이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA(FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 경관영양관(enteral feeding tube, 이하 경관)을 통해 투여하는 경구용 의약품(용액제 제외)의 시험관내 시험에 관한 권고사항을 제시한다. 이러한 제품은 과립제, 펠릿, 산제, 현탁제, 캡슐제, 정제를 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 경구 제형을 아우른다. 시험관내 시험 권고사항은 다음에 해당하며 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505항(21 U.S.C. 355)과 21 CFR 312 및 314에 따라 제출되는 제품에 적용된다.²

This guidance provides recommendations regarding in vitro testing of oral drug products, other than solutions, administered via enteral feeding tube (hereinafter enteral tube). These products represent a wide range of oral dosage forms including, but not limited to, granules, pellets, powders, suspensions, capsules, and tablets. The recommendations for in vitro testing apply to products that are subject to the following and submitted under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 355) and 21 CFR parts 312 and 314:²

구체적으로 이 가이던스는 다음을 다룬다.

Specifically, the guidance covers:

이 가이던스는 다음에 관한 권고사항은 다루지 않는다.

The guidance does not cover recommendations involving:

경관으로 투여하는 경구용 의약품의 시험관내 시험에 관한 권고사항을 제시하면, 경구용 의약품을 삼킬 수 없는 환자에게 투여하기 위한 명확한 제품별 경관 투여 방법을 표시기재에 마련하는 데 도움이 된다. 목표는 적용 가능한 시험관내 방법론을 확립하고, 경구용 의약품을 경관으로 안전하고 유효하게 투여하기 위한 정보를 의약품 표시기재에 제공하는 것이다.

Providing recommendations for in vitro testing of oral drug products administered via enteral tube will support the development of clear, product-specific enteral tube administration instructions in labeling for administration to patients unable to ingest oral drug products. The goal is to establish applicable in vitro methodology and provide information in drug product labeling for safe and effective administration of oral drug products through enteral tubes.

신청자⁵는 이 가이던스의 권고와 다른 시험 접근 방법을 쓰려면 시험을 수행하기 전에 해당 심사·평가 담당자와 논의하는 것이 권장된다.

Applicants⁵ are encouraged to discuss testing approaches that differ from those recommended in this guidance with the applicable review or assessment staff before conducting the studies.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 또는 법적 요건이 인용되지 않는 한 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권장한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

경관은 연하 기능이나 근위부 위장관 기능을 손상시킬 수 있는 질환이나 치료(예: 섭식 장애, 중증 지적 장애, 신경계 질환, 암) 때문에 경구 제형을 삼킬 수 없는 환자에게 매우 중요하다. 이러한 환자는 영양 공급과 약물 치료를 경관에 의존한다. 이러한 필요는 중환자실 및 기타 급성기 진료 환경부터 만성 요양 시설과 환자의 가정에 이르기까지 여러 환자 진료 환경에 걸쳐 있다. 가정 경관영양은 점점 널리 퍼지고 있으며, 환자 유병률은 미국 인구 100만 명당 1,385명으로 추정된다(Mundi et al. 2017). 경관으로 투여하는 각 의약품은 정확한 용량과, 표시된 방출조절⁶ 특성을 포함한 약물의 기대 안전성·유효성 프로파일을 유지하고 경관의 완전성을 손상시키지 않는 방식으로 전달되는 것이 필수적이다.

Enteral tubes are critical for patients who are unable to swallow oral dosage forms because of medical conditions or therapies that may compromise swallowing or the function of the proximal gastrointestinal system (e.g., feeding disorders, severe intellectual disabilities, neurological disorders, cancers). These patients rely on enteral tubes for their nutrition and drug treatment needs. This need spans patient care settings from intensive care units and other acute care settings to chronic residential care facilities and patients’ homes. Enteral tube feeding at home is becoming widespread, with an estimated patient prevalence of 1,385 per 1 million U.S. inhabitants (Mundi et al. 2017). It is essential that each drug product administered via enteral tube is delivered in a manner that preserves the correct dose and the drug’s expected safety and effectiveness profile, including any labeled modified-release⁶ characteristics, and does not compromise the integrity of the tube.

FDA가 승인한 일부 의약품은 표시기재에 경관 투여 방법을 포함하고 있지만, 경관 투여 방법과 이를 뒷받침하는 시험관내 시험은 충분히 보편적이거나 일관되지 않다(Ren et al. 2017).

Although some FDA-approved drug products include instructions for enteral tube administration in their labeling, the administration instructions and in vitro testing to support administration via enteral tube are not sufficiently widespread or consistent (Ren et al. 2017).

경관은 관 직경(내경 및 외경), 관 재질, 관 내부 형상, 관 길이, 포트 수, 커넥터 유형, 포트 형상(원위 끝단 폐쇄형 대 개방형), 측공(eye)의 수와 위치가 서로 다르다. 경관은 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 실리콘 등 다양한 재질로 만들어진다. 표 1에 흔히 쓰는 경관 유형과 일반적인 크기 범위를 정리하였다. 일반적으로 경관 크기는 관 외경을 French(Fr) 단위로 나타낸다. 일부 경관은 코를 통해 삽입하며 단기 사용, 통상 4주 미만 사용을 목적으로 한다. 장기 사용(4주 초과) 경관은 개복 수술, 내시경 또는 영상 유도 기법으로 위나 공장에 경피적으로 삽입한다.

Enteral tubes differ in tube diameter (inner and outer), tube composition, inner tube geometry, tube length, port number, connector type, port geometry (closed versus open distal tip), and number and location of eyes. Enteral tubes are composed of a variety of materials, including polyurethane, polyvinylchloride, and silicone. Table 1 summarizes common enteral tube types and their typical size ranges. In general, enteral tube size is designated by the diameter of the outer tube in French (Fr) units. Some enteral tubes can be inserted through the nose and are intended for short-term use, typically less than 4 weeks. Enteral tubes for chronic use (greater than 4 weeks) are placed percutaneously into the stomach or jejunum using an open surgical, endoscopic, or radioimaging technique.

표 1. 경관의 유형과 특성

Table 1. Types and Characteristics of Enteral Tubes

임상 자료에 따르면 일상적인 사용 중 경관 폐색과 막힘은 23~35%의 사례에서 발생한다(Bourgault et al. 2003; Dandeles and Lodolce 2011; Blumenstein et al. 2014). 경관 폐색 위험은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 조건에서 커진다(Bourgault et al. 2003; Shipley et al. 2016).

Clinical data suggest enteral tube occlusions and clogs occur in 23 to 35 percent of cases during routine use (Bourgault et al. 2003; Dandeles and Lodolce 2011; Blumenstein et al. 2014). The risks of enteral tube occlusion increase under a number of conditions, including, but not limited to, the following (Bourgault et al. 2003; Shipley et al. 2016):

FDA는 경관으로 투여할 수 있는 의약품을 안전하고 유효하게 전달하도록 보증하고, 의약품의 안전성·유효성 프로파일을 바꾸거나 경관의 완전성을 손상시키지 않고는 경관으로 투여할 수 없는 의약품을 가려내기 위해 일관된 시험관내 시험이 필요하다고 본다.

