이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 (1) 임상시험계획(IND)에 따라(21 CFR 312.32) 또는 (2) IND 요건이 면제되는 생체이용률(BA) 또는 생물학적 동등성(BE) 시험의 일부로서(21 CFR 320.31(d)(3)) 연구되는 사람용 의약품 및 생물의약품²에 대한 신속 안전성 보고 요건을 의뢰자가 준수하도록 돕기 위한 권고를 제시한다.

This guidance provides recommendations to help sponsors comply with the expedited safety reporting requirements for human drug and biological products² that are being investigated (1) under an investigational new drug application (IND) (21 CFR 312.32); or (2) as part of a bioavailability (BA) or bioequivalence (BE) study that is exempt from the IND requirements (21 CFR 320.31(d)(3)).

이 가이던스는 안전성 보고에 쓰이는 용어의 해석을 제공하고, 안전성 보고를 언제 어떻게 제출할지에 관해 권고하며, 의뢰자들이 제기한 그 밖의 안전성 보고 문제에 관한 정보를 제공한다.

This guidance provides interpretations of terms used for safety reporting, makes recommendations on when and how to submit a safety report, and provides information on other safety reporting issues raised by sponsors.

적절한 IND 안전성 보고 관행을 돕기 위해, 이 가이던스는 집계 자료의 평가를 요구하는 두 가지 IND 안전성 보고 조항(§ 312.32(c)(1)(i)(C) 및 (c)(1)(iv))에 관한 권고도 제시한다.

To facilitate appropriate IND safety reporting practices, this guidance also provides recommendations related to the two IND safety reporting provisions (§ 312.32(c)(1)(i)(C) and (c)(1)(iv)) that require assessment of aggregate data.

이 가이던스는 2021년 6월에 발행된 같은 제목의 초안 가이던스(2021년 6월 초안 가이던스)를 최종화한 것으로, 그 초안 가이던스는 업계 및 시험책임자용 최종 가이던스 「Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies」(2012년 12월)(2012년 최종 가이던스)와 업계용 초안 가이던스 「Safety Assessment for IND Safety Reporting」(2015년 12월)(2015년 초안 가이던스)의 내용을 담고 있었다.³

This guidance finalizes the draft guidance of the same title issued in June 2021 (the June 2021 draft guidance), which incorporated content from the final guidance for industry and investigators Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies (December 2012) (the 2012 final guidance) and from the draft guidance for industry Safety Assessment for IND Safety Reporting (December 2015) (the 2015 draft guidance).³

이 가이던스는 2015년 초안 가이던스와 2021년 6월 초안 가이던스에서 처음 설명한 권고를 다음 주제에 대해 개정하여 담고 있다: (1) 안전성 자료의 계획된 눈가림 해제와 그것이 시험의 완전성에 미치는 영향(VI항 참조), (2) IND 안전성 보고 목적으로 집계 안전성 정보를 검토하는 주체에 관한 유연성 확대(VI.B항 참조), (3) 집계 분석의 범위와 방법에 관한 명확화(VI.C항 참조), (4) 계획에 포함하여야 할 요소를 비롯한 안전성 감시 계획에 관한 명확화(V.A항 참조).

This guidance includes revised recommendations initially described in the 2015 draft guidance and June 2021 draft guidance on the following topics: (1) planned unblinding of safety data and implications for trial integrity (see section VI); (2) increased flexibility regarding the party reviewing aggregate safety information for IND safety reporting purposes (see section VI.B); (3) clarification regarding the scope and methodology of aggregate analyses (see section VI.C); and (4) clarification regarding the plan for safety surveillance, including what elements should be included in the plan (see section V.A).

2012년 최종 가이던스에서 이 가이던스로 옮겨 온 내용은 상당 부분 바뀌지 않았다. 그러나 이 가이던스는 IND 안전성 보고의 제출에 관한 갱신된 권고를 담고 있으며, IND 및 BA/BE 시험의 안전성 보고 요건에 관한 의뢰자의 책임 측면에서 2012년 최종 가이던스를 대체한다. 이 가이던스는 2012년 최종 가이던스 가운데 시험책임자의 보고(§ 312.64(b))에 관한 내용은 담지 않는다.

With respect to the content from the 2012 final guidance that was incorporated into this guidance, a considerable amount remains unchanged. However, this guidance includes updated recommendations on submissions of IND safety reports and replaces the 2012 final guidance in terms of sponsors’ responsibilities for safety reporting requirements for INDs and BA/BE studies. This guidance does not incorporate content on investigator reporting (§ 312.64(b)) from the 2012 final guidance.

이 가이던스의 발행과 함께, FDA는 이상사례 보고에 관한 시험책임자의 책임을 다루는 시험책임자·업계·임상시험심사위원회용 가이던스 「Investigator Responsibilities — Safety Reporting for Investigational Drugs and Devices」(2025년 12월)를 발행하였으며, 이 가이던스는 2012년 최종 가이던스의 시험책임자용 해당 권고를 대체한다. 이에 따라 2012년 최종 가이던스는 이 두 가이던스가 발행되면서 철회되었다.

Concurrent with the publication of this guidance, FDA issued the guidance for investigators, industry, and institutional review boards Investigator Responsibilities — Safety Reporting for Investigational Drugs and Devices (December 2025) on investigator responsibilities for adverse event reporting that replaces the corresponding recommendations for investigators in the 2012 final guidance. Accordingly, the 2012 final guidance was withdrawn upon the publication of these two guidances.

이 가이던스는 IND에 따라 실시되는 임상시험 상황에서의 중대한 이상사례(SAE) 보고를 다룬다. 이러한 임상시험에 쓰이는 의약품은 미허가 의약품일 수도 있고, 미국에서 이미 시판 중이거나 허가된 의약품일 수도 있다. 이미 시판 중이거나 허가된 의약품의 경우, 임상시험에서 얻은 안전성 정보에 대한 추가 보고 요건은 관련 시판 후 안전성 보고 요건(예: 21 CFR 314.80, 329.100, 600.80 또는 606.170. § 312.32(c)(4)도 참조)에 규정되어 있다. 이 가이던스는 그러한 의무는 다루지 않는다.

This guidance addresses reporting of serious adverse events (SAEs) in the setting of a clinical investigation conducted under an IND. Drugs used in such clinical investigations may be unapproved drugs or those that are already marketed or approved in the United States. For drugs already marketed or approved, additional reporting requirements for safety information from clinical studies are specified by the relevant postmarketing safety reporting requirements (e.g., under 21 CFR 314.80, 329.100, 600.80, or 606.170; see also § 312.32(c)(4)). This guidance does not address those obligations.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2010년 9월 29일 FDA는 21 CFR 312.32의 IND 안전성 보고 요건을 개정하고 § 320.31에 따라 IND 면제 BA 및 BE 시험을 실시하는 자에 대한 안전성 보고 요건을 추가하는 최종 규칙(75 FR 59935)을 공포하였다. IND 안전성 보고 규정은 개별 증례를 근거로 IND 안전성 보고를 제출하는 것이 적절한 상황(§ 312.32(c)(1)(i)(A) 및 (B))과, 사건이 의약품 투여군에서 더 자주 발생하는지 판단하기 위해 SAE의 집계 분석을 근거로 IND 안전성 보고를 하여야 하는 상황(§ 312.32(c)(1)(i)(C))을 구별한다. 이 요건을 준수하면 제출된 정보가 해석 가능하고 임상시험용 의약품의 형성 중인 안전성 프로파일에 의미 있게 기여할 가능성이 높아지며, 안전성 보고의 전반적인 질이 향상된다.

On September 29, 2010, FDA published a final rule (75 FR 59935) amending the IND safety reporting requirements under 21 CFR 312.32 and adding safety reporting requirements for persons conducting IND-exempt BA and BE studies under § 320.31. The IND safety reporting regulations distinguish between circumstances in which it is appropriate to submit IND safety reports based on individual cases (§ 312.32(c)(1)(i)(A) and (B)) and circumstances in which an IND safety report would need to be based on an aggregate analysis of SAEs to determine whether the events occur more frequently in the drug treatment group (§ 312.32(c)(1)(i)(C)). Compliance with these requirements increases the likelihood that submitted information will be interpretable and will meaningfully contribute to the developing safety profile of the investigational drug and improve the overall quality of safety reporting.

필요한 안전성 정보를 적시에 보고하면, FDA는 의뢰자가 시작한 조치 외에 시험 수행에 어떤 변경이 필요한지 검토할 수 있고, 시험책임자는 시험대상자를 보호하는 데 필요한 변경을 할 수 있다.⁴ 의뢰자가 안전성 감시에 효과적이고 체계적인 접근 방법을 취하고, 이와 함께 FDA와 참여 시험책임자에 대한 IND 안전성 보고(및 이후 관련 임상시험심사위원회에 대한 보고)의 범위를 중대하면서 예상하지 못한 의심되는 이상반응으로 한정하면, 모든 당사자가 중요한 안전성 문제에 집중하고 임상시험 참여의 위험을 최소화하는 데 필요한 조치를 취할 수 있다.⁵

Timely reporting of the required safety information allows FDA to consider whether any changes in study conduct should be made beyond those initiated by the sponsor and allows investigators to make any changes that are needed to protect participants.⁴ An effective systematic approach by sponsors to safety surveillance, coupled with limiting the scope of IND safety reports to FDA and participating investigators (and subsequent reporting to involved institutional review boards) to suspected adverse reactions that are both serious and unexpected, allows all parties to focus on important safety issues and take actions needed to minimize the risks of participation in a clinical trial.⁵

2010년 최종 규칙은 또한 의뢰자가 의약품에 노출된 사람에게 유의한 위험을 시사하는 다른 시험의 결과(§ 312.32(c)(1)(ii))와 동물⁶ 또는 시험관내 시험의 결과(§ 312.32(c)(1)(iii))를 보고하고, 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 것보다 중대한 의심되는 이상반응의 발생이 증가한 경우를 보고하도록 요구한다(§ 312.32(c)(1)(iv)).

The 2010 final rule also requires sponsors to report findings from other studies (§ 312.32(c)(1)(ii)) and findings from animal⁶ or in vitro testing (§ 312.32(c)(1)(iii)) that suggest a significant risk to humans exposed to the drug and to report an increased occurrence of serious suspected adverse reactions over those listed in the protocol or investigator brochure (§ 312.32(c)(1)(iv)).

이상사례란 “의약품과의 관련성 여부와 관계없이, 사람에게 의약품을 사용하는 것과 관련하여 발생하는 바람직하지 않은 모든 의학적 사건”을 말한다(§ 312.32(a)).

Adverse event means “any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, whether or not considered drug related” (§ 312.32(a)).

FDA는 이상사례(adverse experience라고도 한다)에, 사건이 의약품과 관련이 있다고 생각되는지와 관계없이 임상시험용 의약품, 활성 대조약 또는 위약의 사용과 시간적으로 관련된 바람직하지 않은 모든 징후(예: 비정상적인 실험실 검사 결과), 증상 또는 임상적 결과가 포함된다고 본다. 이상사례는 의약품의 어떠한 사용(예: FDA가 허가한 적응증 이외의 목적으로 사용하거나 다른 의약품과 병용하는 경우)에서도, 그리고 과량 투여를 포함하여 어떠한 투여 경로, 제형 또는 용량에서도 발생할 수 있다.

FDA considers an adverse event (also referred to as an adverse experience) to include any unfavorable sign (e.g., an abnormal laboratory finding), symptom, or clinical outcome temporally associated with the use of an investigational drug, an active control, or a placebo, regardless of whether the event is thought to be related to the drug. An adverse event can arise during any use of a drug (e.g., use for a purpose other than the FDA-approved indication or in combination with another drug) and with any route of administration, formulation, or dose, including an overdose.

이상반응이란 의약품으로 인해 발생한 모든 이상사례를 말한다.

Adverse reaction means any adverse event caused by a drug.

의심되는 이상반응이란 —

Suspected adverse reaction means —

이상반응과 의심되는 이상반응은 모두 의약품과 이상사례 사이의 인과관계에 대한 근거를 요구한다. 따라서 의약품이 투여되지 않았다면 그 이상사례는 IND 안전성 보고 규정에 따른 보고 대상이 아니다.⁸

Both an adverse reaction and a suspected adverse reaction require evidence of a causal relationship between the drug and the adverse event. Therefore, if no drug has been administered, an adverse event is not reportable under IND safety reporting regulations.⁸

다음 예시는 IND 안전성 보고 규정(§ 312.32(c)(1)(i))에도 제시되어 있으며, 의약품과 이상사례 사이에 인과관계가 있을 수 있다는 판단과 관련하여 합리적 가능성의 의미를 보여 준다:

The following examples are also provided in the IND safety reporting regulation (§ 312.32(c)(1)(i)) and illustrate the meaning of reasonable possibility with respect to a determination that there may be a causal relationship between the drug and the adverse event:

어떤 이상사례를 의심되는 이상반응 또는 이상반응으로 분류하여야 하는지 판단하려면, 의뢰자는 이용 가능한 근거를 신속히 평가하고(§ 312.32(b)) 의약품이 그 이상사례를 일으켰을 가능성에 대해 판단하여야 한다. 이상사례를 의심되는 이상반응으로 보려면, 의뢰자는 의약품이 그 이상사례를 일으켰을 합리적 가능성이 있다고 결론 내려야 한다. FDA는 합리적 가능성이라는 인과관계 기준의 적용이 국제의약품규제조화위원회(ICH) 업계용 가이던스 「E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting」(1995년 3월)(ICH E2A 가이던스)의 인과관계 논의와 일치한다고 본다.

To determine whether an adverse event should be classified as a suspected adverse reaction, or as an adverse reaction, the sponsor must promptly evaluate the available evidence (§ 312.32(b)) and make a judgment about the likelihood that the drug caused the adverse event. For an adverse event to be considered a suspected adverse reaction, the sponsor should conclude that there is a reasonable possibility that the drug caused the adverse event. FDA considers the application of the reasonable possibility causality standard to be consistent with the discussion about causality in the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (March 1995) (the ICH E2A guidance).

그러나 FDA는 보고 목적상 의약품과 이상사례 사이의 인과관계를 시사하는 근거가 있는지를 누가 판단할 책임이 있는지에 관해 § 312.32의 IND 안전성 보고 규정과 ICH E2A 가이던스 사이에 차이가 있음을 밝힌다. ICH E2A 가이던스⁹는 시험책임자나 의뢰자 중 어느 한쪽이라도 인과관계가 합리적으로 의심된다고 판단하면 그 이상사례를 의심되는 이상반응으로 보고하도록 권고하지만, § 312.32에서는 의뢰자가 이 판단을 할 책임이 있다.

However, FDA notes there is a difference between the IND safety reporting regulation under § 312.32 and the ICH E2A guidance with respect to who is responsible for making a judgment about whether there is evidence to suggest a causal relationship between the drug and the adverse event for reporting purposes. Although the ICH E2A guidance⁹ recommends reporting the adverse event as a suspected adverse reaction if either the investigator or the sponsor makes a judgment that there is a reasonable suspected causal relationship, under § 312.32, the sponsor is responsible for making this judgment.

이상사례 또는 의심되는 이상반응은 (1) 임상시험자 자료집¹⁰에 기재되어 있지 않거나 시험 대상 집단에서 관찰된 특이도 또는 중증도로 기재되어 있지 않은 경우, 또는 (2) 임상시험자 자료집이 요구되지 않거나 이용할 수 없는 경우에는 전반적 임상시험 계획에 기술된 위험 정보와 일치하지 않는 경우에 예상하지 못한 것으로 본다. 예를 들어 임상시험자 자료집에 기재된 용어가 홍반이라면, 보고된 스티븐스-존슨 증후군 사건은 임상시험자 자료집의 용어보다 더 특이적이고 더 중증이므로 예상하지 못한 것으로 본다.

An adverse event or suspected adverse reaction is considered unexpected if (1) it is not listed in the investigator brochure¹⁰ or it is not listed at the specificity or severity that has been observed in the study population; or (2) if the investigator brochure is not required or available, it is not consistent with the risk information described in the general investigational plan. For example, if the listed term in the investigator brochure is erythema, a reported event of Stevens-Johnson Syndrome is both more specific and more severe than the term in the investigator brochure and would therefore be considered unexpected.

또한 사건이 임상시험자 자료집에 기재된 것보다 의미 있게 높은 비율로 발생하면,¹¹ 그 비율은 사건을 임상시험자 자료집에 기재된 것보다 더 특이적이거나 더 중증으로 만드는 것으로 보며, 그 사건도 예상하지 못한 것으로 본다. 임상시험자 자료집이 요구되는 경우, 연구 중인 해당 의약품에서 관찰되었고 의약품과의 인과관계가 의심되거나 확인된 사건은 임상시험자 자료집에 기재하여야 한다(§§ 312.23(a)(5) 및 312.55 참조).¹²

In addition, if the event occurs at a rate that is meaningfully higher than listed in the investigator brochure,¹¹ that rate would be considered to make the event more specific or severe than that listed in the investigator brochure, and it would also be considered unexpected. Events must be listed in the investigator brochure, when one is required, if they have been observed with the particular drug under investigation and a causal relationship with the drug is suspected or confirmed (see §§ 312.23(a)(5) and 312.55).¹²

새로운 이상사례 정보를 받았을 때, 그 사건이 IND 안전성 보고 목적상 예상하지 못한 것인지 판단하는 것은 의뢰자의 책임이다.

When new adverse event information is received, it is the sponsor’s responsibility to determine whether the event is unexpected for IND safety reporting purposes.

예를 들어 이 예상하지 못한의 정의에 따르면, 임상시험자 자료집에 간 효소 상승이나 간염만 언급되어 있는 경우 간 괴사 사건은 (더 큰 중증도 때문에) 예상하지 못한 것이 된다. 마찬가지로 임상시험자 자료집에 뇌혈관 사고만 기재되어 있다면 뇌내출혈과 뇌혈관염은 (더 큰 특이도 때문에) 예상하지 못한 것이 된다. 예상하지 못한은 임상시험자 자료집에 같은 계열 의약품에서 발생하는 것으로 또는 의약품의 약리학적 특성상 발생할 것으로 예측되는 것으로 언급되어 있지만, 연구 중인 해당 의약품에서 발생하는 것으로 구체적으로 언급되어 있지 않은 이상사례 또는 의심되는 이상반응도 가리킨다.

For example, under this definition of unexpected, if the investigator brochure referred only to elevated hepatic enzymes or hepatitis, an event of hepatic necrosis would be unexpected (by virtue of greater severity). Similarly, intracerebral hemorrhage and cerebral vasculitis would be unexpected (by virtue of greater specificity) if the investigator brochure only listed cerebral vascular accidents. Unexpected also refers to adverse events or suspected adverse reactions that are mentioned in the investigator brochure as occurring with a class of drugs or as predicted to occur from the pharmacological properties of the drug but are not specifically mentioned as occurring with the particular drug under investigation.

예를 들어 혈관부종은 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 계열 의약품에 노출된 일부 사람에게 발생하는 것으로 알려져 있어 임상시험자 자료집에 계열 효과로 기술되겠지만, 연구 중인 의약품에서 관찰된 혈관부종 증례는 연구 중인 의약품에서 발생하는 것으로 혈관부종이 임상시험자 자료집에 포함될 때까지는 보고 목적상 예상하지 못한 것으로 보아야 한다. 마찬가지로 연구 중인 의약품에서 사람에게 관찰되지 않은 동물시험의 안전성 관련 결과도, 그러한 사건이 사람에게 발생하여 임상시험자 자료집에 이상반응 또는 의심되는 이상반응으로 기재될 때까지는 예상하지 못한 것으로 본다.

For example, although angioedema is known to occur in some individuals exposed to drugs in the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor class and therefore would be described in the investigator brochure as a class effect, a case of angioedema observed with the drug under investigation should be considered unexpected for reporting purposes until angioedema is included in the investigator brochure as occurring with the drug under investigation. Likewise, safety-related findings from animal studies that have not been observed with the drug under investigation in humans would also be considered unexpected until such an event occurs in humans and is listed in the investigator brochure as an adverse or suspected adverse reaction.

IND 안전성 보고 목적으로 쓰이는 예상되는(expected)과 예견되는(anticipated)이라는 용어에 관해 혼동이 있어 왔다. 두 용어는 뜻이 다르다:

There has been some confusion about the terms expected and anticipated as used for the purposes of IND safety reporting. The terms have distinct meanings:

예상되는이라는 용어는 치료 대상 질병을 가진 사람 또는 연구 대상 집단에서 예견되지만 임상시험자 자료집에 이상반응 또는 의심되는 이상반응으로 기재되지 않은 이상사례를 기술하는 데 잘못 쓰여 왔다. 보고 목적상, 치료 대상 질병 또는 연구 대상 집단에서 예견되는 사건은 임상시험자 자료집에 기재되어 있지 않으면(즉, 임상시험용 의약품이 그 사건을 일으키는 것으로 의심되거나 알려져 있지 않으면) 예상하지 못한 것으로 본다.

