이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q12 의약품 수명주기 관리에 관한 기술적·규제적 고려사항과 그 부속서(ICH Q12, 2021년 5월)는 허가 후 화학·제조·품질관리(CMC) 변경을 보다 예측 가능하고 효율적인 방식으로 관리할 수 있도록 하는 체계를 제공한다.² ICH Q12에는 허가 후 변경을 관리하는 업계의 역량을 높이고 업계와 규제당국 사이의 투명성을 높여 혁신과 지속적 개선을 뒷받침할 규제 도구 및 촉진수단(enabler)과 그에 따른 기본 원칙이 담겨 있다.

The International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management and its Annexes (ICH Q12, May 2021) provide a framework to facilitate the management of postapproval chemistry, manufacturing, and controls (CMC) changes in a more predictable and efficient manner.² ICH Q12 includes regulatory tools and enablers with associated guiding principles that should enhance industry’s ability to manage postapproval changes and increase transparency between industry and regulatory authorities, supporting innovation and continual improvement.

이 가이던스는 ICH Q12와 함께 읽어야 하며, ICH Q12의 도구와 촉진수단을 미국 규제 체계 안에서 어떻게 이행할 수 있는지를 명확히 함으로써 ICH Q12를 보완한다. 이 가이던스들은 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)가 관할하는 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 및 이들 신청의 변경신청(supplement)의 대상인 원료의약품과 완제의약품³에 적용된다. 또한 CDER와 CBER가 관할하는 NDA, BLA, ANDA 및 이들 신청의 변경신청의 대상인, 의료기기 구성 요소가 있는 복합제품⁴에도 적용된다.

This guidance should be read in conjunction with ICH Q12, which this guidance complements by clarifying how the ICH Q12 tools and enablers can be implemented within the U.S. regulatory system. These guidances apply to drug substances and drug products³ that are the subject of new drug applications (NDAs), biologics license applications (BLAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and supplements to these applications regulated by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). They also apply to combination products⁴ with device constituent parts that are the subject of NDAs, BLAs, ANDAs, and supplements to these applications regulated by CDER and CBER.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

아래 고려사항은 ICH Q12의 항 순서를 따르며, FDA의 이행에 관한 사항이다.

The considerations below follow the order of the sections in ICH Q12 and are specific to FDA’s implementation.

앞에서 밝힌 바와 같이, ICH Q12와 이 가이던스는 CDER와 CBER가 관할하는 NDA, BLA, ANDA 및 이들 신청의 변경신청의 대상인 원료의약품과 완제의약품에 적용된다. 또한 CDER와 CBER가 관할하는 NDA, BLA, ANDA 및 이들 신청의 변경신청의 대상인, 의료기기 구성 요소가 있는 복합제품에도 적용된다.

As stated above, ICH Q12 and this guidance apply to drug substances and drug products that are the subject of NDAs, BLAs, ANDAs, and supplements to these applications regulated by CDER and CBER. They also apply to combination products with device constituent parts that are the subject of NDAs, BLAs, ANDAs, and supplements to these applications regulated by CDER and CBER.

ICH Q12는 규제 소통의 범주로 사전 승인과 신고의 두 가지를 제시한다. 미국 규제 체계에서 사전 승인은 사전승인 변경신청(PAS)을, 중등도 신고는 CBE-30(changes being effected-30) 변경신청을, 경미 신고는 CBE-0 변경신청 또는 연차 보고를 뜻한다.⁵ ICH Q12에 제시된 바와 같이, 위험이 가장 낮은 변경은 의약품 품질시스템(PQS) 안에서 관리·문서화하며 보고할 필요가 없지만, 정기 실태조사나 그 밖의 실태조사에서 확인될 수 있다.

ICH Q12 describes two categories for regulatory communications: prior approval and notification. In the U.S. regulatory system, prior approval means a prior approval supplement (PAS), notification moderate means a changes being effected-30 (CBE-30) supplement, and notification low means a CBE-0 supplement or annual report.⁵ As indicated in ICH Q12, the lowest risk changes are managed and documented within the pharmaceutical quality system (PQS) and do not need to be reported, but they may be verified during a surveillance or other inspection.

