products, Draft Guidance for Industry(2017년 12월), https://www.fda.gov/media/109951/download 를 참조한다. 이 가이던스가 최종화되면 이 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

4 See Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products, Draft Guidance for Industry, December 2017, https://www.fda.gov/media/109951/download. When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.

A. 개요A. Overview

  • 이 가이던스에서 제시하는 체계에서는 IND를 "주(Primary)" IND 또는 "부(Secondary)" IND로 부른다. 이 명칭의 목적은 엄브렐러 시험에 관한 임상 정보를 포함할 IND(주 IND)와 엄브렐러 시험에 관한 임상 정보를 포함하지 않을 IND(부 IND)를 구분하는 것이다. 예를 들어, 엄브렐러 시험에 관한 임상 정보만 담은(예: CMC 또는 P/T 정보가 없는) IND 변경(amendment)은 주 IND에만 제출하면 된다.

    For purposes of the framework outlined in this guidance, we refer to INDs either as “Primary” or “Secondary”. The purpose of this nomenclature is to distinguish which INDs will include clinical information about the umbrella trial (Primary INDs) and which INDs will not include clinical information about the umbrella trial (Secondary INDs). For example, an IND amendment that contains only clinical information about the umbrella trial (e.g., no CMC or P/T information) would only need to be submitted to the Primary IND.

  • 임상시험용 의약품의 서로 다른 두 버전(제품 A와 제품 B)을 사용하는 임상시험의 경우, 의뢰자는 IND A와 IND B라는 두 개의 별도 IND를 제출할 것을 권고한다. IND 중 하나인 IND A는 "주" IND로 간주되며, 제품 A에 대한 CMC 및 P/T 정보를 포함하여야 한다. IND B는 "부" IND로 간주되며, 제품 B에 대한 CMC 및 P/T 정보를 포함한다. 주 IND A에는 임상시험계획서와 관련 문서(예: 임상시험자 자료집, 동의서, Form FDA 1572)를 포함한 엄브렐러 시험의 완전한 임상 정보와 제품 버전 간 유사점 및 차이점 요약도 포함하여야 한다.

    For a clinical study with two different versions of the investigational product (Product A and Product B), we recommend that the sponsor submit two separate INDs, IND A and IND B. One of the INDs, IND A, will be considered the “Primary” IND, and should include CMC and P/T information for Product A. IND B will be considered a “Secondary” IND, and will include CMC and P/T information for Product B. Primary IND A should also include complete clinical information for the umbrella trial, including the clinical protocol and supporting documents (e.g., investigator brochure, informed consent form, Form FDA 1572), and a summary of the similarities and differences between the product versions.

    이 체계는 제품의 추가 버전으로 더 확장할 수 있다. 임상시험에 서로 다른 세 제품(제품 A, B, C)이 포함되면 제품 C에 대한 CMC 및 P/T 정보는 부 IND C로 제공하여야 한다.

    This framework can be further extended to additional versions of the product; if the clinical study includes three different products (Products A, B, and C), then the CMC and P/T information for Product C should be provided in Secondary IND C.

  • IND 제출의 전자 공통기술문서(eCTD) 형식에 관한 정보는 FDA의 Guidance for Industry: Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications(2020년 2월)5를 참고하여야 한다.

    Sponsors should consult FDA’s Guidance for Industry: Providing Regulatory Submissions in Electronic Format – Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications, February 2020,5 for information regarding electronic common technical document (eCTD) format for IND submissions.