The Agency recognizes the need for consistent in vitro testing to ensure safe and effective delivery of drug products that may be administered via enteral tube and to identify drug products that cannot be administered through an enteral tube without altering the safety and effectiveness profile of the drug product or compromising the integrity of the tube.

경구용 의약품을 경관으로 투여하는 데에는 본래 어려움이 따르므로, 표시기재의 경관 투여 효능·효과 주장을 뒷받침하려는 임상시험을 시작하기 전에 의약품의 경관 투여 적합성을 평가하는 시험관내 시험을 완료하는 것이 매우 중요하다. 임상시험 시작 전에 통제된 시험관내 시험을 수행하면 임상시험에 적절한 투여 방법을 마련하는 데 도움이 되고, 경관 투여와 관련된 의약품 고유의 위험을 찾아낼 수도 있다.

Given the inherent challenges of administering oral drug products via enteral tubes, it is critical that in vitro testing to evaluate drug product suitability for enteral tube administration be completed before the initiation of any clinical studies intended to support enteral tube administration claims in labeling. Performing controlled in vitro testing before the initiation of clinical studies will aid in developing appropriate administration instructions for clinical studies and potentially identify drug product-specific risks associated with enteral tube administration.

이 가이던스에서 권고하는 시험관내 시험은 용액제를 제외한 경구용 의약품에 대해 다음 신청자가 수행하여야 한다: (1) 최초 신청이든 변경신청이든 경관 투여에 관한 표시기재 지침을 추가하려는 신약 신청자, (2) RLD 표시기재에 경관 투여 방법이 들어 있는 제네릭의약품 신청자. 경관 투여 사용을 뒷받침하는 시험관내 시험 결과는 경관 투여 표시기재 주장을 신청하는 최초 신청 또는 변경신청의 일부로 FDA에 제출하여야 한다. 권고된 시험을 완료하면 의약품이 경관 투여에 적합한지 여부가 입증되어야 한다. 불용성 성분을 함유한 것으로 알려진 고형 경구 제형은 지시된 분산매에 완전히 녹는 경구용 의약품보다 경관 투여 적합성 및/또는 호환성을 입증하는 데 더 많은 근거가 필요할 수 있다.

The in vitro testing recommended in this guidance should be performed for oral drug products other than solutions by: (1) applicants for new drugs, whether by original or supplemental application, seeking to add labeling instructions for administration via enteral tube; and (2) applicants for generic drugs where the RLD labeling includes instructions for administration via enteral tube. The results of in vitro testing to support the use of enteral tube administration should be submitted to the Agency as part of original or supplemental drug applications in which enteral tube administration labeling claims are sought. Completion of the recommended testing should demonstrate whether or not a drug product is suitable for enteral tube administration. More evidence may be needed to demonstrate suitability and/or compatibility for administration via enteral tube for a solid oral dosage form known to contain insoluble components than for an oral drug product that completely dissolves in the directed dispersion media.

경관 투여에 관한 표시기재 지침을 받으려는 신청자는 의약품 개발 중 시험관내 경관 투여 시험의 수행 방법을 정할 때 다음을 포함한 여러 요인을 고려하여야 한다.

Applicants seeking labeling instructions for administration via enteral tube should consider multiple factors when determining how to perform in vitro enteral tube administration testing during drug product development including:

FDA는 경구용 의약품이 경관 투여에 적합함을 입증하는 시험을 수행할 때 신청자가 다음의 시험 개발 권고사항과 시험 유형을 고려할 것을 권고한다. 다음 시험에서 얻은 데이터는 경관 투여를 유효한 대체 의약품 전달 방법으로 뒷받침하는 보고서에 포함하여야 한다.⁹

The Agency recommends applicants consider the following test development recommendations and test types when conducting testing to demonstrate that oral drug products are suitable for administration via enteral tube. The data generated from the following studies should be included in a report to support enteral tube administration as a valid alternative method of drug product delivery.⁹

다음 시험 권고사항은 의약품을 계획된 임상시험에서 환자에게 경관으로 투여하기 위해 준비하는 방법과 같은 방법으로, 또는 해당하는 경우 승인을 위해 제출한 표시기재에 기술된 대로 시험관내 시험용으로 준비한다는 전제에 바탕을 둔다.

The following testing recommendations are based on an expectation that the drug product will be prepared for in vitro testing in the same manner as it will be prepared for administration via enteral tube to a patient in planned clinical studies, or prepared as described in labeling submitted for approval, as applicable.

신청자가 의약품 투여에 여러 관 유형(예: 비위관(NG), 위루관(G))이나 크기(예: Fr 10-16)를 권고하려는 경우, 권고된 시험은 최소한 재질 또는 설계 유형별로 의도한 가장 작은 경관 크기로 수행하여야 한다(관 크기 선정에 도움이 될 수 있는 시험 데이터는 III.B.4항 입자 크기 분포 시험 참조). 예를 들어 신청자가 NG관(Fr 8 이상)과 G관(Fr 12 이상) 모두에 대한 의약품 투여 방법을 표시기재에 넣으려는 경우, NG관은 Fr 8로, G관은 Fr 12로 시험하여야 한다.

If an applicant intends to recommend multiple tube types (e.g., nasogastric (NG), gastrostomy (G)) or sizes (e.g., Fr 10-16) for administration of its drug product, the recommended testing should, at minimum, be performed with the smallest intended enteral tube size for each type of material or design (see section III.B.4., Particle Size Distribution Study, for testing data that may be helpful in the selection of tube size). For example, if an applicant intends the labeling to include instructions for drug product administration with both NG (Fr 8 and above) and G tubes (Fr 12 and above), NG tubes should be tested at Fr 8 and G tubes should be tested at Fr 12.

경관은 서로 다른 재질(예: 폴리염화비닐, 실리콘, 폴리우레탄)과 서로 다른 설계(예: 포트 및/또는 측공의 수, 고정 풍선, 원위 끝단 개방형 또는 폐쇄형)로 만들어질 수 있다. 이러한 차이는 관 내경 및/또는 관을 통한 물질의 흐름에 영향을 줄 수 있다(Kurien et al. 2015). 시험관내 시험에서 신청자는 의약품 투여에 사용될 수 있는 여러 경관의 재질과 설계를 고려하고, 회수율 시험에서 의약품이 완전히 전달되는지 보증하기 위해 대표적인 관들을 골라 시험하여야 한다. FDA는 신청자가 표시기재에 제안한 모든 관 유형에 대해 최소 세 가지 서로 다른 경관 구성을 시험하고, 시험용으로 선정한 경관에 대한 타당성을 제시할 것을 권고한다. G관의 경우 최소 한 개의 관은 풍선을 부풀린 구성으로 시험하여야 한다는 점에 유의한다.