ICH Q12는 확립된 조건(EC)을 제품 품질을 보증하는 데 필요하다고 보는, 법적 구속력이 있는 정보로 정의한다. 따라서 EC를 변경하려면 반드시 규제당국에 제출하여야 한다. 이는 FDA 규정 21 CFR 314.70(a)(1)(i), 314.97(a), 601.12(a)(1)과 일치한다. 이들 규정은 무엇이 EC에 해당하는지를 명시하지는 않지만, 변경 보고에 관한 위험 기반 체계를 정하고 있다. 또한 기존 FDA 가이던스 문서들은 폭넓은 허가 후 변경을 설명하고 그 보고 방법을 권고한다.⁶ 규정에 정한 위험 기반 체계와 이들 관련 가이던스 문서의 권고는 신청자가 허가신청의 어떤 요소를 FDA가 일반적으로 EC로 보는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다.

ICH Q12 defines established conditions (ECs) as legally binding information considered necessary to assure product quality. As a consequence, any change to ECs necessitates a submission to the regulatory authority. This is consistent with FDA’s regulations at 21 CFR 314.70(a)(1)(i), 314.97(a), and 601.12(a)(1). Although these regulations do not explicitly specify what constitutes an EC, they do set forth a risk-based paradigm for reporting changes. In addition, existing FDA guidance documents describe a broad set of postapproval changes and make recommendations for how they should be reported.⁶ The risk-based paradigm set forth in the regulations and the recommendations in these associated guidance documents can help applicants determine which elements of an application that FDA would typically consider to be ECs.

ICH Q12는 더 나아가 신청자가 허가신청에 담긴 제품, 제조공정, 시설 및 설비, 관리전략의 요소 가운데 어떤 것이 EC로 간주되어 변경 시 보고가 필요한지를 명확히 아는 데 도움을 준다.

ICH Q12 further helps applicants gain clarity around which elements of the product, manufacturing process, facilities and equipment, and control strategy in their applications are considered to be ECs and therefore require reporting if changed.

규정에 정한 위험 기반 체계와 가이던스의 권고에 근거해 FDA가 일반적으로 EC로 보는 요소와 다를 수 있는 요소를 EC로 제안하는 것은 자율 사항이다. 신청자는 최초 허가신청이나 PAS에서 EC를 제안할 수 있다.⁷ 특정 EC를 제안하지 않으면, EC는 규정에 정한 위험 기반 체계와 허가 후 변경에 관한 가이던스의 권고에 근거해 FDA가 일반적으로 EC로 보는 것이 된다.

Proposing elements to be considered ECs that may differ from those FDA typically considers to be ECs based on the risk-based paradigm set forth in the regulations and the recommendations contained in guidance is voluntary. Applicants may propose ECs in their original applications or in a PAS.⁷ If specific ECs are not proposed, ECs would be those that FDA typically considers to be ECs based on the risk-based paradigm set forth in the regulations and the recommendations contained in guidance regarding postapproval changes.

신청자는 EC 변경의 보고 범주도 제안할 수 있다. 제안하는 보고 범주는 규정에 정한 위험 기반 체계와 가이던스의 권고에 맞출 수 있다. 또는 EC 변경이 제품 품질에 미치는 위험을 더 잘 이해하고 있다면 이를 근거로 보고 범주를 낮추어 제안할 수도 있다.

Applicants may also propose reporting categories for changes to ECs. The reporting categories proposed may be consistent with the risk-based paradigm set forth in the regulations and the recommendations contained in guidance. Alternatively, an increased understanding of the risk to product quality posed by a change to an EC may support a proposal for reduced reporting categories.

최초 NDA, BLA 또는 ANDA를 제출할 때 EC에 관해 명확히 하기 위해, 신청자는 다음과 같이 하여야 한다.

To ensure clarity regarding ECs when submitting an original NDA, BLA, or ANDA, applicants should:

PAS에서 EC를 제안할 때 신청자는 다음과 같이 하여야 한다.

When proposing ECs in a PAS, applicants should:

신청자가 특정 EC를 제안하기로 하는 경우, 허가신청의 CMC 부분 전체(모듈 3: 품질)에 대해 제안할 수도 있고, 모듈 3에 제출한 정보의 일부(예: eCTD 3.2.S 항 또는 eCTD 3.2.P.3.3 항)에 대해 제안할 수도 있다. 제조공정의 개별 단위공정처럼 한정된 범위의 EC를 제안하는 경우, 신청자는 해당 eCTD 항에 그 단위공정의 EC를 모두 나열하여야 한다. 또한 신청자는 해당 eCTD 항에 대해, EC를 제안하지 않은 단위공정의 변경은 규정과 가이던스의 권고에 따라 보고하겠다는 문구를 넣어야 한다.

