이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

FDA는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 대유행을 비롯한 신종 감염병 같은 위협으로부터 미국을 보호하는 데 중요한 역할을 한다. FDA는 이 대유행에 대한 대응 노력을 지원하기 위해 시의적절한 가이던스를 제공하는 데 힘쓰고 있다.

FDA plays a critical role in protecting the United States from threats such as emerging infectious diseases, including the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic. FDA is committed to providing timely guidance to support response efforts to this pandemic.

FDA는 허가받은 세포치료제 및 유전자치료제(CGT)와 임상시험용 CGT 제조업자에게 신종 코로나바이러스인 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 전파 가능성을 최소화하기 위한 위험 기반 권고사항을 제공하고자 이 가이던스를 발행한다. 이 가이던스는 2020년 6월 발행된 FDA의 「Good Manufacturing Practice Considerations for Responding to COVID-19 Infection in Employees in Drug and Biological Products Manufacturing; Guidance for Industry」(참고문헌 1)(이하 2020년 6월 GMP 가이던스)에서 의약품 및 생물의약품 제조업자에게 제공한 권고사항을 보완하기 위한 것이다.

FDA is issuing this guidance to provide manufacturers of licensed and investigational cellular therapy and gene therapy (CGT) products with risk-based recommendations to minimize potential transmission of the novel coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). This guidance is intended to supplement the recommendations to drug and biological product manufacturers provided in FDA’s “Good Manufacturing Practice Considerations for Responding to COVID-19 Infection in Employees in Drug and Biological Products Manufacturing; Guidance for Industry” issued in June 2020 (Ref. 1) (June 2020 GMP Guidance).

이 가이던스의 권고사항은 특히 공여자로부터 채취한 원료물질(세포 및/또는 조직)과 CGT 제품의 제조 방법(예: 배양을 통한 세포 증식, 바이러스 감소 단계, 제제화)을 고려한다.

The recommendations in this guidance specifically consider the source material (cells and/or tissues) recovered from donors and how the CGT product will be manufactured (e.g., cell expansion in culture, viral reduction steps, formulation).

이 가이던스의 적용 범위는 FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)가 공중보건법(PHS Act) 351(i)항(42 U.S.C. 262)에 따른 생물의약품으로, 그리고 연방 식품의약품화장품법(FD&C Act) 505항(21 U.S.C. 355)에 따른 의약품으로 규제하는 CGT 제품이다.¹ 이 가이던스는 연방규정집(CFR) 제21편 Part 1271(21 CFR 1271)에 기술된 대로 공중보건법 361항(42 U.S.C. 264)에 따라서만 규제되는 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품(HCT/P), 또는 FD&C법에 따라 의료기기로 규제되는 HCT/P에는 적용되지 않는다.

The scope of this guidance applies to CGT products regulated by FDA, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) as biological products under section 351(i) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262) and as drugs under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355).¹ This guidance does not apply to those human cells, tissues, and cellular- or tissue-based products (HCT/Ps) regulated solely under section 361 of the PHS Act (42 U.S.C. 264), as described in Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) Part 1271 (21 CFR Part 1271), or regulated as medical devices under the FD&C Act.

이 가이던스의 권고사항은 보건복지부(HHS) 장관이 2020년 1월 31일 선포하고 2020년 1월 27일부터 효력이 발생한 COVID-19 관련 공중보건 비상사태 기간(공중보건법 319(a)(2)항(42 U.S.C. 247d(a)(2))에 따라 HHS 장관이 한 연장을 포함한다) 동안에만 유효하다.

The recommendations in this guidance are intended to remain in effect only for the duration of the public health emergency related to COVID-19 declared by the Secretary of Health and Human Services (HHS) on January 31, 2020, effective January 27, 2020, including any renewals made by the HHS Secretary in accordance with section 319(a)(2) of the PHS Act (42 U.S.C. 247d(a)(2)).

