이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA(Food and Drug Administration, Agency)의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 제조업자가 비무균 의약품(NSD)의 미생물학적² 품질 관리를 보증하도록 돕기 위한 것이다.³ 이 가이던스의 권고사항은 고형 비무균 제형과 반고형·액상 비무균 제형(예: 국소 적용 크림, 로션, 스왑, 경구용 액제·현탁제)에 적용된다. NSD는 전문의약품 또는 일반의약품일 수 있으며, 허가된 신약 허가신청(NDA)이나 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 따라 판매되는 의약품, 그리고 허가된 신약 허가신청 없이 FD&C법 505G항의 규정을 적용받는 일반의약품(흔히 일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품이라 한다)을 포함한다.⁴

This guidance is intended to assist manufacturers in assuring the control of microbiological² quality of their non-sterile drugs (NSDs).³ The recommendations herein apply to solid non-sterile dosage forms, as well as semi-solid, and liquid non-sterile dosage forms (e.g., topically applied creams, lotions and swabs, and oral solutions and suspensions). NSDs can be prescription or nonprescription drugs, including those marketed under approved new drug applications (NDAs) or abbreviated new drug applications (ANDAs), and nonprescription drugs without approved new drug applications which are governed by the provisions of section 505G of the FD&C Act (often referred to as over-the-counter (OTC) monograph drugs).⁴

이 권고사항을 따르면 제조업자가 완제의약품과 원료의약품(API)에 대한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 준수하는 데에도 도움이 된다.⁵

These recommendations, if followed, will also assist manufacturers in complying with the current good manufacturing practice (CGMP) requirements for finished pharmaceuticals and active pharmaceutical ingredients (APIs).⁵

이 가이던스는 NSD 제조 작업에서 미생물 관리와 특히 관련이 있는 제품 개발 고려사항, 위해성 평가, 그리고 일부 CGMP를 다룬다. 또한 제조업자가 NSD가 유해 미생물(objectionable microorganisms)에 오염될 위험을 평가하여, 그러한 오염을 방지하고 NSD의 안전성, 품질, 확인, 순도, 유효성을 보증하는 적절한 기준과 제조 관리를 수립하도록 돕는 권고사항을 제시한다.⁶

This guidance discusses product development considerations, risk assessments, and certain CGMPs that are particularly relevant to microbiological control in a manufacturing operation for a NSD. It also provides recommendations to help manufacturers assess the risk of contamination of their NSDs with objectionable microorganisms in order to establish appropriate specifications and manufacturing controls that prevent such contaminations and assure the safety, quality, identity, purity, and efficacy of the NSD.⁶

허가신청 대상 제품(즉, NDA, ANDA)에 대해서는, 허가된 신청 내용의 변경에 관한 현행 FDA 가이던스에 따라 신청자가 최초 신청 시 NSD 관리 내용을 어떻게 제출하고 미생물 기준 및 시험 프로그램의 변경을 FDA에 어떻게 보고하여야 하는지도 설명한다.

For application products (i.e., NDAs, ANDAs) this guidance also explains how applicants should submit NSD controls in original submissions and report changes in microbiological specifications and testing programs to the FDA, in accordance with current Agency guidances regarding changes to an approved application.

미생물 위해성 평가와 관리전략의 중요성을 보여 주기 위해, 이 가이던스는 비무균 제형에서 버크홀데리아 세파시아 복합균(Burkholderia cepacia complex, BCC)과 그 밖의 미생물 오염으로 이상사례가 발생하고 해당 완제의약품이 회수된 사례를 다룬다. 이 가이던스는 NSD의 수성 제형에서 BCC를 적절히 방지하고 시험하는 방법을 설명한다.

To illustrate the importance of a microbiological risk assessment and control strategy, this guidance discusses incidents of Burkholderia cepacia complex (BCC) and other microorganism contamination in non-sterile dosage forms that resulted in adverse events and recalls of the drug products. The guidance describes proper prevention of and testing for BCC in aqueous dosage forms of NSDs.

이 가이던스는 병원 또는 병원 밖의 그 밖의 의료 상황에서 의료 전문가가 사용하는 국소 소독제⁷의 미생물 오염에 관한 FDA의 현재 견해를 설명한다. 이 소독제는 의료 시술 전에 피부의 세균 수를 줄이기 위해 사용되며, 경우에 따라 무균 제품으로 제조되지 않는다.

The guidance describes the Agency’s current thinking on microbiological contamination of topical antiseptic drugs intended for use by health care professionals in a hospital setting or other health care situations outside the hospital,⁷ which are used prior to medical procedures to reduce the number of bacteria on the skin and that in some cases are not manufactured as sterile products.

이 문서의 내용은 계약에 구체적으로 포함되지 않는 한 법률의 효력을 가지지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA’s guidance documents should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 부분적으로 FDA 이상사례 보고(FAERs)⁸와 비무균 제형의 오염 관련 회수 사례를 FDA가 검토한 결과로 만들어졌다. 2014년부터 2017년 사이에 접수된 FAERs를 검토한 결과, 내재적⁹ 미생물 또는 진균 오염과 관련된 FAERs가 197건이었고, 그중 32건이 중대한 이상사례를 보고하였다. FAERs의 자발적 보고¹⁰는 정의상 임의로 이루어지므로, FDA는 어느 정도의 과소 보고를 예상한다. 미생물 오염과 관련된 실제 사고 건수는 보고된 건수보다 상당히 많을 가능성이 높다.¹¹

This guidance was developed, in part, as a result of the Agency’s review of FDA Adverse Event Reports (FAERs)⁸ and recalls involving contamination of non-sterile dosage forms. A review of FAERs that occurred between 2014 and 2017 revealed 197 FAERs associated with intrinsic⁹ microbiological or fungal contamination, and of those, 32 reported serious adverse events. Because spontaneous reports¹⁰ in FAERs are voluntary by definition, the Agency anticipates a degree of underreporting. The actual number of incidents associated with microbiological contamination is likely significantly higher than the number of events reported.¹¹

같은 기간의 자발적 회수 조치를 검토한 결과, 유해 미생물에 오염된 NSD와 관련된 사건이 50건이 넘었다.¹² 회수 사례들을 보면 수성 NSD와 비수성 NSD 모두에서 다양한 유해 미생물이 발견되었다.¹³

The review of voluntary recall actions during the same time period revealed over 50 events associated with objectionable microbiologically contaminated NSDs.¹² The recalls showed that a wide range of objectionable microorganisms were found in both aqueous and non-aqueous NSDs.¹³

FDA는 또한 BCC와, 감염과 사망 등 다수의 중대한 이상사례를 초래한 수성 NSD 오염 사이의 연관성에 관한 구체적인 우려도 알고 있다.¹⁴ 2017년 5월 FDA는 NSD에 BCC가 존재하여 최근 발생한 제품 회수를 의약품 제조업자에게 알리는 성명¹⁵을 발표하였다. 이 성명은 또한 유해 미생물이 NSD 제조 공정과 제품 자체에 나쁜 영향을 주지 않도록 방지할 의약품 제조업자의 책임을 상기시켰다.

The Agency is also aware of specific concerns regarding BCC and its association with contamination of aqueous-based NSDs that resulted in a number of serious adverse events, i.e., infections and deaths.¹⁴ In May 2017, FDA released a statement¹⁵ alerting drug manufacturers of the recent product recalls associated with the presence of BCC in NSDs. The statement also reminded drug manufacturers of their responsibilities to prevent objectionable microorganisms from adversely impacting their NSD manufacturing processes, as well as the products themselves.

이러한 사건의 분석과, NDA·ANDA 제품의 비무균 의약품 미생물 심사 및 규제 조치를 수행해 온 FDA의 경험이 이 가이던스의 권고사항을 마련하는 데 도움이 되었다.¹⁶

Analysis of these events, combined with FDA’s experience conducting microbiology assessments of non-sterile drugs for NDA and ANDA products and compliance actions, helped to inform the recommendations in this guidance.¹⁶

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)항¹⁷에 따라, 다음의 경우 의약품은 불량(adulterated)으로 간주된다:

Under section 501(a)(2) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act),¹⁷ a drug will be deemed adulterated if:

완제의약품에 대해서는 21 CFR 210 및 211에 규정된 CGMP 규정이 비무균 의약품의 유해 미생물 방지, 바이오버든 기준, 공정 중 시험을 다룬다. 구체적으로는 다음과 같다:

For finished pharmaceuticals, the CGMP regulations described in 21 CFR parts 210 and 211 address prevention of objectionable microorganisms in non-sterile drug products, bioburden specifications, and in-process testing. Specifically:

시판 전 허가 대상인 NSD의 미생물 품질을 보증하기 위해, 신청자는 21 CFR 314.50(d)(1)[NDA] 및 21 CFR 314.94(a)(9)[ANDA]에 따라 신청자료에 적절한 원료의약품 및 완제의약품 기준(즉, 시험항목, 분석절차, 허용기준)을 제안하여야 한다.¹⁸