그림 1: 주 IND 및 부 IND 체계의 모식도6

Figure 1: Schematic Representation of the Primary and Secondary IND Framework6

  • 주 IND(모든 변경 포함)의 경우, 제출 공문(cover letter)에 해당 IND가 주 IND임을 명확히 밝히고 부 IND 번호를 명시할 것을 권고한다. 모든 부 IND(모든 변경 포함)의 경우, 제출 공문에 해당 IND가 부 IND임을 명확히 밝히고 주 IND 번호를 명시할 것을 권고한다. 각 IND의 제출 공문과 교차 인용에 해당 시험을 뒷받침하는 다른 IND의 번호를 포함할 수 있도록, 의뢰자는 IND를 제출하기 전에 IND 번호를 미리 배정받도록 요청할 것을 권고한다.
  • 이 가이던스에서 설명하는 접근법을 채택하는 의뢰자의 경우, 주 IND는 부 IND에 포함된 CMC 및 P/T 정보에 대하여 해당 부 IND를 교차 인용하여야 한다. 부 IND는 임상 정보에 대하여 주 IND를 교차 인용하여야 한다. 원하는 경우, 제품 버전 간에 동일한 CMC 또는 P/T 정보는 주 IND에만 제출하고 교차 인용으로 부 IND에 포함시킬 수 있다.
  • 경우에 따라 의뢰자는 IND를 이미 제출한 뒤에 제품의 추가 버전을 개발하기로 결정할 수 있다. 의뢰자가 제품의 원래 버전과 추가 버전을 엄브렐러 시험에서 함께 평가하고자 하는 경우, 기존 IND가 주 IND임을 명시하는 변경을 기존 IND에 제출하고, 이 가이던스 IV.B항의 절차에 따라 부 IND를 제출하고 시험에 시험군을 추가할 것을 권고한다.
  • For the Primary IND (including any amendments), we recommend that the cover letter clearly state that the IND is a Primary IND and specify the Secondary IND number(s). For any Secondary IND (including any amendments), we recommend that the cover letter clearly state that the IND is a Secondary IND and specify the Primary IND number. We recommend that sponsors request pre-assigned IND numbers prior to submitting the INDs, so that the cover letter and cross-references for each IND can include the IND numbers for the other INDs that support the study.
  • For sponsors adopting the approach described in this guidance, the Primary IND should cross-reference the Secondary IND(s) for the CMC and P/T information contained in those INDs. The Secondary IND(s) should cross-reference the Primary IND for clinical information. If desired, CMC or P/T information that is identical between the product versions may be submitted solely to the Primary IND and incorporated into the Secondary IND(s) by cross-reference.
  • In some cases, sponsors may decide to develop additional versions of a product after an IND has already been submitted. If the sponsor wishes to evaluate the original and additional versions of a product together in an umbrella trial, we recommend that sponsors submit an amendment to the existing IND specifying that it is a Primary IND and follow the steps in the section IV.B of this guidance to submit Secondary IND(s) and add arm(s) to the study.

5 https://www.fda.gov/media/135373/download 에서 볼 수 있다.

5 Available at: https://www.fda.gov/media/135373/download.

6 그림 1에서 "Xref"는 교차 인용(cross-reference)의 약어이다.

