I. 서론I. INTRODUCTION

II. 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 고려사항II. CONSIDERATIONS FOR CHEMISTRY, MANUFACTURING AND CONTROLS (CMC)

• GT 제품의 설계는 현재의 과학 지식과 제품이 시험대상자에게 미칠 수 있는 잠재적 위험의 평가에 근거하여야 한다. GT 제품은 숙주 세포에 대한 의도하지 않은 면역반응을 유도하거나, 신경 조직에서 잠복 상태가 되거나, 원치 않는 유전자 발현을 일으킬 수 있다. 일부 잠복 GT 제품은 외부 신호에 반응하여 재활성화되어 바이러스 복제, 숙주 세포 손상 및 환경으로의 배출(shedding)로 이어질 수도 있다. 신경퇴행성 질환용 모든 GT 제품은 의도하지 않은 면역반응을 줄이고, 잠복 상태가 될 가능성을 줄이며, 임상시험용 제품의 생물학적 기능에 직접 기여하지 않는 외래 유전자(예: 리포터 유전자)를 포함하지 않도록 설계할 것을 권장한다.

  Design of GT products should be based on current scientific knowledge and an evaluation of potential risks posed by the product to study subjects. GT products may induce unintended immune responses against host cells, become latent in neuronal tissues, or cause unwanted gene expression. Some latent GT products also can be reactivated in response to external signals, leading to viral replication, damage to the host cells, and environmental shedding. We recommend that all GT products for neurodegenerative diseases be designed to reduce unintended immune responses, reduce the possibility of becoming latent, and not contain foreign genes that do not directly contribute to the biological function of the investigational product (e.g., reporter genes).

• 완제의약품의 순도는 제품 개발 초기에 신중하게 평가하여야 한다. 순도 평가에는 일반적으로 잔류 제품 관련 불순물(예: 불완전한 바이러스 입자, 세포 하위 유형)과 공정 관련 불순물(예: 잔류 숙주세포 단백질, 숙주세포 DNA, 엔도톡신)의 평가가 포함된다.

  Drug product purity should be carefully evaluated early in product development. Purity assessment generally includes the evaluation of residual product-related impurities (e.g., incomplete viral particles, cellular subtypes) and process-related impurities (e.g., residual host cell proteins, host cell DNA, endotoxin).

  • 신경퇴행성 질환 치료에 쓰이는 GT 바이러스 벡터 기반 제품의 제품 관련 불순물에는 빈 입자 및 야생형 바이러스 입자, 복제 가능 바이러스가 포함된다. 빈 입자(해당하는 경우), 제품 관련 변이체(바이러스 유전체, 이식유전자 등의 돌연변이), 비재조합 바이러스 입자(예: 복제 가능 바이러스, 야생형 바이러스)를 평가하기 위한 적격성 평가된 시험법을 제품 개발 주기 초기에 확립할 것을 권장한다.

    Product-related impurities in GT viral vector-based products used to treat neurodegenerative conditions include empty and wild-type viral particles, and replication-competent viruses. We recommend that qualified assays for evaluation of empty particles (where applicable), product-related variants (mutations in the viral genome, transgene, etc.), and non-recombinant viral particles (e.g., replication-competent viruses, wild-type viruses) be established early in the product development cycle.

  • 숙주세포 단백질과 같은 공정 관련 불순물은 시험대상자에게 원치 않는 면역원성 반응을 일으키는 데 기여할 수 있다. 이러한 이유로 잔류 숙주세포 단백질 수준은 제조 경험에 근거하여 합리적으로 달성할 수 있는 한 낮게 유지할 것을 권장한다. 제품 투여 부위와 신경 조직에서 예상되는 낮은 교체율에 따라, 투여된 숙주세포 DNA 불순물은 장기간 잔존할 것으로 예상될 수 있으며 이상사례 발생에 기여할 수 있다. 따라서 의뢰자는 바이러스 벡터 제조에 사용하는 세포주의 특성 중 최종 제품의 안전성에 영향을 줄 수 있는 것(종양원성 서열의 존재 등)을 신중하게 고려하고, 잔류 숙주세포 DNA 수준과 DNA 크기를 제한할 것을 권장한다. 추가 정보는 CMC 가이던스(Ref. 1)를 참조한다.