The term expected has been incorrectly used to describe adverse events that are anticipated in individuals with the disease being treated or population being studied but are not listed in the investigator brochure as adverse or suspected adverse reactions. For reporting purposes, events that are anticipated for the disease being treated or the population being studied would be considered unexpected if the events are not listed in the investigator brochure (i.e., the investigational drug is not suspected or known to cause the events).

요약하면, 연구 대상 집단에서 예견되는 이상사례란 임상시험용 의약품 노출과 관계없이 이 집단에서 볼 수 있는 사건을 가리킨다. 예상되는 이상반응 또는 의심되는 이상반응이란 임상시험용 의약품으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있거나 의심되며, 임상시험자 자료집의 이상반응 또는 의심되는 약물이상반응 기술에 기재되어 있거나, 임상시험자 자료집이 요구되지 않거나 이용할 수 없는 경우에는 전반적 임상시험 계획에 기술된 위험 정보와 일치하는 이상사례를 가리킨다.

To summarize, an adverse event that is anticipated in the population being studied refers to an event that would be seen in this population independent of investigational drug exposure. An expected adverse or suspected adverse reaction refers to an adverse event that is known or suspected to be caused by the investigational drug and is listed in the description of the adverse or suspected adverse drug reactions in the investigator brochure or, if an investigator brochure is not required or available, as consistent with the risk information described in the general investigational plan.

이상사례, 이상반응 또는 의심되는 이상반응은 다음의 경우 중대한 것으로 본다 —

An adverse event, adverse reaction, or suspected adverse reaction is considered serious —

의뢰자와 시험책임자는 사건이 중대한의 정의에 해당하는지 평가하여야 한다(§§ 312.32(a), 312.32(c)(1)(i) 및 312.64(b) 참조). SAE를 확인하는 일은 잠재적인 유의한 안전성 문제를 평가하는 데 매우 중요하므로, 의뢰자가 시험책임자의 평가를 고려하는 것이 중요하다. 따라서 의뢰자나 시험책임자가 사건이 중대하다고 판단하면, 그 사건은 중대한 것으로 보아야 하며 의뢰자는 신속보고 대상인지 평가하여야 한다(§ 312.32(a) 및 (c)(1)).

The sponsor and the investigator must evaluate whether an event meets the definition of serious (see §§ 312.32(a), 312.32(c)(1)(i), and 312.64(b)). Because identifying SAEs is critically important for the evaluation of potential significant safety problems, it is important that the sponsor consider the investigator’s assessment. Therefore, if the sponsor or investigator believes that the event is serious, the event must be considered serious and must be evaluated by the sponsor for expedited reporting (§ 312.32(a) and (c)(1)).

이상사례 또는 의심되는 이상반응은 다음의 경우 생명을 위협하는 것으로 본다 —

An adverse event or suspected adverse reaction is considered life-threatening —

예를 들어 모든 발작이 생명을 위협하는 것으로 보이지는 않지만, 가장 중증인 형태인 뇌전증 지속상태는 생명을 위협하는 응급 의학 상황이다.

For example, not all seizures are considered life-threatening, although the most severe form, status epilepticus, is a life-threatening medical emergency.

중대한의 정의와 마찬가지로, 이상사례가 생명을 위협하는지에 대한 판단은 시험책임자 또는 의뢰자 중 어느 한쪽의 의견에 근거할 수 있다. 따라서 어느 한쪽이라도 이상사례가 생명을 위협하는의 정의에 해당한다고 판단하면, 보고 목적상 그 이상사례는 생명을 위협하는 것으로 보아야 한다(§ 312.32(a)).

As with the definition of serious, the determination of whether an adverse event is life-threatening can be based on the opinion of either the investigator or sponsor. Thus, if either believes that the adverse event meets the definition of life-threatening, it must be considered life-threatening for reporting purposes (§ 312.32(a)).

§ 312.32(c)에 따라, 의뢰자는 임상시험 또는 그 밖의 출처에서 확인된 잠재적인 중대한 위험을, 그 정보가 IND 안전성 보고 대상에 해당한다고 의뢰자가 판단한 후 가능한 한 빨리, 늦어도 15일(역일) 이내에 IND 안전성 보고를 통해 FDA와 모든 참여 시험책임자에게 알려야 한다. 참여 시험책임자에는 의뢰자가 자신의 IND 또는 시험책임자의 IND에 따라 의약품을 제공하고 있는 미국 내외 실시기관의 모든 시험책임자가 포함된다(§ 312.32(c)(1)).¹³ 예상하지 못한 치명적이거나 생명을 위협하는 의심되는 이상반응 보고의 경우, 의뢰자는 그 정보를 처음 받은 후 가능한 한 빨리, 어떠한 경우에도 7일(역일) 이내에 FDA에 알려야 한다(§ 312.32(c)(2)).

Under § 312.32(c), the sponsor is required to notify FDA and all participating investigators through an IND safety report of potential serious risks from clinical trials or any other source as soon as possible but no later than 15 calendar days after the sponsor determines that the information qualifies for reporting in an IND safety report. Participating investigators include all investigators, at U.S. and non-U.S. sites, to whom the sponsor is providing the drug under any of its INDs or under any investigator’s IND (§ 312.32(c)(1)).¹³ For unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reaction reports, the sponsor must notify FDA as soon as possible but in no case later than 7 calendar days after the sponsor’s initial receipt of the information (§ 312.32(c)(2)).

(이상사례가 FDA에 대한 IND 안전성 보고 기준에 해당하는지 판단하는 데 도움이 되는 흐름도는 부록을 참조한다. IND 안전성 보고 기한에 관한 논의는 이 가이던스 VIII.E항을 참조한다.)

(See the Appendix for a flowchart to help determine whether an adverse event meets the criteria for IND safety reporting to FDA. See section VIII.E of this guidance for a discussion of IND safety reporting time frames.)

의뢰자는 각 IND 안전성 보고에서 유사한 의심되는 이상반응에 관해 이전에 FDA에 제출한 모든 IND 안전성 보고를 밝혀야 하며, 이전의 유사한 보고나 의뢰자가 알고 있는 그 밖의 관련 정보에 비추어 그 의심되는 이상반응의 의미를 분석하여야 한다(즉, 예를 들어 의뢰자가 보유한 같은 의약품의 모든 IND에서 나온 유사한 IND 안전성 보고와 시판 전·후 시험에서 얻을 수 있는 관련 보고 또는 이상사례를 포함하여 유사한 사건을 분석한다)(§ 312.32(c)(1) 참조). 예를 들어 의뢰자가 폐색전증에 대한 IND 안전성 보고를 제출하려는 경우, 의학적으로 관련된 이상사례의 발생을 분석하기 위해 다른 혈전 사건(예: 심부정맥혈전증)에 대한 IND 안전성 보고가 이전에 제출되었는지 살펴보아야 한다.

In each IND safety report, the sponsor must identify all IND safety reports previously submitted to FDA concerning a similar suspected adverse reaction and must analyze the significance of the suspected adverse reaction in light of previous, similar reports or any other relevant information known to the sponsor (i.e., conduct an analysis of similar events including, for example, similar IND safety reports from all INDs for the same drug held by the sponsor and related reports or adverse events available from pre- and postmarketing studies) (see § 312.32(c)(1)). For example, if the sponsor plans to submit an IND safety report for pulmonary embolus, the sponsor should look to see if IND safety reports were previously submitted for other thrombotic events (e.g., deep vein thrombosis) to analyze the occurrence of medically related adverse events.

마찬가지로 골절에 대한 IND 안전성 보고의 경우, 의뢰자는 이전에 제출된 낙상에 대한 IND 안전성 보고가 그 사건의 의미 분석과 관련이 있는지 검토하여야 한다.

Similarly, for an IND safety report for fracture, the sponsor should consider whether IND safety reports previously submitted for falls are relevant to the analysis of the significance of the event.

§ 312.3(b)에 정의된 의뢰자 겸 시험책임자(sponsor-investigator)는 21 CFR 312에 따른 의뢰자의 책임과 시험책임자의 책임을 모두 준수하여야 한다. FDA는 의뢰자 겸 시험책임자가 IND 안전성 보고 규정에 따른 의무를 이행하기 위해 갱신된 안전성 정보를 임상시험용 의약품 공급자에게 의존하여야 할 수 있음을 인정한다(§ 312.32(b) 참조). 시험대상자를 보호하기 위해, FDA는 다른 주체에게 의약품을 제공하거나 다른 주체로부터 의약품을 받는 주체가 서로 안전성 정보를 공유할 것을 권고한다.

Sponsor-investigators, as defined in § 312.3(b), are required to comply with both the sponsor and the investigator responsibilities under 21 CFR part 312. FDA recognizes that a sponsor-investigator may need to rely on the investigational drug supplier for updated safety information in order to meet their obligations under the IND safety reporting regulations (see § 312.32(b)). To protect participants, FDA recommends that entities that provide a drug to or receive a drug from other entities share safety information with each other.

의뢰자는 시험 치료에 대한 의심되는 이상반응으로서 중대하면서 예상하지 못한 것은 모두 IND 안전성 보고로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)).¹⁵ IND 안전성 보고를 제출하기 전에, 의뢰자는 그 사건이 다음 세 가지 기준에 해당하는지 확인하여야 한다: (1) 중대할 것, (2) 예상하지 못한 것일 것(즉, 임상시험자 자료집에 기재되어 있지 않거나 관찰된 특이도 또는 중증도로 기재되어 있지 않을 것), 또는 임상시험자 자료집이 요구되지 않거나 이용할 수 없는 경우에는 전반적 임상시험 계획에 기술된 위험 정보와 일치하지 않을 것, (3) 의약품과 이상사례 사이의 인과관계를 시사하는 근거가 있을 것(즉, 의심되는 이상반응일 것).

The sponsor must report in an IND safety report any suspected adverse reaction to the study treatment that is both serious and unexpected (§ 312.32(c)(1)(i)).¹⁵ Before submitting an IND safety report, the sponsor needs to ensure that the event meets three criteria: (1) it is serious; (2) it is unexpected (i.e., is not listed in the investigator brochure or is not listed at the specificity or severity that has been observed) or, if an investigator brochure is not required or available, is not consistent with the risk information described in the general investigational plan; and (3) there is evidence to suggest a causal relationship between the drug and the adverse event (i.e., it is a suspected adverse reaction).

이상사례가 세 가지 기준을 모두 충족하지 않으면 IND 안전성 보고로 제출하지 않아야 한다.¹⁶

If the adverse event does not meet all three criteria, it should not be submitted as an IND safety report.¹⁶

SAE가 의심되는 이상반응의 정의에 해당하는지 결정하는 것은 보통 가장 어려운 판단이지만, 이 결정은 정보 가치가 없는 IND 안전성 보고의 제출을 피하는 데 결정적이다. 이상사례가 중대하고 예상하지 못한 것으로 판단되면, 의뢰자는 이용 가능한 정보를 평가하여 의약품이 그 이상사례를 일으켰을 합리적 가능성이 있는지, 따라서 그 사건이 의심되는 이상반응의 정의에도 해당하는지 결정하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)). 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응은 IND 안전성 보고로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)).

Deciding whether the SAE meets the definition of a suspected adverse reaction is usually the most difficult determination, but this decision is critical to avoiding the submission of uninformative IND safety reports. Once the adverse event is determined to be serious and unexpected, the sponsor must evaluate the available information and decide whether there is a reasonable possibility that the drug caused the adverse event and, therefore, that the event also meets the definition of a suspected adverse reaction (§ 312.32(c)(1)(i)). Serious and unexpected suspected adverse reactions must be reported in an IND safety report (§ 312.32(c)(1)(i)).

§ 312.64(b)에 따라 시험책임자는 의뢰자에게 보고하는 각 SAE에 대해 인과관계 평가를 제공하여야 한다. 의뢰자는 시험책임자의 평가를 고려하여야 하지만, IND 안전성 보고는 의약품이 그 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 있다고 의뢰자가 판단한 사건에 대해서만 제출하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)). 따라서:

Under § 312.64(b), investigators are required to provide a causality assessment for each SAE reported to the sponsor. The sponsor should consider the investigator’s assessment but must submit an IND safety report only for those events for which the sponsor determines there is a reasonable possibility that the drug caused the event (§ 312.32(c)(1)(i)). Thus:

시험책임자의 인과관계 평가는 의뢰자에게 제출하는 보고에 포함되어야 한다(§ 312.64(b) 참조). 시험책임자가 인과관계 평가를 제공하지 않거나 인과관계를 알 수 없음으로 평가하면, 의뢰자는 시험책임자의 평가 없이 사건을 평가하여야 한다(§ 312.32(b) 및 (c) 참조).

The investigator’s assessment of causality must be included in the report submitted to the sponsor (see § 312.64(b)). If the investigator fails to provide a causality assessment or assesses the causality as unknown, the sponsor will need to evaluate the event without the investigator’s assessment (see § 312.32(b) and (c)).

IND 안전성 보고로 보고되는 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응은 사건 유형에 따라 네 가지 범주로 나눌 수 있다. 아래 IV.A.1.a항과 b항에서 설명하듯이, 처음 두 범주(§ 312.32(c)(1)(i)(A) 및 (B))는 일반적으로 개별 사건 또는 적은 수의 사건을 근거로 평가할 수 있다. 집계 분석은 (1) 단일 증례나 적은 수의 증례로는 인과관계를 판단하기 어렵거나 불가능한 예견되는 SAE(§ 312.32(c)(1)(i)(C) 참조), 또는 (2) 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기술된 것보다 발생률이 임상적으로 중요하게 증가하면 보고하여야 하는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응(§ 312.32(c)(1)(iv))에 필요하다. 두 상황 가운데 첫째에서는 중재군의 해당 SAE 발생률을 대조군과 비교하는 집계 분석이 필요하다.

Serious and unexpected suspected adverse reactions reported in an IND safety report can be divided into four categories depending on the type of event. As discussed below in sections IV.A.1.a and b, the first two categories (§ 312.32(c)(1)(i)(A) and (B)) can generally be assessed on the basis of an individual or a small number of events. Aggregate analyses are needed for (1) anticipated SAEs for which it is difficult or impossible to make a causal determination based on a single case or a small number of cases (see § 312.32(c)(1)(i)(C)); or (2) expected serious suspected adverse reactions that must be reported if there is a clinically important increase in the rate over that described in the protocol or investigator brochure (§ 312.32(c)(1)(iv)). For the first of the two situations, an aggregate analysis comparing the rate of such SAEs in the intervention arm compared to a control is needed.

둘째에서는 임상시험용 의약품군의 발생률을 임상시험자 자료집이나 표시기재에 나온 알려진 발생률과 비교하여 판단하는 집계 분석이 필요하다.

For the second of the two situations, an aggregate analysis is needed to determine the rate in the investigational arm compared to the known rate from the investigator brochure or labeling.

IND에 따른 시험에서 미국에서 허가되었거나 시판 중인 대조약을 사용하는 경우, 대조군에서 발생한 중대하고 예상하지 못한 이상사례로서 개별 사건 또는 적은 수의 사건을 근거로 의심되는 이상반응으로 평가할 수 있는 것은 § 312.32(c)(1)(i)(A) 및 (B)에 기술된 대로 IND 의뢰자가 개별 사건으로 안전성 보고하여야 한다. 의뢰자가 대조약의 허가 보유자¹⁷가 아닌 경우, 의뢰자는 그 보고를 허가 보유자에게도 전달하여야 한다. 의뢰자가 대조약의 허가 보유자이기도 한 경우, 그 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응은 시판 후 규정에서 요구하는 대로도 제출하여야 한다. § 312.32(c)(4) 참조. §§ 310.305, 314.80 및 600.80도 참조.

If the study under an IND uses a control drug that is approved or marketed in the United States, serious and unexpected adverse events in the control group that can be assessed as suspected adverse reactions based on an individual or small number of events must be reported by the IND sponsor in a safety report as individual events as described in § 312.32(c)(1)(i)(A) and (B). If the sponsor is not the application holder¹⁷ of the control drug, the sponsor should also forward the report to the application holder. If the sponsor is also the application holder for the control drug, the serious and unexpected suspected adverse reaction must also be submitted as required under postmarketing regulations. See § 312.32(c)(4); see also §§ 310.305, 314.80, and 600.80.

임상시험용 의약품 투여군에서 예견되는 SAE가 증가했는지(§ 312.32(c)(1)(i)(C)에 따라 보고하여야 하는 경우인지) 판단하기 위한 집계 분석에서, 예견되는 이상사례의 발생률이 임상시험용 의약품군보다 대조군에서 더 높게 나타날 수도 있다. 이런 일은 자주 일어나지는 않을 것이며, FDA는 의뢰자가 대조약의 허가 보유자가 아닌 경우 그러한 집계 분석 결과를 해석하는 데 추가적인 맥락이 필요할 수 있음을 인정한다(예: 활성 대조군의 집계 사건 발생률이 임상시험용 의약품군보다 높다면, 대조약이 이상사례 발생률을 높이고 있는 것이 아니라 임상시험용 의약품이 보호 효과를 내는 것일 수 있다).

An aggregate analysis to determine whether there is an increase in anticipated SAEs in the group receiving the investigational drug (that would need to be reported under § 312.32(c)(1)(i)(C)) may demonstrate that the rate of the anticipated adverse event is higher in the control arm than in the investigational drug arm. This is not likely to be a frequent occurrence, and FDA recognizes that additional context may be needed to interpret such aggregate analysis results if the sponsor is not the application holder for the control drug (e.g., if the aggregate event rate is higher in the active control group than in the investigational drug group, it could be that the investigational drug is protective rather than that the control drug is causing an increased rate of the adverse event).

임상시험용 의약품의 보호 효과로 설명되지 않는, 대조군에서 예견되는 SAE의 발생률이 상당히 더 높음을 시사하는 불균형이 있는 경우, FDA는 의뢰자가 그러한 불균형을 허가 보유자에게 보고할 것을 권고한다. 허가 보유자는 그 사건을 평가하고 보고가 필요한지 판단하기에 더 나은 위치에 있다. 의뢰자가 이를 허가 보유자와 공유하지 않는다면 FDA에 보고하여야 한다. FDA는 단일 시험에서 나온 적은 수의 사건이 잘 특성분석된 허가 대조약의 알려진 안전성 프로파일에 새로운 정보를 주지 못할 수 있음을 인정한다. 따라서 잘 특성분석된 허가 대조약에 대한 보고 기준치(즉, 의약품이 예견되는 SAE를 일으켰을 합리적 가능성이 있다고 의뢰자가 판단하는 기준치)는 임상시험용 의약품보다 높을 수 있다.

For an imbalance suggesting a substantially higher rate of an anticipated SAE in the control group not explained by a protective effect of the investigational drug, FDA recommends that the sponsor report such an imbalance to the application holder, who is in a better position to assess the event and determine if reporting is necessary. If the sponsor does not share it with the application holder, then it should be reported to FDA. FDA acknowledges that a small number of events in a single trial may not inform the known safety profile of a well-characterized approved control drug; thus the reporting threshold (i.e., the threshold at which the sponsor determines that there is a reasonable possibility that the drug caused the anticipated SAE) for a well-characterized approved control drug could be higher than for the investigational drug.

의뢰자는 활성 대조군에서 더 높은 발생률을 시사하는 사건이 IND 안전성 보고 수준에 이르지 않더라도 그 사건을 허가 보유자와 공유하는 것을 검토하여야 한다.

The sponsor should also consider sharing with the application holder the events that suggest a higher rate in the active control group even if the events do not rise to the level of IND safety reporting.

어떤 SAE는 “흔하지 않으며 의약품 노출과 강하게 관련된 것으로 알려져” 있으므로 단일 증례로도 정보 가치가 있다(§ 312.32(c)(1)(i)(A)). 예로는 혈관부종, 일부 혈액질환(예: 무과립구증), 횡문근융해증, 간 손상, 아나필락시스, 스티븐스-존슨 증후군이 있다. 그러한 SAE가 단 한 건이라도 발생하고 다른 원인이 확인되지 않았다면, 의심되는 이상반응의 정의(즉, 의약품이 그 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 있음)에 해당하므로 IND 안전성 보고로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)(A)).