If applicants choose to propose specific ECs, they can propose them for the entire CMC section of the application (module 3: Quality) or for a subset of information provided in module 3 (e.g., for eCTD section 3.2.S or for eCTD section 3.2.P.3.3). If a limited set of ECs is proposed, such as for an individual unit operation in the manufacturing process, the applicant should list for the applicable eCTD sections all of the ECs for that unit operation. Additionally, the applicant should include a statement that, for the appropriate eCTD sections, changes to those unit operations for which ECs are not proposed will be reported according to the regulations and the recommendations in guidance.

제안하는 EC의 전체 목록, 그 보고 범주(제안하는 경우), 각 EC의 과학적 타당성 근거가 있는 eCTD 위치를 eCTD 3.2.R 항의 제품 수명주기 관리(Product Lifecycle Management, PLCM) 문서에 넣어야 한다. PLCM 문서에 관한 자세한 내용은 이 가이던스 II.E항을 참조한다. 제안하는 EC의 타당성 근거와 그 근거를 허가신청의 어디에 두어야 하는지는 II.C.2항을 참조한다.

A complete list of proposed ECs, their reporting categories (if proposed), and the eCTD locations for their scientific justification should be included in the Product Lifecycle Management (PLCM) document in eCTD section 3.2.R. See section II.E in this guidance for more information about the PLCM document. See section II.C.2 for information about the justification for proposed ECs, including where such justifications should reside in the application.

특정 EC를 제안할 때 신청자는 그 선정에 대한 과학적 타당성 근거를 허가신청 모듈 3의 관련 부분에 넣어야 한다. 이 타당성 근거에서 신청자는 특정 변수나 특성을 EC로 식별한 것과 제안하는 보고 범주(해당하는 경우)를 모두 다루어야 한다.

When proposing specific ECs, applicants should include a scientific justification for their selection in the relevant parts of module 3 of the application. In this justification, applicants should address both the identification of particular parameters or attributes as ECs and the proposed reporting categories (if applicable).

타당성 근거에서 신청자는 EC로 제안하는 변수나 특성을 어떻게 식별했는지, 그리고 (위에서 설명한 규정과 가이던스의 권고를 고려할 때) 일반적으로 EC로 볼 수 있는 다른 것들은 왜 EC로 식별하지 않았는지를 설명하여야 한다. 예를 들어 (변수 기반 접근방식에서) 어떤 제조 단위공정의 공정 변수 5개 가운데 3개를 EC로 제안한다면, 신청자는 그 3개 변수를 어떻게 EC로 식별했는지와 나머지 2개는 왜 EC가 아닌지를 설명하여야 한다. 특정 변수나 특성을 EC로 식별하는 데 사용한 신청자의 위해성 평가 절차(도구 포함), 각 변수가 제품 품질에 미치는 영향의 수준을 정하기 위해 수행한 중요도 평가, 그리고 각각을 뒷받침하는 정보(예: 기초 지식, 실험적 조사, 다른 제품의 경험에서 얻은 사전 지식, 상업 생산 경험)를 제출하여야 한다.

In the justification, applicants should explain how they identified the parameters or attributes that are proposed to be ECs and why others that might typically be considered to be ECs (considering the regulations and the recommendations in guidance as described above) were not. For example, in a manufacturing unit operation for which three of five process parameters are proposed to be ECs (in a parameter-based approach), the applicant should explain how the three parameters were identified as being ECs and why the other two were not. A description of the applicant’s risk assessment process (including tools) used to identify particular parameters or attributes as ECs, the criticality assessment conducted to determine the level of impact of each parameter on product quality, and the supporting information for each (e.g., fundamental knowledge, empirical investigation, prior knowledge from experience with other products, commercial experience) should be provided.

ICH Q12의 3.2.3.1항 「제조공정의 EC 식별」과 3.2.3.2항 「분석절차의 EC 식별」도 참조한다. 변경하면 새로운 최초 허가신청을 제출해야 하는 특성(예: NDA의 제형 변경)은 EC로 관리하겠다고 제안해서는 안 된다.

See also sections 3.2.3.1 “Identification of ECs for Manufacturing Processes” and 3.2.3.2 “Identification of ECs for Analytical Procedures” in ICH Q12. Applicants should not propose to manage attributes as ECs if changes to those attributes would require submission of a new original application (e.g., change in dosage form for an NDA).