To assure the microbiological quality of NSDs subject to premarket approval, applicants must propose appropriate drug substance and product specifications (i.e., tests, analytical procedures, and acceptance criteria) in their submissions in accordance with 21 CFR 314.50(d)(1) [NDAs] and 21 CFR 314.94(a)(9) [ANDAs].¹⁸

일반적으로 공정서에 수재된 이름을 가진 의약품은 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 미국약전(USP) 기준을 준수하여야 하며, 그렇지 않으면 불량, 부정표시 또는 둘 다로 간주된다.¹⁹ USP가 어떤 의약품의 각조(monograph)를 수재한 경우, 그 USP 각조에 공식 시험항목, 시험방법, 허용기준 및 그 밖의 요건이 제시된다. USP 각조에 “적용되는 일반 장(Applicable General Chapters)”²⁰을 참조하는 시험항목이나 기준이 있으면, 신청자는 해당 각조 제품이 그 시험 요건을 준수하도록 보장하여야 하며, 그렇지 않으면 불량으로 간주될 수 있다. NSD의 미생물 관리에 적용되는 것으로 의약품 각조에서 비교적 자주 참조되는 USP 일반 장의 예는 다음과 같다:

In general, a drug with a name recognized in an official compendium must comply with the United States Pharmacopeia (USP) compendial standards for identity, strength, quality, and purity, or be deemed adulterated, misbranded, or both.¹⁹ If USP has established a monograph for a drug, the USP monograph will identify the official tests, procedures, acceptance criteria, and other requirements. When USP monographs include a test or specification referencing “Applicable General Chapters,”²⁰ the applicant should ensure that their monograph product complies with the testing requirement, or it could be deemed adulterated. Some of the USP General Chapters that are more commonly referenced in drug monographs, as they apply to controlling microbiological activity in NSDs, include, for example:

USP 각조 요건 외에도, 21 CFR 211에 기술된 배치 출하 요건의 일부로 추가 미생물 시험을 실시하는 경우가 많다.²¹

In addition to USP monograph requirements, further microbiological tests are often performed as part of batch release requirements as described in 21 CFR part 211.²¹

비무균 API의 유해 미생물과 바이오버든은 관리하여야 한다. FDA 산업계 가이던스 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(2016년 9월)는 다음과 같이 기술한다:

Objectionable microorganisms and bioburden in non-sterile APIs should be controlled. FDA guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016) states:

비무균 의약품 원료와 완제의약품의 미생물 집단을 방지, 관리, 모니터링하는 것은 다음 위험을 최소화하기 위해 필요하다:

Prevention, control, and monitoring of the microbiological population in non-sterile drug components and drug products are necessary to minimize the risk of:

위 III항에 기술한 법률 및 규정 체계는 타당한 과학적 근거와 함께, 유해 미생물이 NSD의 품질에 영향을 주지 않도록 제조 공정을 모니터링하고 관리하는 프로그램을 수립하는 토대가 된다.

The statutory and regulatory framework described in section III above, coupled with sound scientific rationale, provides the foundation for establishing a program to monitor and control the manufacturing process to prevent objectionable microorganisms from affecting the quality of a NSD.

제품 품질과 환자 안전을 보장하려면 제조 중과 제품 유효기간 동안 NSD 내 미생물의 수준과 종류를 제한하는 것이 필수적이다. NSD는 무균일 필요는 없지만, 미생물 함량이 일정 한계를 넘으면 해당 NSD의 안전성과 유효성이 나빠질 수 있다.

To ensure product quality and patient safety, it is essential to limit the level and type of microorganisms in NSDs during manufacturing and over product shelf life. While a NSD is not required to be sterile, there is a threshold of microbiological content above which safety and efficacy of a given NSD may be adversely impacted.

CGMP 규정은 원료를 제조업자의 품질관리부서가 출고 전에 검체 채취, 시험 또는 검사하도록 요구한다.²³ 천연 유래 원료(예: 식물 또는 동물 유래 성분, 물과 같이 자연에 존재하는 성분)는 완제의약품의 총 바이오버든에 크게 기여할 수 있으며, 확립된 절차에 따라 미생물 시험을 하여야 한다.²⁴ 예를 들어 물은 NSD 제조에 흔히 쓰이는 원료이다. 그러나 검체 채취의 한계 때문에 정제수 시스템 관리 일탈은 발견하기 어려울 수 있다.²⁵ 이러한 일탈은 바이오필름 형성으로 이어질 수 있으며, 수성 의약품의 미생물 품질에 심각한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.

The CGMP regulations require that components are sampled, tested, or examined prior to release by the manufacturer’s quality control unit.²³ Naturally-derived components (e.g., plant or animal derived ingredients, and naturally occurring ingredients such as water) may contribute significantly to the total bioburden of the drug product and must be subjected to microbiological testing in accordance with established procedures.²⁴ For instance, water is a common component used in NSD manufacturing. However, water system control deviations can be difficult to detect due to limitations of sampling.²⁵ These deviations may lead to the formation of biofilms and have been shown to have a profound impact on microbial quality of an aqueous-based drug.

따라서 미생물 수준이 설정된 기준 미만이고 물에 유해 미생물이 없음을 보증하려면 정제수 시스템의 적절한 설계와 관리, 적절한 미생물 조치기준,²⁶ 정기적인 수질 시험이 매우 중요하다.²⁷ 그러므로 제조업자는 유해 미생물을 방지하도록 설계된 관리와 모니터링, 세척, 유지관리 절차를 포함하여 정제수 시스템을 견고하게 설계하는 것이 중요하다.²⁸

Consequently, proper water system design and control, appropriate microbial action limits,²⁶ and routine water quality testing is critical to assuring that microbial levels are below established limits, and that the water is free of objectionable microorganisms.²⁷ Therefore, it is important for manufacturers to have a robust design for water systems, including controls designed to prevent objectionable microorganisms and procedures for monitoring, cleaning, and maintenance.²⁸

유효기간 동안 수분활성도(a_w)²⁹ 때문에 미생물 증식을 지지할 수 있는 수성 비무균 제품은 내재 미생물 또는 사용 중 의도치 않게 유입된 미생물의 증식을 방지하도록 설계하여야 한다. 제조 공정 중 또는 유효기간에 걸친 보관 중 미생물 증식 가능성은 적절히 설계된 보존제 시스템이나 제제 설계로 일부 완화할 수 있지만, 항미생물 보존제는 미생물의 존재나 증식에 관해 제품 안전성을 잘못 안심하게 만들 수 있다. 보존제의 두 가지 목적은 소비자가 제품을 여러 번 사용하는 동안 생길 수 있는 우발적 미생물 오염에 대응하는 것과 제품 유효기간 동안 미생물 관리를 유지하는 것이다.

Aqueous non-sterile products, which may support microbial growth during the product shelf life due to their water activity (aw),²⁹ should be designed to prevent microbial proliferation of intrinsic microorganisms or those inadvertently introduced during use. While the potential for microbial growth during the manufacturing process or over storage through the shelf life can be partially mitigated by a properly designed preservative system or formulation, antimicrobial preservatives can provide a false sense of product safety regarding the presence or growth of microorganisms. Two purposes of a preservative are to counteract possible incidental microbial contamination during multiple uses of a product by a consumer and maintain microbial control over the shelf life of the product.

보존제는 유해 미생물이 NSD를 오염시키지 않도록 방지하는 종합적 접근을 대신할 수 없으며, 제조 중 공정 중 바이오버든을 줄여 준다고 가정해서는 안 된다. 일부 미생물은 해당 의약품이 이전에 보존력 시험 허용기준을 충족했음에도 흔히 쓰는 보존제를 분해하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 비무균 의약품 제조업자는 보존제 내성이 생길 가능성을 인식하여야 한다. 유해 미생물이 검출되거나 총 미생물 수가 증가하는 경향이 있으면 이러한 보존제 효력 저하 가능성을 조사(근본 원인 분석과 오염원을 제거하는 시정조치)하여야 한다. 이 문제는 이 가이던스 IV.C.3.a항 미생물 고려사항 – 특수한 경우에서 버크홀데리아 세파시아 복합균과 수성 의약품에 관한 특수 사례로 다룬다.

Preservatives are not a substitute for a comprehensive approach to preventing objectionable microorganisms from contaminating NSDs, and should not be presumed to reduce in-process bioburden during manufacturing. Certain microorganisms have been found to degrade commonly used preservatives, despite the drug having previously met antimicrobial effectiveness testing acceptance criteria. Consequently, non-sterile drug manufacturers should be aware of the potential for the development of preservative resistance. This potential decrease in preservative effectiveness should be investigated (root cause analysis and corrective action to eliminate the source of contamination) in cases of objectionable microbes or an upward trend in total microbial enumeration counts. This issue is discussed as a special case study regarding Burkholderia cepacia complex and Aqueous Drug Products in section IV.C.3.a Microbial Considerations – Special Cases of this guidance.