Enteral tubes may be made with different materials (e.g., polyvinylchloride, silicone, polyurethane) and different designs (e.g., various numbers of ports and/or eyes, retention balloons, open or closed distal end). Such differences may affect the inner tube diameter and/or flow of material through the tubes (Kurien et al. 2015). For in vitro testing, applicants should consider the material and design of the various enteral tubes that may be used for drug product administration, and test a representative selection of tubes to ensure complete delivery of the drug product in the recovery test. FDA recommends that applicants test at least three different enteral tube configurations for all tube types proposed in the labeling and provide justification for the enteral tubes selected for testing. Note that for G tubes, at least one tube should be tested with an inflated balloon configuration.

정제수, 사과 주스, 우유, 액상 영양 보충제 등 다양한 분산매를 경구용 의약품 투여용 비히클과 경관 플러싱에 사용할 수 있다. 분산매의 특성은 상표나 조성에 따라 다를 수 있다. 그 차이에는 pH, 농도, 성분, 조제 방법 등이 있을 수 있다. 따라서 신청자는 의약품 투여에 사용될 수 있는 비히클의 여러 종류와 특성을 고려하고, 사용하는 분산매의 잠재적 차이로 인한 위험을 평가하여야 한다. 이 분석은 분산매를 포함한 투여 조건의 타당성을 입증하는 근거의 일부가 되어야 한다. 경관 투여를 위해 의약품을 준비하는 방법을 기술한 상세 지침을 다음을 포함하여 문서화하여야 한다.

Various dispersion media such as purified water, apple juice, milk, and liquid nutritional supplements may be used as vehicles for oral drug product administration and to flush enteral tubes. The properties of the dispersion media may vary between brands or formulations. Variations may include pH, concentration, ingredients, and preparation method, among others. Therefore, applicants should consider the different types and properties of the vehicles that may be used for drug product administration and evaluate the risk due to potential variations in the dispersion media used. This analysis should form part of the basis for justifying the administration conditions, including dispersion media. Detailed instructions describing how the drug product is prepared for enteral tube administration should be documented including:

물의 종류(예: 증류수, 멸균수, 기타 생수)에 따라 pH는 5.5~8.5 범위에서 다를 수 있다. 물을 분산매로 사용할 때, 특히 방출조절 제형이나 pH에 민감한 코팅 첨가제를 함유한 제품의 경우, 조제 용기·경구용 주사기·경관 안의 pH가 장용 코팅의 완전성이나 의약품의 용출에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 따라서 이러한 경우에는 표시기재에 특정 종류의 물을 명시하더라도 시험관내 경관 시험에서 서로 다른 pH 값(예: pH 5.5, 7.0, 8.5)의 물로 시험할 것을 권고한다. 마찬가지로 주스를 분산매로 사용할 때에는 표시기재에 특정 종류의 주스를 명시하더라도 여러 종류의 주스로 시험하여야 한다.

The pH for different types of water (e.g., distilled, sterile, and other types of bottled water) may vary between 5.5 to 8.5. When water is used as the dispersion medium, particularly for modified-release dosage forms or for products containing pH-sensitive coating excipients, the pH within the preparation container, oral syringe, or enteral tube might adversely affect the integrity of the enteric coating or dissolution of drug products. Therefore, in these cases, we recommend testing using water with different pH values (e.g., pH 5.5, 7.0, 8.5) for in vitro enteral tube studies even if labeling will specify a particular type of water. Similarly, when juice is used as the dispersion medium, multiple types of juice should be studied, even if labeling will specify a particular type of juice.

시험관내 시험방법은 위험 기반 절차에 따라 개발하여야 한다. 시험관내 시험 조건은 의약품 제제와 제안된 투여 방법에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다. 예를 들어 의약품 표시기재에서 사용을 권고하는 가장 작은 관 직경으로 시험에 성공하면 더 큰 직경의 관으로 시험할 필요가 없어진다. 마찬가지로 투여 전 제안된 처음(0시점)과 마지막 시점(예: 방치/침지 시간)에서 시험을 수행하면 두 극단 사이에 있는 방치/침지 시점을 시험할 필요도 줄어든다. 신청자는 또한 의약품의 함량을 고려하여 폐색 형성 위험이 가장 높은 제제를 시험 대상으로 선정하고 그 근거를 제시하여야 한다.

Development of in vitro methods should follow a risk-based process. In vitro testing conditions should be justified based on the drug product formulation and its proposed method of administration. For example, successful testing on the smallest tubing diameter recommended for use in the drug product labeling would obviate the need to perform testing through tubing with larger diameters. Likewise, performing the testing at the initial (time zero) and final time points proposed before administration (e.g., holding/soaking time) would also reduce the need for testing holding/soaking time points that fall between those two extremes. Applicants should also consider the dose strengths of their drug products to select the formulation at highest risk of forming occlusions for testing and should provide their rationale.

시험관내 시험방법 권고사항의 개요는 다음과 같다.

The following is a general overview of the in vitro testing method recommendations:

시험의 유형과 범위는 개별 의약품의 특성에 초점을 둔 위험 기반 결정이어야 한다. 예를 들어 의약품을 경관으로 전달할 수 있음을 입증하기 위해 시험 중 추가 절차가 필요하면, 신청자는 그 절차를 상세히 기술하여야 한다.

The type and extent of testing should be a risk-based decision focused on the characteristics of the individual drug product. For example, if additional procedures are needed during testing to demonstrate that the drug product can be delivered by enteral tube, the applicant should provide a detailed description of these procedures.

방출조절 제형에는 추가 시험 고려사항이 있다. 방출조절 제품의 시험관내 시험은 경관 투여를 위한 의약품 준비가 적절한 경우 약물 함량 정량값이나 방출 특성(예: 용출)에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다.

There are additional testing considerations for modified-release dosage forms. In vitro testing of modified-release products should demonstrate that preparation of the drug product for administration via enteral tube does not adversely affect the drug content assay or release characteristics (e.g., dissolution), where appropriate.

이 시험 권고사항은 통상 수행하는 의약품의 일반적인 품질 특성분석 시험이나 생체내 생물학적 동등성 시험을 대체하지 않는다.

These testing recommendations do not replace conventional drug product quality characterization studies or in vivo bioequivalence studies for the drug product that are typically conducted.

회수율 시험의 목적은 제품 표시기재에 명시되거나 제안된 대로 의약품을 준비·투여할 때 약물 용량 중 경관을 성공적으로 통과하는 비율을 구하는 것이다. 경관 투여를 뒷받침하기 위해 회수율 시험을 수행하여야 한다. 신청자는 밸리데이션된 분석방법으로 의약품의 초기 용량 대비 관 출구에서 회수된 약물의 비율을 구하여야 한다. 시험은 충분한 수의 검체로 수행하고, 선정한 검체 수의 타당성을 제시하여야 한다. 관과 주사기를 육안으로 검사하고, 응집, 축적, 막힘 또는 기타 관찰 사항을 기록하여야 한다. 신약의 경우 초기 용량 대비 관 출구에서 회수된 약물의 비율은 적절한 완제의약품 출하 기준을 충족하여야 한다. 제네릭의약품의 경우 이 비율은 III.C.2항 ANDA 제출 시 추가 고려사항에 기술된 대로 계산하여야 한다.