EC로 식별한 변수나 특성에 허용 범위가 있으면, 신청자는 제안하는 범위의 타당성 근거를 넣어야 한다.

For parameters or attributes identified as ECs that have associated acceptable ranges, applicants should include a justification for the proposed ranges.

신청자는 제안하는 EC마다 PAS, CBE-30, CBE-0, 연차 보고 가운데 하나를 보고 범주로 제안할 수 있다. 이 보고 범주가 기존 가이던스에서 권고하는 것과 다르면, 신청자는 모듈 3의 관련 항에 타당성 근거를 제출하여야 한다. 이 타당성 근거는 EC 식별을 뒷받침하는 타당성 근거의 일부이거나 그것을 보완하는 것일 수 있다. 보고 범주를 제안하지 않기로 하는 경우, 신청자는 그 EC 변경의 보고 범주가 규정과 가이던스의 권고를 따른다는 문구를 넣어야 한다.

For each proposed EC, the applicant may identify a proposed reporting category: PAS, CBE-30, CBE-0, or annual report. If this reporting category differs from that recommended in existing guidance, the applicant should provide a justification in the relevant section of module 3. This justification can be part of or complementary to the justification provided to support identification of the EC. If the applicant chooses not to propose reporting categories, the applicant should include a statement that reporting categories for changes to those ECs will follow the regulations and the recommendations in guidance.

원료의약품이나 완제의약품에 관한 정보를 Type II 원료의약품 등록자료(DMF)¹⁰를 인용하는 방식으로 허가신청에 포함하는 경우, 그 원료의약품이나 완제의약품에 관련된 EC를 제안할 수 있지만, 허가신청의 일부로서만 제안하여야 한다.¹¹ 이 경우 DMF 보유자는 제안하는 EC와 그 보고 범주를 허가신청 안에서 명시하고 허가신청의 일부로 승인받을 수 있도록 신청자와 충분한 정보를 공유하여야 한다.¹² EC 식별을 뒷받침하는 타당성 근거는 허가신청에서 DMF 안의 그 근거가 있는 구체적 위치를 인용한다면 DMF에 둘 수 있다.

If information about the drug substance or drug product is incorporated in an application by reference to a Type II drug master file (DMF),¹⁰ ECs associated with that drug substance or drug product can be proposed, but they should only be proposed as part of the application.¹¹ In such cases, the DMF holder will need to share sufficient information with the applicant¹² so that proposed ECs and their associated reporting categories can be specified in and approved as part of the application. The justification in support of the identification of ECs can be located in the DMF, as long as the application refers to the specific location of the justification in the DMF.

제안하는 보고 범주의 타당성 근거는 허가신청에 제출하여야 하는데, 그 근거는 같은 원료의약품이나 완제의약품을 포함하는 여러 제품에 두루 적용되기보다는 대개 해당 최종 완제의약품과 그 허가 조건(예: 용법·용량, 투여 경로)에 특정되기 때문이다. DMF의 정보를 인용하여 포함하는 허가신청에 대해 EC가 승인되면 EC 변경을 보고할 책임은 신청자에게 있다. 다만 신청자는 승인된 관련 EC를 DMF 보유자와 공유하여, 인용된 원료의약품이나 완제의약품의 변경을 신청자가 어떻게 관리할지를 DMF 보유자가 알 수 있도록 하여야 한다.

The applicant should provide a justification for proposed reporting categories in the application because the justification will generally be specific to the final drug product and its conditions of approval (e.g., dosing, route of administration) rather than generalizable across different products incorporating the same drug substance or drug product. When ECs are approved for an application that incorporates by reference information from a DMF, the applicant maintains responsibility for reporting changes to ECs; however, the applicant should share the relevant approved ECs with the DMF holder to ensure that the DMF holder is aware of how changes to the referenced drug substance or drug product will be managed by the applicant.

신청자는 NDA, BLA 또는 ANDA에서 복합제품의 의료기기 구성 요소에 대한 EC를 제안할 수 있다. 제품의 EC와 보고 범주를 제안할 때는 각 구성 요소와 관련된 것을 포함하여, 구성 요소들의 역할과 상호작용을 비롯한 복합제품 전체를 고려하여야 한다. 이 항은 특히 의료기기 구성 요소의 EC 식별에 초점을 둔다. 한 가지 접근방식은 의료기기 구성 요소와 관련된 “제품의 안전하고 적절한 사용에 필수적인 특성”¹³(주요 특성, primary characteristics)을 평가하고 그에 관련된 EC를 식별하는 것이다. 복합제품 의료기기 구성 요소의 주요 특성에는 일반적으로 다음이 포함된다.