Certain SAEs are informative as single cases because they are “uncommon and known to be strongly associated with drug exposure” (§ 312.32(c)(1)(i)(A)). Some examples include angioedema, certain blood dyscrasias (e.g., agranulocytosis), rhabdomyolysis, hepatic injury, anaphylaxis, and Stevens-Johnson Syndrome. The occurrence of even one case of such an SAE, where another cause has not been established, would meet the definition of suspected adverse reaction (i.e., there is a reasonable possibility that the drug caused the event) and therefore must be reported in an IND safety report (§ 312.32(c)(1)(i)(A)).

FDA와 모든 참여 시험책임자에게 제출하는 이러한 유형의 IND 안전성 보고에 대해서는 보통 눈가림을 해제하여야 한다. 사건을 해석하고 그것이 의심되는 이상반응인지 판단하려면 받은 치료가 무엇인지 알아야 한다. 또한 그러한 정보는 시험대상자의 의학적 관리에 필수적일 수 있고, 시험의 계속 수행(예: 모니터링, 동의)에 영향을 줄 수 있는 의약품에 관한 결정적인 안전성 정보를 제공할 수 있다. 이러한 증례는 드물게 발생할 것으로 예상되므로, FDA는 중대하고 예상하지 못한 이상사례 증례를 한 건 또는 적은 수만 눈가림 해제하는 것이 시험의 완전성을 훼손하리라고 예상하지 않는다. 예를 들어 간 손상 단일 증례는 눈가림 해제되겠지만 전체 시험의 완전성에는 영향이 없을 것이다.

The blind should ordinarily be broken for these types of IND safety reports that are submitted to FDA and all participating investigators. Knowledge of the treatment received is necessary to interpret the event and determine whether it is a suspected adverse reaction. Further, such knowledge may be essential for the medical management of the participant and may provide critical safety information about a drug that could have implications for the ongoing conduct of the trial (e.g., monitoring, informed consent). Because these cases are expected to occur infrequently, FDA does not anticipate that unblinding single or small numbers of serious and unexpected adverse event cases will compromise trial integrity. For example, a single case of liver injury would be unblinded but would have no effect on overall study integrity.

더욱이 시험대상자가 개별적으로 보고 대상이 되는 이러한 유형의 SAE를 겪으면, 그 시험대상자가 의약품 치료를 계속 받을 가능성은 낮다. 집계 자료 분석을 위해 안전성 자료를 눈가림 해제할 때 생기는 어려움은 이 가이던스 VI.B항부터 D항까지에서 다룬다.

Moreover, when a study participant experiences this type of SAE that is individually reportable, it is unlikely that the participant will continue receiving the drug treatment. The challenges arising from unblinding safety data for aggregate data analyses are discussed in sections VI.B through D of this guidance.

눈가림을 해제한 결과, 단일 사건으로 보고하는 기준에 해당할 이상사례를 겪은 시험대상자가 위약을 투여받고 있었다면 그 사건은 IND 안전성 보고로 보고하지 않아야 한다. 눈가림을 해제한 결과 시험대상자가 의약품 치료(임상시험용 의약품 또는 활성 대조약)를 받고 있었다면 IND 안전성 보고로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)(A)).

If the blind is broken and a participant with an adverse event that would meet the criteria for reporting as a single event was receiving a placebo, the event should not be reported in an IND safety report. If the blind is broken and the participant was receiving drug treatment (investigational drug or active comparator), it must be reported in an IND safety report (§ 312.32(c)(1)(i)(A)).

“의약품 노출과 흔히 관련되지는 않지만 그 밖에는 의약품에 노출된 집단에서 흔하지 않은” SAE가 한 번 이상 발생하면 의심되는 이상반응의 정의에 해당하므로 IND 안전성 보고로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)(B)). 사건이 인과관계를 강하게 시사하는 다른 요인(예: 강한 시간적 연관성, 재투여 시 재발)과 함께 발생하면, 단일 증례로도 IND 안전성 보고로 보고하기에 충분히 설득력이 있을 수 있다. 의약품이 그 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 있다고 의뢰자가 판단하려면 하나 또는 여러 시험에서 둘 이상의 발생이 필요한 경우가 많다. 예로는 젊은 성인의 힘줄 파열이나 심장판막 병변, 건강한 영아의 장중첩증이 있다. 개별 발생에 관해 위 IV.A.1.a항에서 든 것과 비슷한 이유로, 이러한 사건은 눈가림을 해제하여야 한다.

One or more occurrences of an SAE “that is not commonly associated with drug exposure but is otherwise uncommon in the population exposed to the drug” meets the definition of a suspected adverse reaction and therefore must be reported in an IND safety report (§ 312.32(c)(1)(i)(B)). If the event occurs in association with other factors strongly suggesting causation (e.g., strong temporal association, event recurs on rechallenge), a single case may be sufficiently persuasive to report in an IND safety report. Often, more than one occurrence from one or multiple studies would be needed before the sponsor could determine that there is a reasonable possibility that the drug caused the event. Examples include tendon rupture or heart valve lesions in young adults or intussusception in healthy infants. For reasons similar to those given above in section IV.A.1.a regarding individual occurrences, such events should be unblinded.

어떤 SAE는 임상시험용 의약품 노출과 관계없이 시험 대상 집단에서 발생할 것으로 예견될 수 있다. 그러한 사건에는 다음이 포함된다:

Certain SAEs can be anticipated to occur in the study population independent of investigational drug exposure. Such events include:

이러한 예견되는 SAE는 임상시험자 자료집에 기재되어 있지 않으면 § 312.32(a)의 예상하지 못한의 정의에 해당하겠지만(이 가이던스 III.C항 참조), 개별 증례로서, 또는 그러한 사건이 여러 건 있더라도 발생률이 시험 대상 집단의 배경 발생률과 일치한다면 신속 IND 안전성 보고 대상이 되지 않는다. 이러한 예견되는 SAE는 임상시험용 의약품이 일으키지 않더라도 발생하며, 그 발생만으로는 일반적으로 의약품이 그 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 있다는 결론을 뒷받침하지 못한다.

Although these anticipated SAEs would meet the definition of unexpected in § 312.32(a) if they are not listed in the investigator brochure (see section III.C of this guidance), they do not warrant expedited IND safety reporting as individual cases or even when there are a number of such events where the incidence is consistent with background rates in the study population. Such anticipated SAEs will occur even if the investigational drug does not cause them, and their occurrence alone will generally not support a conclusion that there is a reasonable possibility that the drug caused the events.

집단에서 예견되는 SAE를 의약품이 일으켰거나 그 발생에 기여했을 수 있는지 평가하려면, 의뢰자는 의약품에 노출된 집단에서 예견되는 이상사례가 노출되지 않은 유사 집단의 같은 SAE 발생률에 비해 더 많이 발생하는지 평가할 수 있게 해 주는 집계 분석을 수행하여야 한다. (집계 분석 수행에 관한 자세한 내용은 이 가이던스 VI항을 참조한다.)

To assess whether the drug could have caused or contributed to the SAE that is anticipated in the population, the sponsor should perform an aggregate analysis that will enable an assessment of whether there is a greater occurrence of the anticipated adverse event in a population exposed to the drug as compared to the rate of the same SAE in a similar population not exposed. (See section VI of this guidance for details on conducting an aggregate analysis.)

집계 분석 결과 의약품이 SAE 발생률 증가를 일으켰을 합리적 가능성이 있다고 결론 내리기에 충분한 시험군 간 불균형이 드러나면, 예견되는 SAE를 IND 안전성 보고로 FDA에 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(i)(C)). 의뢰자는 의약품이 SAE를 일으켰을 합리적 가능성이 있는지 판단할 때 (임상시험 자료에 더하여) 관련된 모든 의약품 개발 자료를 고려하여야 한다. (집계 자료의 불균형을 해석할 때 고려할 요인은 이 가이던스 IV.B.1항을, 평가하여야 하는 안전성 정보 출처 목록은 이 가이던스 V항을 참조한다.)

An anticipated SAE must be reported to FDA in an IND safety report if an aggregate analysis reveals there is an imbalance between study arms that is sufficient to conclude that there is a reasonable possibility that the drug caused the increased incidence of the SAE (§ 312.32(c)(1)(i)(C)). The sponsor should consider all relevant drug development data (in addition to the clinical trial data) when determining whether there is a reasonable possibility that the drug caused the SAE. (See section IV.B.1 of this guidance for factors to consider when interpreting imbalances in aggregate data and section V of this guidance for a list of sources of safety information that must be evaluated.)

의뢰자는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률이 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 것 또는 전반적 임상시험 계획에 기술된 위험 정보에서 달리 분명한 것보다 임상적으로 중요하게 증가한 경우를 모두 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(iv)). 의뢰자는 시험에서 관찰된 중대한 의심되는 이상반응의 발생률을 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 발생률 또는 달리 추정된 발생률과 비교하는 집계 분석을 수행하여야 한다.

The sponsor must report any clinically important increase in the rate of an expected serious suspected adverse reaction over that listed in the protocol or investigator brochure or that is otherwise evident from the risk information described in the general investigational plan (§ 312.32(c)(1)(iv)). The sponsor should perform an aggregate analysis to compare the rate of a serious suspected adverse reaction seen in the study to the rate listed in the protocol or investigator brochure or otherwise estimated.

예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가가 임상적으로 중요하여 § 312.32(c)(1)(iv)에 따라 보고하여야 하는지에 대한 의뢰자의 판단은 시험 대상 집단, 반응의 성격과 중대성, 관찰된 발생률 증가의 크기 등 다양한 요인에 근거한 판단의 문제이다. 눈가림 임상시험에서 이러한 사건의 발생률을 모니터링하려면 시험의 완전성을 보호하는 체계적인 안전성 감시 절차가 필요하며, 이는 이 가이던스 VI항에서 다룬다.

The sponsor’s determination of whether the increase in the rate of an expected serious suspected adverse reaction is clinically important and is thus required to be reported under § 312.32(c)(1)(iv) is a matter of judgment based on a variety of factors, including the study population, the nature and seriousness of the reaction, and the magnitude of the observed increase in the incidence rate. Monitoring the rate of these events in a blinded trial requires a systematic safety surveillance process that will protect the integrity of the trial; this is discussed in section VI of this guidance.

집계 안전성 자료가 (1) 의약품과 SAE(예: 심근 허혈) 사이의 인과관계, 또는 (2) 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률이 임상적으로 중요하게 증가했음을 시사하는 근거를 제공하는 시점을 판단하는 것(즉, 보고 기준치에 도달했는지 판단하는 것)은 복잡한 판단이다. 이는 계획된 통계 분석을 단순히 적용하는 일이 거의 아니며, 자료가 축적되면서 판단이 바뀔 수 있다. FDA는 이러한 판단이 어려울 수 있고 판단력이 필요함을 인정한다. 의뢰자가 보고 기준치에 해당하지 않는 것으로 판단된 분석을 포함하여 SAE의 모든 집계 분석을 내부 기록에 문서화해 두는 것이 도움이 될 수 있다.

Determining when the aggregate safety data provide evidence suggesting (1) a causal relationship between the drug and an SAE (e.g., myocardial ischemia) or (2) that there has been a clinically important increase in the rate of an expected serious suspected adverse reaction (i.e., determining whether the reporting threshold has been met) is a complex judgment. It is almost never a simple application of a planned statistical analysis, and the determination may change as data accumulate. FDA recognizes that these determinations can be difficult and require judgment. It may be helpful for sponsors to document in internal records all aggregate analyses of SAEs, including those that are determined not to meet the reporting threshold.

의뢰자와 집계 안전성 자료를 평가하도록 지정된 주체 사이에 인과관계 평가에 관해 의견이 다른 경우, IND 안전성 보고를 제출하거나 제출하지 않는 근거를 자세히 문서화할 것이 권장된다. FDA가 시험 안전성 자료를 검토하는 과정에서 IND 안전성 보고가 필요했는지에 관해 다른 결론에 이르면, FDA는 주로 의뢰자 절차의 완건성과 의뢰자 결정의 근거가 된 추론에 초점을 맞출 것이므로, 그러한 근거와 집계 분석의 문서화가 중요하다. 의뢰자는 또한 초과하면 IND 안전성 보고를 제출하게 되는 보고 기준치를 안전성 감시 계획에 미리 정해 둘 수 있다.

In the event of a disagreement regarding a causality assessment between the sponsor and an entity designated to evaluate aggregate safety data, detailed documentation of the justification for submitting or not submitting an IND safety report is recommended. Documentation of such justification and of the aggregate analysis is important because FDA will focus primarily on the robustness of the sponsor’s process and the reasoning underlying the sponsor’s decision if, during FDA’s review of trial safety data, FDA reaches a different conclusion about whether an IND safety report was warranted. The sponsor may also prespecify reporting thresholds in its safety surveillance plan that, if exceeded, would lead to submission of an IND safety report.

앞서 언급했듯이, IND 안전성 보고의 목적상 의심되는 이상반응이란 의약품이 그 사건을 일으켰을 합리적 가능성(즉, 의약품과 이상사례 사이의 인과관계를 시사하는 근거)이 있다는 뜻이다(§ 312.32(a)). 시험군 간 집계 자료의 불균형을 해석할 때, 이용 가능한 정보 전체에 근거하여 그러한 합리적 가능성이 있는지 판단하려면 보통 임상적 전문성과 (해당하는 경우) 통계적 전문성이 모두 필요하다.

As noted previously, for the purposes of IND safety reporting, a suspected adverse reaction means there is a reasonable possibility that the drug caused the event (i.e., evidence to suggest a causal relationship between the drug and the adverse event) (§ 312.32(a)). When interpreting imbalances in aggregate data between study arms, both clinical and statistical (if applicable) expertise will usually be needed to determine whether that reasonable possibility exists, based on the totality of available information.

합리적 가능성 기준치에 도달했는지 판단할 때 고려할 요인:

Factors to consider when determining whether the reasonable possibility threshold has been met:

이전에 확인된 중대한 의심되는 이상반응의 경우, 임상시험용 의약품에 대한 의심되는 이상반응이 임상시험자 자료집에 제시된 발생률 또는 임상시험자 자료집의 자료나 분석을 바탕으로 달리 추정된 발생률에 비해 임상적으로 중요하게 증가한 비율로 발생하고 있는지 판단하려면 임상적 판단이 필요하다. 판단할 때 고려할 요인에는 (1) 임상시험자 자료집이나 현행 IND 신청의 다른 곳에 기재된 발생률 또는 달리 추정된 발생률에 비해 임상시험용 의약품 투여군에서 발생률이 증가한 크기, (2) 해당하는 경우 시간의 경과와 여러 임상시험에 걸친 증가의 일관성이 포함될 수 있다.

For previously recognized serious suspected adverse reactions, clinical judgment is needed to determine whether a suspected adverse reaction to the investigational drug is occurring at a clinically important increased rate relative to the rate provided in the investigator brochure or otherwise estimated based on data or analysis in the investigator brochure. Factors to consider when making the judgment may include (1) the magnitude of the increase in rate of occurrence for the investigational drug treatment group over the rate listed in the investigator brochure or elsewhere in the current IND application, or otherwise estimated, and (2) the consistency of the increase over time and across multiple trials, if applicable.

의뢰자는 또한 IND에 따라 실시되었는지 또는 의뢰자가 실시했는지와 관계없이, 의약품에 노출된 사람에게 유의한 위험을 시사하는 임상, 역학 또는 여러 시험의 통합 분석 결과와 동물 또는 시험관내 시험 결과를 모두 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(ii) 및 (iii)). 유의한 위험을 시사하는 결과는 “보통 . . . 임상시험계획서, 동의서, 임상시험자 자료집(이들 문서의 일상적 갱신은 제외)의 안전성 관련 변경, 또는 임상시험 전반의 수행에 관한 그 밖의 측면의 안전성 관련 변경을 초래”할 것이다(§ 312.32(c)(1)(ii) 및 (iii)).

The sponsor must also report any findings from clinical, epidemiological, or pooled analyses of multiple studies and any findings from animal or in vitro testing that suggest a significant risk in humans exposed to the drug, regardless of whether they are conducted under the IND or by the sponsor (§ 312.32(c)(1)(ii) and (iii)). A finding that suggests a significant risk would “ordinarily . . . result in a safety-related change in the protocol, informed consent, investigator brochure (excluding routine updates of these documents), or other aspects of the overall conduct of the clinical investigation” (§ 312.32(c)(1)(ii) and (iii)).

예를 들어 유의한 위험 결과에 대응하여 흔히 취하는 조치에는 (1) 동의서의 즉각적 개정, (2) 시험대상자 모니터링 강화, (3) 선정·제외 기준 또는 스크리닝 절차의 개정, (4) 등록 보류, (5) 임상시험 중단 검토가 있다. 의뢰자는 IND 안전성 보고와 별도로 임상시험계획서의 특정 변경을 기술하는 임상시험계획서 변경(protocol amendment)도 제출하여야 한다(§ 312.30(b)).

For example, actions often taken in response to a significant risk finding include (1) an immediate revision of the informed consent, (2) an intensification of participant monitoring, (3) a revision to the eligibility criteria or screening procedures, (4) an enrollment hold, or (5) a consideration of discontinuation of the trial. The sponsor is also required to submit protocol amendments that describe certain changes to the protocol (§ 312.30(b)) in addition to the IND safety report.

유의한 위험을 시사하는 결과는 일반적으로 진행 중이거나 완료된 임상시험, 여러 시험의 통합 자료, 역학 연구에서 나온다. 이 요건의 적용을 받는 임상시험 결과는 § 312.32(c)(1)(i)에 따라 이미 보고되지 않은 결과이다. 예를 들어 약물상호작용 시험, 심전도의 QT 간격 변화를 평가하는 시험, 또는 시판 의약품 시험에서 얻은 유의한 위험 결과는 모두 이 조항에 따라 보고한다. 그러한 결과의 예로는 임상시험용 의약품을 투여받는 시험대상자에서의 유의한 QT 간격 연장이 있다.

Findings that suggest a significant risk generally arise from ongoing or completed clinical studies, pooled data from multiple studies, and epidemiological studies. Findings from clinical studies that are subject to this requirement are those that have not already been reported under § 312.32(c)(1)(i). For example, any significant risk finding from a drug interaction study, a study evaluating changes in the QT interval on an electrocardiogram, or a study of a marketed drug would be reported under this provision. An example of such a finding would be a significant prolongation of the QT interval in participants receiving the investigational drug.

동물 또는 시험관내 시험 결과를 FDA에 보고하기 전에, 의뢰자는 그 결과가 사람에게 유의한 위험을 시사하는지, 아니면 재현이나 추가 조사 없이 해석하기에는 너무 예비적인지 판단하여야 한다. 발암성, 변이원성, 최기형성 또는 유의한 장기 독성 보고 같은 동물시험 결과는, 특히 임상시험용 의약품 노출이 사람 노출과 같거나 비슷한 수준일 때 유의한 위험을 시사하는 결과 유형의 예이다. 동물시험 결과가 임상 노출보다 일정 배수 높은 노출에서 나온 것이라도, 의약품의 사람 사용에 중요한 위험을 제기할 수 있으므로 보고하여야 한다. 예를 들어 무독성량(NOAEL)이 임상 노출보다 근소하게 높은 것으로 판단되면, 그러한 NOAEL 수준의 노출에서 나온 동물시험 결과를 보고하여야 한다.

Before reporting a finding from animal or in vitro testing to FDA, the sponsor should use judgment to decide whether the finding suggests a significant risk in humans or is too preliminary to interpret without replication or further investigation. Findings from animal studies, such as carcinogenicity, mutagenicity, teratogenicity, or reports of significant organ toxicity, are examples of the types of findings that suggest a significant risk, especially when the exposure to the investigational drug is at or near human exposures. Even if the findings from animal studies arise from exposures at a margin above clinical exposure, they may raise important risks to human use of the drug and should be reported. For example, if the no observed adverse effect level (NOAEL) is determined to be marginally above clinical exposure, findings from animal studies involving exposures at such NOAEL should be reported.

또한 어떤 결과(예: 발암성)는 임상 노출보다 현저히 높은 수준에서 관찰되었더라도 보고할 만한 중요한 위험을 시사할 수 있다.¹⁸

Also, certain findings, for example, carcinogenicity, even if seen at levels markedly above clinical exposures, may suggest an important risk that warrants reporting.¹⁸

일반적으로 시험 평가변수는 의뢰자가 유효성을 평가하기 위해 측정하는 결과를 가리킨다. 질병 관련 사망 또는 주요 이환에 대한 의약품의 효과를 평가하도록 설계된 임상시험의 경우, 평가변수 정보는 시험 기간 동안 보통 자료모니터링위원회(DMC)가 수집·추적·모니터링하여야 한다.¹⁹ 시험 평가변수는 임상시험계획서에 따라 보고하여야 하며, 의약품과 사건 사이에 인과관계의 근거가 있는 경우를 제외하고는 보통 IND 안전성 보고로 보고하지 않는다(§ 312.32(c)(5)). 예를 들어 임상시험용 의약품 또는 위약을 투여받는 시험대상자의 전체 원인 사망률을 비교하도록 설계된 임상시험에서 사망은 보통 개별 증례로 신속보고하지 않는다.