The purpose of recovery testing is to determine the percentage of a dose of a drug that successfully passes through an enteral tube when the drug product is prepared and administered as specified or proposed in the product labeling. Recovery testing should be performed to support enteral tube administration. Applicants should determine the percentage of drug recovered at the tube exit relative to the initial dose of the drug product using a validated analytical method. The study should be conducted using an adequate number of samples and justification for the selected sample size should be provided. The tube and syringe should be examined visually, and any aggregation, buildup, clogging, or other observations should be recorded. The percentage of drug recovered at the tube exit relative to the initial dose should meet appropriate drug product release specifications for new drugs. For generic drugs, the percentage should be calculated as described in section III.C.2., Additional Considerations for ANDA Submissions.

신청자는 시험 전·중·후 주사기와 관 내용물의 동영상이나 사진을 제출하여야 한다.

Applicants should provide video or photographs of the contents of the syringe and tube before, during, and after testing.

의약품을 24시간 동안 여러 번 투여하는 경우, 신청자는 지시된 투여 요법을 모사하고 개별 투여 후마다 약물 회수율을 기록하여야 한다(즉, 의약품을 연속 투여할 때 같은 관을 사용하여야 한다).

If a drug product will be administered multiple times in a 24-hour period, applicants should mimic the directed dosing regimen and record drug recovery after each individual administration (i.e., the same tube should be used for sequential administrations of the drug product).

분산매가 물이면, 의도한 전달 시간을 뒷받침하기 위해 서로 다른 pH 값(예: pH 5.5, 7.0, 8.5)의 물과 여러 침지 시간을 사용하여 경관에서 회수한 물질로 회수율 시험을 수행하여야 한다. 의약품 분산액의 pH 값은 처음 분산했을 때와 경관을 통해 전달한 후에 측정하여야 한다.

If the dispersion medium is water, recovery testing should be performed with material recovered from the enteral tube using water with different pH values (e.g., pH 5.5, 7.0, 8.5) and various soaking times to support the intended delivery time. The pH values of the drug product dispersion should be measured upon initial dispersion and after delivery through the enteral tube.

경관 투여를 뒷받침하기 위해, 경관 안에서 의약품이 침강할 가능성을 평가하는 침강 부피 및 재분산성 시험을 수행하여야 한다. 의약품의 불용성 성분은 침강하여 막힘 위험을 높일 가능성이 있다. 편의상 이 시험에는 경관 대신 주사기를 사용할 수 있다. 침강 부피를 시험하려면 주사기에 의약품 분산액을 채우고 가라앉게 둔다. 신청자는 침강 부피와 시험 시간(예: 방치/침지 시간)을 기록하여야 한다. 측정에는 주사기의 눈금을 이용할 수 있다.

Sedimentation volume and redispersibility testing should be performed to assess the sedimentation potential of a drug product within an enteral tube to support enteral tube administration. Insoluble components of a drug product have the potential for sedimentation that may increase the risk of clogging. For convenience, instead of an enteral tube, a syringe can be used for this test. To test sedimentation volume, the syringe should be loaded with drug product dispersion and allowed to settle. Applicants should record the sedimentation volume and duration of test (e.g., holding/soaking time). Markings on the syringe can be used for the measurement.

의약품 분산액의 재분산성을 평가하여 가라앉은 고형물을 투여를 위해 다시 분산시킬 수 있는지(예: 지시된 최대 침지 시간 후 흔들어서) 확인하여야 한다. 재분산성 시험에는 위 침강 부피 시험에 사용한 주사기를 사용하여야 한다. 신청자는 시험 제품에 대한 정성적 기술(예: 입자 응집, 주사기 벽에 들러붙은 입자)을 제출하여야 한다. 시험 과정 전반에 걸쳐 여러 간격으로 주사기 내용물의 대표 사진을 찍어야 한다.

Redispersibility of the drug product dispersion should be evaluated to determine if settled solids can be redispersed for administration (e.g., by shaking after the maximum directed soaking time). The syringe that was used for the sedimentation volume test above should be used to test redispersibility. Applicants should provide a qualitative description of the test product (e.g., particle aggregation and particles adhering to the syringe walls). Representative photographs of the syringe contents should be taken at various intervals throughout the testing process.

제품 개발 중에 수행했거나 의약품의 일상 시험(예: 경구용 현탁제)에 포함된 침강 부피 및 재분산성 시험은 경관 투여를 뒷받침하기 위해 이 가이던스에서 권고하는 침강 부피 및 재분산성 시험으로 충분할 수 있다.

Sedimentation volume and redispersibility tests performed during product development or included as part of routine testing of the drug product (e.g., for oral suspensions) may be sufficient to serve as the sedimentation volume and redispersibility tests recommended in this guidance to support enteral tube administration.

경관 투여에 관한 표시기재 지침이 경관 투여 전 사용 중 방치/침지 시간을 명시하는 경우, 이 가이던스에서 설명한 시험관내 시험에는 그 사용 중 기간에 걸친 사용 중 안정성시험이 포함되어야 한다.¹¹ 신청자는 제안된 분산매에서 사용 중 안정성시험을 수행하여, 경관 투여용으로 조제한 의약품 분산액이 권고되거나 제안된 보관 조건에서 지정된 침지 시간 동안 화학적·물리적으로(즉, 용출 프로파일로 나타나듯이) 안정함을 입증하여야 한다. 경관 투여를 위해 제안된 보관 조건에서 의약품 분산액의 화학적 안정성을 미리 정한 시간 간격으로 모니터링하여야 한다. 약물 함량과 API 분해산물은 하나 이상의 안정성 지시 시험방법으로 측정하여야 한다. 안정성시험 결과는 제안된 침지 기간 동안 의약품 분산액의 안정성을 보증하여야 한다.

When labeling instructions for administration via enteral tube specify an in-use holding/soaking time before administration via enteral tube, in vitro testing as described in this guidance should include in-use stability testing through this in-use period.¹¹ Applicants should perform in-use stability testing in the proposed dispersion media to demonstrate that the drug product dispersion, when prepared for enteral tube administration, is chemically and physically stable (i.e., as indicated by the dissolution profile) throughout the specified soaking time at the recommended or proposed storage conditions. Chemical stability of the drug product dispersion under proposed storage conditions for enteral tube administration should be monitored at predetermined time intervals. The drug content and degradation products of the API should be determined using a stability-indicating method or methods. The results of the stability studies should provide assurance for the stability of the drug product dispersion during the proposed soaking period.