이러한 공중보건 비상사태를 고려하여, 그리고 https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2020-03-25/pdf/2020-06222.pdf 에서 볼 수 있는 2020년 3월 25일자 연방관보(85 FR 16949) 공고 「Process for Making Available Guidance Documents Related to Coronavirus Disease 2019」에서 논의한 바와 같이, FDA는 이 가이던스에 대해 사전 공개 참여가 실행 가능하지 않거나 적절하지 않다고 판단하였으므로(FD&C법 701(h)(1)(C)항 및 21 CFR 10.115(g)(2) 참조) 이 가이던스는 사전 의견 수렴 없이 시행된다.

Given this public health emergency, and as discussed in the Notice in the Federal Register of March 25, 2020 (85 FR 16949), titled “Process for Making Available Guidance Documents Related to Coronavirus Disease 2019,” available at https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2020-03-25/pdf/2020-06222.pdf, this guidance is being implemented without prior public comment because FDA has determined that prior public participation for this guidance is not feasible or appropriate (see section 701(h)(1)(C) of the FD&C Act and 21 CFR 10.115(g)(2)).

이 가이던스 문서는 즉시 시행되지만, FDA의 우수 가이던스 관행(good guidance practices)에 따라 계속 의견을 받는다.

This guidance document is being implemented immediately, but it remains subject to comment in accordance with the Agency’s good guidance practices.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력이 없으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

현재 신종 코로나바이러스로 인한 호흡기 질환이 유행하고 있다. 이 바이러스는 “SARS-CoV-2”로, 이 바이러스가 일으키는 질병은 COVID-19로 명명되었다. 2020년 1월 31일 HHS는 COVID-19 관련 공중보건 비상사태를 선포하고 HHS 산하 운영 부서들을 동원하였다.² 또한 2020년 3월 13일 대통령은 COVID-19에 대응하여 국가 비상사태를 선포하였다.³

There is currently an outbreak of respiratory disease caused by a novel coronavirus. The virus has been named “SARS-CoV-2” and the disease it causes has been named COVID-19. On January 31, 2020, HHS issued a declaration of a public health emergency related to COVID-19 and mobilized the Operating Divisions of HHS.² In addition, on March 13, 2020, the President declared a national emergency in response to COVID-19.³

일반적으로 호흡기 바이러스가 HCT/P의 이식, 주입 또는 이전을 통해 전파된다고 알려져 있지는 않다. FDA는 SARS-CoV-2에 오염된 CGT 제품이나 이러한 제품을 통한 SARS-CoV-2 전파를 시사하는 정보를 알지 못한다. 그러나 FDA의 2020년 6월 GMP 가이던스(참고문헌 1)에서 언급한 바와 같이 SARS-CoV-2는 신종 코로나바이러스이므로, 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 요건을 확실히 준수하기 위해 CGT 제조업자는 SARS-CoV-2가 자사의 특정 제품, 시설, 공정 및 제조 관리 측면에서 새로운 위험을 일으키는지 평가할 것으로 기대된다. FDA는 또한 HCT/P 시설 전반에 대한 COVID-19 고려사항을 게시하였다.⁴

Respiratory viruses, in general, are not known to be transmitted by implantation, transplantation, infusion, or transfer of HCT/Ps. FDA is not aware of any CGT products that have been contaminated with SARS-CoV-2 or of information indicating transmission of SARS-CoV-2 via these products. However, as noted in FDA’s June 2020 GMP Guidance, (Ref. 1), SARS-CoV-2 is a novel coronavirus and, to ensure compliance with current good manufacturing practice (CGMP) requirements, CGT manufacturers are expected to evaluate whether it poses new risks in the context of their specific products, facilities, processes, and manufacturing controls. FDA also posted COVID-19 considerations for HCT/P establishments in general.⁴

CGT 제품을 제조하는 시설에 특유한 추가 우려사항으로는, 감염된 자가 또는 동종 세포나 조직에서 제조공정 중(예: 세포 배양 중) SARS-CoV-2가 의도치 않게 증식하여 SARS-CoV-2 바이러스량이 증폭된 최종 제품이 만들어질 가능성이 있다.