    Process-related impurities, such as host cell proteins, may contribute to unwanted immunogenic reactions in the study subject. For this reason, we recommend that the residual host cell protein levels be as low as can be reasonably achieved based on manufacturing experience. Depending on the location of product administration and the expected low turnover in the neuronal tissue, administered host-cell DNA impurity may be expected to persist for a prolonged period of time, and may contribute to the development of adverse events. As such, we recommend that sponsors carefully consider characteristics of the cell lines used in the manufacture of viral vectors that may impact the safety of the final product (such as presence of tumorigenic sequences) and limit residual host cell-DNA levels and DNA size. For additional information, refer to the CMC guidance (Ref. 1).

    완제의약품을 척수강내 경로로 투여하는 경우 엔도톡신 수준은 0.2EU/kg body weight/hour 미만으로 유지하여야 한다. 마지막으로, 플라스미드도 바이러스 벡터(예: 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV)) 기반 GT 제품에서 공정 관련 오염물질의 원인이 될 수 있다. 재조합 바이러스 벡터 생산에 사용하는 플라스미드는 순도에 대한 허용 한도를 충족하여야 하며, 플라스미드의 교차오염을 방지하기 위한 제조 관리가 마련되어 있어야 한다. 플라스미드를 다품목 제조시설에서 제조하는 경우, 함께 정제되었을 수 있는 다른 오염 플라스미드의 존재 여부를 시험하여야 한다. 또는 함께 정제되었을 수 있는 다른 오염 플라스미드가 없음을 보증하기 위해 위해성 평가를 수행할 수 있다.

    The endotoxin levels should be kept to less than 0.2EU/kg body weight/hour when the drug product is administered by the intrathecal route. Lastly, plasmids can also be a source of process-related contaminants in viral vector (e.g., adeno-associated virus (AAV))-based GT products. Plasmids used to generate recombinant viral vectors should meet acceptable limits for purity, and manufacturing controls should be in place to avoid cross-contamination of plasmids. If the plasmids are manufactured in a multi-product manufacturing facility, they should be tested for the presence of other contaminating plasmids that may have been co-purified. Alternatively, a risk assessment may be conducted to provide assurance of freedom from other contaminating plasmids that may have been co-purified.

• 완제의약품의 확인은 IND에 따른 임상시험에서 사용하기에 제품이 적합한지 평가하도록 설계된 비임상 시험을 시작하기 전에 확립하여야 한다. 추가 정보는 CMC 가이던스(Ref. 1)를 참조한다.

  Drug product identity should be established prior to the initiation of any nonclinical studies designed to evaluate the product’s suitability for use in a clinical investigation under an IND. For additional information, refer to the CMC guidance (Ref. 1).

• 완제의약품 역가시험은 제품의 기능적 활성, 일관성 및 안정성을 평가하고, 제조 공정 변경 후 동등성의 근거를 제공하는 데 매우 중요하다(Refs. 4 and 5). 제품이 둘 이상의 작용 방식을 나타낼 수 있는 신경퇴행성 질환 치료용 제품의 경우, 초기 임상시험 동안 역가 평가에 매트릭스 또는 이와 유사한 접근법을 확립하는 데 사용할 수 있는 여러 제품 특성을 평가할 것을 권장한다. 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 임상시험을 수행하기 전에, 관련 생물학적 활성을 측정하는 역가시험(Ref. 6)의 적합성(즉, 정확성, 정밀성, 감도, 특이성)을 적격성 평가할 것을 권장한다. 역가시험은 PHS법 351항 및 21 CFR 601.2에 따른 생물의약품 허가신청(BLA)을 제출하기 전에 밸리데이션하여야 한다.

  Drug product potency assays are critical to assess the product’s functional activity, consistency, and stability, and to provide evidence of comparability after changes to the manufacturing process (Refs. 4 and 5). For products designed to treat neurodegenerative diseases, where the product may exhibit more than one mode of action, we encourage the evaluation of multiple product characteristics that could be used to establish a matrix or other similar approach to potency evaluation during initial clinical studies. We recommend that a potency test (Ref. 6) that measures relevant biological activities be qualified for suitability (i.e., accuracy, precision, sensitivity, specificity) prior to conducting clinical trials intended to provide substantial evidence of effectiveness to support a marketing application. The potency test should be validated prior to submitting a biologics license application (BLA) under section 351 of the PHS Act and 21 CFR 601.2.