6 In Figure 1, “Xref” is an abbreviation for cross-reference.

B. 시험군 추가B. Adding Arms to the Study

  • 추가할 시험군에 임상시험용 세포 또는 유전자치료제의 새 버전(예: 제품 C)이 포함되는 경우, 의뢰자는 다음을 제출할 것을 권고한다. 제품 C에 대한 CMC 및 P/T 정보를 담은 IND C. IND C는 부 IND로 간주된다. 부 IND의 제출 공문에 해당 IND가 부 IND임을 명확히 밝히고 주 IND 번호를 명시할 것을 권고한다. 부 IND는 임상 정보에 대하여 주 IND를 교차 인용하여야 한다.
  • 이제 제품 C 시험군을 포함하도록 갱신한 임상시험계획서를 담은 IND A 변경. IND A 변경의 제출 공문에 해당 IND가 주 IND임을 명확히 밝히고 IND C를 포함한 부 IND 번호를 명시할 것을 권고한다. 주 IND도 제품 C 관련 CMC 및 P/T 정보에 대하여 부 IND를 교차 인용하도록 갱신할 것을 권고한다. 새 부 IND C는, FDA가 그 IND에 따른 임상시험을 시작해도 된다고 더 일찍 통지하지 않는 한(21 CFR 312.40(b)(2)), FDA가 새 IND를 접수한 날부터 30일이 지나야 효력이 발생한다는 점(21 CFR 312.40(b)(1))에 유의하여야 한다. 제품 C의 투여는 IND C의 효력이 발생하고 변경된 임상시험계획서에 대한 IRB 승인이 이루어진 뒤에야 시작할 수 있다(21 CFR 56.103).
  • If the arm to be added includes a new version of the investigational cellular or gene therapy product, (e.g., Product C), we recommend that the sponsor submit: IND C with CMC and P/T information for Product C. IND C will be considered a Secondary IND. We recommend that the cover letter for a Secondary IND clearly state that the IND is a Secondary IND and specify the Primary IND number. The Secondary IND should cross-reference the Primary IND for clinical information.
  • An amendment to IND A with the updated clinical protocol, which now includes an arm for Product C. We recommend that the cover letter for the amendment to IND A clearly state that the IND is a Primary IND and specify the Secondary IND number(s), including IND C. We recommend that the Primary IND also be updated to include a cross-reference to the Secondary IND for CMC and P/T information related to Product C. It should be noted that the new Secondary IND C cannot go into effect until 30 days after FDA receives the new IND (21 CFR 312.40(b)(1)), unless FDA provides earlier notification that the clinical investigations in the IND may begin (21 CFR 312.40(b)(2)). Administration of Product C cannot begin until IND C goes into effect and IRB approval of the modified protocol has been granted (21 CFR 56.103).

  • 추가할 시험군에 임상시험용 세포 또는 유전자치료제의 새 버전이 포함되지 않는 경우(예: 제품 B를 시판 제품과 병용하여 연구할 새 시험군, 또는 임상시험용 제품 A와 B를 함께 연구할 새 시험군), 의뢰자는 다음을 제출할 것을 권고한다.

    If the arm to be added does not include a new version of the investigational cellular or gene therapy (e.g., a new arm that will study Product B in combination with a marketed product, or a new arm that will study investigational Products A and B together), then we recommend that the sponsor submit:

    • 갱신한 임상시험계획서(즉, 새 시험군을 포함한 계획서)를 담은 주 IND 변경, 그리고
    • 해당되는 경우, 새 시험군을 뒷받침하는 추가 P/T 정보를 관련 IND에 제출.
    • An amendment to the Primary IND with the updated clinical protocol (i.e., with the new arm); and
    • Any additional P/T information supporting the new arm, if applicable, submitted to the relevant IND(s).

    • C. 그 밖의 변경사항 또는 새로운 정보의 제출C. Submitting Other Types of Changes or New Information

    • 새 시험군을 추가하지 않는 엄브렐러 시험 임상시험계획서 개정 또는 그 밖의 새로운 임상 정보의 경우, 의뢰자는 개정 계획서 또는 새로운 임상 정보를 주 IND에 제출하여야 한다. 의뢰자는 부 IND에는 아무 정보도 제출할 필요가 없다.
    • 새로운 CMC 또는 P/T 정보(예: CMC 정보의 변경, 새로운 P/T 시험 보고서)의 경우, 새로운 정보가 한 제품(예: 제품 B)에만 해당하면 그 정보는 IND B에만 제출하여야 한다. 새로운 정보가 여러 제품(예: 제품 A와 B)에 해당하면 새로운 정보는 IND A와 B에 제출하여야 한다(또는 앞서 언급한 바와 같이 IND A에 제출하고 IND B에서 교차 인용한다). 새로운 P/T 정보의 경우, 의뢰자는 갱신한 임상시험자 자료집도 주 IND에 제출하여야 한다.
    • For revisions to the umbrella trial clinical protocol that do not add a new arm or for other types of new clinical information, the sponsor should submit the revised protocol or new clinical information to the Primary IND. The sponsor does not need to submit any information to the Secondary INDs.
    • For new CMC or P/T information (e.g., changes to the CMC information, new P/T study report): if the new information is specific to one product (e.g., Product B), then that information should be submitted to IND B only. If the new information is for multiple products (e.g., Products A and B), then the new information should be submitted to INDs A and B (or submitted to IND A and cross-referenced by IND B, as mentioned previously). For new P/T information, the sponsor should also submit an updated investigator brochure to the Primary IND.