투여 전 방치 시간이 실온에서 4시간을 넘거나 냉장에서 24시간을 넘을 만큼 긴 경우, 신청자는 제안된 보관 조건을 뒷받침하는 미생물 시험을 포함하여야 한다.

For extended holding times before administration of over 4 hours at room temperature or over 24 hours under refrigeration, applicants should include microbiological studies in support of the proposed storage conditions.

경구용 비무균 수성 의약품의 미생물 시험과 허용기준은 미국약전(USP) 일반 장 <1111> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use, USP 일반 장 <61> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests, USP 일반 장 <62> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Tests for Specified Microorganisms를 참조한다.

For microbial testing and acceptance criteria for non-sterile aqueous drug products for oral use, see United States Pharmacopeia (USP) General Chapter <1111> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use, USP General Chapter <61> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests, and USP General Chapter <62> Microbiological Examination of Nonsterile Products: Tests for Specified Microorganisms.

입자 크기는 투여 중 의약품이 경관을 통과하는 데 영향을 주는 핵심 특성이다. 입자 크기 분포 시험은 제제가 관을 막을 수 있는 기전 하나를 평가하고 막힘 위험을 예측한다. 입자 크기 분포 시험은 방출조절 제형과, 입자 크기로 보아 관 폐색 형성 위험이 높을 수 있는 그 밖의 제제에 대해 수행하여야 한다. 신청자는 III.A.3항 시험관내 시험방법 개발에 제시된 경관 준비 절차에 따라 경관을 통해 전달하기 전과 후에 약물 현탁액의 입자 크기를 측정하여야 한다. 입자 크기는 재현성과 감도가 충분한 밸리데이션된 방법(예: D10, D50, D90 수준의 입자 크기 데이터를 얻는 레이저 회절법)으로 측정하여야 한다.

Particle size is a key attribute affecting the passage of a drug product through an enteral tube during administration. The particle size distribution study evaluates one mechanism by which a formulation could block the tube and predicts the risk of blockage. Particle size distribution studies should be conducted for modified-release dosage forms and other formulations where particle size may indicate a high risk for forming tube occlusions. Following the enteral tube preparation procedure outlined in section III.A.3., In Vitro Method Development, applicants should determine the particle size of the drug suspension before and after delivery through the enteral tube. Particle size should be determined using a validated method that is sufficiently reproducible and sensitive (e.g., laser diffraction method with the particle size data at the D10, D50, and D90 levels).

내산성 시험은 경관 투여 중 지연방출 제형의 장용 코팅 완전성을 보증하는 데 사용한다.¹² 장용 코팅이 된 의약품에 대해 내산성 시험을 수행하여야 한다. 시험은 의약품을 분산매에서 배양하고 경관을 통해 전달한 후 산성 조건(완제의약품 출하 기준에 따라 pH 1.2 또는 0.1 N HCl에서 1–2시간)에서 수행하여야 한다. 산성 매질로 방출된 약물의 비율은 완제의약품 기준에 설정된 허용기준에 적합하여야 한다. API가 산에 불안정하면 신청자는 API 분해 가능성을 고려하여야 한다.

Acid resistance testing is used to ensure the integrity of the enteric coating of delayed-release dosage forms during administration via enteral tube.¹² Acid resistance testing should be performed on drug products with an enteric coating. The test should be performed under acidic conditions (pH 1.2 or 0.1 N HCl for 1–2 hour(s) per drug product release specification) after the drug product is incubated in the dispersion medium and delivered through the enteral tube. The percentage of drug released into the acidic medium should conform to the acceptance criteria set in the drug product specification. Applicants should consider the potential for degradation of the API if it is acid-labile.

서방성 제형에 대해 용출시험을 수행하여, 경관을 통한 준비와 전달이 제형으로부터의 약물 방출 시점에 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다. 용출시험은 경구용 주사기와 경관을 함께 거쳐 투여한 후, 완제의약품 기준에 명시된 용출액에서 수행하여야 한다. 의약품 분산액의 pH 값은 경관을 통해 전달하기 전과 후에 측정하여야 한다. 권고된 각 분산매로 방출된 약물의 양도 경관을 통과한 후 정량하여야 한다. 경관 출구에서 의약품 분산액을 수집한 후, 용출 용기에 수집한 입자를 완제의약품 기준에 명시된 시험 조건으로 옮기고, 완제의약품 기준에 따른 시점에서 방출된 약물의 양을 측정하여야 한다. (경관 통과 후) 방출된 약물의 양을 의약품의 표시 함량으로 나누어 백분율로 나타낸 값은 완제의약품 기준에 설정된 허용기준에 적합하여야 한다.

Dissolution testing should be performed for extended-release dosage forms to demonstrate that preparation and delivery via enteral tube does not affect the timing of drug release from the dosage form. Dissolution testing should be performed after administration through a combination of an oral syringe and an enteral tube in dissolution media specified in the drug product specification. The pH values of the drug product dispersion should be measured before and after delivery through the enteral tube. The amount of drug released into each recommended dispersion medium should also be quantitated after passing through the enteral tube. After collection of the drug product dispersion at the enteral tube exit, the particulates collected into a dissolution vessel should be transferred using the testing conditions specified in the drug product specification and the amount of drug released should be determined at time points per the drug product specification. The amount of drug released (after passage through the enteral tube) divided by the labeled content of the drug product and expressed as a percentage should conform to the acceptance criteria set in the drug product specification.

신청자는 시험 결과와 함께 III.B항 시험 유형별 권고사항에서 권고한 시험관내 경관 시험에 사용한 시험 계획서와 분석방법을 제출하여야 한다. 시험 계획서에는 III.A.2항 분산매 및 분산액 조제의 권고사항을 반영하여야 한다. 사용한 분석 기법이 의도한 목적에 적절함을 입증하기 위해 상세한 시험방법 밸리데이션 보고서를 제출하여야 한다. 사용한 분석 기법의 시험방법 밸리데이션 보고서가 신청 자료의 다른 곳에 있으면, 제출 자료 안의 해당 위치로 연결되는 링크나 참조를 제시하여야 한다. 각 시험의 개별 데이터, 평균값, 표준편차, 변동계수(CV %)를 제출하여야 한다. 시험 결과는 부록에 기술된 형식으로 제출하여야 한다.

In addition to the test results, applicants should submit test protocols and the analytical methods used for the in vitro enteral tube studies recommended in section III.B., Testing Type Recommendations. The test protocols should incorporate the recommendations in section III.A.2., Dispersion Media and Dispersion Preparation. Detailed method validation reports for the analytical techniques used should be submitted to demonstrate adequacy for the intended purpose. If the method validation reports for the analytical techniques used are provided elsewhere in the application, a link or reference to that location in the submission should be provided. Individual data, mean values, standard deviations, and coefficients of variation (CV %) for each test should be submitted. Test results should be submitted in the format described in the Appendix.