Generally, study endpoints refer to outcomes that sponsors are measuring to evaluate efficacy. For trials designed to evaluate the effect of a drug on disease-related mortality or major morbidity, endpoint information should be collected, tracked, and monitored, usually by a data monitoring committee (DMC), during the course of the trial.¹⁹ The study endpoints must be reported according to the protocol and are not ordinarily reported in IND safety reports, except when there is evidence of a causal relationship between the drug and the event (§ 312.32(c)(5)). For example, a death ordinarily would not be reported as an individual case in an expedited report from a trial designed to compare all-cause mortality in participants receiving either an investigational drug or a placebo.

그러나 사망이 의약품에 처음 노출된 시점과 일치하는 아나필락시스 반응의 결과로 발생했거나 치명적인 간 괴사의 결과였다면, 의약품과 사건 사이의 인과관계를 시사하는 근거가 있으므로 그 사망은 IND 안전성 보고에서 개별 증례로 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(5)). 이는 § 312.32(c)(1)(i)(A)에 따라 보고하여야 하는 흔하지 않은 단일 사건과 유사하다.

If, however, the death occurred as a result of an anaphylactic reaction that coincided with initial exposure to the drug or was the result of fatal hepatic necrosis, the death must be reported as an individual case in an IND safety report because of the evidence suggesting a causal relationship between the drug and the event (§ 312.32(c)(5)). This is analogous to a single uncommon event required to be reported under § 312.32(c)(1)(i)(A).

위에 기술한 시험 평가변수 외에도, 일부 임상시험은 흔히 안전성 평가변수 또는 특별 관심 이상사례라고 부르는, 미리 정해 둔 여러 특정 이상사례에 대한 의약품의 효과도 평가한다. 이러한 안전성 평가변수는 임상시험계획서에 명시하고, 의뢰자가 임상시험계획서에 규정한 대로 모니터링하고 보고하여야 한다.

In addition to the study endpoints described above, some trials also evaluate the effect of the drug on several other pre-identified specific adverse events, often called safety endpoints or adverse events of special interest. These safety endpoints should be identified in the protocol and monitored and reported by the sponsor as specified in the protocol.

의뢰자는 IND 안전성 보고 요건을 준수하고 안전성 보고의 전반적인 질을 높이기 위해 안전성 감시에 대한 체계적인 접근 방법²⁰을 갖추어야 한다. 그러한 접근 방법에는 개별적으로 보고된 SAE와, 국내외 출처에서 얻거나 달리 받은 전체 의약품 개발 프로그램의 모든 SAE에 관한 축적 자료를 신속히 검토·평가·관리하는 절차가 포함되어야 한다.

Sponsors should have a systematic approach to safety surveillance²⁰ to comply with the IND safety reporting requirements and to improve the overall quality of safety reporting. Such an approach should include a process for promptly reviewing, evaluating, and managing both individually reported SAEs and accumulating data on all SAEs from the entire drug development program that are obtained or otherwise received from domestic or foreign sources.

의약품 개발 과정에서 임상시험을 수행하는 시험책임자는 일반적으로 의뢰자에게 이상사례 정보를 보고하지만, 의뢰자는 국내외의 다양한 출처에서 새로운 안전성 정보를 알게 될 수 있다.

During the course of drug development, investigators who conduct clinical trials generally report adverse event information to the sponsor; however, a sponsor may become aware of new safety information from a variety of sources, both domestic and foreign.

의뢰자는 시험대상자에게 새로 확인된 유의한 위험이 있는지 판단하기 위해, 자료가 IND에 따라 실시된 시험에서 나왔는지와 관계없이 모든 출처의 안전성 정보를 검토하고 평가하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(ii) 및 (iii)).²¹ 출처에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다:

The sponsor must review and evaluate safety information from any source, regardless of whether the data came from studies conducted under the IND (§ 312.32(c)(1)(ii) and (iii)), to determine if there is a newly identified significant risk to trial participants.²¹ Sources include but are not limited to:

의뢰자의 검토에는 모든 출처의 자료를 살펴보고 그 정보가 신속보고 기준(이 가이던스 IV항 참조)에 해당하는지 결정하는 일과 함께, 안전성 정보를 갱신하고 새로운 안전성 신호를 확인하기 위해 축적되는 모든 자료를 정기적으로 평가하는 일이 포함되어야 한다. 임상시험의 진행 상황을 모니터링하는 것은 이전에 발견되지 않은 잠재적인 중대한 위험을 확인하고(§ 312.56(a)), 이상사례에 관한 새로운 정보로 임상시험자 자료집·임상시험계획서·동의서를 갱신하며, 필요한 경우 잠재적 위험에도 불구하고 임상시험용 의약품을 안전하게 개발할 수 있게 하는 시험대상자 보호 조치(예: 투여 방법, 시험대상자 선정 또는 모니터링의 변경)를 취하거나 불합리하고 유의한 위험이 있는 의약품의 임상시험을 중단하는 데(§ 312.56(d)) 필요하다.

The sponsor’s review should include examining data from all sources and deciding whether the information meets the criteria for expedited reporting (see section IV of this guidance), as well as evaluating all accumulating data at regular intervals to update safety information and to identify new safety signals. Monitoring the progress of investigations is necessary to identify previously undetected potential serious risks (§ 312.56(a)); to update investigator brochures, protocols, and consent forms with new information on adverse events; and, when necessary, to take steps to protect participants (e.g., modifying dosing, participant selection, or monitoring) that will allow an investigational drug to be safely developed despite potential risks or to discontinue investigations for drugs with unreasonable and significant risks (§ 312.56(d)).

모든 SAE — 특히 집계로만 해석할 수 있는 SAE — 와 그 밖의 중요한 안전성 정보를 평가하기 위한 계획을 미리 수립하는 것은 IND 안전성 보고의 중요한 구성요소이다. 계획에는 의약품 개발 프로그램에서 SAE와 그 밖의 중요한 안전성 정보를 평가하는 절차와 방법을 기술하여야 한다.

The prospective development of a plan for assessing all SAEs — particularly those SAEs that are only interpretable in the aggregate — and other important safety information is an important component of IND safety reporting. The plan should describe processes and procedures for assessing SAEs and other important safety information in a drug development program.

안전성 감시 계획에는 다음 요소에 대한 기술이 포함되어야 한다:

A plan for safety surveillance should include descriptions of the following elements:

의뢰자는 개발 프로그램이 진행되고 제품의 안전성 프로파일이 발전함에 따라 안전성 감시 계획을 평가하여 계획을 갱신하여야 하는지 판단하여야 한다. 계획은 의뢰자가 유지하여야 하며, § 312.58(a)에 따라 임상시험에 관한 모든 의뢰자 기록 및 보고에 요구되는 대로 FDA 실태조사 시 제시할 수 있어야 한다.

The sponsor should evaluate the safety surveillance plan as the development program progresses and the safety profile of the product evolves to determine whether the plan should be updated. The plan should be maintained by the sponsor and must be available for FDA inspection as required for all sponsor records and reports of an investigation under § 312.58(a).

§§ 312.32(c)(1)(i)(C) 또는 312.32(c)(1)(iv)에서 다루는 유형의 SAE에서 불균형을 확인하기 위한 집계 자료 분석은 일반적으로 의약품 개발이 진행되고 자료가 축적될수록 더 많은 정보를 준다. 차이가 크지 않은 한, 임상적으로 의미 있는 불균형을 검출하려면 상당한 규모의 데이터베이스가 필요한 경우가 많다. 더 큰 데이터베이스에서도 시험군 간 사건 불균형은 우연에 의해 생길 수 있으므로 임상적 판단이 중요하다. 사건 수가 적은 소규모 프로그램에서는 불균형을 해석하기가 특히 어려울 수 있다(소규모 프로그램의 집계 분석에 관한 추가 고려사항은 이 가이던스 VI.C.3항 참조).

Analyses of aggregate data to identify imbalances in the types of SAEs discussed in §§ 312.32(c)(1)(i)(C) or 312.32(c)(1)(iv) generally will become more informative as drug development progresses and data accumulate. Unless differences are large, detection of a clinically meaningful imbalance often requires a database of significant size. Clinical judgment is important because imbalances of events between arms may result from chance, even with larger databases. Interpreting imbalances may be particularly challenging for smaller programs where the number of events is small (for additional considerations regarding aggregate analyses for small programs, see section VI.C.3 of this guidance).

p값이 근소하게 작거나 신뢰구간(CI)이 (군간 차이에 대한) 귀무값을 배제하지 않거나 겨우 배제하는 불균형이라도 관련이 있을 수 있고, 그 해석에는 사건 발생까지의 시간, 자세한 증례 평가 같은 임상시험 자료의 상세한 평가와 의약품의 약리, 계열 효과, 비임상 결과 같은 임상시험 외부 정보에 대한 의존을 포함하는 더 폭넓은 평가가 필요하므로, 보고는 통계적 평가에만 의존하지 않아야 한다. 다른 근거가 잠재적인 인과적 연관성을 가리키는데도 더 작은 p값(즉, p <0.05)이나 귀무 차이와 더 크게 분리되는 CI를 기다리면, 우려되는 SAE의 보고가 부당하게 지연될 수 있다. 연구 대상 집단에서 예견될 수는 있지만 임상시험 기간 동안 흔하지 않을 것으로 예상되는 SAE(예: 중년 남성의 전립선암)의 발생률 차이는 검출하기가 특히 어렵다.

Reporting should not rely solely on a statistical assessment because even imbalances that have marginally small p-values or confidence intervals (CI) that do not or that minimally exclude the null (for between-group difference) may be relevant, and interpretation requires a broader evaluation including detailed assessment of trial data such as time to event, detailed case assessments, and reliance on information outside of the trial, such as the pharmacology of the drug, class effects, and nonclinical findings. Waiting for a smaller p-value (i.e., p <0.05) or a CI that has a greater separation from a null difference when other evidence points to a potential causal association may unduly delay reporting SAEs of concern. It is particularly difficult to detect differences in rates of SAEs that may be anticipated in the population being studied but that are not expected to be common during the trial (e.g., prostate cancer in middle-aged men).

판단의 복잡성을 고려하여, 집계 자료 분석으로 평가한 SAE가 IND 안전성 보고 기준에 해당하는지에 관해 FDA와 의뢰자가 다른 결론에 이르는 경우 FDA는 주로 의뢰자의 절차와 의뢰자 결정의 근거가 된 추론에 초점을 맞출 것이다.

Recognizing the complexity of the judgments, FDA will focus primarily on the sponsor’s process and the reasoning underlying the sponsor’s decision in the event FDA and the sponsor reach different conclusions regarding whether SAEs evaluated by analyses of aggregate data meet IND safety reporting criteria.

이 가이던스 V항에서 안전성 감시 계획과 관련하여 논의했듯이, 예견되는 SAE의 집계 분석을 준비하는 첫 단계는 안전성 감시 계획에 이러한 사건의 목록을 작성하고 이 사건들을 모니터링하는 계획을 문서화하는 것이다. 이렇게 하면 안전성 평가팀은 시험책임자가 의약품과 관련 있다고 평가하더라도 개별 사건 또는 적은 수의 사건을 근거로 IND 안전성 보고 여부를 평가하지 않아야 하는 SAE를 확인할 수 있다. 위 V.A항에서 논의했듯이, 임상시험 중 발생한 SAE가 의약품 노출이 없어도 그 집단에서 발생할 수 있는 사건으로 판단되면, 그 SAE를 예견되는 SAE로 분류하고 관리할 수 있다.

As discussed in section V of this guidance, regarding the safety surveillance plan, the first step in preparing for an aggregate analysis of anticipated SAEs is developing a list of these events in the plan for safety surveillance and documenting a plan for monitoring these events. This will enable the safety assessment team to identify SAEs that should not be assessed for IND safety reporting on the basis of an individual or a small number of events, even if they are assessed by the investigator as drug-related. As discussed in section V.A above, an SAE that occurs during a trial can be classified and managed as an anticipated SAE if the SAE is determined to be an event that could occur in the population in the absence of exposure to the drug.

그러한 사건을 미리 정하는 것이 목표이지만, 미리 정한 예견되는 SAE 목록에 포함되지 않은 SAE라도 예견되는 사건의 기준에 해당하면 IND 안전성 보고 목적상 예견되는 SAE로 취급할 수 있다. 그 사건이 의약품 노출이 없어도 그 집단에서 발생할 수 있는지 판단하는 데에는 임상적 판단을 사용하여야 한다.

While prespecifying such events is the goal, an SAE that was not included in the prespecified list of anticipated SAEs can be treated as such for the purposes of IND safety reporting if it meets the criteria of an anticipated event. Clinical judgment should be used to determine whether the event could occur in the population even in the absence of exposure to the drug.

보고되는 SAE는 밀접하게 관련된 의학적 개념을 나타내는, 미리 묶어 둔 이상사례 용어에 근거하여야 한다(표준화된 코딩의 중요성에 관한 정보는 이 가이던스 VII.B항 참조).

Reported SAEs should be based on prospectively grouped adverse event terms that represent closely related medical concepts (see section VII.B of this guidance for information about the importance of standardized coding).

§ 312.32에 따라 의뢰자는 의약품 안전성과 관련된 모든 정보를 신속히 검토하고, 안전성 정보가 IND 안전성 보고 기준에 해당하는지 판단하며, 잠재적인 중대한 위험을 IND 안전성 보고로 FDA와 모든 참여 시험책임자에게 알리고, 받은 모든 추적 안전성 정보를 신속히 조사할 책임이 있다. 의뢰자는 의약품 개발 프로그램에서 눈가림 해제된 축적 안전성 정보를 검토하고(예: 후기 임상시험에서 시간 경과에 따라, 여러 임상시험에 걸쳐, 같은 의약품의 여러 IND에 걸쳐) 그 안전성 정보를 § 312.32에 따라 보고하여야 하는지에 관해 의뢰자에게 권고할 주체(한 개인 또는 개인들의 집단)를 지정할 수 있다. 의뢰자는 어떤 주체, 주체들 및/또는 의뢰자 인력이 이 기능을 수행할지 유연하게 정할 수 있다.

Under § 312.32, sponsors are responsible for promptly reviewing all information relevant to the safety of the drug, determining whether safety information meets the IND safety reporting criteria, notifying FDA and all participating investigators in an IND safety report of potential serious risks, and promptly investigating all follow-up safety information they receive. Sponsors may choose to designate an entity (an individual or group of individuals) to review the unblinded accumulating safety information in a drug development program (e.g., over time in a late-stage clinical trial, across trials, across INDs for the same drug) and to make a recommendation to the sponsor regarding whether the safety information must be reported under § 312.32. Sponsors have flexibility in determining which entity, entities, and/or sponsor personnel should perform this function.

모든 SAE를 평가하는 단일 주체가 있어야 하는 것은 아니다. 예를 들어 그 집단에서 예견되지 않는 개별 발생 또는 적은 수의 이상사례(§ 312.32(c)(1)(i)(A) 및 (B)에 따라 보고)를 평가하는 데 한 주체를 두고, § 312.32(c)(1)(i)(C)에 따라 보고되는 집계 이상사례를 평가하는 다른 주체를 둘 수도 있으며, 이를 조합할 수도 있다. 시험 계획에 역할을 명확히 정의하고, 눈가림 해제된 집계 자료에 접근하는 역할이 없는 사람이 눈가림 해제된 집계 자료를 일절 알지 못하도록 차단하는 방화벽(firewall) 절차를 갖추는 것이 필수적이다(이 가이던스 VI.D항 참조).

There does not need to be a single entity to evaluate all SAEs; for example, there could be one entity used to assess individual occurrences or a small number of adverse events that are not anticipated in the population (reported under § 312.32(c)(1)(i)(A) and (B)), and there may be a different entity assessing aggregate adverse events reported under § 312.32(c)(1)(i)(C), or there could be some combination thereof. It is essential that roles are clearly defined in study plans and that firewall procedures are in place to ensure that individuals whose roles do not include access to unblinded aggregate data are insulated from knowledge of any unblinded aggregate data (see section VI.D of this guidance).

집계 안전성 정보를 검토하는 주체에는 임상시험용 의약품, 질병의 역학을 포함한 치료 대상 질병, 시험 대상 집단의 특성(예: 치료 대상 질병의 자연 경과, 예견되는 이상사례의 배경 발생률)에 관한 지식을 갖춘 개인이 포함되어야 한다. 그러한 개인은 교육과 경험을 통해 의약품 안전성에 관한 임상적 판단을 내릴 자격을 갖추어야 한다. 새로운 유형의 임상 안전성 우려(예: 안구 독성, 신장 독성)가 확인되면 안전성 자료를 검토하는 주체에 전문성을 추가할 필요가 있을 수 있다.

The entity or entities reviewing aggregate safety information should include an individual or individuals with knowledge about the investigational drug; the disease being treated, including the epidemiology of the disease; and the characteristics of the study population (e.g., natural history of the disease being treated, background rates of anticipated adverse events). Such individual(s) should be qualified by training and experience to make clinical judgments about the safety of the drug. Identification of a new type of clinical safety concern (e.g., ocular toxicity, renal toxicity) may warrant adding additional expertise to the entity reviewing safety data.

주체를 구성하는 각 개인 또는 개인 집단의 직위, 역할, 책임은 안전성 감시 계획에 명확히 정의하여야 한다(이 가이던스 V.A항 참조).

The positions, roles, and responsibilities of each individual or group of individuals in the entity should be clearly defined in the plan for safety surveillance (see section V.A of this guidance).

DMC가 있는 경우, § 312.32(c)(1)(i)(C) 및 (c)(1)(iv)의 보고 기준에 도달했는지 의뢰자가 평가하는 것을 돕기 위해 DMC가 안전성 정보의 집계 분석을 수행하게 할 수 있다. DMC에 이 검토를 맡기는 장점은 DMC가 눈가림 해제된 자료에 접근할 수 있고 시험의 완전성을 유지하기 위한 기존 관리 장치를 활용할 수 있다는 것이다. FDA는 IND 안전성 보고 기준에 도달했는지에 관해 의뢰자에게 권고하기 위해 이러한 자료를 분석하는 일이, 시험 계속 또는 변경을 권고하기 위해 위험과 유익성을 모니터링하는 기존 역할과 구별되는, 대부분의 DMC에게 새로운 역할이라는 점을 인정한다. 이 역할을 DMC에 맡긴다면 DMC 헌장(charter)에 이 새로운 역할을 반영하여야 한다.

If a DMC is in place, the DMC may be used to conduct aggregate analyses of safety information to help the sponsor assess whether the reporting criteria in § 312.32(c)(1)(i)(C) and (c)(1)(iv) have been met. An advantage of having a DMC conduct this review is that the DMC could access unblinded data and can utilize existing controls for maintaining trial integrity. FDA recognizes that analyzing these data for the purpose of providing a recommendation to the sponsor regarding whether the IND safety reporting criteria have been met would be a new role for most DMCs, distinct from their role in monitoring risks and benefits to make recommendations for trial continuation or modification. If this role is allocated to the DMC, the DMC charter should reflect this new role.

의뢰자가 IND 안전성 보고 기준에 해당하는 사건을 검출하기 위한 안전성 분석 검토에 DMC를 쓰지 않는다면, 의뢰자는 이 목적을 위한 주체를 의뢰자 조직 내부 또는 외부에서 지정하여야 한다. 주체가 둘 이상의 개인으로 구성되는 경우 의뢰자 측 대표 및/또는 외부 대표가 참여할 수 있다. 진행 중인 임상시험 프로그램의 수행이나 분석에 참여하는 내부 또는 외부 인력에게, 가려진 치료군 배정에 대한 언급(예: 치료군 A, B 또는 C)을 포함하여 눈가림 해제된 자료가 일절 드러나지 않도록 하는 것이 중요하다. DMC 위원과, 안전성 자료의 눈가림 해제 분석을 수행하도록 지정되고 방화벽으로 분리된 인력만 그러한 자료에 접근할 수 있어야 한다. (집계 자료를 검토할 때 시험의 완전성을 유지하는 방법에 관한 정보는 이 가이던스 VI.D항을 참조한다.)