    D. 임상시험 보류 및 보류에 대한 회신D. Clinical Holds and Responses to Hold

    • 한 시험군(예: 제품 B를 연구하는 시험군)만 보류되는 경우, 주 IND는 부분 보류되고 관련 부 IND는 보류(적절한 경우 부분 보류)된다.
    • FDA가 (예: 모든 제품 버전에 해당하는 안전성 문제로) 시험 전체를 임상시험 보류(clinical hold)하는 명령을 내리는 경우, 모든 주 IND와 부 IND가 보류(적절한 경우 부분 보류)된다. 21 CFR 312.42(a).
    • 임상시험 보류에 회신하려면 의뢰자는 보류된 각 IND에 회신을 제출하여야 한다. 그러나 각 보류 의견에 회신하는 상세 정보를 여러 IND에 제출할 필요는 없다. 예를 들어, 부 IND에 있는 제품의 CMC 우려로 주 IND가 부분 보류된 경우, 의뢰자는 보류 의견에 회신하는 CMC 정보를 부 IND에 제출하여야 한다. 주 IND에 대한 보류 회신은 상세 정보에 대하여 부 IND를 참조하도록 할 수 있다.
    • If only one arm (e.g., arm studying Product B) will be placed on hold, then the Primary IND would be placed on partial hold and the relevant Secondary IND would be placed on hold (or partial hold, if appropriate).
    • In the event that FDA issues an order placing the entire study on clinical hold (e.g., due to a safety issue that applies to all product versions), then all Primary and Secondary INDs would be placed on hold (or partial hold, if appropriate). 21 CFR 312.42(a).
    • To respond to a clinical hold, the sponsor will need to submit a response to each IND that was placed on hold. However, detailed information responding to each hold comment does not need to be submitted to multiple INDs. For example, if the Primary IND was placed on partial hold due to CMC concerns with a product in a Secondary IND, the sponsor should submit the CMC information responding to the hold comments to the Secondary IND. The response to hold for the Primary IND can refer to the Secondary IND for detailed information.

    E. 보고E. Reporting

    • IND 안전성 보고는 21 CFR 312.32에 따라 이루어져야 한다.7 의뢰자는 임상시험용 의약품에 대한 안전성 보고서를 그 제품과 관련된 의뢰자의 모든 IND에 제출하여야 한다. 최소한 안전성 보고서는 주 IND와, 그 제품의 CMC 및 P/T 정보를 담은 부 IND 모두에 제출하여야 한다. 한 제품에 대한 안전성 보고서가 여러 관련 제품의 안전성과 관련되는 경우, 그 안전성 보고서는 관련된 모든 IND에 제출하여야 한다(21 CFR 312.32(c)). 동일한 이상사례가 두 번 이상 집계되지 않도록, 주 IND에 제출한 보고서를 원 보고서로 보고, 부 IND에 제출한 보고서는 중복 보고서임을 명확히 표시하여야 한다. 보고서를 여러 IND에 제출하는 경우, 각 IND 안전성 보고서에는 그 보고서를 제출하는 모든 IND를 밝혀야 한다.
    • 의뢰자는 각 IND에 연차 보고서를 제출하여야 한다(21 CFR 312.33).8 원하는 경우, 의뢰자는 모든 제품의 임상 정보와 CMC 및 P/T 정보를 포함한 통합 연차 보고서를 주 IND에 제출하고, 동시에 주 IND의 통합 연차 보고서를 교차 인용하는 변경을 각 부 IND에 제출할 수 있다.
    • IND safety reporting must be performed in accordance with 21 CFR 312.32.7 The sponsor must submit safety reports for an investigational product to all of the sponsor’s INDs that are relevant to that product. At a minimum, safety reports must be submitted to both the Primary IND and any Secondary IND that contains the CMC and P/T information for that product. In cases where a safety report for one product is relevant to the safety of multiple related products, the safety report must be submitted to all of the relevant INDs (21 CFR 312.32(c)). The report submitted to the Primary IND should be considered the original report, and reports submitted to the Secondary IND(s) should be clearly identified as duplicates to ensure that the same adverse event is not counted more than once. If a report is submitted to multiple INDs, each IND safety report should identify all INDs to which the report is submitted.
    • Sponsors must submit Annual Reports to each IND (21 CFR 312.33).8 If desired, the sponsor can submit an integrated Annual Report that includes the clinical information and the CMC and P/T information for all products to the Primary IND, and simultaneously submit an amendment to each of the Secondary INDs cross-referencing the integrated Annual Report in the Primary IND.