Additional concerns specific to establishments that manufacture CGT products may involve the potential for the unintended expansion of SARS-CoV-2 in autologous or allogeneic infected cells or tissues during the manufacturing process (e.g., during cell culture) resulting in a final product with amplified SARS-CoV-2 viral load.

이 COVID-19 공중보건 비상사태 기간 동안 CGT 제조업자는 시설 및 설비의 세척·위생 관리와, 원료, 원료의약품(API), 구성 성분, 공정 중 물질, 의약품 용기 및 마개, 의약품이 안전하고 품질 요건을 충족하도록 보장하는 그 밖의 관리에 관한 CGMP 요건과 권고사항을 검토하여야 한다.⁵ SARS-CoV-2를 고려하여, FDA는 CGT 제품 제조업자가 CGT 제품을 통한 SARS-CoV-2 전파를 가능하게 할 수 있는 요인을 파악·평가·완화하는 위해성 평가를 수행할 것을 권고한다. 위해성 평가와 위험 완화 전략에 대한 설명은 FDA에 제출하는 해당 자료(예: 임상시험계획(IND), 생물의약품 허가신청(BLA) 또는 마스터 파일)에 포함하여야 한다.

During this COVID-19 public health emergency, CGT manufacturers should review CGMP requirements and recommendations related to facility and equipment cleaning and sanitation and other controls that ensure materials, active pharmaceutical ingredients (APIs), components, in-process materials, drug product containers and closures, and drug products are safe and meet their quality requirements.⁵ In light of SARS-CoV-2, FDA recommends that CGT product manufacturers perform a risk assessment that identifies, evaluates, and mitigates factors that may allow for transmission of SARS-CoV-2 by CGT products. A description of the risk assessment and mitigation strategies should be included in the appropriate submission to FDA (e.g., investigational new drug application (IND), biologics license application (BLA), or master file).

품질위험관리 원칙에 따라⁶ 의약품 제조업자는 제품의 안전성과 품질에 미칠 수 있는 부정적 영향을 예방하거나 완화할 것으로 기대된다. CGT 제품을 통한 SARS-CoV-2 전파 위험을 최소화하기 위한 고려사항에는 공여자, 세포·조직 원료물질, 제조공정, 제조시설 관리, 제품 시험, 그리고 그 제품으로 치료할 수 있는 대상자 수에 대한 평가가 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 새로 확립한 세포은행을 사용하여 제조하거나 많은 수의 대상자 또는 환자 치료에 사용될 수 있는 동종 제품은 자가 제품보다 감염 위험이 높은 것으로 볼 수 있다.

In accordance with quality risk management principles,⁶ drug manufacturers are expected to prevent or mitigate potential adverse effects on the safety and quality of their products. To minimize the risk of SARS-CoV-2 transmission through CGT products, considerations include, but are not limited to, the assessment of donors, cellular and tissue source materials, manufacturing processes, manufacturing facility control, product testing, and the number of subjects that can be treated with the product. For example, an allogeneic product that is manufactured using a newly established cell bank and/or may be used to treat a large number of subjects or patients, would be associated with a higher infection risk than an autologous product.

동종 HCT/P 공여자의 감염에 대한 임상적 증거를 평가하는 일상적인 선별 조치는 이미 확립되어 있다. HCT/P 유래 CGT 제품의 제조업자는 세포 또는 조직 공여자의 적격성을 판정하고 문서화하여야 한다(21 CFR 1271.50). 제조공정 중 SARS-CoV-2가 증식할 가능성이 있으므로, FDA는 자가 HCT/P 공여자에 대해서도 일상적인 선별 조치를 고려할 것을 권고한다. 현재 이용할 수 있는 제한된 정보에 근거하여, FDA는 제조업자가 동종 또는 자가 공여자가 HCT/P 채취 전 28일 이내에 다음에 해당하는지 고려할 것을 권고한다.