시험관내 시험에 사용한 관과 주사기는 응집, 부착, 막힘이 있는지 육안으로 검사하고, 관찰 결과를 뒷받침하는 시각 자료(동영상 및/또는 사진)와 함께 보고하여야 한다. 회수율 시험의 경우 신청자는 시험 과정과 관련 관찰 사항을 기록한 동영상을 제출할 수 있다. 완전한 회수를 위해 시험 중 분산매로 처음 플러싱할 때보다 주사기에 더 큰 힘을 가해야 했다면 이를 기록하고 그 이유를 설명하여야 한다.

The tubing and syringe used for in vitro testing should be examined visually for any aggregation, adherence, or clogging, and the observations reported with supporting visual information (video and/or photographs). For recovery studies, applicants can provide videos that document the testing process and associated observations. If application of additional force to the syringe compared to that used for initial flushing with dispersion medium is needed during the testing to ensure complete recovery, it should be documented, and an explanation should be provided.

NDA의 경우 III.B항 시험 유형별 권고사항에 제시된 시험관내 시험 권고사항은 신약이 경관 투여에 적합함을 입증하기 위한 첫 단계로 의도된 것이다. 신약의 경관 투여를 포함하는 임상시험은 이 가이던스의 범위 밖이지만, 해당하는 경우 일반적으로 권고된 시험관내 시험으로 신약의 경관 투여 적합성이 입증되고 적절한 투여 방법이 확립된 후에 수행하여야 한다. 경관 투여에 관한 표시기재 지침을 받으려는 신약의 경우, 용법·용량(DOSAGE AND ADMINISTRATION) 항목에 제안하는 표시 문구는 경관 투여 시험 결과에 근거하여 작성하고 그 결과로 뒷받침되어야 한다. 충분한 검토가 이루어지도록 FDA는 시험관내 시험과 임상시험 계획서 설계를 논의하기 위해 심사 부서와 일찍 소통할 것을 권장한다.

For NDAs, the in vitro testing recommendations provided in section III.B., Testing Type Recommendations, are intended as the initial step to demonstrate that a new drug product is suitable for administration via enteral tube. Clinical studies involving enteral tube administration of a new drug product are outside the scope of this guidance, but if applicable, generally should be conducted after the recommended in vitro studies demonstrate the suitability of a new drug product for enteral tube administration and the appropriate administration instructions have been established. For a new drug product seeking labeling instructions for administration via enteral tube, the proposed labeling statement in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section should be developed based on, and be supported by, the results of enteral tube administration testing. To ensure adequate investigations, FDA encourages early communication with the review division to discuss in vitro testing and any clinical study protocol design.

시험관내 시험 결과와 임상시험 결과를 제출할 때 신청자는 권고 경관의 유형, 크기, 상표, 부품 번호, 사용한 경구용 주사기의 크기를 포함한 경관 투여 방법을 제출하여야 한다. 이 정보는 경관 투여 주장을 신청하는 시점(예: 최초 NDA 제출 시 또는 임상적으로 필요하면 변경신청 시)에 제출하여야 한다.

When submitting the in vitro test and any clinical study results, applicants should provide the enteral tube administration instructions, including the recommended enteral tube type, size, brand, part number, and the size of the oral syringe used. This information should be submitted at the time the claim for enteral tube administration is sought (e.g., in the original NDA submission, or in a supplement if clinically indicated).

ANDA의 경우 III.B항 시험 유형별 권고사항에 제시된 시험관내 시험 권고사항은 RLD 제품 표시기재의 경관 투여 방법에 따라 투여할 때 제네릭의약품이 RLD와 치료적으로 동등함을 입증하기 위한 것이다.¹³ 계획 중인 제네릭의약품의 시험관내 경관 투여 시험 절차는 RLD 표시기재의 용법·용량 항목에 제시된 경관 투여 방법을 기준으로 개발하여야 한다. RLD가 판매 중단되어 대조약(RS)을 생물학적 동등성 시험에 사용하는 경우에는 RS 표시기재의 경관 투여 방법을 기준으로 시험관내 경관 투여 시험 절차를 개발하여야 한다.¹⁴

For ANDAs, the in vitro testing recommendations provided in section III.B., Testing Type Recommendations, are intended to demonstrate that a generic drug product is therapeutically equivalent to the RLD when administered according to the RLD product labeling enteral tube administration instructions.¹³ The enteral tube administration instructions provided in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling for the RLD should guide development of the in vitro enteral tube administration testing procedures for the planned generic drug product. If the RLD is discontinued and the reference standard (RS) is being used for bioequivalence testing, the enteral tube administration instructions in the labeling of the RS should guide development of the in vitro enteral tube administration testing procedures.¹⁴

경관 투여 후 RLD(또는 RLD가 판매 중단되었거나 달리 구할 수 없으면 RS)와의 생물학적 동등성을 보증하기 위해 권고된 시험관내 시험을 수행할 때, 신청자는 사용한 시험약과 대조약의 단위 수, 경관의 유형·크기·상표·부품 번호, 사용한 경구용 주사기의 크기를 포함한 시험 조건을 기술하여야 한다.

When performing the recommended in vitro testing to ensure bioequivalence to the RLD (or RS if the RLD is discontinued or otherwise unavailable) after administration via enteral tube, applicants should describe the testing conditions including: the number of units of the test and reference drug products used; enteral tube type, size, brand, and part number; and the size of the oral syringe used.

비교 시험관내 시험(예: 회수율 시험, 내산성 시험, 침강 시험)의 경우, 제네릭의약품 개발을 위한 해당 제품별 가이던스에 달리 정한 시험 조건이 없는 한, 신청자는 FDA가 승인한 최신 의약품 표시기재에 제시된 절차에 따라, 시험약(T)과 대조약(R)을 각각 12단위씩 분산매에 0분 동안, 그리고 의약품 표시기재에 따른 최대 허용 방치/침지 배양 시간 동안 분산시켜 경관 시험을 준비하여야 한다. 모든 시험관내 경관 시험은 사용기한이 지나지 않은 T 및 R 배치로 수행하여야 한다. 표시기재 지침이 조제 후 즉시 투여를 명시하는 경우, FDA는 0분과 15분 침지 시간 모두에서 비교 시험관내 경관 시험을 수행할 것을 권고한다.

For comparative in vitro testing (e.g., recovery testing, acid resistance testing, and sedimentation testing), applicants should prepare the enteral tube studies based on the procedure outlined in the most current FDA-approved drug product labeling using 12 units each of the test (T) and reference (R) drug products dispersed in the dispersion medium for 0 minutes and for the maximum allowable holding/soaking incubation time in accordance with the drug product labeling, unless the testing conditions set forth in the relevant product-specific guidance for generic drug development state otherwise. All in vitro enteral tube tests should be performed on unexpired T and R batches of the drug product. When labeling instructions specify immediate administration after preparation, the Agency recommends performing comparative in vitro enteral tube testing at both 0- and 15-minute soaking times.