Applicants may propose ECs for the device constituent part of a combination product in an NDA, BLA, or ANDA. The combination product as a whole, including the roles and interactions of the constituent parts, should be considered in proposing ECs and reporting categories for the product, including in relation to each constituent part. The focus of this section is identifying ECs for device constituent parts in particular. One approach is to assess the “characteristics of the product that are essential for its safe and proper use”¹³ (primary characteristics) relating to the device constituent part and to identify the associated ECs. The primary characteristics for the device constituent part of a combination product generally include:

신청자는 다음을 잠재적 EC로 고려하여야 한다.

Applicants should consider the following as potential ECs:

의료기기 구성 요소에 대해 일반적으로 EC로 보는 요소는 부록 A를 참조한다. 의약품 구성 요소의 EC 식별과 마찬가지로, 의료기기 구성 요소에 대해 EC를 제안하거나 더 낮은 보고 범주를 제안하는 것이 적절한지는 제품·공정 이해의 정도, 위험을 관리하기 위해 설계·개발에서 얻은 지식, 주요 특성의 지정과 타당성을 뒷받침하는 근거에 따라 달라진다. 마찬가지로, EC 변경에 따른 위험의 수준이 그 변경에 적절한 보고 범주를 결정한다. 의료기기 구성 요소의 EC와 그 보고 범주를 식별할 때 따를 수 있는 접근방식은 부록 B를 참조한다.

See appendix A for a description of elements that are generally considered to be ECs for device constituent parts. As with identifying ECs for drug constituent parts, whether it may be appropriate to propose ECs for device constituent parts or a lesser reporting category for them will vary based on extent of product and process understanding, knowledge gained from design and development to manage the risks, and evidence to support designation and justification of the primary characteristics. Similarly, the level of risk associated with a change to an EC will determine the appropriate reporting category for that change. See appendix B for an approach that can be followed for device constituent parts when identifying ECs and their associated reporting categories.

ICH Q12에 제시된 바와 같이, 신청자는 다음 방법으로 승인된 EC를 추가·삭제·변경하거나 그 보고 범주를 수정하도록 제안할 수 있다.

As indicated in ICH Q12, applicants may propose to add, eliminate, or make changes to approved ECs or revisions to their associated reporting categories through:

승인된 EC에 따라 CMC 변경을 보고하는 허가 후 변경신청과 연차 보고를 제출할 때, 신청자는 제출 서한에 그 제출이 이전에 승인된 EC에 따라 이루어진 변경을 담고 있다고 밝혀야 한다. 이러한 제출에는 개정한 PLCM 문서도 포함하여야 한다(이 가이던스 II.E항 참조).

When submitting postapproval supplements and annual reports to report CMC changes in accordance with approved ECs, applicants should state in the cover letter that the submission contains changes made in accordance with previously approved ECs. These submissions should also include an updated PLCM (see section II.E in this guidance).

ICH Q12에 제시된 바와 같이, 허가신청의 유지관리는 지역 요건을 따른다. FDA가 최신 분석절차를 확인할 수 있도록, 신청자는 보고 기간 동안 제출 없이(즉, 변경이 EC와 관련되지 않아 PQS로만 관리하여) 적절히 수정한 모든 분석절차의 사본을 연차 보고에 넣어야 한다. 이 정보는 참고용이며, 실제로 그 분석절차의 EC가 변경된 것으로 판단되지 않는 한 일반적으로 심사 대상이 아니다. 신청자는 이 정보를 eCTD 1.13.5 항 또는 1.13.7 항에 “참고용: 제출이 필요하지 않은 것을 포함한 분석방법 변경 사항”과 같은 문구와 함께 넣어야 한다.

As indicated in ICH Q12, maintenance of the application is subject to regional requirements. To ensure that FDA has access to up-to-date analytical procedures, applicants should include in the annual report a copy of all analytical procedures that have been appropriately modified during the reporting period without a submission (i.e., managed only through the PQS as changes did not relate to ECs). This information is intended to be for information only and typically is not subject to review unless it is determined that changes to ECs for the procedure were in fact made. Applicants should include this information in eCTD section 1.13.5 or 1.13.7 with a statement such as “For information only: Changes made to analytical methods, including those not requiring submission.”