If the sponsor does not use a DMC for the purpose of reviewing safety analyses to detect events meeting the criteria for IND safety reporting, the sponsor should identify an entity within or outside the sponsor’s organization for this purpose. If the entity consists of more than one individual, it may have sponsor representation and/or external representation. It is important that no unblinded data, including references to masked treatment group assignments (e.g., treatment groups A, B, or C), be revealed to internal or external personnel participating in the conduct or analysis of an ongoing clinical trial program. Only DMC members and any firewalled personnel designated to conduct unblinded analyses of safety data should have access to such data. (See section VI.D of this guidance for information regarding maintaining trial integrity when reviewing aggregate data.)

예견되는 SAE와 예상되는 중대한 의심되는 이상반응에 대해서는 이 사건들이 각각 § 312.32(c)(1)(i)(C) 및 (c)(1)(iv)에 따른 보고 기준에 해당하는지 판단하기 위해 자료의 집계 분석이 필요하다. 집계 분석에 필요할 수 있는, 예견되는 SAE 또는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응에 대한 시험대상자 치료의 눈가림 해제에는 시험의 완전성을 보호하기 위한 세심하고 철저히 계획되며 잘 문서화된 노력이 필요하며, 검토를 수행하는 주체나 사람이 시험을 수행하고 눈가림 자료를 평가하는 직원과 완전히 방화벽으로 분리되도록 하여야 한다(이 가이던스 VI.D항 참조).

For anticipated SAEs and expected serious suspected adverse reactions, an aggregate analysis of the data is necessary to determine whether these events meet the criteria for reporting under § 312.32(c)(1)(i)(C) and (c)(1)(iv), respectively. The unblinding of participant treatment for anticipated SAEs or expected serious suspected adverse reactions that may be necessary for aggregate analyses requires scrupulous, thoroughly planned, and well-documented efforts to protect trial integrity, ensuring that the entity or persons carrying out the review are completely firewalled from the staff conducting the trial and assessing blinded data (see section VI.D of this guidance).

DMC(또는 방화벽으로 분리된 그 밖의 외부 주체)²²가 IND 안전성 보고 목적으로 축적되는 눈가림 해제 안전성 자료를 평가할 책임을 맡는 경우, DMC는 치료군별로 예견되는 SAE와 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률을 평가하기 위해 눈가림 해제 안전성 자료를 주기적으로 검토하여야 한다. DMC에는 특정 임상시험뿐 아니라 의약품 개발 프로그램에서 축적되는 정보에 대한 접근 권한을 주어야 하며, DMC는 안전성 문제와 관련된 전임상 및 초기 임상 자료를 알고 있어야 한다.

If a DMC (or other firewalled external entity)²² is responsible for assessing accumulating unblinded safety data for the purpose of IND safety reporting, the DMC should review unblinded safety data on a periodic basis to assess the incidence of anticipated SAEs and expected serious suspected adverse reactions by treatment arm. The DMC should be given access to accumulating information from the drug development program, not just the specific trial, and should be aware of preclinical and early clinical data that bears on safety issues.

DMC가 임상시험용 의약품과 SAE 사이의 인과관계를 시사하는 예견되는 SAE의 시험군 간 불균형, 또는 임상시험용 의약품에 대해 이용 가능한 안전성 정보에 따라 예상되는 것보다 높은 치료군에서의 예상되는 중대한 의심되는 이상반응 발생률 증가를 확인하면, DMC는 그 안전성 정보를 § 312.32에 따라 보고하여야 하는지에 관해 의뢰자에게 권고²³할 것으로 기대된다. 그러한 권고는 IND 안전성 보고가 적절한지 판단하기 위해, 눈가림 해제 자료를 검토할 책임을 구체적으로 배정받은 (그리고 시험의 수행이나 분석에 관여하지 않는) 의뢰자 인력에게 하여야 한다(이 가이던스 VI.C.2항 참조).

If the DMC identifies either an imbalance between study arms of an anticipated SAE suggesting a causal relationship between the investigational drug and the SAE or an increased rate of an expected serious suspected adverse reaction in the treatment arm above what is expected according to the available safety information for the investigational drug, the DMC would be expected to make a recommendation²³ to the sponsor regarding whether the safety information should be reported under § 312.32. Such recommendations should be made to the sponsor personnel who are specifically assigned the responsibility to review unblinded data (and who are not involved in the conduct or analysis of the study) to determine if an IND safety report is appropriate (see section VI.C.2 of this guidance).

신속 IND 안전성 보고 목적으로 DMC가 눈가림 해제 자료를 검토하는 주기는 헌장에 명시하여야 한다. DMC가 시험의 계속적인 유익성-위해성 비를 평가하는 통상의 역할과 함께 IND 안전성 보고 목적으로도 안전성 정보를 검토하는 경우, 특정 우려가 없으면 DMC의 집계 분석은 정기적인 간격(예: 6개월마다, 또는 적절하게 그보다 자주 또는 드물게)으로 이루어져야 한다. 그러나 DMC가 수집된 안전성 자료의 양이나 시험대상자의 임상시험 등록 진행(예: 모집 목표의 25퍼센트에 도달할 때마다) 또는 사건 발생률(예: 질병이 더 중하고/하거나 동반질환이 더 많은 시험 대상 집단에서 더 높을 수 있는 발생률)에 근거한 간격으로 집계 분석을 수행하는 것도 합리적이다.

The cadence for review of unblinded data by the DMC for purposes for expedited IND safety reporting should be specified in the charter. If the DMC is reviewing safety information for the purposes of IND safety reporting as well as their usual role of assessing the ongoing benefit-risk ratio of the trial, in the absence of a specific concern, an aggregate analysis by the DMC should occur at regular intervals (e.g., every 6 months, or more or less frequently as appropriate). However, it is also reasonable for the DMC to conduct the aggregate analyses at intervals based on volume of safety data collected or based on participant accrual into the trial (e.g., as each 25 percent of the recruitment target is reached) or on event rates (e.g., that might be higher in a study population with more severe illness and/or greater comorbidities).

추적이 필요한 안전성 우려가 생기면 필요에 따라 빈도를 조정할 수 있다(예: 어떤 불균형은 IND 안전성 보고가 필요하지 않다고 판단되더라도 더 잦은 모니터링으로 이어질 수 있다). 또한 집계 검토의 적절한 빈도를 정할 때, 의뢰자는 의약품에 대한 경험, 치료 대상 질환, 시험 대상 집단, 등록 속도 같은 요인을 고려하여야 한다. 검토 빈도와 그 근거는 안전성 감시 계획에 기술하여야 한다(이 가이던스 V.A항 참조).

The frequency may be modified, as needed, if safety concerns arise that require follow-up (e.g., an imbalance might be determined not to require an IND safety report but could lead to more frequent monitoring). In addition, in determining the appropriate frequency of aggregate reviews, the sponsor should consider factors such as experience with the drug, the condition being treated, the study population, and enrollment rates. The frequency of review and the rationale behind it should be described in the plan for safety surveillance (see section V.A of this guidance).

이 방식에서는 시험 대상 집단 전체에 걸친 예견되는 SAE 또는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 예측 발생률을 정해 두고, 그 발생률이 잠재적으로 의미 있는 정도로 초과되면 치료군별 눈가림 해제 분석을 수행하여 예견되는 SAE 또는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응이 IND 안전성 보고 기준에 해당하는지 평가한다. 안전성 자료의 주기적 눈가림 해제 검토를 수행할 책임을 맡은 외부 주체가 없는 경우, FDA는 집계 분석에 이 방식을 사용할 것을 권고한다.

In this approach, a predicted rate of an anticipated SAE or expected serious suspected adverse reaction across the study population is determined such that if the rate is exceeded to a potentially meaningful extent, an unblinded analysis by treatment group is then performed to evaluate whether the anticipated SAE or expected serious suspected adverse reaction meets the criteria for IND safety reporting. In the case where there is no external entity responsible for conducting periodic unblinded reviews of safety data, FDA recommends the use of this approach for aggregate analysis.

예견되는 SAE의 경우, 집단 전체에 걸친 해당 SAE의 예측 발생률은 특정 시험 대상 집단에 적용할 수 있는 정보(예: 나이, 동반질환, 병용 치료에 근거한 정보)를 바탕으로 정하여야 한다. 의뢰자는 시험 대상 집단에서 발생할 것으로 예견되는 SAE의 예측 발생률을 정하기 위해 위약 데이터베이스, 과거 자료, 문헌, 외부 역학 데이터베이스, 전자건강기록, 질병별 레지스트리를 포함하여 이용 가능한 모든 자료를 사용하여야 한다. 시험 대상 집단에 대해 정확한 집단 기반 발생률을 계산할 수 있을 만큼 자료가 있는 경우에는 정밀한 눈가림 해제 트리거를 사용할 수 있다.

For anticipated SAEs, the predicted rate for the SAE across the population should be specified based on information that is applicable to the specific study population (e.g., based on age, comorbidities, concomitant treatments). Sponsors should use all available data, including placebo databases, historical data, literature, external epidemiological databases, electronic health records, and disease-specific registries, to determine predicted rates of SAEs anticipated to occur in the study population. When data are available such that accurate population-based rates can be calculated for the study population, a precise trigger for unblinding can be used.

의뢰자는 예측 SAE 발생률을 활용하여, SAE의 예측 발생률과 관찰된 눈가림 상태의 SAE 발생률의 비교에 근거한 눈가림 해제 기준을 정하여야 한다.²⁴ 전체 눈가림 분석 결과 통합 치료군의 사건 발생률이 현저히 높다면(즉, 예측 발생률을 경미한 차이 이상으로 초과하고 눈가림 해제 기준에 해당한다면), 다음 단계는 눈가림 해제 분석으로 치료군별 발생률을 살펴보고 각 군의 특정 SAE 사건 수를 비교하여 § 312.32(c)(1)(i)(C)의 IND 안전성 보고 기준에 도달했는지 판단하는 것이다. 트리거 발생률을 초과하더라도 눈가림 해제의 필요성을 줄이는 상황이 있을 수 있으므로, 모든 평가에 임상적 판단을 반영하여야 함에 유의한다.

Utilizing the predicted SAE rates, sponsors should specify unblinding criteria based on a comparison of the predicted rate of the SAE with the observed blinded SAE rate.²⁴ If the results of the overall blinded analyses demonstrate that the rate of events in the pooled treatment groups is notably higher (i.e., exceeding the predicted rate by more than a minor difference and meeting the unblinding criteria), the next step would be to examine the rates by treatment group using an unblinded analysis and compare the numbers of events for the specific SAE in each arm to determine whether the IND safety reporting criteria in § 312.32(c)(1)(i)(C) have been met. Note that clinical judgment should be incorporated into any assessment because there may be circumstances that mitigate the need for unblinding even if a trigger rate is exceeded.

예를 들어 지역사회에서 계절적으로 폐렴 발생률이 높아지는 것이 알려진 상황이라면, 그 계절 정보를 알기 전에 정한 폐렴 트리거 발생률에 근거하여 눈가림을 해제하기 전에 그러한 정보를 고려하여야 한다.

For example, in the setting of a known seasonally higher rate of pneumonia in a community, such information should be taken into account before unblinding based on a trigger rate for pneumonia that was established before the seasonal information was known.

FDA는 일부 경우 특정 시험 대상 집단에서 일부 예견되는 SAE의 예측 발생률을 정하는 데 필요한 자료가 제한적이거나 없을 수 있음을 인정한다. 예를 들면:

FDA recognizes that in some cases, the data necessary to establish a predicted rate of some anticipated SAEs in the specific study population may be limited or unavailable, for example:

시험 대상 집단의 발생률에 관한 자료가 제한적이거나 없는 예견되는 SAE의 경우, 눈가림 해제 트리거는 통계적 확률과 임상적 판단 등의 요인에 근거할 수 있다. 예를 들어 특정 유형의 SAE가 몇 건을 넘어, 그 대부분이 임상시험용 의약품군에서 발생했다면 임상시험용 의약품이 인과적 역할을 했을 수 있다고 의심하게 될 정도라면 눈가림을 해제하여야 한다. 그러한 트리거는 집단에서 자주 발생하지 않고 미리 정해지지 않은 예견되는 사건에 대해 눈가림 자료를 검토한 결과를 바탕으로 설정하여야 한다.

For anticipated SAEs with limited or no available data regarding rates for the study population, the trigger for unblinding may be based on factors including statistical probability and clinical judgment. For example, unblinding should be done if there are more than a few SAEs of a certain type such that if the majority occurred in the investigational arm, it would lead one to suspect that the investigational drug may have a causal role. Such a trigger should be set based on review of blinded data for anticipated events that do not occur frequently in the population and have not been prespecified.

안전성 감시 계획에 미리 정한 예견되는 SAE의 경우, 예측 발생률도 계획에 포함하여야 한다(이 가이던스 V.A항 참조). 모든 예견되는 SAE, 특히 덜 흔한 예견되는 SAE까지 안전성 감시 계획에 미리 정하리라고 기대하지는 않는다. 임상시험 중 예견되는 것으로 분류된 SAE(즉, 안전성 감시 계획에 예견되는 것으로 미리 정하지 않은 SAE)의 경우, 눈가림 해제 트리거는 임상시험 중에 이 항에 기술한 대로 적절한 문서화와 함께 설정하여야 한다.

For anticipated SAEs that are prespecified in the plan for safety surveillance, the predicted rates also should be included in the plan (see section V.A of this guidance). It is not expected that all anticipated SAEs, particularly for less common anticipated SAEs, would be prespecified in the safety surveillance plan. For SAEs that are classified as anticipated during the trial (i.e., not prespecified as anticipated in the safety surveillance plan), the unblinding trigger should be set as described in this section during the trial, with appropriate documentation.

예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 경우, 눈가림 해제 트리거는 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 발생률에 근거하며, 모니터링 대상 사건이 대조군에서도 발생할 수 있는지를 고려한다. 의뢰자는 § 312.32(c)(1)(iv)에 따라 보고하여야 하는 임상적으로 중요한 발생률 증가가 있는지 판단하기 위해, 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률을 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 발생률과 비교하는 절차를 갖추어야 한다.

For expected serious suspected adverse reactions, the trigger to unblind is based on rates listed in the protocol or investigator brochure and takes into account whether the events being monitored could occur in the control group. Sponsors should have processes for comparing the rates of expected serious suspected adverse reactions to the rates listed in the protocol or investigator brochure in order to determine whether there is a clinically important increased rate of occurrence that must be reported under § 312.32(c)(1)(iv).

집계 분석에 DMC 같은 외부 주체를 쓰지 않는 희귀질환 의약품 개발 프로그램이나 그 밖의 소규모 프로그램에서는 예견되는 SAE 발생률을 예측하는 데 쓰는 외부 자료원이 제한적인 경우가 많으므로, 눈가림 해제 트리거는 임상적 판단과 확률에 근거하게 될 가능성이 높다(이 가이던스 VI.C.1.b항 참조). 또한 SAE 수가 적을 것으로 예상되는 소규모 프로그램에서는 집단 규모를 고려하여 눈가림 해제 트리거를 더 낮게 정할 수 있다.

In drug development programs for rare diseases or other small programs that are not using an external entity such as a DMC for aggregate analyses, external data sources used to predict anticipated SAE rates are often limited, and thus the trigger for unblinding would likely be based on clinical judgment and probability (see section VI.C.1.b of this guidance). Additionally, for small programs where the number of SAEs is expected to be small, the trigger for unblinding may be lower given the size of the population.

예견되는 SAE 또는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응을 평가하기 위해 치료의 눈가림 해제가 필요한 경우, 소규모 프로그램에서는 사건 수가 적어 치료군 간 불균형을 해석하기가 특히 어려울 수 있다. 더욱이 이러한 프로그램에서 유효성을 뒷받침하는 임상시험은 공개 단일군 임상시험(즉, 동시 비교군이 없는 임상시험)일 수 있다. 이러한 상황은 특히 어려우며, 의뢰자는 의약품이 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 있는지 판단할 때 판단력을 발휘하여야 한다.

When unblinding of treatment is necessary for the evaluation of an anticipated SAE or expected serious suspected adverse reaction, interpreting imbalances between treatment arms may be particularly challenging for smaller programs because the number of events is small. Furthermore, the clinical trial to support effectiveness in these programs may be an open-label, single-arm trial (i.e., a trial with no concurrent comparator group). These settings are especially challenging, and sponsors should use judgment in determining whether there is a reasonable possibility that the drug caused the event.

집계 분석은 일반적으로 IND에 따른 여러 시험에 걸쳐, 그리고 적절한 경우 의뢰자가 보유한 해당 의약품의 모든 IND에 걸쳐, 완료된 임상시험과 진행 중인 임상시험을 모두 포함하여 수행하여야 한다. 특정 예견되는 SAE 또는 예상되는 중대한 의심되는 이상반응과 관련된 정보 전체를 평가하려면, 특히 임상시험의 설계가 서로 다를 때(예: 다른 투여 일정, 다양한 추적 기간, 다른 적응증) 서로 다른 집단에서 실시한 임상시험의 정보를 포함하여 임상적·통계적 판단이 필요하다. FDA는 시험 간의 이러한 차이로 인해 임상시험 간 사건 발생률을 비교하기 어려울 수 있음을 인정하며, 따라서 이 임상적 평가를 문서화할 것을 권장한다.

Aggregate analyses should generally be performed across multiple studies under the IND and, as appropriate, across all INDs for the drug held by the sponsor, including both completed and ongoing trials. Clinical and statistical judgment is needed to evaluate the totality of the information related to a specific anticipated SAE or expected serious suspected adverse reaction, including information from trials in different populations, particularly when the trials have different study designs (e.g., different dosing schedules, varying durations of follow-up, different indications). FDA recognizes that these differences between studies may make it difficult to compare event rates across trials; therefore, documentation of this clinical assessment is recommended.

업계용 초안 가이던스 「Meta-Analyses of Randomized Controlled Clinical Trials to Evaluate the Safety of Human Drugs or Biological Products」(2018년 11월)²⁵는 여러 임상시험 자료의 통합과 비교 분석에 관한 권고를 제시한다.

The draft guidance for industry Meta-Analyses of Randomized Controlled Clinical Trials to Evaluate the Safety of Human Drugs or Biological Products (November 2018)²⁵ provides recommendations regarding combining data and comparative analyses of data from multiple trials.

집계 분석에서, 예견되는 SAE를 § 312.32(c)(1)(i)(C)에 따라 보고하거나 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가를 § 312.32(c)(1)(iv)에 따라 보고한 후에는, 진행 중인 임상시험 수행 중에 적절하게 가능한 한 빨리 임상시험자 자료집, 임상시험계획서, 동의서 및 그 밖의 안전성 관련 정보를 갱신하여야 한다. 예견되는 사건이 임상시험자 자료집에 기재된 후에는 그 사건이 예상되는 것으로 보게 되므로, 사건 발생률이 임상적으로 중요하게 증가하지 않는 한(§ 312.32(c)(1)(iv)) 더 이상 IND 안전성 보고로 보고하지 않아야 한다.

For aggregate analysis, after an anticipated SAE is reported under § 312.32(c)(1)(i)(C) or the increased rate of occurrence of an expected serious suspected adverse reaction is reported under § 312.32(c)(1)(iv), the investigator brochure, the protocol, informed consent, and other safety-related information should be updated as appropriate and as soon as possible during the conduct of the ongoing clinical trial. After the anticipated event is listed in the investigator brochure, the event should no longer be reported in IND safety reports because it would then be considered expected, unless there is a clinically important increase in the event rate (§ 312.32(c)(1)(iv)).

마찬가지로 § 312.32(c)(1)(iv)에 따라 보고된 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가는, 갱신된 발생률을 반영하도록 임상시험자 자료집, 임상시험계획서 및 그 밖의 안전성 관련 정보를 갱신한 후에는, 발생이 더 증가하여 보고 기준에 해당하는 경우가 아니면 더 이상 IND 안전성 보고로 보고하지 않아야 한다.

Similarly, the increased rate of occurrence of an expected serious suspected adverse reaction reported under § 312.32(c)(1)(iv) should no longer be reported in IND safety reports after the investigator brochure, the protocol, and other safety-related information have been updated to reflect the updated rate of occurrence, unless a further increase in occurrence is observed and meets the reporting criteria.

IND 의뢰자는 경우에 따라, 의뢰자가 예상되는 사건으로 임상시험자 자료집, 임상시험계획서 및 그 밖의 안전성 관련 정보에 추가한 특정 사건의 이후 발생을 IND 안전성 보고로 보고하는 방식을 FDA 심사부서 및 그 밖의 안전성 감독 기구(예: DMC)와 협의하여 마련하여야 한다. 특정 SAE가 임상시험자 자료집에 기재된 후에는 그 SAE의 IND 안전성 보고가 더 이상 요구되지 않지만, 이후 사건을 계속 보고하는 것이 여전히 적절할 수 있다.

