이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 질의응답(Q&A) 가이던스는 controlled correspondence(제네릭의약품 개발 관련 공식 질의) 제출에서 자주 나오는 품질 관련 과학·규제 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 제공한다.

This questions and answers (Q&A) guidance provides FDA’s current thinking on quality-related scientific and regulatory topics that appear frequently in controlled correspondence submissions.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력이 없으며, 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법적 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

의약품품질실(OPQ)은 제네릭의약품 제조업자와 관련 업계 또는 그 대리인이 제네릭의약품 개발과 관련하여 제네릭의약품의 화학·제조·품질관리(CMC) 및 제품 품질 미생물학에 관한 정보를 요청하는 질의서(즉, controlled correspondence 제출)를 검토한다. OPQ는 제네릭의약품 허가신청을 뒷받침하기 위해 제출된 원료의약품의 Type II 원료의약품 등록자료(DMF)와 관련된 controlled correspondence 질의도 검토한다. OPQ는 같은 질문이 여러 controlled correspondence 제출에서 자주 접수된다는 것을 확인하였다.

The Office of Pharmaceutical Quality (OPQ) reviews correspondence from generic drug manufacturers and related industry or their representatives related to generic drug development (i.e., controlled correspondence submissions) requesting information regarding chemistry, manufacturing, and controls, as well as product quality microbiology for generic drugs. OPQ also reviews controlled correspondence inquiries related to Type II drug master files for drug substances submitted in support of generic drug applications. OPQ has observed that the same questions are frequently received in multiple controlled correspondence submissions.

이 Q&A는 OPQ가 처리하는 controlled correspondence에서 자주 나오는 과학·규제 주제에 선제적으로 답하여, 업계가 FDA에 controlled correspondence를 제출하지 않고도 일부 제네릭의약품 개발 활동을 진행할 수 있도록 하기 위한 것이다.

These Q&A are intended to proactively respond to those scientific and regulatory topics that appear frequently in controlled correspondence addressed by OPQ, thereby allowing industry to move forward with certain generic drug development activities without the need to submit controlled correspondence to FDA.

아래 Q&A는 OPQ가 처리한 수많은 controlled correspondence 제출에서 도출되었다. 아래에 제시된 과학·규제 주제 중 하나에 관하여 controlled correspondence를 제출하기 전에 이 Q&A를 검토할 것을 권고한다.

The Q&A below were derived from numerous controlled correspondence submissions addressed by OPQ. We recommend that these Q&A be reviewed before submitting a controlled correspondence for one of the scientific and regulatory topics denoted below.

답변: 여러 함량의 완제의약품에서 주성분과 첨가제가 함량 간에 같은 비율이면(즉, 함량이 용량 비례적이면) 브래킷법을 사용할 수 있다. FDA 업계 가이던스 「ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers」(2014년 5월)에 따르면, 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에서는 서로 다른 중간 벌크 과립물(또는 혼합물) 3개를 제조하여야 한다. 벌크 과립물(또는 혼합물) 1배치는 신청하는 모든 함량의 제조에 사용하여야 한다. 나머지 벌크 과립물(또는 혼합물) 2개는 최저 함량과 최고 함량만 제조하는 데 사용할 수 있다. 생물학적 동등성(BE) 시험에 사용한 함량은 벌크 과립물(또는 혼합물) 3개로 모두 제조하여야 한다.

Answer: A bracketing approach is acceptable for a drug product with multiple strengths, as long as the active and inactive ingredients are in the same proportion between the different strengths (i.e., the strengths are dose proportional). According to the FDA guidance for industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014), for abbreviated new drug applications (ANDAs), three separate intermediate bulk granulations (or blends) should be manufactured. One batch of bulk granulation (or blend) should be used to manufacture all the strengths proposed. The other two bulk granulations (or blends) can be used to manufacture only the lowest and the highest strengths. Three bulk granulations (or blends) should be used to manufacture the strength(s) tested in the bioequivalence (BE) studies.

최고 함량 3배치와 최저 함량 3배치의 안정성 데이터를 제출하여야 하며, BE 시험에 사용한 함량이 최고 또는 최저 함량이 아니면 BE 시험 함량 3배치의 안정성 데이터도 제출하여야 한다. 제조한 모든 배치의 출하 데이터를 제출하여야 한다.