반대로 알코올이나 그 밖의 비수성 용매를 높은 비율로 함유한 제품처럼 수성이 아닌 많은 비무균 액상 제품은 공정 중, 공정 중 물질 보관 중, 유효기간에 걸친 보관 중 미생물 증식 위험이 더 낮을 수 있다.³⁰ 또한 정제와 캡슐 같은 비무균 고형 제품은 수분활성도가 낮아 보통 유효기간 동안 미생물이 증식하지 못한다. 그러나 수분활성도가 낮은 비무균 의약품에 존재하는 미생물은 증식하지는 않더라도 비수성 액제와 건조 제품에서 제품 유효기간 내내 생존할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. CGMP 규정은 무균이어야 할 필요가 없는 의약품의 제조에서 유해 미생물 오염의 유입을 방지하는 절차서를 수립하고, NSD를 포함한 의약품의 안정성 특성을 평가하는 프로그램을 설계하도록 요구한다.³¹

In contrast, many non-sterile liquid products that are not aqueous-based, such as those containing high percentages of alcohol or other non-aqueous solvents, can potentially pose lower risk of microbial proliferation during processing, holding of in-process materials, and storage over shelf life.³⁰ Also, non-sterile solid drug products, such as tablets and capsules, have a low water activity that usually does not allow for microbial growth during product shelf life. However, it should be noted that although microorganisms that are present in a non-sterile drug product with low water activity will not proliferate, they can persist in non-aqueous liquids and dry products throughout the shelf life of the product. The CGMP regulations require that written procedures be established to prevent introduction of objectionable microbiological contamination in the manufacture of drug products not required to be sterile, and that a program be designed to assess the stability characteristics of drug products, including NSD.³¹

따라서 원료의 수분활성도가 낮더라도 비무균 의약품의 원료(예: 첨가제와 API)에 대해 적절한 미생물 관리를 하는 것이 중요하다.

Consequently, it is important to provide for appropriate microbiological control of the components (e.g., excipients and APIs) of non-sterile drug products, even if the components possess a low water activity.

비무균 고형 의약품도 제조 중 오염을 통해 미생물 증식 위험에 놓일 수 있다. 예를 들어 고형 의약품 제조 공정의 여러 지점에서 수용액이나 슬러리를 공정 중에 오래 보관하면 그 제형에 적절한 수준을 넘는 미생물 증식이 일어날 수 있다. 따라서 유해 미생물을 방지하기 위해, 액상 NSD와 고형 NSD 모두의 제조에 쓰이는 각 공정 단계에서 시간 제한을 정하는 절차는 미생물 품질 관리를 포함한 제품 품질 보증에 필수적이다.³²

Non-sterile solid drug products also can be at risk for microbial proliferation through contamination during manufacturing. For example, extended in-process hold times of aqueous solutions or slurries at various points in the manufacturing process of a solid drug product could allow for microbial proliferation exceeding the appropriate levels for such dosage forms. Consequently, procedures that establish time limits are essential to assure product quality, including control of microbiological quality, at each process step used in the manufacture of both liquid and solid NSDs to prevent objectionable microorganisms.³²

USP는 망라적이지는 않지만 비무균 의약품에 대해 널리 인정되는 미생물 시험법을 제공한다.³³ USP는 또한 NSD에서 선정된 특정미생물과 더불어 총 미생물 수에 관한 허용기준을 설정하도록 권고한다.³⁴ 그러나 USP는 유해 미생물의 포괄적인 목록을 제공하지 않으므로, 업체는 필요한 추가 관리와 허용기준을 파악하여야 한다. 유해 미생물에 대한 추가 관리의 필요성은 제품마다 판단하여야 한다. 예를 들어 수성 비무균 의약품에 BCC가 존재하면 완제의약품 분해와 환자 감염이 모두 일어날 수 있다. 미생물 기준을 설정하고 특정 미생물이 해당 의약품에서 유해한지 판단할 때에는 대상 환자 집단, 의약품 적응증, 투여 경로를 고려하여야 한다.

While not exhaustive, the USP provides a widely accepted set of microbiological test methods for non-sterile drug products.³³ USP also recommends the establishment of acceptance criteria regarding total numbers of microorganisms, in addition to selected specified microorganisms in NSDs.³⁴ However, the USP does not provide a comprehensive list of objectionable microorganisms; therefore, firms should identify any additional controls and acceptance criteria that are necessary. The need for additional controls of objectionable microorganisms should be determined for each product. For example, the presence of BCC in aqueous non-sterile drug products may lead to both drug product degradation and patient infection. The intended patient population, drug product indication, and route of administration should be considered when establishing a microbial specification and determining if a specific microorganism is objectionable in the drug product.

유해 미생물을 방지하는 데 필요한 관리는 NSD의 미생물 오염 위험(발생 가능성과 위해 잠재력)에 따라 달라지며, 여기에는 NSD의 특성(예: 제제, 원료 선택, 사용 조건, 투여 경로), NSD 제조 공정, 제조 환경의 영향이 포함된다. 잘 설계되고 적절히 관리되는 제조 공정에서는 유해 미생물이 유입되고 증식할 기회가 더 적다. 위험이 낮은 일부 제조 작업(예: 정제 제조)에서는 위해성 평가를 근거로 미생물 모니터링과 시험을 줄이는 것이 타당할 수 있다(아래 C항 참조).

The controls necessary to prevent objectionable microorganisms will depend on the risk (probability and hazard potential) of microbiological contamination in the NSD, including the characteristics of the NSD (e.g., formulation, component selection, conditions of use, and route of administration), the NSD manufacturing process, and the impact of the manufacturing environment. Well-designed and appropriately controlled manufacturing processes present fewer opportunities for introducing objectionable microorganisms and their proliferation or growth. For certain low-risk manufacturing operations (e.g., tablet manufacture), reduction in microbiological monitoring and testing may be justified using a risk assessment (see section C below).

위해성 기반 영향 평가는 제조업자가 NSD에 바이오버든이나 유해 미생물을 유입시킬 가능성이 더 높은 제품 고유 특성과 제조 공정 요소를 파악하는 데 도움이 된다. 이 위해성 기반 영향 평가에 근거하여 위험을 완화하도록 설계된 시스템은 NSD의 유해 미생물을 방지할 가능성이 더 높다. 아래 요소는 망라적인 목록은 아니지만, 해당되는 경우 유해 미생물을 줄이기 위한 위험관리 계획에서 고려하여야 한다.

A risk-based impact assessment helps manufacturers identify product-specific characteristics and manufacturing process elements that are more likely to introduce bioburden or objectionable microorganisms into the NSD. Systems designed to mitigate risks based on this risk-based impact assessment are more likely to prevent objectionable microorganisms in NSDs. The elements listed below, while not an exhaustive list, should be considered in the risk management plan to reduce objectionable microorganisms, where relevant.

다른 NSD와 비교하면 고형 제형은 수분활성도가 낮아 환자에 대한 미생물 위험이 더 낮다. 따라서 고형 제형 제조와 관련된 미생물 관리는 일반적으로 다른 NSD 제조와 관련된 관리만큼 엄격할 것으로 기대되지 않는다.

Compared to other NSDs, solid dosage forms represent a lower microbiological risk to patients due to their low water activity. Therefore, the microbiological controls associated with their manufacture are generally not expected to be as stringent as those associated with the manufacture of other NSDs.

고형 완제 제형의 미생물 품질은 완제품 시험으로도 모니터링한다.⁵⁹ 완제의약품의 미생물 수 시험은 USP에 기술된 총호기성미생물수(TAMC), 총진균수(TYMC), 그리고 적절한 경우 특정미생물 시험법으로 실시할 수 있다.^60,61 약전 시험법으로 시험하는 경우 해당 완제의약품을 사용하여 시험법 적합성 시험을 실시하여야 한다. 신속 미생물 시험법을 포함한 다른 시험법도 제품 시험에 사용할 수 있지만, 그 적합성과 약전 시험법과의 동등성을 입증하는 밸리데이션이 필요하다.⁶²

The microbiological quality of the finished solid dosage form is also monitored through finished product testing.⁵⁹ Microbial enumeration testing of the finished drug product can be performed by methods described in the USP for Total Aerobic Microbial Counts (TAMC), Total Combined Yeast and Mold Count (TYMC), and specified organisms, as appropriate.^60,61 If testing is performed using compendial methods, method suitability testing should be performed using the drug product. Other test methods, including rapid microbiological methods, may be used for product testing, but will require validation to demonstrate their suitability and equivalence to the compendial methods.⁶²

USP에는 미생물 관리를 위한 권장 허용기준이 들어 있고 일부 유해 미생물의 부재를 규정하고 있지만,⁶³ 제조업자는 한도/출하 기준을 포함하여 미생물 관리에 대한 대체 접근 방법을 개발할 수 있다. 예를 들어 많은 고형 경구 완제 제형은 수분활성도가 많은 영양세포의 증식이나 생존을 허용하지 않는 수준이다. 따라서 제품 개발 중의 수분활성도 측정이, 유해 미생물을 제한하도록 설계된 공정 중 관리와 함께, 일부 유형의 고형 경구 완제품에서 출하 미생물 시험을 줄이거나 없애는 근거가 될 수 있다.