Routine screening measures are already established for evaluating clinical evidence of infection in allogeneic HCT/P donors. Manufacturers of CGT products derived from HCT/Ps must determine and document the eligibility of a cell or tissue donor (21 CFR 1271.50). FDA recommends routine screening measures be considered for autologous HCT/P donors, due to the potential for expansion of SARS-CoV-2 during the manufacturing process. Based on limited information available at this time, we recommend that manufacturers consider whether, in the 28 days prior to HCT/P recovery, the allogeneic or autologous donor:

SARS-CoV-2는 21 CFR 1271.3(r)에 따른 관련 전염성 질병 원인체 및 질병으로 지정되지 않았으므로, FDA는 현재 무증상 HCT/P 공여자를 대상으로 SARS-CoV-2 실험실 검사를 선별 목적으로 사용하는 것을 권고하지 않는다. 그러나 제조업자가 CGT 제품 제조의 위험 완화 전략으로 공여자 SARS-CoV-2 검사를 도입하려는 경우, 현재 감염을 진단하는 데에는 FDA가 승인, 허가 또는 긴급사용승인한⁷ 바이러스 검사(분자 또는 항원 검사)를 사용하여야 한다. 추가 정보는 미국 질병통제예방센터(CDC)에서 얻을 수 있다.⁸

FDA does not recommend using laboratory tests to screen asymptomatic HCT/P donors for SARS-CoV-2 at this time because SARS-CoV-2 has not been declared a relevant communicable disease agent and disease under 21 CFR 1271.3(r). However, if a manufacturer is considering incorporating donor testing for SARS-CoV-2 as a risk mitigation strategy for manufacturing a CGT product, then viral tests (molecular or antigen) approved, cleared, or authorized by the FDA⁷ should be used to diagnose current infection. Additional information is available from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC).⁸

현재 FDA는 비복제형, 불활화 또는 RNA 기반 COVID-19 백신으로 COVID-19 예방접종을 받은 HCT/P 공여자에 대해 시설이 선별하거나 공여를 보류하지 않을 것을 권고한다.

At this time, FDA recommends that establishments not screen for or defer HCT/P donors who have been vaccinated against COVID-19 with non-replicating, inactivated, or RNA-based COVID-19 vaccines.

제조업자는 코로나바이러스의 알려진 특성과 함께, SARS-CoV-2의 조직 친화성에 관한 방대하고 계속 늘어나는 문헌에 기록된 바와 같이 SARS-CoV-2가 원료 세포 및 조직을 감염시키고 그 안에서 복제할 수 있는 능력을 고려하여야 한다. 또한 제조업자는 특정 제조공정(예: 세포/조직 배양) 중에 SARS-CoV-2가 세포 또는 조직을 감염시키고 증식할 수 있는지 고려하여야 한다. 제조업자는 공여 세포 또는 조직이 유래한 특정 장기계(예: 호흡기계 대 중추신경계)의 감염 위험도 고려하여야 한다. FDA는 제조업자가 전체 위해성 평가와 제안한 위험 완화 전략을 뒷받침하는 과학적 근거와 참고문헌을 제공할 것을 권고한다.

Manufacturers should consider the known characteristics of coronaviruses as well as the ability of SARS-CoV-2 to infect and replicate in the source cells and tissues, as documented in extensive and evolving literature regarding tissue tropism of SARS-CoV-2. In addition, manufacturers should consider whether SARS-CoV-2 can infect and propagate in cells or tissues during certain manufacturing processes (e.g., cell/tissue culture). Manufacturers should also consider the risk of infection of the specific organ system (e.g., respiratory system vs. central nervous system) from which the donor cells or tissues are derived. FDA recommends that manufacturers provide scientific justification and literature references to support their overall risk assessment and proposed risk mitigation strategy.