회수율 시험의 경우 신청자는 밸리데이션된 분석방법으로 T 제품과 R 제품 모두에 대해 초기 용량 대비 관 출구에서 회수된 약물의 비율을 구하여야 한다. 신청자는 T/R 회수율 비와 T/R 회수율 비의 90% 신뢰구간을 계산하여야 한다.

For recovery testing, applicants should determine the percentage of drug recovered at the tube exit relative to the initial dose for both the T and R products using a validated analytical method. Applicants should calculate the T/R recovery ratio and the 90 percent confidence interval of the T/R recovery ratio.

이 정보는 최초 ANDA 제출 시 제출하여야 한다. 권고되는 시험관내 시험 보고 형식에 관한 추가 정보는 Bioequivalence Summary Tables for In Vitro Feeding Tube Testing을 참조한다.¹⁵ 경관 투여를 포함하는 생체내 생물학적 동등성 시험에 관한 권고사항이 있으면 제네릭의약품 개발을 위한 해당 제품별 가이던스에서 알린다.¹⁶

This information should be provided in the original ANDA submission. For additional insight on the recommended in vitro testing reporting format, see the Bioequivalence Summary Tables for In Vitro Feeding Tube Testing.¹⁵ Any recommendations for in vivo bioequivalence studies involving administration via enteral tube will be communicated in the respective product-specific guidance for generic drug development.¹⁶

의약품의 경관 투여를 뒷받침하는 충분한 데이터가 있으면, 의약품 표시기재에는 의료인, 환자 및/또는 간병인이 의약품을 경관으로 안전하고 유효하게 투여하는 데 필요한 핵심 정보를 갖추도록 충분한 정보를 넣어야 한다. 표시기재의 용법·용량 항목에는 해당하는 경우 다음을 포함하여야 한다.¹⁷

If there are adequate data that support administration of the drug product via enteral tube, the drug product labeling should include sufficient information to ensure that the health care provider, patient, and/or caregiver have the essential information to administer the drug product safely and effectively via enteral tube. The DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling should include, as applicable:¹⁷

해당하는 경우, 약물 전달에 나쁜 영향을 주는 분산매, 조제 절차, 주사기 특성, 침지 시간, 경관 특성에 관한 임상적으로 의미 있는 정보는 표시기재의 적절한 항목이나 하위 항목(예: 용법·용량(DOSAGE AND ADMINISTRATION) 항목, 경고 및 주의사항(WARNINGS AND PRECAUTIONS) 항목, 임상약리(CLINICAL PHARMACOLOGY) 항목의 약동학(Pharmacokinetics) 하위 항목)에 제시하여야 한다.

Clinically relevant information about dispersion media, preparation procedures, syringe characteristics, soaking times, and enteral tube characteristics that adversely affect drug delivery, if applicable, should be presented in the appropriate section(s) or subsection(s) of labeling (e.g., DOSAGE AND ADMINISTRATION section, WARNINGS AND PRECAUTIONS section, Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section).

해당하는 경우 용법·용량 항목은 표시기재의 임상약리 항목 약동학 하위 항목을 상호 참조하여야 하며, 그 하위 항목에는 의약품의 약동학에 영향을 주는 관련 데이터(예: 경관 특성, 분산매 또는 침지 시간)의 간결한 요약을 넣어야 한다.¹⁸

If applicable, the DOSAGE AND ADMINISTRATION section should cross-reference the Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section of labeling, where a succinct summary of the relevant data (e.g., enteral tube characteristics, dispersion media or soaking times) that affect the pharmacokinetics of the drug product should be included.¹⁸

다음은 표시기재의 용법·용량 항목에 넣는 경관을 통한 의약품 분산액의 조제·투여 지침의 예이다.

Provided below are examples of instructions for the preparation and administration of a drug product dispersion via enteral tube in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling.

예 1 DRUG-X 정(모든 함량)을 비위관(French 크기 8 이상)으로 투여하려면 다음 단계를 따른다[임상약리(12.3) 참조].

Example 1 To administer DRUG-X tablets (all strengths) via nasogastric tube (French size 8 or larger) follow these steps [see Clinical Pharmacology (12.3)]:

예 2 DRUG-X 캡슐을 비위관(French 크기 8 이상) 또는 위루관(French 크기 12 이상)으로 투여하려면:

Example 2 To administer DRUG-X capsules via nasogastric (French size 8 or larger) or gastrostomy tube (French size 12 or larger):

해당하는 경우 FDA가 승인한 환자용 표시기재(예: 사용설명서(Instructions for Use)¹⁹)에는 경관으로 투여하는 의약품 분산액의 조제, 투여, 취급, 보관, 폐기에 관한 상세한 환자용 사용 지침을 넣어야 한다.²⁰

If applicable, FDA-approved patient labeling (e.g., Instructions for Use¹⁹) should include detailed patient-use instructions for the preparation, administration, handling, storage, and disposal of the drug product dispersion administered via enteral tube.²⁰

경관 투여를 의도한 경구용 의약품을 개발하는 과정에서 시험 결과 의약품을 경관으로 조제·투여하는 성공적인 방법이 확인되지 않으면, 표시기재의 용법·용량 항목에 이를 명시하고 적절한 경우 간단한 근거를 제시하여야 한다. 해당하는 경우 경관 투여를 권고하지 않는 근거가 되는 관련 정보는 표시기재의 다른 하위 항목이나 항목(예: 성상(DESCRIPTION) 항목, 임상약리 항목의 약동학 하위 항목)에 간결하게 요약하고, 권고 문구에서 그 정보를 상호 참조하여야 한다.

If, in the development of an oral drug product intended for administration via enteral tube, testing identifies no successful method for preparation and administration of the drug product via enteral tube, then the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling should state this and provide a brief rationale, if appropriate. As applicable, relevant information supporting the recommendation against enteral tube administration should be succinctly summarized in other subsections or sections of labeling (e.g., DESCRIPTION section, Pharmacokinetics subsection of the CLINICAL PHARMACOLOGY section) and a cross-reference to that information should be provided in the recommendation.

다음은 표시기재의 용법·용량 항목에 넣는, 경구용 의약품의 경관 투여를 권고하지 않는 문구의 예이다.

Provided below are examples of statements recommending against administration of an oral drug product via enteral tube in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of labeling.

예 1 DRUG-Y는 경관 폐색을 일으킬 수 있으므로 비위관, 위루관 또는 그 밖의 경관으로 투여하지 않는다.

Example 1 Do not administer DRUG-Y via nasogastric, gastrostomy, or other enteral tubes because it may cause obstruction of enteral tubes.

예 2 DRUG-Y 경구 현탁용 제제는 화학 성분이 기구 재질과 상호작용할 수 있으므로 비위관, 위루관 또는 그 밖의 경관으로 투여하지 않는다[성상(11) 참조].

Example 2 Do not administer DRUG-Y for Oral Suspension via nasogastric, gastrostomy, or other enteral tubes, because its chemical constituents may interact with the device material [see Description (11)].