Stability data should be provided for three batches of the highest strength and three batches of the lowest strength, and three batches of the strength(s) tested in the BE studies if the strength used in the BE study was not the highest or lowest strength. Release data should be provided for all the batches that were manufactured.

관련 근거:

Section Reference:

신청하는 제네릭의약품이 RLD와 같은 용기마개 시스템(CCS)을 가져야 하는 것은 아니다. 그러나 ANDA에는 일반적으로, 신청하는 제네릭의약품이 RLD와 사용 조건이 같고 허용되는 일부 차이를 제외하면 표시기재가 같다는 것을 보여 주는 정보가 들어 있어야 한다.² FDA 업계 가이던스 「Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application」(2019년 5월)을 참고한다.

A proposed generic drug product is not required to have the same container closure system (CCS) as the RLD. However, the ANDA generally must contain information to show that the proposed generic drug product has the same conditions of use and the same labeling, with certain permissible differences, as the RLD.² Refer to FDA guidance for industry Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application (May 2019).

신청한 CCS는 심사 과정에서 평가된다.³ ANDA에서 신청한 CCS를 평가할 때 FDA는 무엇보다도 신청한 CCS와 RLD CCS의 차이를 평가하고, 그 차이로 인해 신청한 제네릭의약품이 RLD와 사용 조건 및 표시기재(허용되는 일부 차이 제외)가 같지 않게 되는지를 판단한다.

The proposed CCS will be evaluated during the review process.³ In the assessment of an ANDA’s proposed CCS, the Agency will, among other things, evaluate any differences in the proposed CCS relative to the RLD CCS and determine whether these differences would result in the proposed generic drug product not having the same conditions of use and the same labeling (with certain permissible differences) as the RLD.

ANDA에 제출하여야 하는 화학·제조·품질관리(CMC) 정보는 FDA 업계 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation」(1999년 7월)의 권고를 따라야 한다.

You should follow the recommendations in the FDA guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation (July 1999) for the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information that should be submitted in the ANDA.

업계 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics」(1999년 7월)에 기술된 바와 같이, 안과용 의약품의 캡 색상은 AAO 색상 코드를 따라야 하며, 그렇지 않으면 신청자는 AAO 색상 코드 체계와 다른 점에 대한 적절한 타당성을 제시하여야 한다. 신청하는 제네릭의약품의 경우 FDA는 색상을 AAO 권고에 맞출 것을 권고한다.

As described in the guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (July 1999), the cap color of ophthalmic drug products should follow AAO color codes, or the applicant should provide adequate justification for deviations from the AAO color coding system. For the proposed generic drug product, the Agency recommends that the color be in accordance with AAO recommendations.

관련 근거:

Section Reference:

답변: USP 용출시험법과 FDA 용출시험법 데이터베이스 모두 해당 제품의 용출시험법을 제공하지 않는 경우, FDA는 신청자가 USP 일반 시험법 <711> Dissolution 또는 <724> Drug Release, 그리고 USP 일반 정보 <1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation에 기술된 시험법 개발·밸리데이션 원칙을 고려하여, 신청하는 완제의약품에 적절하고 판별력 있는 용출시험법을 개발할 것을 권고한다.

Answer: When neither the USP dissolution method nor the FDA’s Dissolution Methods Database provide a dissolution method for a product, the Agency recommends that applicants develop an appropriate and discriminating dissolution method for the proposed drug product, taking into consideration the method development and validation principles described in the USP General Chapter <711> Dissolution or General Chapter <724> Drug Release, and USP General Chapter <1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation.