• 완제의약품 함량은 신중하게 측정하고 평가하여야 하는 CQA이다. 이는 소아 시험대상자를 포함하여 시험대상자의 평생에 걸쳐 생물학적 활성이 지속될 것으로 예상될 수 있는 GT 벡터에서 특히 중요하다. GT 제품 함량은 임상시험을 시작하기 전에 적합한 것(즉, 정확하고, 정밀하고, 감도가 있고, 특이적인 것)으로 적격성 평가된 시험법으로 평가하여야 한다(Ref. 1).

  Drug product strength is a CQA that should be carefully measured and evaluated. This is especially crucial for GT vectors that may be expected to have sustained biological activity over the lifetime of the subject, including pediatric subjects. GT product strength should be evaluated with an assay qualified as suitable (i.e., accurate, precise, sensitive, and specific) prior to initiating clinical studies (Ref. 1).

• 의뢰자는 제조 공정 변경이 제품의 CQA에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 의뢰자는 위험 분석과, 필요한 경우 동등성 시험을 수행할 준비가 되어 있어야 한다. 위험 분석은 변경 전과 변경 후 제품을 나란히 비교 분석하여 공정 변경의 잠재적 영향을 사전에 분석한 결과에 근거하여야 한다. 의뢰자는 변경을 시행하기 전에 동등성 계획서와 제조 계획의 변경을 FDA와 논의하여야 한다. 동등성 시험의 범위는 제조 변경, 제품의 변화를 검출하는 분석 방법의 능력, 임상 개발 단계에 따라 정하여야 한다. 제안한 동등성 계획서와 제조 변경을 FDA와 논의한 후, 의뢰자는 동등성 시험을 수행할 준비가 되어 있어야 한다. 충분한 검체(공정 중 물질, 원료의약품(DS), DS 중간체, 완제의약품(DP) 등)를 보관하는 것이 매우 중요하다.

  Sponsors should evaluate the effect of manufacturing process changes on the product’s CQAs. Sponsors should be prepared to conduct a risk analysis and, if necessary, a comparability study. The risk analysis should be based on a prospective analysis of the potential effects of process changes using a side-by-side analysis of the product pre- and post-change. Sponsors should discuss comparability protocols and changes to the manufacturing plans with FDA prior to implementing changes. The extent of comparability studies should depend on the manufacturing change, the ability of analytical methods to detect changes in the product, and the stage of clinical development. After discussing the proposed comparability protocol and manufacturing changes with FDA, sponsors should be prepared to perform the comparability study. It is critical that sufficient samples are retained (such as in-process materials, drug substance (DS), DS intermediates, and drug product (DP)).

  동등성 시험을 수행한 후, 의뢰자는 임상시험에서 임상시험용으로 변경을 시행하기 전에 FDA 검토를 위해 동등성 시험 데이터를 IND 변경(amendment)(21 CFR 312.31(a)(1))으로 제출하여야 한다. 동등성 시험 설계에 관한 일반적인 권고사항은 FDA 동등성 가이던스(Ref. 4)와 의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation, ICH) Q5E 문서(Ref. 5)를 참조할 수 있다. 또한 의뢰자는 가능한 경우, 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성의 실질적 근거를 제공하기 위한 임상시험을 시작하기 전에 상업적 규모 생산에 필요한 제조 변경을 시행하고 제품 동등성을 입증하는 것을 고려하도록 권장된다.

  After the comparability study is conducted, sponsors should submit the data from the comparability studies as an amendment to the IND (21 CFR 312.31(a)(1)) for FDA review prior to implementing the change for investigational use in clinical studies. For general recommendations on the design of comparability studies, sponsors may refer to the FDA comparability guidance (Ref. 4) and the International Council for Harmonisation (ICH) Q5E document (Ref. 5). Sponsors are also encouraged to consider, where possible, implementing manufacturing changes needed for commercial-scale production and demonstrating product comparability prior to the initiation of clinical trials intended to provide substantial evidence of effectiveness to support a marketing application.

  중요한 점은, 제품 동등성을 입증할 수 없으면 BLA 승인을 뒷받침하기 위해 추가 임상시험이 필요할 수 있다는 것이다.

  Importantly, if product comparability cannot be demonstrated, additional clinical studies may be needed to support BLA approval.