Although the USP contains recommended acceptance criteria for microbial control, and specifies the absence of certain objectionable microorganisms,⁶³ manufacturers may develop alternative approaches to microbiological control, including limits/release criteria. For example, many finished solid oral dosage forms have a water activity that does not permit growth or persistence of many vegetative cells. Therefore, it is possible that water activity determination during product development, in conjunction with in-process controls designed to limit objectionable microorganisms, can serve as justification for the reduction or elimination of microbiological testing for release of certain types of solid oral finished products.

공정 중 미생물 관리가 성공적이고, 완제품 수분활성도가 허용 가능하며, 원료 로트의 바이오버든 시험 결과가 일관되게 관리 상태로 유지됨을 입증하는 충분한 데이터가 있으면, 완제품의 미생물 수 시험을 줄이거나 없앨 수 있다(아래 “위해성 기반 영향 평가에 근거한 고형 제형 미생물 출하 시험의 축소 가능성” 부분 참조). 제품 출하 시험 대신 이러한 대체 기준을 사용하는 경우, 이러한 관리가 최종 제품의 바이오버든을 제한하는 역할을 하므로 입고 원료 로트 시험과 제조 공정 관리를 포함한 적절한 공정 및 시설 관리를 수립하고 문서화하는 것이 중요하다.

If there are sufficient data to demonstrate that in-process microbiological controls are successful, finished product water activity is acceptable, and component lot bioburden test results remain consistently in control, the microbial enumeration testing of the finished product may be reduced or eliminated (see section below titled “Potentially Reducing Microbiological Release Testing for Solid Dosage Forms Based on Risk-Based Impact Assessment”). If such surrogate criteria are used in lieu of a product release test, it is important to establish and document appropriate process and facility controls, including testing of incoming component lots and controls in the manufacturing process, as these controls serve to limit the bioburden in the final product.

수분활성도가 영양 미생물의 증식을 지지하지 않는 고형 제형은 제품 출하와 안정성을 위한 미생물 시험을 줄이기에 매우 적합한 후보이다. ICH Q6A Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances에는 미생물 수 시험과 관련하여 “주기적 시험 또는 생략 시험”을 고려할 수 있는 조건에 관한 권고가 들어 있다. ICH Q6A의 권고는 제품 특성에 근거하며, 적절한 미생물 시험 일정을 정하는 논리적인 접근 방법을 제공한다. 고형 제형의 미생물 출하 시험 축소 또는 생략을 뒷받침하려면, 제조업자는 이 가이던스 IV.B항에서 권고한 대로 위해성 기반 영향 평가를 실시하여야 한다.

Solid dosage forms with a water activity that will not support vegetative microbial growth are excellent candidates for reduced microbial testing for product release and stability. ICH Q6A Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances includes recommendations for conditions under which “periodic or skip testing” with regard to microbial enumeration testing may be considered. The recommendations in ICH Q6A are based on product characteristics and provide a logical approach to determining an appropriate microbiological testing schedule. To support the reduction or elimination of microbiological release testing for solid dosage forms, manufacturers should conduct a risk-based impact assessment, as recommended in section IV.B of this guidance.

위험이 낮은 고형 제형에서는 적절한 타당성 근거가 있으면 안정성 프로그램의 미생물 시험을 줄이거나 없앨 수 있으며, 그 근거에는 미생물 출하·안정성 데이터의 양, 부적합 결과 여부, 공정·시설·원료 바이오버든 관리의 정도 등 해당 NSD 제조에 관한 제조업자의 과거 경험이 포함된다. 단백질성 원료처럼 증식을 지지하는 원료를 함유한 일부 고형 제형⁶⁴은 위해성 평가를 거쳐 안정성 계획서의 미생물 시험을 줄이거나 없앨 수 있는 후보인지 판단하여야 한다는 점에 유의한다.

Microbiological testing in a stability program may be reduced or eliminated for lower risk solid dosage forms with appropriate justification, including the manufacturer’s historical experience in manufacturing the NSD, such as the amount of microbiological release and stability data, any adverse findings, and the extent of process, facility, and component bioburden controls. Note that some solid dosage forms that contain growth-supporting components, such as proteinaceous components,⁶⁴ should undergo a risk assessment to determine if they are candidates for reducing or eliminating the need for microbiological testing in stability protocols.

일반적으로 비고형 제형(예: 액제, 현탁제, 로션제, 크림제, 일부 연고제)은 고형 제형보다 수분활성도가 높아 미생물 증식을 지지할 위험이 더 높다. 비고형 제형이 미생물 증식을 지지하는 능력은 주로 의약품 원료의 수분활성도에 좌우된다. 많은 오염 사건이 미생물 증식을 지지하는 수분활성도 수준의 제품과 관련되어 있었으므로, FDA는 비고형 제형 제조업자가 전체 제조 공정을 평가할 때 미생물 품질에 중점을 둘 것을 권고한다. 제조 공정 전반에서 제품의 수분활성도를 이해하면 제조, 공정 중 보관 시간, 보관 조건에 관한 결정에 도움이 될 수 있다. 수분활성도가 미생물 증식을 지지하는 것으로 알려진 제품, 원료, 공정 중 물질에 대해서는 작업 전반의 공정 관리를 더 면밀히 살펴야 한다.

Typically, non-solid dosage forms (e.g., solutions, suspensions, lotions, creams, and some ointments) have higher water activity than solid dosage forms and thus a higher risk of supporting microbial growth. The capacity of non-solid dosage forms to support microbial growth is largely dependent on the water activity of the drug product components. Many contamination events have been associated with products with water activity levels that support microbial growth, and therefore we recommend that non-solid dosage form manufacturers focus on microbiological quality when evaluating the overall manufacturing process. Understanding a product’s water activity throughout the manufacturing process can aid in decisions related to manufacturing, in-process holding times, and storage conditions. For products, components, and in-process materials with water activities that are known to support microbial proliferation, greater scrutiny should be placed on process controls throughout the operation.

여기에는 공정 중 및 완제품 미생물 모니터링 방법과 허용기준, 공정 중 보관 기간의 밸리데이션,⁶⁵ 그리고 미생물 증식에 취약한 모든 제조 단계가 포함된다. 예를 들어 수분활성도가 낮은 천연 성분이라도 고유 바이오버든이 높아 특별한 주의가 필요할 수 있다. 또한 국소용 의약품의 제조 단계에 유해 미생물이 존재하여, 일반적으로 수분활성도가 낮은 그러한 제품이 미생물에 오염된 사례가 있었다. 아울러 현탁제는 유해 미생물 관리에 추가적인 어려움을 줄 수 있다.⁶⁶ 제품 안정성 시험에서는 현탁제가 보관·유통 중 여러 상으로 분리되어 제제 성분이 분리되고 보존제가 고르지 않게 분포될 수 있다는 점을 고려하여야 한다. 보존제가 부족한 상은 수분활성도가 높아 미생물이 증식할 수 있다.

This includes in-process and finished product microbiological monitoring methods and acceptance criteria, validation of in-process holding periods,⁶⁵ and any manufacturing step that is vulnerable to microbial proliferation. For example, naturally occurring ingredients with low water activity may have high intrinsic bioburdens and require special attention. Also, the presence of objectionable microorganisms in the manufacturing steps for topical drugs has resulted in microbial contamination of such products, which typically have low water activity. Additionally, suspensions can present an additional challenge in managing objectionable microorganisms.⁶⁶ Product stability studies should take into account that suspensions may separate into different phases, during storage and distribution, that may result in the segregation of formulation ingredients and cause an unequal distribution of preservatives. The phase with insufficient preservatives may have high water activity resulting in microbial growth.

전체 제조 공정을 평가하는 것 외에도, 제조 설비를 보관하거나 사용하지 않거나 보호하지 않는 동안 설비에 물 잔류물이 남지 않도록 세척하고 유지관리하는 것도 중요하다.⁶⁷ 물 잔류물은 미생물 증식을 촉진할 수 있다. 제품과 직접 접촉하지 않을 수 있는 표면을 포함한 설비 표면은 세척·소독 후 가능한 한 빨리 건조하거나 빠르게 마를 수 있는 방식으로 보관하여야 한다.