미국 규제 체계에서 PACMP는 비교동등성 계획서(comparability protocol)라고 하며 자율 사항이다. 이 계획서는 한 가지 중요한 점에서 EC의 사용과 다르다. 비교동등성 계획서와 EC의 사용은 모두 변경 시 보고해야 할 요소와 보고 방식을 다루지만, 비교동등성 계획서는 EC의 향후 변경을 뒷받침할 시험과 연구를 계획서 제출 시점에 명시하도록 요구한다(21 CFR 314.70(e)).

In the U.S. regulatory system, PACMPs are referred to as comparability protocols and are voluntary. These protocols differ from the use of ECs in one important respect. Both comparability protocols and the use of ECs address the element to be reported if changed and the reporting mechanism, but a comparability protocol requires the tests and studies to support a future change to an EC to be specified at the time of the protocol submission (21 CFR 314.70(e)).

FDA는 비교동등성 계획서를 eCTD 3.2.R 항에 제출할 것을 권고한다. 둘 이상의 제품에 적용되는 변경을 하나 이상 포함하는 비교동등성 계획서의 경우, 제출 자료의 적절한 내용과 형식, 그리고 비교동등성 계획서가 유용할 수 있는 상황은 산업계 가이던스 초안 Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information(2016년 4월)¹⁴을 참조한다.

FDA recommends that comparability protocols be submitted in eCTD section 3.2.R. For a comparability protocol that includes one or more changes that apply to more than one product, see draft guidance for industry Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (April 2016)¹⁴ for information on the appropriate content and format of the submission and the circumstances in which a comparability protocol might be useful.

ICH Q12에 기술된 바와 같이, PLCM 문서에는 제안하는 EC, 승인된 EC 변경의 보고 범주, 비교동등성 계획서 목록(제출한 경우), 해당하는 경우 허가 후 CMC 이행약속을 넣어야 한다. FDA는 PLCM 문서를 eCTD 3.2.R 항에 표 형식으로 제출하고, 각 EC의 과학적 타당성 근거가 있는 제출 순번(sequence), eCTD 항 번호, 쪽 번호를 구체적으로 인용할 것을 권고한다. FDA는 또한 PLCM 문서에 EC를 적용할 제조소를 (가능하면 시설 식별번호(facility establishment identifier, FEI)로) 표시할 것을 권고한다.¹⁵

As described in ICH Q12, the PLCM document should include proposed ECs, reporting categories for making changes to approved ECs, a list of comparability protocols (if submitted), and postapproval CMC commitments, if applicable. FDA recommends that the PLCM document be provided in tabular format in eCTD section 3.2.R, with specific references to the submission sequence, eCTD section number, and page number where each EC’s scientific justification can be found. FDA further recommends that the PLCM indicate the manufacturing sites (preferably by facility establishment identifier (FEI) number) where an EC will be implemented.¹⁵

예를 들어 허가신청에 완제의약품 제조소가 두 곳 기재되어 있는데 제조공정 관련 EC가 그 가운데 한 곳의 제조에만 관련된다면, PLCM 문서에 그 공정 관련 EC에 대해 이 제조소의 FEI 번호를 명시하여야 한다. 이 경우 다른 시설에서의 작업에 대한 EC는 규정과 가이던스의 권고를 따르는 것으로 본다. EC를 두 제조소 모두에 적용한다면 두 FEI 번호를 모두 기재하여야 한다. 신청자는 PLCM 문서에서 FEI를 가장 포괄적인 수준에서 EC에 연결하여야 한다(예: 3.2.P의 이후 EC가 모두 한 완제의약품 시설에 관련되면 3.2.P 첫머리에 FEI 하나를 기재). PLCM 문서의 예는 이 가이던스 부록 C를 참조한다.

For example, if there are two drug product manufacturing sites named in the application, but the manufacturing process-related ECs will only be associated with the manufacturing at one of those two sites, the FEI number of this site should be specified in the PLCM for those process-related ECs. It is then assumed that ECs for operations at the other facility will follow the regulations and the recommendations in guidance. If the ECs will be implemented at both sites, both FEI numbers should be listed. Applicants should attribute FEIs to ECs in the PLCM at the most inclusive level (e.g., one FEI listed at the beginning of 3.2.P if all subsequent ECs in the section are associated with one drug product facility). See appendix C in this guidance for an example of a PLCM document.