    7 Guidance for Industry and Investigators: Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies(2012년 12월), https://www.fda.gov/media/79394/download 를 참조한다.

    7 See Guidance for Industry and Investigators: Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies, December 2012, https://www.fda.gov/media/79394/download.

    8 Guidance for Industry: E2F Development Safety Update Report(2011년 8월), https://www.fda.gov/media/71255/download 를 참조한다.

    8 See Guidance for Industry: E2F Development Safety Update Report, August 2011, https://www.fda.gov/media/71255/download.

    F. 시험 또는 시험군의 종료F. Completion of Study or Arm(s)

    • 주 IND(예: IND A)에는 엄브렐러 시험의 임상 정보와 함께 제품 A에 대한 CMC 및 P/T 정보가 포함된다. 의뢰자가 제품 A 연구를 중단하고자 하더라도, 주 IND A에는 관련 임상 정보가 들어 있으므로 의뢰자가 주 IND A를 철회하는 것은 권고하지 않는다. 대신, 의뢰자는 제품 A 시험군을 더 이상 포함하지 않는 갱신 계획서를 주 IND A에 제출할 것을 권고한다.
    • 어떤 이유로든 주 IND A가 철회되었으나 의뢰자가 해당 임상시험계획서에 따라 제품 A 이외의 제품을 계속 연구하고자 하는 경우, 의뢰자는 다음을 하여야 한다. 다른 IND(예: IND B 또는 IND C)를 새 주 IND로 지정한다.
    • 완전한 최신 임상 정보를 새 주 IND에 제출한다.
    • 기존 주 IND의 필수 CMC 또는 P/T 정보를 새 주 IND에 제출한다. 그리고
    • 부 IND가 이제 새 주 IND를 교차 인용하고 새 주 IND가 부 IND를 교차 인용하도록 모든 교차 인용을 갱신한다. 각 IND 변경의 제출 공문에 새 주 IND와 부 IND를 명확히 명시할 것을 권고한다.
    • The Primary IND (e.g., IND A) includes CMC and P/T information for Product A along with the clinical information for the umbrella trial. If the sponsor would like to discontinue studying Product A, we do not recommend that the sponsor withdraw Primary IND A because it contains the relevant clinical information. Instead, we recommend that the sponsor submit an updated protocol to Primary IND A that no longer includes the arm with Product A.
    • If the Primary IND A is withdrawn for any reason, but the sponsor intends to continue studying products other than Product A under the clinical protocol, then the sponsor would need to do the following: Designate another IND (e.g., IND B or IND C) as the new Primary IND;
    • Submit complete, up-to-date clinical information to the new Primary IND;
    • Submit any essential CMC or P/T information from the old Primary IND to the new Primary IND; and
    • Update all cross-references so that the Secondary INDs now cross-reference the new Primary IND, and the new Primary IND cross-references the Secondary INDs. We recommend that the cover letters for each IND amendment clearly specify the new Primary IND and Secondary INDs.