FDA는 용출이 제품 특이적이어야 한다고 보므로, 용출시험법의 선정과 허용기준 설정은 신청하는 완제의약품에서 얻은 용출 데이터에 근거하여야 한다는 점에 유의한다. 따라서 신청하는 완제의약품의 품질관리(QC)에 사용할 시험관내 용출시험법에 대해, FDA는 제안하는 용출시험법의 출처(USP, FDA 또는 자체 개발)와 관계없이 선정한 시험법이 해당 완제의약품에 적합함을 입증하는 추가 용출 연구를 수행할 것을 권고한다. 이를 위해 FDA는 용출 QC 시험에 사용하려는 자체 개발 시험법의 개발·밸리데이션 보고서 또는 USP 시험법의 확인(verification) 보고서를 완제의약품 ANDA, 구체적으로 Module 3.2.P.5에 제출할 것을 권고한다.⁴

Please note that the Agency considers that dissolution should be product-specific and therefore the selection of the dissolution method and setting of the acceptance criterion/criteria should be based on the dissolution data generated for the proposed drug product. Therefore, for the in vitro dissolution method to be used for quality control (QC) of your proposed drug product, the Agency recommends that irrespective of the source of the proposed dissolution method (USP, FDA, or in-house), additional dissolution studies be conducted to demonstrate the suitability of the selected method for the proposed drug product. For this purpose, the Agency recommends that the report for the development and validation of an in-house method or verification of a USP method being proposed for dissolution QC testing be provided in the drug product’s ANDA submission, specifically in Module 3.2.P.5.⁴

보고서에는 다음에 관한 완전한 정보/데이터가 들어 있어야 한다: i) 원료의약품의 용해도, ii) 선정한 용출시험 조건(즉, 장치, 회전 속도, 용출액, 용량, 검체 채취 시간 등)의 적절성, iii) 선정한 용출시험법의 완건성 밸리데이션/확인, iv) 용출 검체 정량에 사용하는 분석법의 밸리데이션/확인, v) 용출시험법의 판별력 입증[변형방출 제품 및 저용해성 원료의약품을 함유한 속방성 완제의약품의 경우].

The report should include complete information/data on: i) solubility of the drug substance(s); ii) adequacy of the selected dissolution testing conditions (i.e., apparatus, rotation speed, medium, volume, sampling times, etc.); iii) validation/verification of the robustness of the selected dissolution method; iv) validation/verification of the analytical method used to assay the dissolution samples; and v) demonstration of the discriminating ability of the dissolution method [for modified release products and immediate release drug products containing low soluble drug substance(s)].

또한 (생물약제학 분류체계(BCS) 정의⁵에 따른) 고용해성 원료의약품을 함유한 제네릭 속방성 경구용 고형제의 경우, FDA는 FDA 업계 가이던스 「Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances」(2018년 8월)에 기술된 대로 용출 QC 시험을 수행할 것을 권고한다.

Additionally, for generic immediate release solid oral drug products including a highly soluble drug substance (per the Biopharmaceutics Classification System (BCS) definition⁵), the Agency recommends that dissolution QC testing be conducted as described in FDA’s guidance for industry Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances (August 2018).

BCS 가이던스(ICH 업계 가이던스 「M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers」(2021년 5월))에 기술된 대로 원료의약품의 고용해성을 뒷받침하는 정보/데이터를, 신청하는 완제의약품의 용출 데이터와 함께 ANDA(Module 3.2.P.5 또는 Module 3.2.S.1.3)에 포함하여야 한다.

The information/data supporting the high solubility of the drug substance(s), as described in the BCS guidance (ICH guidance for industry M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers (May 2021)) should be included in the ANDA submission (Module 3.2.P.5 or Module 3.2.S.1.3), in addition to the proposed drug product’s dissolution data.

제안한 용출시험법과 허용기준의 수용 여부는 ANDA 심사 과정에서 제출된 용출 데이터/정보 전체를 근거로 판단되며, 제출자료 심사 과정에서 추가 데이터/정보를 요청할 수 있다는 점에 유의한다.

Please note that the acceptability of the proposed dissolution method and acceptance criterion(a) will be determined during the ANDA review process based on the totality of the provided dissolution data/information and additional data/information may be requested during the submission review process.

관련 근거:

Section Reference:

완제의약품의 엔도톡신 시험 허용기준은 첨부문서에서 해석되는, 1시간 안에 투여될 수 있는 최대 용량을 근거로 정하여야 한다. 특별히 고려할 사항은 다음과 같다:

The finished drug product bacterial endotoxins test acceptance criterion should be determined based on the maximum dose that can be delivered within one hour as interpreted from the package insert. Special considerations can include:

USP 일반 시험법 <85> Bacterial Endotoxins Test가 권고하는 최대 엔도톡신 노출량은 평균 환자 체중 70 kg을 기준으로 대부분의 의약품에서 NMT 5 EU/kg(1시간 이내로 해석)이다. 소아 환자에게 투여하는 의약품은 신청하는 제네릭의약품의 최저 환자 연령에서의 평균 체중을 WHO-CDC 성장 도표⁶에서 확인한다.