신청자는 승인된 EC의 변경을 보고하는 변경신청이나 연차 보고마다 개정한 PLCM 문서를 제출하여야 한다. 특정 EC를 제안하지 않으면 PLCM 문서를 제출할 필요가 없다.

Applicants should provide an updated PLCM document with each supplement or annual report that reports changes to approved ECs. If no specific ECs are proposed, submission of a PLCM document is not necessary.

ICH Q12에 제시된 바와 같이, 그 가이던스의 도구를 사용하려면 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건¹⁶을 준수하는 것에 더하여 효과적인 PQS가 필요하다. 그러나 역시 그 가이던스에서 밝힌 바와 같이, FDA는 신청자가 그 가이던스의 원칙을 활용하기 전에 별도의 실태조사를 요구하지 않는다. FDA의 PQS 효과성 평가는 일반적으로 FDA와 역량을 갖춘 외국 규제당국¹⁷이 수행하는 정기 실태조사와 그 밖의 이용 가능한 정보를 바탕으로 한다. 경영진은 ICH 산업계 가이던스 Q10 의약품 품질시스템(2009년 4월)의 원칙을 적용하여 PQS가 EC 관리를 뒷받침할 역량을 계속 유지하도록 하여야 한다.

As indicated in ICH Q12, in addition to compliance with current good manufacturing practice (CGMP) requirements,¹⁶ an effective PQS is necessary to support the use of the tools in that guidance. However, also as noted in that guidance, FDA will not require a specific inspection before an applicant can make use of the principles in the guidance. FDA’s assessment of the effectiveness of the PQS will generally be informed by routine inspections conducted by FDA and capable foreign regulators¹⁷ and other available information. Management should employ the principles of ICH guidance for industry Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009) to ensure the continued capability of the PQS to support the management of ECs.

ICH Q12 도구의 사용을 뒷받침하는 데 PQS가 중요하므로, 허가 후 새 제조소를 추가하려는 신청자는 처음 승인된 EC가 그대로 적용된다고 가정해서는 안 된다. 대신 EC를 제안한다면, 신청자는 새 제조소를 제안하는 변경신청에 다음을 넣어야 한다.

Because of the importance of the PQS in supporting the use of ICH Q12 tools, when an applicant proposes to introduce a new manufacturing site after approval, the applicant should not assume that the initially approved ECs will apply. Instead, if ECs are proposed, applicants should include the following in supplements that propose a new site:

FDA는 또한 새 제조소가 허가 후 변경에 관하여 최초 허가신청에 포함된 제조소와 같은 수준의 규제 유연성을 받을 만하다는 판단을 뒷받침하는, 변경신청에 포함된 정보를 고려한다. PQS 역량을 판단할 때는 새 제조소가 기존 제조소와 같은 PQS로 운영되는지, FDA와 다른 국가 의약품 규제당국이 판단한 규제 준수 상태, ICH Q10 준수(특히 변경관리 관행), 그 밖에 적용되는 변경관리 규정과 정책의 준수 같은 요소를 고려한다.

FDA will also consider information included in a supplement that supports a determination that the new site deserves the same level of regulatory flexibility regarding postapproval changes as the site included in the original application. The determination of PQS capability will consider factors such as whether the new site is operated under the same PQS as the original; the state of regulatory compliance determined by FDA and other national drug regulatory authorities; conformance with ICH Q10, especially as concerns change management practices; and conformance with other applicable change management regulations and policies.

ICH Q12에 제시된 바와 같이, PQS, 특히 변경관리의 효과성에 우려를 낳는 실태조사 지적사항이 있으면 PQS 효과성이 허용 가능한 상태로 회복될 때까지 이전에 승인된 EC, 보고 범주 또는 비교동등성 계획서를 수정해야 할 수 있다. 이러한 경우 FDA는 그 지적사항이 이전에 승인된 EC, 보고 범주, 비교동등성 계획서에 미치는 영향을 필요에 따라 시설과 신청자에게 알릴 계획이다.

As indicated in ICH Q12, inspection observations that raise concern regarding the effectiveness of the PQS, and change management in particular, may lead to a need to modify previously approved ECs, reporting categories, or comparability protocols until such time as the PQS effectiveness has returned to an acceptable state. In these cases, FDA intends to communicate the impact of such findings on previously approved ECs, reporting categories, and comparability protocols with facilities and applicants, as appropriate.