  • 의뢰자가 제품 중 하나(예: 제품 C)를 후기 임상시험(예: 3상 시험)에서 연구하기로 결정하는 경우, 의뢰자는 3상 시험 계획서를 3상 시험을 위한 CMC 정보 갱신사항과 함께 제품 C의 CMC 및 P/T 정보를 담은 IND(즉, IND C)에 제출하여야 한다. 의뢰자가 나머지 제품 버전(예: 제품 A와 B)으로 엄브렐러 시험을 계속하고자 하는 경우, 주 IND에서 IND C로의 교차 인용을 삭제하고 주 IND의 임상시험계획서를 제품 C 시험군이 더 이상 포함되지 않도록 갱신하는 방법으로 이를 할 수 있다. 이러한 변경이 이루어지면 IND C는 더 이상 부 IND로 간주되지 않으며 더 이상 엄브렐러 시험의 일부가 아니다.

    If the sponsor decides to study one of the products (e.g., Product C) in a later-phase study (e.g., a Phase 3 study), then the sponsor should submit the Phase 3 protocol to the IND that contains the CMC and P/T information for Product C (i.e., IND C), along with any updates to the CMC information for the Phase 3 study. If the sponsor is interested in continuing the umbrella trial with the remaining product versions (e.g., Products A and B), the sponsor may do this by removing the cross-reference from the Primary IND to IND C and by updating the clinical protocol in the Primary IND to no longer include the Product C arm. Once these changes have been made, IND C will no longer be considered a Secondary IND and will no longer be part of the umbrella trial.

    • V. 대체 접근법V. ALTERNATIVE APPROACHES

    임상시험용 의약품의 여러 버전을 단일 질환에서 연구하는 시험에 대하여 IND를 구성하고 체계화하는 다른 접근법이 있을 수 있다. 예를 들어, 의뢰자는 임상 정보만 포함하고 다른 IND의 CMC 및 P/T 정보는 교차 인용으로 포함하는 독립 IND를 제출하는 방법을 선택할 수 있다. 이 경우에도 주 IND에는 엄브렐러 시험의 임상 정보(임상시험계획서 포함)가 포함되지만, 주 IND는 엄브렐러 시험 계획서에 따라 연구되는 모든 제품의 CMC 및 P/T 정보에 대하여 부 IND를 교차 인용하게 된다. 대체 접근법을 고려하는 의뢰자는 CBER OTAT에 문의하여 제안하는 IND 구성과 임상시험을 논의할 것을 권고한다.

    There may be alternative approaches to structuring and organizing INDs for studies in a single disease of multiple versions of an investigational product. For example, sponsors may choose to submit a stand-alone IND that includes only clinical information, with CMC and P/T information from other INDs incorporated by cross-reference. In this case, the Primary IND would still include the clinical information for the umbrella trial (including the clinical protocol), but the Primary IND would cross-reference the Secondary INDs for CMC and P/T information for all the products studied under the umbrella trial protocol. We recommend that sponsors considering alternative approaches contact OTAT, CBER to discuss the proposed IND organization and clinical study.

    부록: "세포 또는 유전자치료제의 버전"에 대한 명확화APPENDIX: CLARIFICATION ON “VERSIONS OF A CELLULAR OR GENE THERAPY PRODUCT”

    A. "세포 또는 유전자치료제의 버전"이 되는 변경(즉, 이 가이던스의 적용 범위에 해당)A. Changes that Result in “Versions of a Cellular or Gene Therapy Product” (i.e., within the scope of this guidance)

    다음은 "세포 또는 유전자치료제의 버전"이 되는 변경의 예이다.9 서로 다른 제품 버전은 단일 질환에 대한 동일한 임상시험에서 연구되는 경우에도 일반적으로 별도의 IND로 제출된다.