The USP General Chapter <85> Bacterial Endotoxins Test recommended maximum endotoxin exposure is NMT 5 EU/kg (interpreted as within 1 hour) for most drugs based on an average patient weight of 70 kg. For drugs administered to pediatric patients, consult the WHO-CDC growth charts⁶ for average weight at the youngest patient age for the proposed generic drug.

체표면적 기준으로 국소 투여하는 의약품의 권장 최대 엔도톡신 노출량은 제곱미터당 100 EU이다.

For drug products administered topically on a body surface area basis, the recommended maximum endotoxins exposure is 100 EU per square meter.

척수강내 투여하는 의약품(또는 의도하지 않은 척수강내 투여 위험 때문에 경막외 투여하는 의약품)의 권장 최대 노출량은 0.2 EU/kg(1시간 이내)이다.

For drug products administered intrathecally (or epidurally due to risk of inadvertent intrathecal administration), the maximum recommended exposure is 0.2 EU/kg (in 1 hour).

USP 각조에는 RLD의 현행 첨부문서에서 해석할 수 있는 최대 용량을 반영하지 않는, 예전의 엔도톡신 시험 허용기준이 들어 있을 수 있다는 점에 유의한다. 신청하는 제네릭의약품의 엔도톡신 한도는 현행 RLD 첨부문서의 용법·용량을 근거로 정하여야 한다. 계산한 한도가 USP 각조 한도보다 높으면, ANDA 제출 전에 controlled correspondence를 제출하여 FDA에 수용 여부를 확인할 것을 권고한다.

Please note that USP monographs may contain historical bacterial endotoxins test acceptance criteria that may not reflect the maximum dose that can be interpreted from the current drug package insert of the RLD. The proposed endotoxin limit for a proposed generic product should be based on dosing in the current RLD package insert. If the calculated limit is higher than the USP monograph limit, we recommend that applicants submit a controlled correspondence to confirm acceptability with the Agency prior to submission of the ANDA.

국소 점안제는 일반적으로 엔도톡신 시험을 하도록 요구되지 않는다. 따라서 표시기재에 발열성물질이 없다(nonpyrogenic)고 되어 있지 않는 한, 국소 점안제의 완제품 출하 및 안정성 기준에 엔도톡신 시험을 넣도록 요구되지 않는다. 그러나 국소 점안제의 표시기재에 찰과상을 입은 눈에 사용하거나 수술 중 사용하는 사용법이 들어 있으면, 해당 완제의약품에 엔도톡신 기준을 두는 것이 적절할 수 있다.⁷

Topical ophthalmic drug products are generally not required to be tested for bacterial endotoxins. Therefore, the finished product release and stability specifications for topical ophthalmic products are not required to include testing for bacterial endotoxins unless the labeling indicates that the product is nonpyrogenic. However, if the labeling for a topical ophthalmic product includes directions for use on an abraded eye and/or use during surgery, a bacterial endotoxin specification for the drug product may be appropriate.⁷

이 답변은 이 질문에 한정된 것이며, 그 밖의 안과용 의약품, 제형, 또는 안과용 의약품 구성 요소를 포함하는 복합제품은 다루지 않는다는 점에 유의한다.

Please note that this answer is specific to this question and does not address other ophthalmic drug products, dosage forms, or combination products that include an ophthalmic drug product component.

관련 근거:

Section Reference:

ANDA에는 완제의약품 제조소마다, 함량마다 제조한 시험 배치 3개의 안정성 데이터를 제출하거나, 위 2항에 기술된 브래킷법을 사용하여야 한다. 신청자는 다음 배치 규모 중 어느 하나로 구성될 수 있는, 최소 3배치의 완제의약품 데이터를 제출하여야 한다:

Stability data from three exhibit batches manufactured at each drug product manufacturing site for each strength should be submitted in the ANDA, or a bracketing approach as described in Section 2 above should be used. The applicant should submit data from at least three batches of drug product that can include any one of the following batch sizes:

이 데이터는 완제의약품 제조소마다 제출하여야 한다.