해당하는 경우 FDA가 승인한 환자용 표시기재(예: 사용설명서,²¹ 환자용 의약품 안내서(Medication Guide),²² 환자용 첨부문서(Patient Package Insert))에는 의약품을 경관으로 투여하지 말아야 한다는 환자용 지침과 그 이유를 넣어야 한다.

If applicable, FDA-approved patient labeling (e.g., Instructions for Use,²¹ Medication Guide,²² Patient Package Insert) should include patient-use instructions that the drug product should not be administered via enteral tube along with the reason why not.

비임상 시험관내 시험의 완전한 시험 보고서에는 시험 목적, 시험 방법 및 절차에 대한 기술, 미리 정한 합격/불합격 기준, 시험 결과, 결론에 대한 고찰이 포함되어야 한다.

Complete test reports for nonclinical in vitro testing should include: the objective of the test, description of the test methods and procedures, predefined pass/fail criteria, test results, and discussion of conclusions.

제출 자료의 평가를 쉽게 하기 위해, FDA는 시험관내 시험 보고서를 담은 모든 제출 자료에 B. 시험 보고서의 목록에 따라 수행한 시험과 얻은 결과를 표로 요약해 함께 넣을 것을 권고한다.

To facilitate the assessment of submissions, FDA recommends that all submissions containing in vitro testing reports also include a tabular summary of the testing performed and results obtained, following the list in B. Test Reports.

완전한 시험 보고서에는 다음을 명확하고 상세하게 기술하여야 한다.

Complete test reports should include clear, detailed descriptions of:

다음을 포함하여야 한다.

The following should be included:

시험한 검체를 기술하여야 한다.

The sample tested should be described.

보고서에는 시험한 검체 수를 뒷받침하는 과학적 근거를 제시하여야 한다. 시험 검체 선정 시 로트 간 및 로트 내 변동성을 모두 고려하여야 한다(예: 적절한 경우 여러 제조 로트를 검사).

The report should provide a scientific rationale to support the number of samples tested. The test sample selection should consider both inter- and intra-lot variability (e.g., by examining multiple manufacturing lots if appropriate).

시험 계획서는 그 시험을 잘 아는 사람이 시험 목적, 시험 수행 방법, 시험 계획서와 방법이 시험 결과를 평가하기에 적절한지를 해석할 수 있을 만큼 충분히 상세하여야 한다. 시험 계획서에는 핵심 시험 변수에 대한 설명과 근거를 포함하여 시험 변수를 기술하여야 한다. 시험 계획서에는 허용기준과 함께 그 허용기준의 타당성에 대한 과학적 또는 임상적 근거도 포함하여야 한다.

The test protocol should contain enough detail that an individual familiar with the testing will be able to interpret the purpose of the test, how the test was performed, and whether the test protocol and method are appropriate to evaluate the results of the testing. The test protocol should describe the test parameters, including an explanation of and rationale for critical test parameters. The test protocol should also include acceptance criteria with scientific or clinical justification for the relevancy of the acceptance criteria.

시험방법을 포함한 FDA 인정 합의 표준을 시험에 사용한 경우에는, 표준 적합성 선언서(Declaration of Conformity)를 제출하지 않더라도 시험 계획서를 넣을 필요가 없다.¹ 그 대신 보고서에는 판(version)을 포함한 표준의 전체 인용, 표준을 따른 정도, 표준에서 벗어난 사항을 넣어야 한다. FDA 인정 합의 표준에 시험 선택지(예: 시험 대상, 사용할 시험방법, 적합성 평가를 위한 성능 한계)가 있으면, 신청자는 선택한 사항에 대한 설명을 넣어야 한다.

Inclusion of the test protocol is unnecessary if FDA-recognized consensus standards that include test methods are used during testing even when a Declaration of Conformity to the standard is not provided.¹ Instead, the report should include a full citation for the standard including the version, the extent to which the standard was followed, and any deviations from the standard. If the FDA-recognized consensus standard includes testing options (e.g., what to test, which test methods to use, performance limits to assess conformity), applicants should include explanations for the choices and selections made.

보고서에는 사용한 모든 기준 또는 허용·거부 기준과 함께 그 기준에 대한 임상적 또는 과학적 근거를 넣어야 한다.

The report should include all specifications or acceptance and rejection criteria used as well as a clinical or scientific justification for the specifications or acceptance and rejection criteria.

시험 결과 보고에는 다음을 포함하여야 한다.

The report of test results should include:

보고서에는 수행한 시험에서 수집한 모든 데이터 값과 데이터 요약(예: 최솟값, 최댓값, 평균, 표준편차)을 넣어야 한다. 신청자는 시험 전체에 걸쳐 일관된 단위를 사용하는 것을 고려하여야 한다. 데이터 값을 반올림했으면 반올림한 유효 자릿수를 명시하여야 한다.

The report should include all data points collected for the tests performed and a summary of the data (e.g., minimum, maximum, average, and standard deviation). Applicants should consider using consistent units throughout the testing. If data values are rounded, then the significant digit to which they were rounded should be specified.

신청자는 벗어난 값과 이상 결과를 포함하여 데이터를 분석하고, 데이터가 허용기준을 충족하는지 설명하여야 한다. FDA는 적절한 경우 신청자가 통계 분석으로 시험 결과의 데이터 분석을 수행하고 허용기준 충족 여부를 명시할 것을 권고한다. 데이터 분석 결과 개별 검체 또는 전체 검체 집단에 대해 허용기준을 충족하지 못한 것으로 나타나면, 신청자는 시험 실패의 가능한 원인을 고찰하고, 재시험이 적절한지 판단하고, 위험 완화 조치를 파악하고, 그 시험 결과를 받아들일 수 있으며 경관 투여에 관한 제안 표시기재를 뒷받침한다고 보아야 하는 이유를 제시하여야 한다.

Applicants should analyze the data, including any outlying points and anomalous results, and explain whether the data meet acceptance criteria. FDA recommends that applicants conduct data analyses for the test results using statistical analyses, when appropriate, and specify whether the acceptance criteria were met. If the data analysis demonstrates that the acceptance criteria were not met for either individual samples or entire sample populations, applicants should: discuss the potential reasons for test failure; determine if re-testing is appropriate; identify risk mitigation measure(s); and provide justification for why the testing results should be considered acceptable and supportive of the proposed labeling regarding administration via enteral tube.

보고서에는 계획서 일탈, 일탈 원인을 규명하기 위해 수행한 활동, 시험 결과와 그 해석에 미친 영향을 기술하여야 한다.

The report should describe any protocol deviations, the activities executed to determine the source of the deviation, and any effect on the test results and their interpretation.

신청자는 시험 결과에서 도출한 결론과 그 결론의 임상적 의의를 기술하여야 한다.

Applicants should describe the conclusions drawn from the test results and the clinical significance of the conclusions.