    The following are examples of changes that result in “versions of a cellular or gene therapy product.”9 The different product versions would generally be submitted to separate INDs, even when they are being studied in the same clinical trial for a single disease.

    • 세포 제품을 벌크 종양침윤림프구(TIL)에서 정제된 CD8+ TIL로 변경하는 것.
    • 재조합 종양 항원으로 펄싱한 수지상세포(DC)에서 같은 항원의 면역우세 펩타이드로 펄싱한 DC로 변경하는 것.
    • 줄기세포 제품의 분화 상태를 같은 계통의 더 성숙한 세포 유형으로 바꾸는 것(예: 신경 전구세포 대 뉴런).
    • 중간엽 기질세포 제품의 세포 공급원을 변경하는 것(예: 동종 대 자가, 또는 제대혈 대 골수).
    • 같은 세포 유형(예: 망막색소상피세포)을 생산하기 위해 배아줄기세포 은행에서 유도만능줄기세포(iPSC) 은행으로 변경하는 것.
    • CAR T 세포 제품의 CAR 전이유전자를 새로운 CAR 전이유전자로 교체하는 것.
    • 공동자극 단백질을 발현하는 두 번째 전이유전자를 추가하여 CAR T 세포 제품을 변형하는 것.
    • 같은 전이유전자를 다른 코돈 사용, 프로모터, 인핸서, 마이크로RNA(miRNA) 표적 또는 그 밖의 조절 요소로 발현하도록 유전자치료 벡터를 변형하는 것.
    • 바이러스 기반 또는 세균 기반 유전자치료 벡터에서 하나 이상의 유전자를 결실시키는 것.
    • 유전자치료 벡터의 전이유전자 서열을 변형하여 암호화된 단백질의 아미노산 서열이 바뀌는 것.
    • 바이러스 기반 유전자치료 벡터의 캡시드 단백질을 변경하는 것.
    • Changing a cellular product from bulk tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to purified CD8+ TILs.
    • Changing from dendritic cells (DCs) pulsed with a recombinant tumor antigen to DCs pulsed with immunodominant peptides from the same antigen.
    • Altering the differentiation state of a stem cell product to a more mature cell type along the same lineage (e.g., neural progenitor cells vs. neurons).
    • Changing the cell source (e.g., allogeneic vs. autologous, or cord blood vs. bone marrow) for a mesenchymal stromal cell product.
    • Changing from an embryonic stem cell bank to an induced pluripotent stem cell (iPSC) bank to produce the same cell type (e.g., retinal pigment epithelial cells).
    • Replacing the CAR transgene of a CAR T cell product with a new CAR transgene.
    • Modifying a CAR T cell product by adding a second transgene that expresses a costimulatory protein.
    • Modifying a gene therapy vector to express the same transgene with a different codon usage, promoter, enhancer, microRNA (miRNA) target or other control element.
    • Deleting one or more genes from a viral-based or bacterial-based gene therapy vector.
    • Modifying the transgene sequence in a gene therapy vector, resulting in a change to the amino acid sequence of the encoded protein.
    • Changing a capsid protein of a viral-based gene therapy vector.

    9 이는 모든 예를 망라한 목록이 아니다.

    9 This is not intended to be an all-inclusive list of examples.

    B. "세포 또는 유전자치료제의 버전"이 되지 않는 변경(즉, 이 가이던스의 적용 범위에 해당하지 않음)B. Changes that Do Not Result in “Versions of a Cellular or Gene Therapy Product” (i.e., not within the scope of this guidance)

    제품 개발이 진행됨에 따라 제조공정이 변경될 수 있다. 많은 경우 이러한 변경은 기존 IND에 대한 변경으로 제출할 수 있다. 이러한 변경은 흔히 제조공정 개선 및 최적화 과정 또는 상업 생산 준비 과정에서 이루어지며, 일반적으로 제품의 안전성이나 유효성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 이러한 유형의 제조공정 변경이 있는 제품은 일반적으로 엄브렐러 시험에서 연구되지 않는다. 예를 들면 다음과 같다.