This data should be submitted from each drug product manufacturing site.

관련 근거:

Section Reference:

FDA 업계 가이던스 「ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers」(2014년 5월)에 따르면, “액제, 용액제, 반고형제, 현탁제의 주요 배치는 제품을 거꾸로 세운(또는 눕힌) 상태와 똑바로 세운(또는 수직) 상태로 두어야 한다.” 동결건조 분말은 이 범주 어디에도 해당하지 않으므로, 무균 동결건조 분말 완제의약품의 시험 배치는 ANDA에 선정한 보관 방향에 대한 적절한 타당성이 포함되어 있다면 한 가지 방향으로만 안정성 시험에 넣을 수 있다.

According to the FDA guidance for industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014), “For primary batches of liquids, solutions, semi-solids, and suspensions, the product should be placed into an inverted (or horizontal) position and an upright (or vertical) position.” Since lyophilized powders do not fall under one of these categories, exhibit batches for drug products that are sterile lyophilized powders may be placed on stability in one orientation alone, provided that the ANDA submission includes an adequate justification for the orientation selected.

블로우-필-실 기술로 포장한 제품은, 그 방향에서 완제의약품이 마개부와 목 부분을 포함한 용기마개 시스템 구성 요소와 최대로 접촉한다면, 시험 배치의 안정성 시험을 한 가지 방향으로만 수행할 수 있다. 업계 가이던스 「Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation」(2002년 7월)을 참고한다.

For products packaged using blow-fill-seal technology, stability studies on exhibit batches may be performed in one orientation alone, as long as the orientation provides maximal contact for the drug product with container closure system components, including the seal and neck. See guidance for industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation (July 2002).

따라서 선정한 방향이 완제의약품과 용기마개 시스템 구성 요소의 최대 접촉을 나타낸다는 것을 입증하는 적절한 타당성이 제출자료에 제시되면, 눕힌 방향으로 수행한 안정성 시험은 수용할 수 있다. 세운 방향(수직 방향)으로만 수행한 안정성 시험은 완제의약품이 마개부와 비틀어 따는 목 부분에 노출되지 않으므로 일반적으로 수용할 수 없다.

Therefore, stability testing conducted in the horizontal position would be acceptable if adequate justification is provided in the submission to demonstrate that the position selected represents the maximum contact of the drug product and container closure system components. Stability testing conducted only in the upright or vertical position would generally be unacceptable due to the lack of exposure of the drug product to the seal and the twist-off neck area.

관련 근거:

Section Reference:

FDA 업계 가이던스 「Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2003년 11월)와 「ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers」(2014년 5월)에 따라, 시험 배치 3개 중 1배치는 시판 예정인 모든 포장 형태로 완전히 포장하여야 한다. 이 배치는 파일럿 규모 배치이거나 소규모 배치일 수 있다. 나머지 시험 배치 2개는 21 CFR 211.166(a)(1-5)와 211.166(b)를 충족하기에 충분한 양을 포장하여야 한다. 소규모 배치를 포함한 모든 배치는 상업용 포장 설비 또는 유사한 설비로 포장하여야 한다.

In accordance with FDA guidances for industry on Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003) and ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014), one of the three exhibit batches should be completely packaged using all the proposed marketed configurations. This batch could be either a pilot scale or a small scale batch. The other two exhibit batches should be packaged in sufficient quantity to comply with 21 CFR 211.166(a)(1-5) and 211.166(b). All batches, including the small scale batch, should be packaged using commercial packaging equipment or similar equipment.

포장재가 완제의약품의 성능 및/또는 전달에 영향을 줄 수 있는 경우에는 서로 다른 배치의 포장재를 사용하여야 한다.

Different batches of packaging material should be used where the packaging material could affect drug product performance and/or delivery.

카트리지에 충전한 주사제와 함께 사용하는 펜 주입기 기구 및 그 밖의 유사 제품의 경우, 시험 배치 3개를 모두 카트리지에 완전히 충전할 것을 권고한다. FDA 업계 가이던스 「Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2003년 11월)와 「ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers」(2014년 5월)에 기술된 바와 같이, 3배치 중 1배치는 전량을 펜 주입기 기구에 조립하여야 한다.