• 임상시험용 제품을 전달하는 데 기기를 사용하는 경우, 제품과 전달 기기의 적합성(예: 전달 기기를 통과한 후 임상시험용 제품의 함량 또는 역가 손실이 없고 불순물 증가가 없는 것 등)을 1상 안전성 시험을 시작하기 전에 입증하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(10)(iv) 및 21 CFR 312.23(a)(11)). 이러한 시험은 임상시험에서 사용하려는 최종 제형의 임상시험용 제품으로, 임상시험에서 계획한 조건을 모사하는 조건에서 수행하여야 한다. 구체적으로, 기기 적합성 시험의 전달 기기, 제품 농도(계획한 용량 범위에 걸쳐 시험), 완제의약품 제형, 최종 주입 부피, 주입 시간과 속도, 온도는 임상시험에서 사용할 것을 대표하여야 한다.

  When a device is used to deliver the investigational product, compatibility of the product with the delivery device (e.g., no loss of strength or potency, no increase in impurities, etc. of the investigational product after passing through the delivery device) should be demonstrated prior to initiating Phase 1 safety studies (21 CFR 312.23(a)(10)(iv) and 21 CFR 312.23(a)(11)). Such studies should be carried out with the final formulated investigational product that is intended to be used in the clinical study, under conditions that would mimic those planned in the clinical study. Specifically, the delivery device, product concentration (tested over the planned dose-range), drug product formulation, final infusion volume, duration and rate of infusion, and temperature for the device compatibility studies should be representative of what will be used in the clinical study.

• 의뢰자가 승인(clearance) 또는 허가된 사용 목적 범위 안에서 전달 기기를 사용할 계획이라면, 위에서 논의한 바와 같이 1상 안전성 시험을 시작하기 전에 임상시험용 제품과 전달 기기의 적합성을 입증하여야 한다. 전달 기기의 사용이 승인 또는 허가된 사용 목적 범위를 벗어나거나 전달 기기가 어떤 적응증에 대해서도 FDA의 승인 또는 허가를 받지 않은 경우, 제안된 임상시험에서 임상시험용 제품과 함께 사용할 때 전달 기기에 대한 FDA의 안전성 평가에 필요할 수 있는 추가 정보를 결정하기 위해 FDA와 조기에 논의(이 문서의 VI항 참조)할 것을 권장한다.

  If a sponsor plans to use a delivery device within the cleared or approved indications for use, compatibility of the investigational product with the delivery device should be demonstrated prior to initiating Phase 1 safety studies, as discussed above. If use of a delivery device falls outside the cleared or approved indications for use or if the delivery device has not been cleared or approved by the FDA for any indication, we recommend early discussion with FDA (see section VI of this document) to determine the additional information that may be needed to inform FDA’s safety evaluation of the delivery device when used with the investigational product for the proposed clinical study.

• FDA는 의뢰자가 의약품 품질 개발 계획을 임상시험계획 신청 전(pre-IND) 회의 등에서 조기에, 그리고 의약품 개발 과정 전반에 걸쳐 논의할 것을 권장한다. FDA와의 이러한 지속적인 소통은 제품 수명주기의 여러 단계에서 도입되는 제조 변경과 관련된 개발 또는 승인 지연 가능성을 줄일 수 있다.

  FDA encourages sponsors to discuss pharmaceutical quality development plans early, such as at the pre-investigational new drug application (pre-IND) meeting, and throughout the drug development process. This continuous engagement with the Agency can decrease the potential for developmental or approval delays related to manufacturing changes introduced at various stages in the product’s life cycle.

III. 비임상 시험 고려사항III. CONSIDERATIONS FOR PRECLINICAL STUDIES

• 실현 가능성을 확립하고 임상시험에서 임상시험용 GT 제품을 투여하는 과학적 근거를 뒷받침하기 위해 비임상 시험관내 및 생체내 개념증명(proof-of-concept, POC) 시험을 고려하여야 한다. 비임상 POC 시험에서 얻은 데이터는 비임상 독성시험과 초기 임상시험의 설계에 지침이 될 수 있다. POC 데이터를 생성하는 데 신경퇴행성 질환의 동물 모델이 흔히 사용된다. 이러한 모델은 질환 관련 위험과 임상시험 모니터링에 적용할 수 있는 활성 바이오마커를 확인할 기회를 제공할 수 있다. 선정한 동물 종 및/또는 모델은 임상시험용 GT 제품에 대해 사람의 반응과 유사할 것으로 예상되는 생물학적 반응을 나타내야 한다.⁴