    Changes to the manufacturing process may occur as product development proceeds. In many cases, these changes can be submitted as an amendment to the existing IND. These changes are often made in the course of manufacturing process improvement and optimization and/or preparation for commercial manufacturing and are generally not expected to impact product safety or effectiveness. Products with these types of manufacturing process changes are not typically studied in an umbrella trial. Examples may include:

    • 세포 증식 단계에서 혈청 함유 배지를 무혈청 배지로 변경하는 것.
    • 부착 세포배양에서 부유 세포배양으로 변경하는 것.
    • 제조공정의 스케일업 또는 스케일아웃(예: 세포배양 용기의 용량 및/또는 개수 증가).
    • 새 제조소를 추가하는 것.
    • Changing from serum-containing media to serum-free media during cell expansion.
    • Changing from adherent to suspension cell culture.
    • Scaling up or scaling out the manufacturing process (e.g., increasing the capacity and/or number of cell culture containers).
    • Adding a new manufacturing site.

    C. 관련 없는 제품C. Unrelated Products

    관련 없는 제품(예: TIL 대 CAR T 세포)은 "세포 또는 유전자치료제의 버전"이 아니며, 관련 없는 제품을 포함하는 엄브렐러 시험은 이 가이던스의 적용 범위에 해당하지 않는다. 이러한 시험은 사례별로 검토될 수 있으며, 의뢰자는 CBER OTAT에 문의하여 그러한 시험 제안에 적절한 규제 경로를 논의할 것을 권고한다.

    Unrelated products (e.g., TILs versus CAR T cells) are not “versions of a cellular or gene therapy product,” and umbrella trials that include unrelated products are not within the scope of this guidance. These trials may be considered on a case-by-case basis; we recommend that sponsors contact OTAT, CBER to discuss the appropriate regulatory path for such a proposed trial.

    자주 묻는 질문

    이 FDA 가이던스는 어떤 문서인가요?

    단일 질환에서 세포 또는 유전자치료제의 여러 버전을 하나의 초기 임상시험에서 함께 연구하려는 의뢰자에게, IND를 어떻게 구성하고 새로운 정보를 제출하며 이상사례를 보고할지 권고하는 가이던스입니다. 이러한 시험은 후기 임상시험에서 개발할 버전을 고르기 위한 것이며, 허가 신청의 유효성 일차 근거를 제공하기 위한 것이 아닙니다.

    주 IND와 부 IND는 어떻게 나누나요?

    주 IND에는 한 제품 버전의 CMC·P/T 정보와 함께 임상시험계획서, 임상시험자 자료집, 동의서, Form FDA 1572 등 엄브렐러 시험의 완전한 임상 정보를 담습니다. 부 IND에는 나머지 버전 각각의 CMC·P/T 정보를 담고, 주 IND는 부 IND를, 부 IND는 임상 정보에 대하여 주 IND를 교차 인용합니다.

    시험 도중 새 제품 버전의 시험군을 추가하려면 무엇을 내야 하나요?

    새 버전의 CMC·P/T 정보를 담은 부 IND와, 새 시험군을 포함하도록 갱신한 임상시험계획서를 담은 주 IND 변경을 제출할 것을 권고합니다. 새 부 IND는 FDA가 접수한 날부터 30일이 지나야 효력이 발생하며(21 CFR 312.40), 그 제품 투여는 IND 효력 발생과 변경 계획서의 IRB 승인 뒤에야 시작할 수 있습니다.

    안전성 보고서는 어느 IND에 내야 하나요?

    그 제품과 관련된 의뢰자의 모든 IND에 제출하여야 하며, 최소한 주 IND와 그 제품의 CMC·P/T 정보를 담은 부 IND 모두에 내야 합니다. 이상사례가 중복 집계되지 않도록 주 IND 보고서를 원 보고서로 보고, 부 IND 보고서에는 중복 보고서임을 명확히 표시합니다.