CGT 제품의 SARS-CoV-2 오염, SARS-CoV-2의 의도치 않은 증식, 제조 중 시설 작업자에게 SARS-CoV-2가 전파될 가능성을 최소화하기 위해, 제조업자는 출발물질, 바이러스 확산을 관리하는 데 사용되는 제조공정(예: 배양을 통한 세포 증식, 바이러스 감소 단계, 생산세포주, 개방 시스템 관리), 그리고 제조 중 오염 위험을 고려하여야 한다. 특히 SARS-CoV-2는 벡터 생산에 흔히 사용되는 세포(예: HEK293 및 Vero 세포)를 감염시키고 그 안에서 복제할 수 있는 것으로 확인되었다(참고문헌 2 및 3).

In order to minimize the potential for contamination of CGT products with SARS-CoV-2, unintended expansion of SARS-CoV-2, and transmission of SARS-CoV-2 to facility personnel during manufacturing, manufacturers should consider starting materials, manufacturing processes used to control viral spread (e.g., cell expansion in culture, viral reduction steps, producer cell lines, controls for open systems), and contamination risk during manufacturing. Of note, SARS-CoV-2 has been shown to be capable of infecting and replicating in cells commonly used for vector production (e.g., HEK293 and Vero cells) (Refs. 2 and 3).

또한 CGMP 요건을 확실히 준수하기 위해, CGT 제품 제조업자는 21 CFR 211.28(b), 21 CFR 600.10(c)에 따라 작업자가 올바른 위생 및 건강 습관을 실천하도록 보장하여야 하며, 의약품 제조에 종사하는 감염되었거나 감염 가능성이 있는 작업자로 인해 의약품의 안전성과 품질에 미칠 수 있는 부정적 영향을 예방하거나 완화할 것으로 기대된다(참고문헌 1).

Further, to ensure compliance with CGMP requirements, CGT product manufacturers must ensure that employees practice good sanitation and health habits, in accordance with 21 CFR 211.28(b), 21 CFR 600.10(c) and are expected to prevent or mitigate potential adverse effects on the safety and quality of drugs from an infected or potentially infected employee engaged in drug manufacturing (Ref. 1).

현재 FDA는 HCT/P 원료물질, 세포은행, 공정 중 중간체, 최종 CGT 제품 또는 그 밖의 관련 원자재에 대한 SARS-CoV-2 시험에 관해 구체적인 권고사항을 두고 있지 않다. 다만 제조업자는 잠재적 위험에 대한 자체 평가에 근거하여 위험 완화 전략으로 이러한 시험을 포함할 수 있다.

At this time, FDA does not have specific recommendations for testing HCT/P source material, cell banks, in-process intermediates, final CGT products, or other relevant raw materials for SARS-CoV-2. However, manufacturers may include such testing as a risk mitigation strategy based on their assessment of potential risk.

CGMP 요건을 확실히 준수하기 위해, CGT 제품 제조업자는 생산 관리에 대한 모든 평가(의약품의 안전성 또는 품질이 부정적 영향을 받았는지 판단하기 위한 위해성 평가 포함)와 그에 따른 후속 조치 및 변경을 21 CFR 211.22 및 21 CFR 211.100(21 CFR 211.113도 참조)에 따라 제조업자의 품질 부서가 승인하고 제조업자의 품질경영시스템 안에 문서화하도록 보장하여야 한다. CGT 제조업자는 FD&C법 501(a)(2)항에 따라, 의약품이 일정한 품질 및 순도 기준을 충족하도록 보장하는 CGMP에 맞게 제조, 가공, 포장 또는 보관되지 않은 의약품은 불량의약품(adulterated)으로 간주된다는 점을 알고 있어야 한다.

To ensure compliance with CGMP requirements, CGT product manufacturers must ensure that all evaluations of the production controls (including risk assessments to determine if drug safety or quality were adversely affected), as well as any follow-up and changes, are approved by the manufacturer’s quality unit and documented within the manufacturer’s quality management system, in accordance with 21 CFR 211.22 and 21 CFR 211.100 (see also 21 CFR 211.113). CGT manufacturers should be aware that under section 501(a)(2) of the FD&C Act, a drug that is not manufactured, processed, packed, or held in conformity with CGMP to assure that the drug meets certain quality and purity standards is considered adulterated.

자세한 정보는 다음 웹페이지를 참조한다.

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