In addition to evaluating the overall manufacturing process, it is also important to ensure that manufacturing equipment is cleaned and maintained such that water residue does not remain on equipment while it is stored, unused, or unprotected.⁶⁷ Water residue can promote microbial growth. Equipment surfaces, including those that may not contact product directly, should be dried or stored in manner that permits rapid drying as soon as possible after cleaning and sanitization.

수분활성도가 낮은 비고형 제품이라도 제조 중 또는 원자재로부터 오염이 유입되어 유해 오염을 품을 수 있다. 그러나 유효기간 중 미생물 증식은 덜 흔하다. 합성 원료로 구성되고 수분활성도가 미생물 증식을 지지하는 것으로 알려진 수준보다 훨씬 낮은 비고형 제품의 경우, 완제품 안정성 프로그램에서 미생물 시험 빈도를 줄이는 것이 타당할 수 있다. 안정성 시험 프로그램에 들어간 배치는 일반적으로 표시된 유효기간에 걸쳐 시작과 끝, 그리고 여러 중간 시점을 포함한 여러 시점에서 검체를 채취해 시험한다.

Non-solid products with low water activities nonetheless can harbor objectionable contamination due to introduction of contamination during manufacturing or from raw materials. However, microbial proliferation during shelf-life is less common. For non-solid products with synthetic components and water activities that are well below those that are known to support microbial proliferation, less frequent microbiological testing conducted in the finished product stability program may be supportable. Batches placed in a stability testing program are typically sampled and tested at multiple time points over their labeled shelf life, including beginning and end and several interim points.

안정성 프로그램에서 완제품 로트의 미생물 시험 축소(즉, 안정성 시점 수 감소)를 뒷받침하려면, 수분활성도 데이터, 제조 공정 관련 미생물 모니터링 정보, 원료의 바이오버든 가능성, 제조 이력(부적합과 일탈에 유의), 미생물 품질에 긍정적 또는 부정적으로 기여할 수 있는 공정 단계에 대한 이해를 포함하는 위해성 기반 영향 평가를 실시하여야 한다(앞의 “위해성 기반 영향 평가에 근거한 고형 제형 미생물 출하 시험의 축소 가능성” 부분 참조).

To support reduced (i.e., fewer stability time points) microbiological testing of finished product lots in the stability program, a risk-based impact assessment should be performed that includes water activity data, microbiological monitoring information related to the manufacturing process, bioburden potential of the components, manufacturing history (with attention to any failures and deviations), and an understanding of the processing steps that may contribute positively or negatively to microbiological quality (see previous subsection on “Potentially Reducing Microbiological Release Testing for Solid Dosage Forms Based on Risk-Based Impact Assessment”).

이 항에서는 제제나 예정 용도 때문에 본질적으로 유해 미생물이나 바이오버든이 환자 집단에 해를 끼칠 상대적 위험이 더 큰 NSD 제품의 예(예: 피부를 뚫는 의료 시술 전에 피부에 NSD를 적용하는 경우)를 다룬다. 이 예는 제품 위해를 이해하려면 이러한 제품의 바이오버든을 더 엄격하게 동정하고 평가하는 것이 매우 중요함을 보여 준다. 적절한 시험실 방법을 사용하여야 하며, 자격을 갖춘 직원이 결과를 검토하여 제품이 유해 미생물에 오염되었는지 판단하여야 한다.^68,69 이러한 방법은 유해 미생물을 구별하고 동정할 수 있어야 한다. 이러한 배치 품질 정보는 소비자에게 위해가 되는 유해 오염 제품의 유통을 막고, 품질 문제를 시정하거나 예방하기 위한 원인 조사를 돕는 데 매우 중요하다.

This section discusses examples of NSD product formulations and intended uses that inherently pose greater relative risk for objectionable microorganisms or bioburden to harm the patient population (e.g., administration of NSD to skin prior to medical procedures that break the skin). This example demonstrates that more rigorous identification and assessment of the bioburden in these products is critical to understand product hazard. Appropriate laboratory methods must be used, and qualified staff must review the results to determine if the product is contaminated with objectionable microorganisms.^68,69 These methods should differentiate and identify objectionable microorganisms. Such batch quality information is critical to prevent distribution of an objectionably contaminated product that poses a hazard to consumers, and to facilitate an investigation of the cause(s) to correct or prevent a quality problem.

비무균 수성 의약품은 BCC 미생물이 제약용수 시스템에 존재할 가능성이 있으므로 BCC에 오염될 가능성이 있다. (참고문헌 2, 18, 19, 21). 현재 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)는 적어도 17개의 게노모바(genomovar), 즉 밀접하게 관련된 종으로 이루어진 복합균의 일부로 간주된다(참고문헌 2, 8, 14).

Non-sterile aqueous drug products have the potential to be contaminated with BCC organisms because of the potential for these microorganisms to be present in pharmaceutical water systems. (Refs. 2, 18, 19, 21). Burkholderia cepacia is now considered part of a complex of at least 17 genomovars, or closely related species (Refs. 2, 8, 14).

이 미생물들은 생명을 위협하는 중증 감염을 일으킬 수 있는 사람 기회감염 병원체이다(참고문헌 2, 14, 24). BCC 미생물은 고유한 특성과 안전성 위험 때문에 비무균 수성 의약품에 들어 있지 않아야 한다는 점이 중요하다. BCC 균주는 매우 다양한 기질을 에너지원으로 이용하는 능력이 잘 문서화되어 있으며, 그 기질 중 다수가 전통적인 보존제 시스템이다(참고문헌 1-4, 12, 13). 따라서 비무균 의약품에 다른 면에서는 적절한 보존제 시스템이 있더라도 BCC 균주는 유효기간 동안 비무균 제품에서 생존하고 증식할 수 있다. 완제품 출하를 위한 미생물 수 시험에서 총호기성미생물수가 허용 수준으로 나오더라도, 제품이 환자에게 도달할 무렵에는 BCC가 안전하지 않은 수준까지 증식할 수 있다.

These organisms are opportunistic human pathogens that can cause severe life-threatening infections (Refs. 2, 14, 24). It is important that non-sterile aqueous drug products not contain BCC organisms because of their unique characteristics and the safety risk they pose. BCC strains have a well-documented ability to utilize a wide variety of substrates as energy sources, many of which are traditional preservative systems (Refs. 1-4, 12, 13). Thus, despite the presence of an otherwise adequate preservative system in a non-sterile drug product, BCC strains can survive and proliferate in a non-sterile product over its shelf life. While microbial enumeration testing for finished product release may demonstrate an acceptable level for the total aerobic microbial count, BCC can proliferate to unsafe levels by the time the product reaches the patient.

2016년 5월 FDA는 질병통제예방센터(CDC)로부터 9개 주 13개 병원의 환자에서 BCC와 관련된 중증 질환과 사망이 발생했다는 통보를 받았다. 이로 인해 BCC 오염 때문에 비무균 OTC 액상 대변연화제가 회수되었다(참고문헌 17). 의료기기(초음파 젤)와 관련된 2000~2002년의 일련의 사례에서는, 경직장 전립선 생검에 젤을 사용한 뒤 BCC 내재 오염으로 중증 혈류감염이 발생하였다(참고문헌 6).

In May 2016, the FDA was notified by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) of severe illnesses and deaths associated with BCC in patients in 13 hospitals across 9 states. This prompted the recall of a non-sterile OTC liquid stool softener due to BCC contamination (Ref. 17). In a series of cases from 2000 to 2002, involving a medical device (an ultrasound gel), intrinsic contamination by BCC led to serious blood infections after the gel was used in association with transrectal prostate biopsies (Ref. 6).

제조 공정에 사용되는 제약용수와 천연 유래 원료가 의약품 내 BCC의 가장 가능성 높은 오염원이다. 따라서 제품 품질과 환자 안전을 보장하려면 다음을 포함하여 CGMP를 견고하게 이행하는 것이 필수적이다:

Pharmaceutical water and naturally-derived components used in the manufacturing process are the most likely sources of BCC in drug products. Therefore, a robust implementation of the CGMPs is essential to ensure product quality and patient safety, including:

제조업자가 의약품에 BCC가 없게 만드는 밸리데이션된 제조 단계(예: 충전 직전 멸균 필터로 벌크 제제를 미생물 포집 여과)를 수행하지 않는 한, 출하 시험은 비무균 수성 의약품에 BCC가 없음을 입증하는 데 도움이 되는 일련의 관리 중 마지막 단계로서 필수적이다(참고문헌 7).

Unless a manufacturer performs validated manufacturing steps (e.g., microbial retentive filtration of the bulk product formulation with a sterilizing filter right before filling) that render a drug product free from BCC, release testing is essential as the last in a series of controls that helps demonstrate that the non-sterile aqueous drug product is free from BCC (Ref. 7).