The IND sponsor should in some circumstances develop, in consultation with the FDA review division and other safety oversight bodies (e.g., a DMC), an approach for reporting, in an IND safety report, subsequent occurrences of certain events that the sponsor has added, as expected events, to the investigator brochure, the protocol, and other safety-related information. Although IND safety reporting of a particular SAE is no longer required after that SAE is listed in the investigator brochure, ongoing reporting of subsequent events may still be appropriate.

예를 들어 드물지만 즉각적인 건강 영향이 있는 특정 사건이나 특정 시험 대상 집단에서 흔하지 않은 사건(예: 젊은 성인의 뇌졸중)의 경우, 시험을 계속하기에 유익성-위해성 비가 여전히 수용 가능한지 확인하기 위해 첫 IND 안전성 보고 후 이후 사건을 신속히 알리는 것이 필요할 수 있다(§ 312.56(d) 참조). 보고 계획은 FDA 심사부서 및 그 밖의 안전성 감독 기구(예: DMC)와 협의하여 마련하여야 한다. 시험 대상 집단에서 의약품 노출과 관계없이 발생하는 것으로 알려진 사건의 경우, 의뢰자는 FDA와 모든 참여 시험책임자에게 보고하는 방식을 구체적으로 기술할 수 있다(예: 추가 증례가 일정 수 확인되거나 정해진 기간이 지나면, 적절하게, 갱신된 집계 서술형 요약 보고서 제출).

For example, for certain events that are infrequent with immediate health implications or an event that is uncommon in a specific study population (e.g., stroke in young adults), prompt notification of subsequent events after the first IND safety report may be warranted to ensure that the benefit-risk ratio remains acceptable to continue the trial (see § 312.56(d)). A plan for reporting should be developed in consultation with the FDA review division and other safety oversight bodies (e.g., a DMC). For an event that is known to occur independent of drug exposure in the study population, the sponsor may specifically describe an approach for reporting to FDA and all participating investigators (e.g., an updated aggregate narrative summary report once a certain number of additional cases are identified or after a specified period of time, as appropriate).

또한 의뢰자는 FDA가 필요하다고 판단하는 추가 자료나 정보를 요청을 받은 후 가능한 한 빨리, 어떠한 경우에도 15일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(v)).

Additionally, the sponsor must submit to FDA any additional data or information that FDA deems necessary as soon as possible but in no case later than 15 calendar days after receiving the request (§ 312.32(c)(1)(v)).

시험의 완전성을 보호하기 위해 권장되는 조치에는 다음을 보장하는 것이 포함된다.

Recommended steps to protect trial integrity include ensuring that:

FDA는 시험대상자의 의학적 관리를 위해 투여받은 치료를 알아야 한다고 평가되는 경우, 중대한 의심되는 이상반응이 실시기관 수준에서 눈가림 해제될 수 있음을 인정한다.

FDA acknowledges that serious suspected adverse reactions may be unblinded at the site level if knowledge of the treatment received is assessed as necessary for the medical management of the participant.

집계 보고를 제출할 때 많은 시험대상자의 투여군이 시험책임자에게 눈가림 해제되는 데 대한 의뢰자의 우려를 해소하기 위해, FDA는 의뢰자가 IND 안전성 보고를 통해 모든 참여 시험책임자에게 잠재적인 중대한 위험을 알리도록 한 § 312.32(c)(1)의 요건을 충족하는 방법으로, 서술형 요약 보고서에 요약된 눈가림 해제된 개별 증례 안전성 보고서는 빼고 IND 안전성 보고의 서술형 요약 부분만 모든 참여 시험책임자에게 보낼 것을 권고한다(집계 분석에 대한 IND 안전성 보고의 서술형 요약 보고서에 관한 정보는 이 가이던스 VIII.D항 참조).

To address sponsor concerns about unblinding large numbers of participants’ treatment to investigators when submitting aggregate reports, FDA recommends sending only the narrative summary portion of the IND safety report to all participating investigators, without the individual unblinded case safety reports that are summarized in the narrative summary report, to meet the requirement of § 312.32(c)(1) for a sponsor to notify all participating investigators in an IND safety report of potential serious risks (see section VIII.D of this guidance for information about narrative summary reports for IND safety reports of aggregate analyses).

§ 312.32(c)(1)의 요건은 IND 안전성 보고로 잠재적인 중대한 위험을 보고하는 형식과 기한을 정하고 있다(이 가이던스 VIII항 참조). 의뢰자는 IND 심사를 담당하는 FDA 심사부서장이 사전에 동의한 경우 다른 보고 형식이나 빈도를 요청하여 채택할 수 있다(§ 312.32(c)(3)). 또한 FDA는 의뢰자에게 § 312.32(c)(1)에서 요구하는 것과 다른 형식이나 빈도로 IND 안전성 보고를 제출하도록 요구할 수 있다(§ 312.32(c)(3) 참조). FDA는 임상시험자 자료집에 해당 의약품에서 관찰된 것으로(즉, 예상되는 것으로) 기재된 의학적으로 중요한 의심되는 이상반응을, 그 발생률을 면밀히 모니터링할 수 있도록 계속 신속하게 보고하라고 의뢰자에게 요구할 수 있다(§ 312.32(c)(1)(v)).

The requirement in § 312.32(c)(1) specifies the format and time frame for reporting potential serious risks in an IND safety report (see section VIII of this guidance). Sponsors may request and adopt different reporting formats or frequencies if agreed to in advance by the director of the FDA review division responsible for reviewing the IND (§ 312.32(c)(3)). In addition, FDA may require a sponsor to submit IND safety reports in a different format or at a different frequency than required under § 312.32(c)(1) (see § 312.32(c)(3)). FDA may require a sponsor to continue to report expeditiously a medically significant suspected adverse reaction that is listed in the investigator brochure as observed with the drug (i.e., expected) so that its rate can be carefully monitored (§ 312.32(c)(1)(v)).

예를 들어 임상시험용 의약품을 투여받은 시험대상자에서 스티븐스-존슨 증후군이 한 번 관찰되었다면(그래서 임상시험자 자료집에 기재되었다면), FDA는 그렇더라도 그보다 중증도가 낮은 발진의 추가 증례를 신속보고하도록 요구할 수 있다. FDA는 의심되는 이상반응 보고에 대해 다른 형식이나 빈도를 요구할 수도 있다. 예를 들어 어떤 의약품이 임상시험 시험대상자에게 잠재적인 위험 또는 이전에 예견하지 못한 위험을 일으키는 것으로 확인되면, FDA는 모니터링 목적으로 특정 의심되는 이상반응의 신속보고를 요구할 수 있다.

For example, if a single occurrence of Stevens-Johnson Syndrome was observed in a participant receiving the investigational drug (and hence listed in the investigator brochure), FDA may nonetheless require expedited reporting of additional cases of rash of a lesser severity. FDA may also require an alternative format or frequency for reporting suspected adverse reactions. For example, once a drug has been identified as posing a potential or previously unforeseen risk to participants in a clinical trial, FDA may require expedited reporting of specific suspected adverse reactions for monitoring purposes.

§ 312.32(b)에 따라 모든 SAE를 신속히 검토할 의뢰자 책임의 일환으로, 의뢰자는 원어(보고된) 용어와 그것이 MedDRA PT로 어떻게 코딩되었는지를 검토하여 코딩이 적절했는지 확인하여야 한다. 이러한 의학적 개념을 정의하기 위해, 의뢰자는 밀접하게 관련된 의학적 개념을 나타내는 이상사례 용어를 사전에 묶어 두도록 계획하여야 한다(예: 신부전이라는 의학적 개념의 경우 적절한 PT에는 신부전, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장애, 급성 신전성 신부전, 질소혈증, 소변량 감소, 수술 후 신부전 및 그 밖의 관련 용어의 PT가 포함될 수 있다). MedDRA 표준 검색어(SMQ)나 상위용어(HLT)처럼 여러 접근 방법이 있으며, 의뢰자는 적절하게 이를 고려하여야 한다.

As part of the sponsor’s responsibility to promptly review all SAEs under § 312.32(b), sponsors should review the verbatim (reported) term and how it was coded to a MedDRA PT to ensure that coding was appropriate. To define these medical concepts, sponsors should plan to prospectively group adverse event terms that represent closely related medical concepts (e.g., for the medical concept of renal failure, appropriate PTs might include PTs of renal failure, renal failure acute, renal failure chronic, renal impairment, acute prerenal failure, azotemia, urine output decreased, postoperative renal failure, and other relevant terms). Varying approaches are available, such as Standardized MedDRA Queries (SMQs) or Higher Level Terms (HLTs) that sponsors should consider as appropriate.

코딩에 관한 추가 논의는 업계용 가이던스 「Premarketing Risk Assessment」(2005년 3월)를 참조한다.

See the guidance for industry Premarketing Risk Assessment (March 2005) for additional discussion of coding.

§ 312.32(c)(4)에 따르면, 미국에서 시판 중이거나 허가된 의약품에 대해 IND에 따라 실시하는 임상시험의 의뢰자는, § 312.32의 보고 기준에 해당하고 국내 또는 해외 실시기관의 시험에서 관찰된 의심되는 이상반응에 대해 IND 안전성 보고를 제출하여야 한다. 의뢰자가 허가 보유자²⁶가 아닌 경우, 의뢰자는 그 보고를 시판 의약품의 허가 보유자에게도 전달하여야 한다. 의뢰자가 허가 보유자이기도 한 경우, 의뢰자는 관련 시판 후 안전성 보고 요건(예: §§ 314.80 또는 600.80)에서 정한 바에 따라 임상시험의 안전성 정보도 제출하여야 한다.

According to § 312.32(c)(4), a sponsor of a clinical study of a drug marketed or approved in the United States that is conducted under an IND must submit IND safety reports for suspected adverse reactions that meet reporting criteria under § 312.32 and are observed in the study at domestic or foreign sites. If the sponsor is not the application holder,²⁶ the sponsor should also forward the report to the application holder of the marketed drug. If the sponsor is also the application holder, the sponsor must also submit safety information from the clinical study as prescribed by the relevant postmarketing safety reporting requirements (e.g., under §§ 314.80 or 600.80).

또한 § 312.32(c)(1)(ii)에 따라 의뢰자는 IND에 따라 실시하지 않거나 의뢰자가 실시하지 않은 임상시험을 포함하여, 해당 의약품에 노출된 사람에게 유의한 위험을 시사하는 다른 시험의 결과를 보고하여야 한다. 일반적으로 그러한 결과는 임상시험계획서, 동의서, 임상시험자 자료집 또는 그 밖의 시험 수행 측면에서 안전성 관련 변경으로 이어질 것이다. 따라서 의뢰자가 시판 중이거나 허가된 의약품에 대해 IND를 열어 두고 있는 한, 비IND 시험을 포함한 해외 및 국내 시험의 안전성 정보는 IND에 보고하여야 한다. 의뢰자가 허가 보유자이기도 한 경우, 그러한 안전성 정보가 보고 기준에도 해당하면 IND에 따른 임상시험이 진행 중인지와 관계없이 시판 후 요건에 따라 보고하여야 한다.

In addition, under § 312.32(c)(1)(ii), a sponsor must report findings from other studies, including clinical studies that are not conducted under an IND or by the sponsor, that suggest a significant risk in humans exposed to the drug. Generally, such a finding would result in a safety-related change in the protocol, informed consent, investigator brochure, or other aspect of study conduct. Therefore, as long as the sponsor maintains an open IND for a marketed or approved drug, safety information from foreign and domestic studies, including non-IND studies, must be reported to the IND. If the sponsor is also the application holder, such safety information must be reported in accordance with the postmarketing requirements if it also meets the criteria for reporting, regardless of whether there is an ongoing clinical study under the IND.

미국에서 허가된 의약품에 대한 IND 의뢰자(허가 보유자일 수도 있다)가 임상시험 중인 의약품의 미국 또는 해외 상업적 판매 경험에서 나온 이상사례 자발적 보고(즉, 임상시험 밖에서 발생한 경험)를 알게 되면, 그 보고는 요구되는 시판 후 보고에 따라 제출하며, 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응의 기준에 해당하더라도 IND 안전성 보고로 따로 제출할 필요는 없다.

If the IND sponsor (who may also be the application holder) for a drug approved in the United States becomes aware of a spontaneous report of an adverse event from U.S. or foreign commercial marketing experience for the drug that is under investigation (i.e., an experience occurring outside of a clinical trial), the report would be submitted based on required postmarketing reporting and does not also need to be submitted as an IND safety report, even if it meets the criteria for being a serious and unexpected suspected adverse reaction.

의약품이 미국에서 허가되지도 시판되지도 않았지만 미국 밖에서 허가된 경우, IND에 따라 시험을 실시하는 의뢰자는 해외 상업적 판매 경험을 통해 입수한 중대한 이상반응이 IND 안전성 보고 기준에 해당하면 그에 대해 IND 안전성 보고를 제출하여야 한다(§ 312.32(c)(1)). 미국에 같은 활성 부분(active moiety)을 가진 허가 의약품이 없으면, 그러한 보고는 시판 후 보고로 FDA에 들어오지 않는다. 따라서 FDA가 그러한 안전성 정보를 받는 유일한 방법은 임상시험용 의약품의 IND를 통하는 것이다.

If a drug is not approved and not marketed in the United States but is approved outside the United States, a sponsor conducting a study under an IND must submit an IND safety report for serious adverse reactions received through foreign commercial marketing experience if the event meets reporting criteria for IND safety reports (§ 312.32(c)(1)). If there is no approved drug product in the United States that has the same active moiety, such reports would not come to FDA as a postmarketing report. Therefore, the only way for FDA to receive such safety information is through the IND for the investigational drug.

시험책임자에게 IND 안전성 보고를 보내는 목적은 임상시험 시험대상자를 보호하는 데 필요한 정보를 시험책임자에게 제공하는 것이다. 시험책임자가 더 이상 시험대상자를 등록하거나 모니터링하지 않고 실시기관이 공식적으로 종료되면, 이 정보는 더 이상 필요하지 않다. 시험책임자에게 IND 안전성 보고를 보내는 종료 시점은 임상시험계획서에 기술할 수 있다. 종료 시점이 정해져 있지 않으면, 실시기관이 공식적으로 종료된 후에는 의뢰자는 보통 그 실시기관에 IND 안전성 보고를 계속 보낼 필요가 없고, 시험책임자도 이를 받거나 검토할 필요가 없다(일반적으로 § 312.32(c)(1) 참조).

The purpose of sending IND safety reports to investigators is to provide investigators with the information they need to protect clinical trial participants. Once investigators are no longer enrolling or monitoring participants and the site is officially closed, this information is no longer necessary. Cutoff dates for sending IND safety reports to investigators may be described in the protocol. If no cutoff dates are specified, once a site has been officially closed out, the sponsor usually does not need to continue sending IND safety reports to that site, and an investigator does not need to receive or review them (see generally § 312.32(c)(1)).

드문 경우에는 지연 독성과 관련된 안전성 정보가 실시기관이 공식적으로 종료된 후에 보고될 수 있다. 예를 들어 임상시험용 의약품을 투여받은 시험대상자에게 영향을 줄 지연 독성이 발견되면, 필요한 경우 시험대상자를 추적 관찰할 수 있도록 시험책임자에게 알려야 한다(예: 유전자치료제의 장기 추적조사 중 발견되어 보고되는 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응).

In unusual cases, safety information related to delayed toxicity may be reported after a site is officially closed out. For example, if a late toxicity is discovered that would affect participants who received the investigational drug, the investigator should be notified so participants can be followed up with if necessary (e.g., serious unexpected suspected adverse reactions that are detected and reported during the long-term follow-up for gene therapy products).

업계용 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format: IND Safety Reports」(2024년 4월)는 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응에 대해 § 312.32(c)(1)(i)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고로 제출하는 내용의 전자 형식에 관하여 FD&C법 745A(a)항의 전자 제출 요건을 시행한다.²⁸ 그 가이던스에서 논의한 바와 같이, § 312.32(c)(1)(i)(A), (B), (C)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고 유형은 한 명 이상의 시험대상자의 개별 자료를 담고 있으므로 개별 이상사례 보고(ICSR)로 FDA 이상사례 보고 시스템(FAERS)에 제출하여야 한다.

The guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format: IND Safety Reports (April 2024) implements the electronic submission requirements of section 745A(a) of the FD&C Act for the electronic format of the content submitted for IND safety reports that are required under § 312.32(c)(1)(i) for serious and unexpected suspected adverse reactions.²⁸ As discussed in the guidance, IND safety report types required under § 312.32(c)(1)(i)(A), (B), and (C) contain individual data from one or more participants and should be submitted as individual case safety reports (ICSRs) to the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).

§ 312.32(c)(1)(ii), (iii), (iv)에 따라 요구되는 그 밖의 IND 안전성 보고 유형은 공개 및 비공개 시험관내, 동물, 역학 또는 임상 시험에서 얻은 전반적 결과나 통합 분석의 보고, 그리고 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가 보고이다. 의뢰자는 이러한 그 밖의 유형의 보고를 전자 공통기술문서(eCTD) 형식의 서술 형식으로 제출하여야 하며, FAERS에 제출하지 않아야 한다.

Other types of required IND safety reports under § 312.32(c)(1)(ii), (iii), and (iv) are reports of overall findings or pooled analyses from published and unpublished in vitro, animal, epidemiological, or clinical studies and reports of increased rates of occurrences of expected serious suspected adverse reactions. The sponsor should submit these other types of reports in a narrative format in electronic common technical document (eCTD) format and should not submit these reports to FAERS.

FAERS에 정형화된 자료 요소로 안전성 정보를 제출하면, 임상시험 수행 중 발생하는 잠재적 안전성 신호를 검토하고 추적하는 FDA의 능력이 향상되고, 의뢰자에게는 ICH 업계용 가이던스 「E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Implementation Guide — Data Elements and Message Specification; and Appendix to the Implementation Guide — Backwards and Forwards Compatibility」 지침 및 다른 규제당국에 대한 보고 요건과 일치하는 보고 형식이 제공된다.

Submission of safety information to FAERS as structured data elements will improve FDA’s ability to review and track potential safety signals that occur during the conduct of clinical trials and will provide sponsors with a reporting format that is consistent with the ICH guidance for industry E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Implementation Guide — Data Elements and Message Specification; and Appendix to the Implementation Guide — Backwards and Forwards Compatibility guidelines and reporting requirements to other regulatory agencies.

업계용 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format: IND Safety Reports」에 명시된 전자 제출 요건이 2026년 4월 1일 시행되기 전까지는, 중대하고 예상하지 못한 의심되는 이상반응에 대한 IND 안전성 보고를 전자적으로 제출하는 의뢰자에게 가장 최근 시행된 eCTD 가이던스²⁹가 계속 적용된다. FDA는 전자 제출 프로그램의 시행 기간의 일환으로 FAERS에 제출한 IND 안전성 보고도 받는다. 전자 제출 시행 기간 동안 의뢰자가 ICH E2B(R3) 데이터 표준을 사용하여 IND 안전성 보고를 FAERS에 제출하기로 선택한 경우, 그 IND 안전성 보고는 더 이상 eCTD 형식으로 제출하지 않아야 한다.

Until the electronic submission requirements specified in the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format: IND Safety Reports become effective on April 1, 2026, the most recent effective version of the eCTD guidance²⁹ will continue to apply to sponsors electronically submitting IND safety reports for serious and unexpected suspected adverse reactions. FDA will also accept IND safety reports to FAERS as part of an implementation period of the electronic submission program. During the implementation period of electronic submission, if sponsors choose to submit IND safety reports to FAERS using the ICH E2B(R3) data standards, they should no longer submit those IND safety reports in eCTD format.

의뢰자는 IND 안전성 보고를 FAERS에 제출할 때 ESG NextGen(Electronic Submission Gateway Next Generation) 또는 안전성 보고 포털(SRP)을 사용하여야 한다. 시행 기간 동안의 전자 제출 절차에 관한 자세한 정보는 FAERS 전자 제출 웹페이지³⁰를 참조한다.

Sponsors must use either the Electronic Submission Gateway Next Generation (ESG NextGen) or the Safety Reporting Portal (SRP) when submitting IND safety reports to FAERS. See the FAERS Electronic Submissions web page³⁰ for more information on the electronic submission process during the implementation period.

IND 안전성 보고는 해당 의약품이 투여되고 있는 의뢰자의 모든 IND에 제출하여야 한다(§ 312.32(c)(1)). IND 안전성 보고를 FAERS 데이터베이스에 제출할 때, 의뢰자는 교차 보고를 포함한 적절한 IND 번호 자료 필드에 관한 정보는 「Electronic Submission of IND Safety Reports — Technical Conformance Guide」(기술 적합성 안내서)³¹를 참조하여야 한다.