EC 같은 ICH Q12 도구를 사용하더라도, 허가신청의 일부로 또는 시설 실태조사에서 얻은 정보를 FDA가 평가하는 절차는 바뀌지 않을 것으로 예상된다. 마찬가지로, 허가신청에 제출해야 할 정보의 종류나 실태조사 때 갖추어 두어야 할 정보에 대한 기대도 바뀌지 않는다.

The use of ICH Q12 tools, such as ECs, is not expected to change FDA’s processes for how information is assessed as part of the application or from a facility inspection. Similarly, it does not change the expectations regarding the type of information to be submitted in an application or the information that is to be available for an inspection.

ICH Q12의 8장과 9장, 그리고 ICH Q12 부속서의 II항은 특정 허가 후 CMC 변경에 대한 대안적 접근방식을 제시한다. FDA는 이러한 접근방식의 사용을 지지한다. FDA는 또한 신청자가 새로운 접근방식을 제안하거나 시행하기 전에 FDA의 의견을 받을 것을 권장한다.

Sections VIII and IX of ICH Q12 and section II of the ICH Q12 Annexes provide alternative approaches for certain CMC postapproval changes. FDA supports the use of such approaches. FDA also encourages applicants to gain its feedback before proposing or implementing novel approaches.

제품의 확립된 조건(EC)과 보고 범주를 제안할 때는 각 구성 요소와 관련된 것을 포함하여, 구성 요소들의 역할과 상호작용을 비롯한 복합제품 전체를 고려하여야 한다. 이 부록은 복합제품의 의료기기 구성 요소에 대해 일반적으로 EC로 보는 요소에 관한 일반적인 안내를 제공한다.¹ 이 부록은 의료기기 구성 요소의 EC를 빠짐없이 나열한 것이 아니며, 각 허가신청에는 제안하는 EC를 식별한 타당성 근거를 넣어야 한다.

The combination product as a whole, including the roles and interactions of the constituent parts, should be considered in proposing established conditions (ECs) and reporting categories for the product, including in relation to each constituent part. This appendix provides general guidance about the elements that are generally considered ECs for the device constituent part of combination products.¹ It does not contain a complete list of ECs for a device constituent part; each application should include a justification for the identification of proposed ECs.

복합제품의 의료기기 구성 요소에 대해 일반적으로 다음을 EC로 본다.

The following are generally considered ECs for the device constituent part of combination products:

아래 결정도는 복합제품 의료기기 구성 요소의 확립된 조건과 관련 보고 범주를 식별하는 지침으로 사용할 수 있다.

The decision tree below can be used to guide the identification of established conditions and associated reporting categories for the device constituent part of a combination product.

해당 특성에 대해 다음 질문에 답한다.

Answer these questions about the characteristic:

* ICH 산업계 가이던스 Q9 품질위험관리(2006년 6월) 또는 ISO 14971:2019, Medical devices—Application of risk management to medical devices의 위험관리 원칙을 사용하여 판단한다. ** ISO 13485:2016, Medical devices—Quality management systems—Requirements for regulatory purposes, Section 7.3.4 Product realization—Design and development—Design and development outputs 참조.

*As determined using risk management principles in ICH guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006) or ISO 14971:2019, Medical devices—Application of risk management to medical devices. **See ISO 13485:2016, Medical devices—Quality management systems—Requirements for regulatory purposes, Section 7.3.4 Product realization—Design and development—Design and development outputs.

주: CQA=핵심품질특성, EC=확립된 조건, PAS=사전승인 변경신청, CBE=changes being effected, ICH=국제의약품규제조화위원회, ISO=국제표준화기구.

Note: CQA=critical quality attribute; EC=established condition; PAS=prior approval supplement; CBE=changes being effected; ICH=International Council for Harmonisation; ISO=International Organization for Standardization.

이 예시¹에서 신청자가 특정 확립된 조건의 변경에 대해 FDA 규정과 가이던스의 권고를 따르기로 한 경우에는 보고 범주를 비워 두었다.

In this example,¹ where the applicant proposes to follow FDA regulations and the recommendations in guidance for a change to a particular established condition, the reporting category has been left blank.

주: eCTD=전자 국제공통기술문서, EC=확립된 조건, FEI=시설 식별번호, PAS=사전승인 변경신청, AR=연차 보고, CBE=changes being effected.

Note: eCTD=electronic common technical document; EC=established condition; FEI=facility establishment identifier; PAS=prior approval supplement; AR=annual report; CBE=changes being effected.