USP는 2019년 12월 1일 공식 시행된 BCC 약전 시험법인 〈60〉 MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE PRODUCTS—TESTS FOR BURKHOLDERIA CEPACIA COMPLEX(비무균 제품의 미생물 시험—버크홀데리아 세파시아 복합균 시험)를 제공한다. FDA는 제조업자가 의약품의 BCC 존재 여부를 시험할 때 이 USP 장에 기술된 USP 시험법을 사용할 것을 권고한다. 제조업자가 자체 대체 시험법을 개발하기로 하는 경우, 그 대체 시험법이나 절차는 완전히 밸리데이션되어야 하며 약전 시험법과 동등한 결과를 내야 한다.⁷⁵

The USP provides a compendial test for BCC that became official on December 1, 2019, entitled 〈60〉 MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE PRODUCTS—TESTS FOR BURKHOLDERIA CEPACIA COMPLEX. FDA recommends that manufacturers use the USP method described in this USP chapter to test drug products for the presence of BCC. If a manufacturer chooses to develop an alternative in-house method, the alternative method or procedure must be fully validated and must produce comparable results to the compendial method.⁷⁵

또한 대체 시험법을 개발하기로 하는 신청자는, BCC가 적응력이 매우 높고 다양한 환경에서 생존·증식하는 능력이 가변적이라는 사실 때문에 시험법이 복잡해질 수 있음을 인식하여야 한다(참고문헌 1, 8). BCC를 검출하고 정확히 동정·분류하는 데 어려움이 있을 수 있으며(참고문헌 1, 15), 회수 방법을 개발할 때에는 BCC 구성원이 보이는 다양한 표현형을 고려하는 것이 필수적이다(참고문헌 3).

Additionally, any applicant choosing to develop an alternative method should be aware that test methods can be complicated by the fact that BCC are highly adaptable and variable in their ability to survive and grow in a variety of environments (Refs. 1, 8). There can be difficulties detecting and correctly identifying and classifying BCC (Refs. 1, 15) and, consideration of the diverse phenotypes exhibited by BCC members is essential for recovery method development (Ref. 3).

환자 수술 전 피부 소독제는 피부가 대개 미생물로 덮여 있으므로 의료 시술이나 주사 전에 피부의 미생물 수를 줄이기 위해 사용하는 국소 소독용 의약품이다(참고문헌 16). 이러한 제품 중 일부는 무균 제품으로 제조되지 않는다(참고문헌 16). 그러나 미생물 오염으로 인한 소독 제품 관련 감염 집단 발생이 여러 차례 보고되었다(참고문헌 9, 10, 11, 21). 특히 2009년부터 2013년 사이에 발생한 비무균 제품 회수의 대부분을 오염된 소독 제품이 차지하였다. 알코올 또는 포비돈-아이오딘 소독 패드의 미생물 오염으로 인한 회수가 8건 있었다.

Patient preoperative skin preparations are topical antiseptic drug products used to reduce the number of microorganisms on the skin prior to medical procedures or injections, as the skin is typically covered with microorganisms (Ref. 16). Some of these products are not manufactured as sterile products (Ref. 16). However, there have been a number of published reports of infection outbreaks associated with antiseptic products due to microbial contamination (Refs. 9, 10, 11, 21). Notably, contaminated antiseptic products made up a majority of non-sterile product recalls that occurred between 2009 and 2013. There were eight recalls due to microbial contamination of alcohol or povidone-iodine prep pads.

제품 적응증 자체(곧 수술로 손상될 신체 표면에 적용)와 최근의 감염 집단 발생 및 제품 회수를 보면, 제품의 무균성이 중요한 위험 완화 수단이 되거나 임상 결과에 중요한 영향을 줄 수 있음을 알 수 있다. 2011년 FDA는 최근의 오염 사건을 이유로, 의료 전문가에게 알코올 소독 패드의 표시기재(labeling)를 확인하여 무균인지 비무균인지 판단하도록 상기시키는 보도자료를 발표하였다.⁷⁶ FDA는 엄격한 무균 조치가 필요한 시술에는 무균 패드만 사용하도록 권고하였다(참고문헌 19). FDA는 환자 수술 전 소독 제품의 제조업자가 개발 중인 제품이든 현재 판매 중인 제품이든 이러한 제품을 무균으로 만드는 제조 공정을 모색할 것을 권장한다.

The product indication alone (application to a body surface that is about to be surgically compromised), as well as recent infection outbreaks and product recalls, suggest that the sterility of the product may be an important risk mitigation or have an important impact on clinical outcomes. In 2011, the FDA published a news release reminding health care professionals to check the labeling on alcohol prep pads to determine if they are sterile or non-sterile due to recent contamination events.⁷⁶ FDA recommended that only sterile pads be used for procedures requiring strict sterility measures (Ref. 19). FDA encourages manufacturers of patient pre-operative antiseptic products to explore manufacturing processes for these products that render them sterile, whether the product is under development or currently marketed.

FDA는 이러한 제품의 멸균 공정 개발에 관한 질의를 환영하며, 수술 전 소독 제품의 멸균 방안에 관해 신청자와 그 밖의 이해관계자와 협력할 것이다.⁷⁷

FDA welcomes questions regarding development of sterilization processes for these products, and is committed to working with applicants and other stakeholders on options for sterilization of pre-operative antiseptic products.⁷⁷

전통적인 경피·국소 전달 시스템(통칭 TDS)은 손상되지 않은 피부에 사용할 때 미생물 위험이 제한적이다.⁷⁸ 그러나 이러한 제품의 기술이 계속 발전함에 따라, 추가 제조 관리가 필요한지 판단하기 위해 환자에 대한 잠재적 위험을 다시 평가하여야 한다.

Traditional transdermal and topical delivery systems (collectively TDS) pose limited microbial risk when used on intact skin.⁷⁸ However, as the technology for these products continues to evolve, the potential risk to patients should be re-assessed to determine the need for additional manufacturing controls.

특히 피부 두께가 개인, 신체 부위, 환자 나이에 따라 다르다는 점을 고려하면, 피부를 마모시키거나 관통하는 물리적 기전으로 설계된 TDS는 감염 가능성을 높인다. 이러한 TDS의 제조업자는 개발 단계에서 위험을 고려하여, 해당 TDS를 무균으로 제조하여야 하는지 또는 화학적 투과 촉진제에 의존하는 TDS 설계에서 보통 나타나는 수준보다 낮은 바이오버든 수준으로 제조하여야 하는지 판단하여야 한다.⁷⁹ FDA는 이러한 제조업자가 계획과 제품 개발의 초기 단계에 FDA에 연락할 것을 권장한다.⁸⁰

TDS designed with a physical mechanism to abrade or penetrate the skin increase the potential for infections, especially given that skin thickness varies across individuals, body sites, and by patient age. During development manufacturers of such TDS should consider the risks and determine whether the TDS should be manufactured as sterile or with a bioburden level below that normally seen with TDS designs that rely on chemical permeation enhancers.⁷⁹ The FDA encourages these manufacturers to contact the Agency in the early phase of planning and product development.⁸⁰

FDA는 허가된 의약품의 보유자가, 제품 기준이 이 가이던스에서 논의한 권고사항과 일치하지 않는 경우에 그 기준을 변경할 것을 기대하지 않는다. 미생물 증식 위험 증가에 영향을 줄 수 있는 제조 변경(예: 새 제조 공정, 핵심공정변수의 완화)을 제안하는 새로운 변경신청(supplement)이 제출되면, FDA 심사자는 심사 중 허가 전에 보유자에게 제품 기준의 미생물 시험 정보를 갱신하도록 요청할 수 있다. 보유자는 이 가이던스에서 권고한 대로 해당 완제의약품 기준의 갱신을 고려할 수 있다. 이는 향후 다른 제조 변경에 대한 변경신청의 허가를 앞당기는 데 도움이 될 수 있다.⁸¹ 표 1은 비무균 의약품의 미생물 시험 프로그램 변경을 제안하는 변경신청의 제출 범주에 관한 안내를 제공한다.

FDA does not expect application holders of approved drug products to amend the product specification in cases where it is inconsistent with the recommendations discussed in this guidance. If a new supplemental application proposing a manufacturing change that may impact the risk of increased microbiological growth (e.g., new manufacturing process, relaxation of critical process parameters) is submitted, FDA assessors may request that application holders update the microbiological testing information in the product specification during assessment and before approval. Application holders may wish to consider updating a given drug product specification as recommended in this guidance. This could help to expedite approval of future supplements for other manufacturing changes.⁸¹ Table 1 provides guidance regarding the filing category for submission of supplements that propose changes to the microbiological testing program of non-sterile drug products.

다음 일곱 가지 사례 연구는 미생물에 오염된 NSD가 감염으로 이어지고 결국 제품 회수에 이른 사건을 요약한 것이다. 아래 각 사례에서 제품 제조업자는 오염 제품이 환자와 최종 사용자에게 미치는 영향을 완화하기 위해 자발적 회수 조치를 시작하였고, 향후 제품의 미생물 오염을 방지하기 위해 새로운 공정과 시정 조치를 도입하였다. 특히 의미 있는 것은 제조업자가 미생물 오염에 대응하기 위해 수행한 근본 원인 분석과 시정·예방 전략이다. 이 사례들은 위해성 평가가 NSD의 미생물 오염을 방지하는 전략의 필수적인 부분이 되어야 함을 시사한다.