IND safety reports must be submitted to all of the sponsor’s INDs under which the drug is being administered (§ 312.32(c)(1)). When submitting IND safety reports to the FAERS database, sponsors should refer to the Electronic Submission of IND Safety Reports — Technical Conformance Guide (Technical Conformance Guide)³¹ for information on appropriate IND number data fields, including cross-reporting.

기술 적합성 안내서는 § 312.32(c)(1)(i)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고를 FAERS에 제출하는 데 관한 일반 정보와 형식을 논의하고, 해당 IND에 대해 FAERS 제출 요건이 시행되기 전에 그러한 보고를 FAERS에 제출하기로 선택한 의뢰자를 위한 권고를 제시한다.³²

The Technical Conformance Guide discusses general information and the format for the submission of IND safety reports required under § 312.32(c)(1)(i) to FAERS and provides recommendations to sponsors who elect to submit such reports to FAERS before the requirement for submission to FAERS is in effect for applicable INDs.³²

다른 시험에서 얻은 결과(§ 312.32(c)(1)(ii)), 동물 또는 시험관내 시험에서 얻은 결과(§ 312.32(c)(1)(iii)), 예상되는 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가 결과(§ 312.32(c)(1)(iv))에 대한 IND 안전성 보고는 eCTD 형식으로 전자 제출하여야 한다.³⁴ 결과가 전문 또는 초록 형태로 발표된 경우, 의뢰자는 발표 자료 사본을 포함하여야 한다. 의뢰자는 이러한 그 밖의 유형의 보고를 eCTD 형식의 서술형 보고서로 제출하여야 하며 FAERS에 제출하지 않아야 한다.³⁵ eCTD 규격과 가이던스에 관한 전체 정보는 FDA eCTD 웹사이트³⁶에서 찾을 수 있으며, 의뢰자는 도움이 필요하면 ESUB@fda.hhs.gov 로 연락할 수 있다.

IND safety reports are required to be submitted electronically in eCTD format for findings from other studies (§ 312.32(c)(1)(ii)), findings from animal or in vitro testing (§ 312.32(c)(1)(iii)), and findings of an increased rate of occurrence of expected serious suspected adverse reactions (§ 312.32(c)(1)(iv)).³⁴ If the findings are published, in full or in abstract form, the sponsor should include a copy of the publication. The sponsor should submit these other types of reports in a narrative report in eCTD format and should not submit the reports to FAERS.³⁵ Complete information on eCTD specifications and guidance can be found on the FDA eCTD website,³⁶ and sponsors may contact ESUB@fda.hhs.gov for assistance.

FDA는 비상업적 IND에 관한 모든 제출을 FD&C법 745A(a)항에 따른 전자 제출 요건에서 면제하였다.³⁷ 745A(a)항 면제의 목적상, 비상업적 IND라는 용어는 상업적 유통을 목적으로 하지 않는 제품에 대한 IND를 가리키며, 시험자 주도 IND와 확대 접근 IND(예: 응급 사용 IND, 치료 IND)를 포함한다.³⁸ 비상업적 IND(및 관련 IND 안전성 보고)는 FD&C법 745A(a)항의 요건에서 면제되지만, FDA는 비상업적 IND 의뢰자도 이 가이던스 VIII.A항과 VIII.B항에 따라 IND 안전성 보고를 전자 제출할 것을 권장한다.³⁹

FDA has exempted all submissions regarding noncommercial INDs from the electronic submission requirements under section 745A(a) of the FD&C Act.³⁷ For the purposes of the section 745A(a) exemption, the term noncommercial IND refers to an IND for a product that is not intended for commercial distribution and includes investigator-sponsored INDs and expanded access INDs (e.g., emergency use INDs and treatment INDs).³⁸ Although noncommercial INDs (and their associated IND safety reports) are exempt from the requirements of section 745A(a) of the FD&C Act, FDA encourages the electronic submission of IND safety reports from sponsors of noncommercial INDs as per sections VIII.A and VIII.B of this guidance.³⁹

745A(a)항에 따른 전자 제출 요건이 면제되는 IND를 가진 의뢰자로서, § 312.32(c)(1)(i)(A), (B), (C)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고를 FAERS에 제출하지 않거나 § 312.32(c)(1)(ii), (iii), (iv)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고를 eCTD 형식으로 제출하지 않는 의뢰자는 다음 방법에 따라 IND 안전성 보고를 제출하여야 한다.

Sponsors with INDs that are exempted from the electronic submission requirement under section 745A(a) and who are not submitting IND safety reports required under § 312.32(c)(1)(i)(A), (B), and (C) to FAERS or IND safety reports required under § 312.32(c)(1)(ii), (iii), and (iv) in eCTD format should submit IND safety reports according to the following options:

FDA는 745A(a)항 전자 보고 요건이 면제되는 IND의 의뢰자에게, 그러한 면제 대상 제출에 사용하여야 하는 대체 전자 형식을 설명하는 가이던스를 제공하였다.⁴⁰ § 312.32(c)(1)(i)에 따라 요구되는, 한 명 이상의 시험대상자의 개별 자료를 담은 IND 안전성 보고는 Form FDA 3500A를 사용하여 FDA에 제출하여야 하며, 업계용 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Alternate Electronic Format」(2022년 6월)에 따라 대체 전자 형식의 PDF(portable document format) 제출물로 전자 제출하여야 한다.

FDA has provided guidance to sponsors of INDs exempted from the 745A(a) electronic reporting requirements describing an alternate electronic format sponsors should use for submissions covered under such exemption.⁴⁰ An IND safety report containing individual data from one or more participants required under § 312.32(c)(1)(i) should be submitted to FDA using Form FDA 3500A and should be submitted electronically as a portable document format (PDF) submission in the alternate electronic format according to the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Alternate Electronic Format (June 2022).

§ 312.32(c)(1)(ii), (iii), (iv)에 따라 요구되는 그 밖의 IND 안전성 보고 유형은 한 명 이상의 시험대상자의 개별 자료를 담고 있지 않으며, 공개 및 비공개 시험관내, 동물, 역학 또는 임상 시험에서 얻은 전반적 결과나 통합 분석의 보고와 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가 보고이다. 의뢰자는 이러한 그 밖의 유형의 보고를 서술 형식으로 FDA에 제출하여야 하며, 대체 전자 형식의 PDF 제출물로 전자 제출하여야 한다.⁴¹

Other types of IND safety reports required under § 312.32(c)(1)(ii), (iii), and (iv), which do not contain individual data from one or more participants, are reports of overall findings or pooled analyses from published and unpublished in vitro, animal, epidemiological, or clinical studies and reports of increased rates of occurrences of serious suspected adverse reactions. The sponsor should submit these other types of reports to FDA using a narrative format and should submit these other types of reports electronically as a PDF submission in the alternate electronic format.⁴¹

이 권고는 연방 기관들이 업무 프로세스와 기록 관리를 완전한 전자 환경으로 전환하려는 노력과 일치한다.⁴²

This recommendation is consistent with the efforts of Federal Agencies to transition their business processes and recordkeeping to a fully electronic environment.⁴²

IND 안전성 보고를 FAERS, eCTD 형식 또는 대체 전자 형식으로 제출하지 않는 경우, 안전성 보고는 그 밖의 신속한 전달 수단(예: 전화, 팩스, 이메일)을 통해 Form FDA 3500A로 제출할 수 있다. 의뢰자는 Form FDA 3500A에서 IND 안전성 보고 제출에 해당하는 모든 부분을 작성하여야 한다.⁴³ 의뢰자가 IND 안전성 보고를 팩스나 이메일로 제출하려는 경우, 그 IND의 심사를 담당하는 FDA 심사부서의 규제 프로젝트 관리자(Regulatory Project Manager)와 프로젝트 관리팀장(Chief, Project Management Staff) 앞으로 제출하여야 한다.

If the IND safety report is not submitted to FAERS, in eCTD format, or in an alternate electronic format, a safety report may be submitted on a Form FDA 3500A via other means of rapid communication (e.g., telephone, fax, email). The sponsor should complete all sections of Form FDA 3500A that apply to IND safety report submissions.⁴³ If the sponsor intends to submit IND safety reports by fax or email, the sponsor should address the submissions to the Regulatory Project Manager and the Chief, Project Management Staff in the FDA review division that has responsibility for review of the IND.

또한 의뢰자가 IND 안전성 보고를 이메일로 제출하려는 경우, FDA는 의뢰자가 FDA와 보안 이메일 계정을 확보할 것을 권고한다.⁴⁴

In addition, if the sponsor intends to submit IND safety reports by email, FDA recommends that the sponsor obtain a secure email account with FDA.⁴⁴

집계 분석에 근거하여 제출이 요구되는 IND 안전성 보고에는 증례와 의뢰자가 수행한 분석을 요약하는 서술형 요약 보고서를 포함하여야 하며, 분석에 기여한 모든 개별 증례를 확인하여야 한다. 서술형 요약 보고서에는 집계 분석 결과 때문에 보고 대상이 되는 개별 증례의 분석 요약을 포함하여야 한다. 의뢰자는 분석 요약에 무엇을 포함할지 판단하여 정하여야 한다. 일반적으로 이 요약에는 다음이 포함되어야 한다.

IND safety reports required for submission based on aggregate analyses should include a narrative summary report that provides a summary of the cases and the analysis the sponsor conducted and should identify all individual cases that contributed to the analysis. The narrative summary report should include a summary of the analysis of the individual cases that are reportable because of aggregate analysis findings. Sponsors should use judgment in deciding what to include in the summary of the analysis. Generally, this summary should include:

또한 서술형 요약 보고서에는 유사한 의심되는 이상반응에 관해 이전에 제출한 IND 안전성 보고를 모두 확인하여야 하며, 의뢰자는 모든 IND 안전성 보고에 요구되는 바와 같이 이전의 유사한 보고나 그 밖의 관련 정보에 비추어 그 의심되는 이상반응의 의미를 분석하여야 한다(§ 312.32(c)(1)).

Additionally, the narrative summary report must identify any previously submitted IND safety reports concerning a similar suspected adverse reaction, and the sponsor must analyze the significance of the suspected adverse reaction in light of previous, similar reports or any other relevant information, as required for all IND safety reports (§ 312.32(c)(1)).

FDA에 제출하기 전에, 집계 분석에 대한 IND 안전성 보고를 구성하는 각 개별 증례는 FDA가 사건을 평가하는 데 필요한 자료를 포함하도록 눈가림 해제하여야 한다. (참여 시험책임자에게 집계 분석을 보고하는 것에 관해서는 이 가이던스 VI.D항 참조.)

Before submission to FDA, each individual case that comprises an IND safety report of an aggregate analysis should be unblinded to include data that is necessary for FDA to evaluate the event. (See section VI.D of this guidance for reporting aggregate analyses to participating investigators.)

§ 312.32(c)(1)(i)(C)에 따라 예견되는 SAE의 집계 분석 결과로 IND 안전성 보고를 제출할 때, 의뢰자는 집계 분석에 기여한 각 ICSR을 FAERS에 제출하여야 한다. 여러 IND에서 발생한 그러한 보고의 경우, 의뢰자는 § 312.32(c)(1)(i)(C)에 따른 집계 분석 IND 안전성 보고에 포함할 적절한 자료 요소, 뒷받침하는 모든 IND 안전성 보고를 서술형 요약 보고서에 연결하는 방법, 서술형 요약 보고서를 넣을 위치에 관한 지침은 기술 규격 문서 「FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products」를 참조하여야 한다.

When submitting IND safety reports that are a result of aggregate analysis of anticipated SAEs under § 312.32(c)(1)(i)(C), the sponsor should submit each ICSR that contributed to the aggregate analysis to FAERS. For such reports that occurred under multiple INDs, sponsors should reference the technical specifications document FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products for instructions on the appropriate data elements to include in IND safety reports from aggregate analyses as per § 312.32(c)(1)(i)(C); on how to link all supporting IND safety reports to the narrative summary report; and on where to include the narrative summary report.

이 정보는 둘 이상의 증례를 포함하고 서술형 요약 보고서가 제공되는, § 312.32(c)(1)(i)(B)에 따라 제출하는 IND 안전성 보고에도 적용될 수 있다.⁴⁵

This information may also be applicable for IND safety reports submitted as per § 312.32(c)(1)(i)(B) that include more than one case and where a narrative summary report is provided.⁴⁵

§ 312.32(c)(1)(iv)에 따라 요구되는 IND 안전성 보고는 eCTD 형식으로 제출하여야 한다. (이 가이던스 VIII.B항 참조.)

IND safety reports required under § 312.32(c)(1)(iv) should be submitted in eCTD format. (See section VIII.B of this guidance.)

IND 안전성 보고를 FDA와 모든 참여 시험책임자에게 제출하는 기한은, 의심되는 이상반응이나 그 밖의 정보가 보고 대상에 해당한다고 의뢰자가 판단한 후 가능한 한 빨리, 늦어도 15일(역일) 이내이다(§ 312.32(c)(1)). 둘 이상의 사건에 대한 IND 안전성 보고(예: § 312.32(c)(1)(i)(B) 및 (C)에 따라 보고 대상에 해당하는 사건의 보고와 중대한 의심되는 이상반응의 발생률 증가(§ 312.32(c)(1)(iv)))에 적용되는 보고 기한을 기술하도록 IND 안전성 보고 규정이 개정되었는데, 이러한 사건은 일반적으로 보고 기준에 해당한다고 판단하기까지 둘 이상의 발생이 필요하기 때문이다. 따라서 첫 사건을 처음 입수한 날짜는 그 정보를 보고하여야 한다고 판단한 시점보다 훨씬 앞설 가능성이 높다.

The time frame for submitting an IND safety report to FDA and all participating investigators is as soon as possible but no later than 15 calendar days after the sponsor determines that the suspected adverse reaction or other information qualifies for reporting (§ 312.32(c)(1)). The IND safety reporting regulations were modified describing the reporting time frame applicable to IND safety reports of more than one event (e.g., reports of events qualifying for reporting under § 312.32(c)(1)(i)(B) and (C) and increases in rates of occurrence of serious suspected adverse reactions (§ 312.32(c)(1)(iv)), because these events generally require more than one occurrence to make the determination that the event meets the criteria for reporting. Thus, the date of initial receipt of the first event would likely be well before it was determined that the information must be reported.

FDA는 단일 증례로 해석할 수 있는 사건(즉, 흔하지 않고 의약품 노출과 강하게 연관된 것으로 알려진 사건(§ 312.32(c)(1)(i)(A)))은 보고 기준에 해당한다는 것이 즉시 분명하므로, 의뢰자가 그 정보를 처음 입수한 날부터 15일(역일) 이내에 FDA에 보고될 것으로 기대한다(§ 312.32(c)(1)). 인과관계 평가에 둘 이상의 발생이 필요한 사건과 집계로 평가하는 사건의 경우, 기한은 의뢰자가 그 사건이 신속보고 대상에 해당한다고 판단한 날부터 시작된다. 이는 예를 들어 불완전한 증례는 그 사건이 IND 안전성 보고 대상인지 판단할 수 있도록 추가 정보를 얻기 위해 신속히 추적하여야 한다는 뜻이다(§ 312.32(d)).

FDA expects that events that are interpretable as single cases (i.e., uncommon and known to be strongly associated with drug exposure (§ 312.32(c)(1)(i)(A)) will be reported to FDA within 15 calendar days from sponsor’s initial receipt of the information because it will be immediately apparent that such events meet the reporting criteria (§ 312.32(c)(1)). For events that require more than one occurrence to assess causality and events evaluated in the aggregate, the time clock starts from whatever date the sponsor determines that the events qualify for expedited reporting. This means that, for example, incomplete cases must be promptly followed up for additional information so that a determination can be made about whether the event is reportable as an IND safety report (§ 312.32(d)).

§ 312.32(d)(3)에 따르면 —

Under § 312.32(d)(3) —

이는 단일 사건과 집계 사건의 보고, 그리고 개별적으로 또는 집계로 7일 또는 15일 보고에 해당하는 사건에 적용된다. FDA는 집계 자료에 근거한 IND 안전성 보고 제출에 관해 의뢰자에게 권고할 책임이 있는 주체가, 의뢰자가 § 312.32에 따른 의무를 이행할 수 있도록 그 권고를 의뢰자에게 신속히 제공할 것으로 기대한다. 의뢰자는 IND 안전성 보고 기준에 해당하는지 판단하기 위해 그 정보를 신속히 검토하여야 한다(§ 312.32(b)).

This applies to reporting of single and aggregate events and to events that would individually or in the aggregate qualify for either 7- or 15-day reporting. FDA expects that any entity responsible for making recommendations to the sponsor regarding submitting an IND safety report based on aggregate data will promptly provide the recommendation to the sponsor so that the sponsor can meet its obligations under § 312.32. The sponsor must promptly review the information to determine whether the IND safety reporting criteria have been met (§ 312.32(b)).

예상하지 못한 치명적이거나 생명을 위협하는 의심되는 이상반응은 특히 중요한 안전성 정보이므로 FDA에 더 신속하게 보고하여야 한다(§ 312.32(c)(2)). 예상하지 못한 치명적이거나 생명을 위협하는 의심되는 이상반응을 FDA에 보고하는 요건은 의뢰자가 그 정보를 처음 입수한 후 가능한 한 빨리, 늦어도 7일(역일) 이내이다(§ 312.32(c)(2)).

Unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reactions represent especially important safety information and must be reported more rapidly to FDA (§ 312.32(c)(2)). The requirement for reporting any unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reaction to FDA is as soon as possible but no later than 7 calendar days after the sponsor’s initial receipt of the information (§ 312.32(c)(2)).

7일 및 15일 보고의 0일은 (1) 단일 증례로 해석할 수 있는 증례의 정보를 의뢰자가 처음 입수한 날 또는 (2) 여러 증례가 신속보고 대상에 해당한다고 의뢰자가 판단한 날로 본다.

Day zero for 7- and 15-day reports is considered as (1) the day the sponsor initially receives information for a case that is interpretable as a single case or (2) the day the sponsor determines that multiple cases qualify for expedited reporting.

FDA가 추가 자료나 정보를 요청하면, 의뢰자는 요청을 받은 후 가능한 한 빨리, 늦어도 15일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다(§ 312.32(c)(1)(v)). 또한 의뢰자는 7일 또는 15일 IND 안전성 보고에 대한 관련 추적 정보를 입수하는 즉시 제출하여야 한다(§ 312.32(d)(2)). (이 가이던스 IX항 참조.)

If FDA requests any additional data or information, the sponsor must submit it to FDA as soon as possible but no later than 15 calendar days after receiving the request (§ 312.32(c)(1)(v)). Additionally, the sponsor must submit relevant follow-up information to a 7- or 15-day IND safety report as soon as the information is available (§ 312.32(d)(2)). (See section IX of this guidance.)

7일 및 15일 보고 기한의 0일과 이상사례 발생일은 같지 않을 수 있다. FDA는 이상사례 발생일을 이상사례가 처음 발현한 실제 날짜 또는 가장 타당한 추정 날짜로 본다.⁴⁶ FDA는 이상사례가 처음 발현한 날짜를 시험대상자가 그 이상사례와 관련된 증상을 처음 겪은 날로 해석한다. FDA는 이 판단이 항상 간단하지는 않으며 전구 증상을 이상사례와 연관 짓는 데 임상적 판단이 필요하다는 것을 인정한다.

Day zero for the 7- and 15-day reporting time frames and the date of the adverse event may not be the same. FDA considers the date of an adverse event to be the actual or best estimate of the date of first onset of the adverse event.⁴⁶ FDA interprets the date of first onset of the adverse event to be the date that the participant first experienced the symptoms that were related to the adverse event. FDA recognizes that this determination is not always straightforward and requires clinical judgment to relate the prodromal symptoms to the adverse event.

대부분의 IND 안전성 보고는 임상시험에서 관찰된 사항에서 나온다. 임상시험 환경에서는 정보가 보통 통제된 환경에서 수집되므로, 의심되는 이상반응을 평가하는 데 필요한 정보(예: FAERS 데이터베이스⁴⁷에 제출하는 IND 안전성 보고로서)는 일반적으로 쉽게 확보할 수 있다. 의심되는 이상반응을 평가하는 데 필요한 정보가 빠져 있거나 알 수 없으면, 의뢰자는 보고 출처로부터 그 정보를 적극적으로 구하여야 한다. 시험대상자가 임상시험 참여 동의를 철회한 경우, FDA는 동의 철회 후에는 그 보고가 공개 기록과 연관되어 있지 않은 한 의뢰자가 그 시험대상자와 관련된 SAE 보고를 계속 제공할 수 없음을 인정한다.