For a pen injector device used with an injectable drug product filled in a cartridge and other similar products, we recommend that all three of the exhibit batches be completely filled into cartridges. As described in FDA guidances for industry Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003) and ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014), one of the three batches should be entirely assembled into the pen injector devices.

나머지 주요 안정성 배치 2개는 21 CFR 211.166(a)(1-5), 211.166(b) 및 211.170에 따라 안정성 시험용 및 보존 검체용으로 충분한 수의 검체를 포장하여 펜 주입기 기구에 조립하여야 한다.

The other two primary stability batches should have a sufficient number of samples packaged and assembled into the pen injector devices for stability and reserve samples, in accordance with 21 CFR 211.166(a)(1-5), 211.166(b), and 211.170.

관련 근거:

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RLD에 있는 분할선은 모두 기능성 분할선으로 보아야 하며, 따라서 제네릭의약품도 비슷한 분할선을 가져야 한다. FDA 업계 가이던스 「Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation」(2013년 3월)에 따르면 “제네릭의약품의 분할선 형태는 RLD와 같아야 한다.” 분할 정제 시험을 수행하고 그 데이터를 ANDA에 제출할 것을 권고하며, 그렇지 않으면 RLD와 시험약의 분할선 형태가 일치하지 않는다는 이유로 FDA가 ANDA 접수를 거부할 수 있다. (FDA 업계 가이던스 「ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards, Rev. 2」(2016년 12월)).

Any scoring on the RLD should be considered functional scoring, and therefore, the generic product should have similar scoring. According to FDA guidance for industry Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation (March 2013), “scoring configuration of generic drug products should be the same as the RLD.” We recommend that split tablet testing be performed and the data submitted in the ANDA; otherwise, the Agency may refuse to receive the ANDA due to inconsistent scoring configuration between the RLD and the test product. (FDA guidance for industry ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards, Rev. 2 (December 2016)).

RLD에 부분 분할선이 있는 경우, 제네릭의약품은 허가된 표시기재에 표시된 대로 RLD와 동등한 분할 용량을 만들 수 있도록 전체 분할선을 둘 수 있다. 환자가 같은 방식으로 정제를 쪼개어 용량을 조절할 수 있고, 그래서 RLD에서 제네릭의약품으로 바꾸어도 용량과 관련된 문제를 겪지 않도록, RLD와 제네릭의약품의 분할선은 일관되어야 한다. 또한 분할선이 일관되면, 한쪽에만 분할선이 있어 제네릭의약품이나 RLD 어느 쪽도 시장에서 유리해지지 않는다. 추가 정보는 FDA 업계 가이던스 「Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation」(2013년 3월)을 참고한다.

When the RLD has partial score lines, the generic can have a full score line(s) to produce partial doses equivalent to that of the RLD as indicated in the approved labeling. Scoring between the RLD and generic products should be consistent to ensure that the patient is able to adjust the dose by breaking the tablet in the same manner, such that the patient can switch from the RLD to the generic product without encountering problems related to the dose. Additionally, consistent scoring assures that neither the generic product nor the RLD has an advantage in the marketplace because one is scored and one is not. For additional information, see FDA guidance for industry Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation (March 2013).

관련 근거:

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답변: RLD가 안전성·유효성과 관련 없는 이유로 생산 중단되어 구할 수 없는 경우, FDA가 참조표준을 지정하였을 수 있다. FDA가 지정한 참조표준은 생체내 생물학적 동등성 시험과 비교 시험관내 시험에 사용하도록 권고된다. 이 경우 RLD의 크기와 모양에 관한 정보를 구할 수 없으면, 크기·모양 가이던스의 권고를 충족한다는 조건으로 FDA가 지정한 참조표준의 크기와 모양을 사용하여 제네릭의약품을 개발할 수 있다.

Answer: In cases where the RLD is not available because it has been discontinued for reasons not associated with safety and efficacy, FDA may have designated a reference standard. The FDA designated reference standard is recommended to be used in in-vivo bioequivalence studies as well as comparative in-vitro studies. In this situation, if information on the size and shape of the RLD are not available, it is acceptable to use the size and shape of the FDA designated reference standard to develop the generic product provided it meets the recommendations in the size and shape guidance.

관련 근거:

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