The following seven case studies summarize incidents of NSDs contaminated with microorganisms leading to infections, and ultimately product recalls. In each of the cases below, the manufacturer of the product initiated voluntary recall actions to mitigate the impact of the contaminated product on patients and end-users, and instituted new processes and corrective measures to prevent future microbial contamination of their product. Of particular significance are the root cause analyses and corrective/preventative strategies that manufacturers took to address microbiological contamination. These examples suggest that risk assessments should be an integral part of strategies to prevent the microbiological contamination of NSDs.

2016년 변비 적응증의 OTC 제품(경구용 액상 도큐세이트나트륨)이 자사 상표로 제품을 판매하는 고객을 위해 위탁 제조되었다. FDA는 환자 108명에서 발생한 중증 BCC 감염의 다주(多州) 집단 발생을 조사하였으며, 여기에는 관련 환자 사망 여러 건이 포함되었다. FDA와 CDC의 시험 결과 경구용 액상 제품 10개가 넘는 로트가 BCC에 오염된 것으로 드러났다. BCC 임상 분리주는 제품 분리주와 일치하였다. 조사에서는 업체가 제품 제조에 사용한 정제수 시스템에서도 BCC가 검출되었다. FDA와 CDC는 수탁제조업자를 집단 발생의 원인으로 지목하였다. 부실하게 설계된 정제수 시스템(냉수 시스템, 연속 순환하지 않음), 시스템 모니터링 부족, 부실한 제조 관리, 부적절한 미생물 시험법이 모두 소비자에게 심각한 위험을 초래하였다.

In 2016, an OTC product (oral liquid docusate sodium) indicated for constipation was contract manufactured for a customer who marketed the products under its own label. FDA investigated a multistate outbreak of serious BCC infections in 108 patients, including multiple associated patient deaths. Testing by FDA and CDC revealed that more than 10 lots of oral liquid product were contaminated with BCC. The BCC clinical isolates matched with the product isolates. The investigation also detected BCC in the water system used by the firm to manufacture the product. FDA and CDC identified the contract manufacturer as the source of the outbreak. The poorly designed water system (cold system; not continuously circulating), inadequate monitoring of the system, poor manufacturing controls, and inadequate microbiological testing methods all contributed to severe risks to the consumer.

결국 수탁제조업자가 만든 액상 제품의 모든 로트가 회수되었다.

All lots of liquid products made by the contract manufacturer were ultimately recalled.

2014년 인후 건조를 완화하고 인후 불편을 해소하는 수성 비무균 스프레이 제조업자의 제품이 대장균(Escherichia coli, E.coli)에 오염된 것으로 판정되었다. 오염은 제품의 미생물 시험 결과 세균 수가 너무 많아 셀 수 없음(TNTC)으로 나오면서 발견되었다. 업체는 근본 원인을 완전히 규명하지 못했지만, 이 사건을 계기로 설비 세척·보관에 관한 새로운 공정과 절차, 사용한 설비와 소독한 설비의 물리적 분리 등 여러 제조 관행을 시정하였다. 이 제품은 20,000개가 넘게 전국에 유통되었다.

In 2014, a manufacturer of an aqueous-based, non-sterile spray to relieve throat dryness and to restore throat comfort was determined to be contaminated with Escherichia coli (E.coli). The contamination was discovered when a microbial assay of the product returned results that indicated the bacterial count to be too numerous to count (TNTC). Although the root cause was not fully determined by the firm, several manufacturing practices were corrected as a result of the event, including new processes and procedures for cleaning and storage of equipment, and physical separation between used equipment and equipment that had been sanitized. Over 20,000 units of this product were distributed nationally.

이와 별개로 2013년에는 액상 제산제의 대장균 오염 사례가 있었으며, 품질보증 시험이 끝나기 전에 오염 제품 10,000개가 넘게 전국에 유통되었다. 제품의 미생물 시험에서 대장균이 3000 CFU/g을 넘는 것으로 나오자 제조업자는 즉시 제품을 회수하였다. 제조업자의 조사 후 품질보증 절차가 개정되고 직원 교육이 실시되었다. 그러나 오염의 근본 원인은 규명되지 않았다. 이 사례에서는 오염 제품으로 인한 상해나 질병이 보고되지 않았다.

A separate case of E.coli contamination of an antacid liquid occurred in 2013, in which over 10,000 units of the contaminated product were distributed nationally prior to completion of quality assurance testing. When the microbial assay for the product returned with E.coli counts greater than 3000 CFU/g, the product was immediately recalled by the manufacturer. After the manufacturer’s investigation, the quality assurance procedures were updated and employee training was conducted. However, the root cause of the contamination was not determined. In this instance, there were no reported injuries or illnesses that were attributed to the contaminated product.

2012년부터 2017년까지 FDA 회수 데이터베이스를 검토한 결과, 비무균 수성 제품에서 대장균 오염으로 이어진 별도의 사건이 적어도 4건 더 발생한 것으로 나타났다.

A review of FDA’s recall database between 2012 and 2017 demonstrates that at least four other separate events have occurred with non-sterile aqueous based products resulting in E. coli contamination.

2017년 영아 습진용 보습 크림 제조업자가 자사 제품이 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)에 오염되었다고 보고하였다. 이 제품은 15,000개가 넘게 전국에 유통되었다. 미생물 시험 결과, 제제에 보존제가 들어 있었음에도 제품의 세균 수는 87,500 CFU/g이었다. 미생물 오염의 근본 원인은 업체에서 부적절하게 보관되어 오염된 천연 유래 원자재로 보였으며, 이것이 완제품에서 미생물 증식을 일으킨 것으로 보인다.

In 2017, a manufacturer of a baby eczema moisturizing cream reported that their product was contaminated with Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Over 15,000 units of the product were distributed nationally. The microbial assay determined that the bacterial load in the products was 87,500 CFU/g, despite presence of a preservative in the formulation. The root cause for the microbiological contamination appeared to be a raw material of natural origin that became contaminated due to improper storage at the firm, and apparently resulted in microbiological growth in finished product.

이와 비슷하게 2015년 액상 제산제 유통업자는 전국에 유통된 자사 제품 100,000개 넘게가 유해하게 오염되었다고 판정하였다. 제품 오염에는 녹농균과 높은 효모·곰팡이 수가 포함되었다. 회수 범위는 12개월에 걸친 보존 검체의 평가에 근거하여 정해졌다. 오염의 근본 원인은 위탁 제조 공정의 문제와 관련된 것으로 보였으나, 궁극적인 근본 원인은 밝혀지지 않았다.

Similarly, in 2015, a distributor of a liquid antacid determined that over 100,000 units of their nationally distributed product was objectionably contaminated. Product contamination included Pseudomonas aeruginosa, as well as high yeast and mold counts. The recall scope was based on assessment of retention samples spanning 12 months. The root cause of the contamination appeared to be related to issues in the contract manufacturing process, but the ultimate root cause was not identified.

2018년 영유아용 산화아연 기저귀 발진 크림을 미국 유통업자가 OTC 제품으로 판매할 목적으로 수입하였다. 시험 결과 이 제품은 유해하게 오염된 것으로 확인되었다. 이 제품은 수성이 아니고 고유 수분활성도가 낮았지만, 세균과 진균이 과도하게 많았다. 검체 중에는 3.5 million CFU 총호기성미생물수(TAMC)/mL, 27,000 CFU TAMC/mL 같은 매우 높은 호기성 미생물 수를 보인 개체가 여럿 있었다. 세균 중 다수는 바실루스(Bacillus, spp.)속의 포자 형성균이었다. 효모·곰팡이 수 수준도 매우 높아서, 총진균수(TYMC)/mL, 39000 TYMC/mL, 200 TYMC/mL 등이 나왔다. 제조업자는 제품의 모든 로트를 회수하고 미국으로의 출하를 중단하였다.

In 2018, a zinc oxide diaper rash cream, indicated for infants, was imported by a US distributor who intended to market it as an OTC product. When tested, it was found to be objectionably contaminated. Although the product was not aqueous-based, and had a low intrinsic water activity, it contained excessive numbers of bacteria and fungi. Samples included units with several very high aerobic microbial counts including values such as 3.5 million CFU Total Aerobic Microbial Count (TAMC)/mL and 27,000 CFU TAMC/mL. Many of the bacteria were spore formers of the Bacillus, spp. Yeast and mold count levels were also very high, including Total Combined Yeast and Mold Count (TYMC)/mL, 39000 TYMC/mL, and 200 TYMC/mL. The manufacturer recalled all lots of the product and ceased shipping to the US.