Most IND safety reports are derived from observations from clinical trials. In the setting of a clinical trial, information is usually collected in a controlled environment so that the information needed to evaluate the suspected adverse reaction (e.g., as an IND safety report submitted to the FAERS database⁴⁷) is generally readily available. If any information necessary to evaluate the suspected adverse reaction is missing or unknown, the sponsor should actively seek such information from the source of the report. In the event that the participant withdraws consent from participating in a clinical trial, FDA recognizes that the sponsor cannot continue to provide SAE reports related to that participant once the consent is withdrawn unless those reports are associated with publicly available records.

이전에 제출한 IND 안전성 보고와 관련하여 의뢰자가 얻은 관련 추가 정보는 최초 IND 안전성 보고와 같은 고유 증례 식별번호/제조업자 관리번호를 사용하여 추적 IND 안전성 보고(Follow-up IND Safety Report)로 FAERS 데이터베이스에 정보를 입수하는 즉시 지체 없이 제출하여야 하며(§ 312.32(d)(2)), 늦어도 의뢰자가 그 정보를 받은 후 15일(역일) 이내에 제출하여야 한다. 의뢰자는 추가 정보를 얻기 위한 노력의 기록을 유지하여야 한다.

Any relevant additional information obtained by the sponsor that pertains to a previously submitted IND safety report must be submitted as a Follow-up IND Safety Report to the FAERS database using the same unique case identification number/manufacturer control number as the initial IND safety report without delay, as soon as the information is available (§ 312.32(d)(2)), but should be submitted no later than 15 calendar days after the sponsor receives the information. The sponsor should maintain records of its efforts to obtain additional information.

예를 들어 최초 IND 안전성 보고를 제출한 후 병용약물에 관한 정보를 얻었고 그 정보가 의심되는 이상반응을 평가하는 데 관련이 있으면, 의뢰자는 그 정보를 입수하는 즉시 추적 IND 안전성 보고를 제출하여야 한다(§ 312.32(d)(2)). 그러나 의뢰자가 의심되는 이상반응 평가와 관련이 없는 그 밖의 정보를 얻은 경우, 그 정보의 기록은 의뢰자가 유지하여야 하며, 해당하는 경우 정보 보완(information amendment)(§ 312.31)이나 IND 연차 보고(§ 312.33)로 제출하여야 한다.

For example, if information on concomitant medications is obtained after the initial IND safety report is submitted and such information is relevant to evaluating the suspected adverse reaction, a sponsor must submit a Follow-up IND Safety Report as soon as the information is available (§ 312.32(d)(2)). However, if the sponsor obtains other information that is not relevant to evaluating the suspected adverse reaction, records of such information should be maintained by the sponsor and, if applicable, submitted in an information amendment (§ 312.31) or in an IND annual report (§ 312.33).

추적 정보가 IND 안전성 보고와 관련이 있는지 의뢰자가 판단하는 데 도움이 되도록, FDA는 이 항에서 일반적으로 추적 IND 안전성 보고가 필요한 정보 유형에 관한 추가 안내를 제공한다.

To help sponsors determine whether follow-up information is relevant to an IND safety report, FDA provides in this section additional guidance on the types of information that generally would require a follow-up IND safety report.

§ 312.32(c)(1)(i)(A) 및 (B)에 따라 IND 안전성 보고로 제출된 개별 증례의 경우, 추적 IND 안전성 보고 요건을 촉발하는 정보 유형의 예로는 (1) 이상사례 진단의 변경, (2) 이상사례 결과의 중요한 변화(예: 사망), (3) 부검 소견, (4) 인과관계 평가에 유의하게 영향을 주는 그 밖의 새로운 정보가 있다.

For an individual case that was submitted as an IND safety report under § 312.32(c)(1)(i)(A) and (B), examples of the types of information that trigger the follow-up IND safety reporting requirements include (1) a change in diagnosis of the adverse event, (2) an important change in outcome of the adverse event (e.g., death), (3) autopsy findings, and (4) other new information that significantly impacts the assessment of causality.

§ 312.32(c)(1)(i)(C) 및 (c)(1)(iv)에 따라 IND 안전성 보고로 제출된 집계 자료의 경우, 추적 IND 안전성 보고 요건을 촉발하는 정보 유형의 예로는 (1) 집계로 볼 때 최초 집계 보고 대비 발생률의 유의한 변화를 시사하는 이상사례의 추가 발생, (2) 집계 보고를 구성하는 개별 사건에 관한 정보로서, 의약품이 사건을 일으켰을 합리적 가능성이 더 이상 없게 될 정도로 인과관계 평가에 유의하게 영향을 주거나 이상사례와 의약품 사이의 인과관계를 강화하는 정보가 있다. 의뢰자는 이상사례의 추가 발생이 임상시험계획서나 임상시험자 자료집에 기재된 것보다 중대한 의심되는 이상반응 발생률의 임상적으로 중요한 증가를 나타내는지 평가하여야 하며, 그러한 증가는 § 312.32(c)(1)(iv)에 따라 보고하여야 한다.

For aggregate data that were submitted as an IND safety report under § 312.32(c)(1)(i)(C) and (c)(1)(iv), examples of the type of information that would trigger follow-up IND safety reporting requirements include (1) additional occurrences of the adverse event that, in the aggregate, suggest a significant change in the rate of occurrence from the initial aggregate report and (2) information about individual events that comprise the aggregate report that significantly impacts the assessment of causality such that there is no longer a reasonable possibility that the drug caused the event or strengthens the causal relationship between the adverse event and the drug. The sponsor should evaluate whether additional occurrences of the adverse event represent a clinically important increase in the rate of a serious suspected adverse reaction over that listed in the protocol or investigator brochure, which must be reported under § 312.32(c)(1)(iv).

§ 312.32에 따른 IND 안전성 보고 요건은 IND에 따라 실시하는 BA 및 BE 시험에 적용된다. § 320.31(d)에 따른 IND 면제 조건을 충족하는 BA 및 BE 시험은 IND에 따라 실시하지 않으므로 IND 안전성 보고 요건의 적용을 받지 않는다. 사람 대상 특정 생체내 BA 및 BE 시험을 § 312.32에 따른 IND 안전성 보고 요건을 포함한 part 312의 요건에서 면제했던 이전의 § 320.31(d)는 이러한 시험에 대해 별도의 안전성 보고 요건을 정하지 않았다.

The IND safety reporting requirements under § 312.32 apply to BA and BE studies that are conducted under an IND. BA and BE studies that meet the conditions for IND exemption under § 320.31(d) are not conducted under an IND and are not subject to the IND safety reporting requirements. Earlier iterations of § 320.31(d) that also exempted certain in vivo BA and BE studies in humans from the requirements of part 312, including the IND safety reporting requirements under § 312.32, did not establish separate safety reporting requirements for these studies.

FDA가 2010년 § 320.31(d)를 개정한 최종 규칙의 전문(preamble)에서 밝힌 바와 같이, FDA는 “시험에 등록되는 시험대상자 수가 적고, 시험대상자가 보통 건강한 지원자이며, 의약품 노출이 대개 짧기 때문에 [BA 또는 BE] 시험에서 중대한 이상사례가 발생하는 것은 매우 드물다”고 판단하였다.⁴⁸ 그러나 같은 이유로 “[BA 또는 BE 시험에서] 중대한 이상사례가 발생하면 그것이 무엇이든 관심 대상이다.” 따라서 FDA는 특정 BA 및 BE 시험이 § 312.32의 IND 안전성 보고 요건을 포함한 part 312의 요건에서 면제되는 조건 중 하나로 SAE 보고를 요구하도록 § 320.31(d)를 개정하였다(§ 320.31(d)(3) 참조).

As FDA stated in its preamble to the final rule updating § 320.31(d) in 2010, the Agency determined that “the occurrence of a serious adverse event is very unusual in a [BA or BE] study because the number of participants enrolled in the study is small, the participants are usually healthy volunteers, and drug exposure is typically brief.”⁴⁸ However, for these same reasons, “the occurrence of any serious adverse event [in a BA or BE study] is of interest.” Therefore, FDA revised § 320.31(d) to require reporting of SAEs as one of the conditions under which certain BA and BE studies are exempt from the requirements of part 312, including from the IND safety reporting requirements in § 312.32 (see § 320.31(d)(3)).

이 안전성 정보를 적시에 검토하는 것은, 시험대상자가 건강한 지원자이든 특정 질환을 가진 사람이든, 그리고 시험이 단회 투여 설계이든 항정상태 설계이든, BA/BE 시험 시험대상자의 안전을 보장하는 데 매우 중요하다.

Timely review of this safety information is critical to ensuring the safety of BA/BE study participants, whether they are healthy volunteers or individuals with the specified medical condition and whether the trial has a single-dose or steady-state design.

IND 면제 BA 또는 BE 시험을 실시하는 자(모든 임상시험수탁기관 포함)는 시험 수행 중 시험약 또는 대조약에서 관찰된 모든 SAE를, 그 사건이 의약품과 관련된 것으로 보는지와 관계없이, 그 발생을 알게 된 후 가능한 한 빨리, 어떠한 경우에도 15일(역일) 이내에 FDA와 모든 참여 시험책임자에게 알려야 한다(§ 320.31(d)(3)). 여기에는 예를 들어 참조의약품의 승인된 표시기재(labeling), 임상시험자 자료집, 임상시험계획서에 기재된 SAE도 포함된다.

The person conducting an IND-exempt BA or BE study, including any contract research organization, must notify FDA and all participating investigators of any SAE observed for the test or reference drug during conduct of the study, regardless of whether the event is considered drug-related, as soon as possible but in no case later than 15 calendar days after becoming aware of its occurrence (§ 320.31(d)(3)). This includes, for example, SAEs listed in the reference listed product’s approved labeling, the investigator brochure, and the protocol.

SAE를 평가하는 데 필요한 정보가 빠져 있거나 알 수 없으면, 시험을 실시하는 회사는 그 정보를 적극적으로 구하고 추가 정보를 얻기 위한 노력의 기록을 유지하여야 한다. 이전에 제출한 안전성 보고와 관련하여 얻은 관련 추가 정보는 입수하는 즉시 추적 생체이용률/생물학적 동등성 안전성 보고(Follow-up Bioavailability/Bioequivalence Safety Report)로 제출하여야 하며(§ 320.31(d)(3)), 늦어도 회사가 그 정보를 받은 후 15일(역일) 이내에 제출하여야 한다.

If any information necessary to evaluate the SAE is missing or unknown, the company conducting the study should actively seek such information and maintain records of efforts to obtain additional information. Any relevant additional information obtained that pertains to a previously submitted safety report must be submitted as a Follow-up Bioavailability/Bioequivalence Safety Report as soon as the information is available (§ 320.31(d)(3)) but should be submitted no later than 15 calendar days after the company receives the information.

또한 FDA가 요청하면, 시험을 실시하는 회사는 FDA가 필요하다고 판단하는 추가 자료나 정보(예: 병원 기록, 부검 보고서)를 요청을 받은 후 가능한 한 빨리, 어떠한 경우에도 15일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다(§ 320.31(d)(3)). SAE를 겪은 시험대상자의 시험약 노출은 눈가림 해제하여야 한다.

In addition, upon request from FDA, the company conducting the study must submit to FDA any additional data or information that FDA deems necessary as soon as possible but in no case later than 15 calendar days after receiving the request (e.g., hospital record, autopsy report) (§ 320.31(d)(3)). Study drug exposure for the participant who experienced the SAE should be unblinded.

이상사례가 치명적이거나 생명을 위협하는 경우, 시험을 실시하는 회사는 그 발생을 알게 된 후 가능한 한 빨리, 어떠한 경우에도 7일(역일) 이내에 CDER 제네릭의약품국(Office of Generic Drugs) 국장에게도 알려야 한다(§ 320.31(d)(3)). 이때 회사는 CDER 신약국(Office of New Drugs)의 해당 심사부서 또는 CDER 제네릭의약품국의 임상안전감시과(Division of Clinical Safety and Surveillance)에도 알려야 한다.

If the adverse event is fatal or life-threatening, the company conducting the study must also notify the Director in CDER’s Office of Generic Drugs as soon as possible but in no case later than 7 calendar days after becoming aware of its occurrence (§ 320.31(d)(3)). In doing so, the company should also notify the appropriate review division in CDER’s Office of New Drugs or the Division of Clinical Safety and Surveillance in CDER’s Office of Generic Drugs.

§ 320.31(d)(3)의 요건은 IND 요건에서 면제되고 미국 밖에서 실시하는 사람 대상 BA 및 BE 시험에는 적용되지 않는다. 그러나 제안된 의약품이 참조의약품(RLD)과 같은 치료 효과를 가질 것으로 기대할 수 있음을 입증하는 데 요구되는 정보의 일부로서, 해외 임상시험의 이상사례 정보는 BA/BE 시험의 목적에 따라 적절하게 NDA 제출물 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 제출물에 포함하여야 한다.⁴⁹

The requirements under § 320.31(d)(3) do not apply to human BA and BE studies that are exempt from IND requirements and conducted outside the United States. However, as part of the information required to establish that the proposed drug product can be expected to have the same therapeutic effect as the reference listed drug, adverse event information from foreign clinical studies must be included in the NDA submission or the abbreviated new drug application (ANDA) submission as appropriate, based on the purpose of the BA/BE study.⁴⁹

이미 허가된 NDA 또는 ANDA의 변경을 뒷받침하기 위해 실시하는 IND 면제 BA/BE 시험의 경우, SAE 보고는 FDA에 제출하여야 하며 FAERS로 제출하여야 한다.

For an IND-exempt BA/BE study conducted to support changes to an already approved NDA or ANDA, SAE reports must be submitted to FDA and should be submitted to FAERS.

제네릭의약품의 새로운 ANDA를 뒷받침하기 위해 실시하는 BA/BE 시험의 경우, 시험을 실시하거나 의뢰하는 주체는 https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/requesting-pre-assigned-application-number 에서 사전 배정 신청번호를 요청하여야 한다. FDA는 신속보고 지연을 피하기 위해 BA/BE 시험 시작 전에 이 신청번호를 요청할 것을 권고한다. 웹사이트에 밝힌 바와 같이, 온라인으로 요청한 후 사전 배정 신청번호를 받기까지 최대 3영업일이 걸릴 수 있다.

For a BA/BE study conducted to support a new ANDA for a generic drug product, the entity conducting or sponsoring the study should request a pre-assigned application number at https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/requesting-pre-assigned-application-number. FDA recommends requesting this application number prior to starting the BA/BE study to avoid delays in expedited reporting. As stated on the website, it can take up to 3 business days following the online request to receive the pre-assigned application number.

그 주체는 이 신청번호를 다음에 사용하여야 한다.

The entity should use this application number for the following:

FDA는 IND 면제 BA/BE 안전성 보고를 FAERS에 전자 제출할 것을 권장한다.⁵⁰ FDA는 제네릭의약품 허가를 뒷받침하기 위해 실시하는 BA/BE 시험의 안전성 보고를 전자 제출하는 두 가지 방법을 제공한다.

FDA encourages electronic submission of IND-exempt BA/BE safety reports to FAERS.⁵⁰ FDA provides two methods for electronically submitting safety reports from BA/BE studies conducted to support the approval of generic drugs:

7일 신속보고가 필요한 치명적이거나 생명을 위협하는 이상사례의 경우, 일반적으로 ESG NextGen 또는 SRP를 통해 제출되는 통보에 대해 FAERS가 제출물을 심사를 위해 제네릭의약품국의 해당 그룹으로 자동 전달한다.

For fatal or life-threatening adverse events that require 7-day expedited reporting, FAERS will automatically route submissions to the appropriate group in the Office of Generic Drugs for review for notifications generally submitted through the ESG NextGen or SRP.

ESG NextGen과 SRP 제출 경로를 이용할 수 없는 상황에서는, 의뢰자는 IND 면제 BA/BE 시험의 SAE 신속보고를 이메일로 OGD-PremarketSafetyReports@fda.hhs.gov 에 제출하여야 한다. 그러한 보고는 Form FDA 3500A를 사용하여 이메일로 FDA에 제출하여야 하며, SAE를 설명하는 간략한 서술, 인과관계 평가, 그 밖의 관련 정보를 포함하여 이용 가능한 모든 정보로 작성하여야 한다(§ 320.31(d)(3)). 해당하는 경우, 서술에는 다른 유사한 보고의 확인과 SAE의 의미 분석도 포함하여야 한다. 보고서와 함께 시험계획서 요약을 제출하여야 한다.

In situations when the ESG NextGen and SRP routes of submission are unavailable, sponsors should submit expedited reports of SAEs from IND-exempt BA/BE studies via email to OGD-PremarketSafetyReports@fda.hhs.gov. Such reports should be submitted to FDA via email using Form FDA 3500A and completed with all the available information, including a brief narrative describing the SAE, an assessment of causality, and any other relevant information (§ 320.31(d)(3)). If applicable, the narrative should also include identification of other similar reports and an analysis of the significance of the SAE. A summary of the study protocol should be submitted with the report.

각 보고서는 그 내용을 눈에 띄게 표시하여야 한다(§ 320.31(d)(3)). 보고서에는 다음과 같이 표시하여야 한다.

Each report must prominently identify its contents (§ 320.31(d)(3)). Reports should be labeled as follows:

Form FDA 3500A의 G4 칸에는 사전 신청 ANDA 번호를 기재하고 “Pre-ANDA” 칸에 표시하여야 한다.⁵¹ 보고 유형은 Form FDA 3500A의 G6 칸에 표시하여야 한다. 보고서는 B5 칸이나 Form FDA 3500A와 함께 제출하는 표지 서한, 또는 둘 다에서도 식별할 수 있다.

Box G4 of Form FDA 3500A should include the pre-application ANDA number, and the “Pre-ANDA” box should be checked.⁵¹ The type of report should be checked in box G6 on Form FDA 3500A. The report can also be identified in box B5 or in a cover letter, or both, submitted with Form FDA 3500A.

Form FDA 3500A의 “C” 하위 부분의 각 필드는 적절하게 작성하여야 한다. 예를 들어 C1 칸에는 SAE 발현 전에 시험대상자가 노출된 시험약(들)을 기재하여야 한다(시험에 따라 활성 약물, 위약 및/또는 기제가 포함될 수 있다). C2 칸에는 시험대상자의 병용약물을 기재하여야 한다. SAE가 시험 등록 후이지만 시험약 투여 전에 시작되었다면, 시험약 노출과 연관이 없으므로 이 사건은 제출하지 않아야 한다. B5 칸에는 SAE와 관련된 의약품 노출의 시간 경과를 명확히 기술하여야 한다.

Each field in the “C” subsection of Form FDA 3500A should be completed appropriately. For example, in box C1, the study drug or drugs to which the participant was exposed prior to onset of the SAE should be listed (this may include active drug, placebo, and/or vehicle depending on the study). In box C2, the participant’s concomitant medications should be listed. If the SAE began prior to administration of a study drug but after study enrollment, this event should not be submitted, because it is unassociated with study drug exposure. In box B5, the timeline of drug exposures as they relate to the SAE or SAEs should be clearly described.

이상사례(AE)가 (시험책임자 또는 의뢰자의 평가로) 중대한가? ‘중대한’의 정의는 이 가이던스 III.D항과 21 CFR 312.32(a)를 참조한다.

Is the adverse event (AE) serious (as assessed by either the investigator or sponsor)? Refer to section III.D of the guidance and 21 CFR 312.32(a) for the definition of “serious.”

중대한 이상사례(SAE)가 21 CFR 312.32(a)에 따라 (의뢰자의 평가로) 예상하지 못한 것인가? ‘예상하지 못한’의 정의는 이 가이던스 III.C항과 21 CFR 312.32(a)를 참조한다.

Is the serious adverse event (SAE) unexpected according to 21 CFR 312.32(a) (as assessed by the sponsor)? Refer to section III.C of the guidance and 21 CFR 312.32(a) for the definition of “unexpected.”

의약품과 SAE 사이의 인과관계를 시사하는 증거의 예는 다음과 같다.

Examples of evidence suggesting a causal relationship between the drug and the SAE include:

‘의심되는 이상반응’의 정의는 이 가이던스 III.B항과 21 CFR 312.32(a)를, 의약품과 SAE 사이의 인과관계를 시사하는 증거의 예는 이 가이던스 III.B항과 21 CFR 312.32(c)(1)(i)을 참조한다.

Refer to section III.B of the guidance and 21 CFR 312.32(a) for the definition of “suspected adverse reaction” and section III.B of the guidance and 21 CFR 312.32(c)(1)(i) for examples of evidence that suggest a causal relationship between the drug and the SAE.