2018년 국소용 크림 기반 의약품 제조업자가 자사 제품 여러 로트가 엔테로박터(Enterobacter, sp.)에 오염되었다는 사실을 알게 되었다. 이 제품은 미생물 시험이 끝나기 전에 실수로 출하되었으며, 시험 결과 미생물 수는 TNTC였다. 시험 결과와 함께, 제품에서 보통은 나지 않는 유난히 강한 냄새도 있었다. 회수가 시작된 후 제조업자는 제품의 강한 냄새에 관한 고객 불만을 접수하였다. 미생물 오염의 잠재적 근본 원인은 충전 설비의 부적절한 품목 전환 세척으로 추정되었다. 향후 제품의 미생물 오염을 방지하기 위해 예방 정비 및 출하 시험 절차 개정과 직원 재교육 등 여러 시정 조치가 취해졌다.

In 2018 a manufacturer of a topical cream-based drug became aware that several lots of their product were contaminated with Enterobacter, sp. The product was inadvertently shipped prior to the completion of the microbial assay, which resulted in a microbial count that was TNTC. In addition to the assay, there was an unusually strong odor not typically associated with the product. After the recall was initiated, the manufacturer received customer complaints regarding a strong odor from the product. The potential root cause for the microbiological contamination was suspected to be improper changeover cleaning of the filling equipment. Several corrective actions were taken to prevent future microbial contamination of product, including revision of preventative maintenance and release testing procedures and employee re-training.

2011년 알코올 기반 소독 제품이 열악한 제조 조건에서 생산되었고, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus)를 포함한 바실루스(Bacillus, spp.)속에 오염된 것으로 확인되었다. 오염된 소독제와 관련된 이상사례가 보고되었다. 업체 실태조사에서 의약품의 조제, 충전, 보관 중 오염을 방지하는 적절한 관리가 없는 것으로 드러났다. 설비도 충분히 세척되지 않은 것으로 관찰되었다. 이러한 결함 있는 조건이 오염 사건에 기여했을 가능성이 높다. 제조업자는 확인된 미생물 오염과 잠재적 미생물 오염을 이유로 알코올 소독 패드, 알코올 스왑, 알코올 스왑 스틱의 모든 로트에 대해 전국적 자발적 회수를 실시하였다.

In 2011, an alcohol-based antiseptic product was produced under poor manufacturing conditions and the product was found to be contaminated with Bacillus, spp., including Bacillus cereus. Adverse events were reported to be associated with the contaminated antiseptics. Inspection of the firm found lack of appropriate controls to prevent contamination during formulation, filling, and storage of the drug products. Equipment was also observed to be insufficiently cleaned. These deficient conditions likely contributed to the contamination events. The manufacturer issued a voluntary nationwide recall of all lots of alcohol prep pads, alcohol swabs, and alcohol swab sticks, due to confirmed and potential microbial contamination.

2016년, 다른 제조업자들이 경구용·주사용 완제의약품을 만드는 데 쓰는 API의 제조업자가, 자사 API에 여러 아스페르길루스(Aspergillus) 종의 진균 오염이 TNTC/g 수준으로 들어 있다는 고객 불만을 접수하였다. 이 미생물 오염의 근본 원인은 API 건조에 쓰인 건조 설비의 일부와 관련된 것으로 보였다. 시정 조치로 API 제조업자는 덕트 안에 갇힌 수분이 모이지 않도록 결함 있는 건조 설비 덕트를 교체하고, 미생물 오염을 더 견고하게 관리할 수 있도록 기존 예방 정비/모니터링 절차를 개정하였다. API 제조업자가 시작한 자발적 회수는 1년에 걸쳐 여러 API 로트와 여러 완제의약품 제조업자에게 영향을 주었다. 오염 제품과 관련된 상해나 질병은 보고되지 않았다.

In 2016, a manufacturer of an API that is further utilized by other manufacturers to derive oral and injectable finished pharmaceuticals became aware of customer complaints that their API contained TNTC/g levels of fungal contamination by various Aspergillus species. The root cause for this microbiological contamination appeared to be related to parts of the drying equipment used to dry the API. As corrective action, the API manufacturer replaced defective drying equipment ductwork to prevent trapped moisture from collecting within it, and revised existing preventive maintenance/monitoring procedures to enable a more robust control against microbiological contamination. The API manufacturer initiated a voluntary recall that impacted several API lots over the course of one year, and several manufacturers of finished drug products. There were no reported injuries or illnesses associated with the contaminated product.

2014년에는 국소용 의약품 조제에 쓰이는 벌크 크림 기제의 다른 제조업자가 곰팡이와 세균, 특히 (다른 미생물들과 함께) 아스페르길루스(Aspergillus, sp.)와 페니실리움(Penicillium, sp.)의 수가 높아 벌크 크림 여러 로트를 회수하였다. 미생물 증식의 근본 원인은 제조 지시가 불충분하여, 작업자가 해당 배치 각각에 보존제가 고르게 분포되도록 하는 데 필요한 양보다 적게 보존제를 넣은 것이었다. 최종 제품을 제조할 때 크림을 최종 용기마개에 밀봉하자 제품이 식으면서 수분이 생겼다. 이 수분 때문에 곰팡이가 자랄 수 있었다. 영향받은 로트의 미생물 시험에서는 모두 곰팡이 증식이 확인되었고, 이에 대응한 미생물 확인 시험에서는 영향받은 배치의 보존제 양이 더 적은 것으로 확인되었다.

In 2014, another manufacturer of a bulk cream base used to compound topical drugs recalled several lots of its bulk cream due to high counts of mold and bacteria, and specifically high counts of Aspergillus, sp. and Penicillium, sp. (among other microorganisms). The root cause of the microbial growth was insufficient manufacturing instructions that resulted in personnel adding lower amounts of preservatives than needed to ensure uniform distribution throughout each of the affected batches. When the final products were manufactured, enclosing the cream in its final container/closure resulted in the development of moisture as the product cooled. The moisture enabled mold to grow. Microbial assays of impacted lots all demonstrated mold growth, and corresponding microbial identity testing demonstrated lower preservative amounts in impacted batches.

향후 오류를 줄이기 위해 벌크 크림 제조업자는 각 벌크 크림 배치에 보존제가 고르게 분포되도록 제조 절차와 공정을 수정하였다.

To mitigate future errors, the bulk cream manufacturer modified their manufacturing procedures and processes to ensure uniform distribution of the preservatives in each bulk cream batch.

2001년 한 제조업자가 진균 오염 때문에 글리부라이드(Glyburide) 정제 45개 로트를 회수하였다. 오염원은 제제에 쓰인 충전제/결합제 첨가제로 추적되었다. 이후 FDA 경고장은 이 업체가 진균 오염원을 밝히고 같은 첨가제 로트를 사용해 제조한 다른 글리부라이드 정제 로트를 찾아내기 위한 적절한 조사를 하지 않았고, 첨가제의 검체 채취와 시험을 적절히 하지 않았다고 지적하였다. 추가 조사 결과, 첨가제 제조시설에서 첨가제를 화학 합성하는 동안 첨가제 건조 공정에 쓰인 공기가 계절성 진균 포자에 오염된 것으로 밝혀졌다.

In 2001, a manufacturer recalled 45 lots of Glyburide tablets for fungal contamination. The source of the contamination was traced to a filler/binder excipient used in the formulation. A subsequent FDA Warning Letter cited the firm for not conducting an adequate investigation to determine the sources of the fungal contaminants and identify other Glyburide tablet lots manufactured which used the same excipient lots as well as the failure to appropriately sample and test the excipient. Additional investigation found that the air used in the drying process of the excipient was contaminated with seasonal fungal spores during the chemical synthesis of excipient at the excipient manufacturing facility.

2019년 한 업체가 엘레트립탄 브롬화수소산염(eletriptan hydrobromide) 두 로트를, 슈도모나스(Pseudomonas, sp.)와 버크홀데리아(Burkholderia, sp.)의 잠재적 존재로 미생물 기준에 부적합하여 회수하였다. 일반 인구에서는 이 위험이 낮으며, 중증 감염 없이 일시적인 위장관 불편이 생길 수 있다. 그러나 일부 취약 환자 집단(면역계가 저하된 환자, 낭포성 섬유증 및 만성 육아종병 환자 등)에서는 이 유해 오염이 생명을 위협하는 감염을 포함한 중대한 이상사례를 일으킬 가능성이 있다.

In 2019, a firm recalled two lots of eletriptan hydrobromide because these product lots failed microbiological specifications for the potential presence of Pseudomonas, sp. and Burkholderia, sp. For the general population these risks are low, and may include temporary gastrointestinal distress without serious infection. However, for certain vulnerable patient populations (such as patients with compromised immune systems, cystic fibrosis and chronic granulomatous disease) this objectionable contamination may pose the potential for serious adverse events including life-threatening infections.