  Preclinical in vitro and in vivo proof-of-concept (POC) studies to establish feasibility and to support the scientific rationale for administration of the investigational GT product in a clinical trial should be considered. Data derived from preclinical POC studies may guide the design of the preclinical toxicology studies, as well as the early-phase clinical trials. Animal models of neurodegenerative disorders are often used to generate POC data. Such models may provide the opportunity for identification of disease-relevant risks and biomarkers of activity that may be applicable for monitoring in clinical trials. The animal species and/or models selected should demonstrate a biological response to the investigational GT product that is expected to be similar to the response in humans.⁴

• 가능한 범위에서, 투여 부위에서 해당 생체액(예: 혈액, 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF))을 포함한 표적 및 비표적 조직으로의 벡터와 경우에 따라 발현된 이식유전자 산물의 분포, 잔존 및 소실을 평가하기 위해 생체내 분포 시험을 수행하여야 한다. 이러한 데이터로 조직 형질도입과 이식유전자 발현의 정도를 확인하고, 발현이 일시적인지 지속적인지 평가하며, 비임상 독성시험과 초기 임상시험의 설계에 지침을 줄 수 있다(Refs. 7, 8, and 9).

  Biodistribution studies should be conducted to assess the distribution, persistence, and clearance of the vector and possibly the expressed transgene product, from the site of administration to target and non-target tissues, including applicable biofluids (e.g., blood and cerebrospinal fluid (CSF)), as feasible. These data can determine extent of tissue transduction and transgene expression, evaluate whether expression is transient or persistent, and guide the design of the preclinical toxicology studies as well as the early-phase clinical trials (Refs. 7, 8, and 9).

• 임상시험용 GT 제품의 독성시험은 적절한 경우 신경퇴행성 질환 동물 모델과 건강한 동물에서 수행할 수 있다. 시험 설계에는 가능한 범위에서 계획된 임상시험의 요소(예: 용량 범위, ROA, 투여 일정, 평가 변수)를 반영하여야 한다. 시험 설계는 잠재적인 국소 및 전신 독성, 그 발현 시점(즉, 급성 또는 지연성), 잠재적 완화 및/또는 회복, 그리고 이러한 소견에 대한 용량 수준의 영향을 확인하고 특성분석하고 정량할 수 있을 만큼 충분히 포괄적이어야 한다. 경우에 따라 임상 신경학적 평가, 신경병리, 벡터와 발현된 이식유전자 산물에 대한 면역반응 등 추가 평가를 고려하는 것도 중요할 수 있다. 또한 유의한 비정상 소견이나 병변이 있으면 의뢰자는 그 빈도, 중증도, 잠재적 원인 및 가능한 임상적 유의성을 규명하여야 한다.

  Toxicology studies for an investigational GT product can be conducted in animal models of neurodegenerative disease, as well as in healthy animals, as appropriate. Study designs should incorporate elements of the planned clinical trial (e.g., dose range, ROA, dosing schedule, and evaluation endpoints), to the extent feasible. Study designs should be sufficiently comprehensive to permit identification, characterization, and quantification of potential local and systemic toxicities, their onset (i.e., acute or delayed) and potential mitigation and/or resolution, and the effect of dose level on these findings. In some cases, additional assessments may also be important to consider, such as clinical neurological evaluations, neuropathology, and the immune response directed against the vector and the expressed transgene product. In addition, for any significant abnormal findings or lesions, sponsors should determine the frequency, severity, potential cause, and possible clinical significance.

• 사람의 중추 및 말초신경계와 비교하여 설치류는 해부학적 차이가 있으므로, 돼지나 비인간 영장류처럼 뇌나 척주가 더 큰 동물은 추가적인 안전성 정보를 제공하고 용량 외삽을 용이하게 할 수 있다. 더 큰 동물을 포함하면 임상 사용을 위한 외과적 투여 절차와 전달 기기 시스템도 평가할 수 있다(전달 기기에 대한 추가 논의는 이 문서의 II항 참조). 동물 모델 선정을 뒷받침하는 과학적 근거를 제시하여야 한다. 이러한 동물 모델과 그 근거는 각 임상시험용 GT 제품과 제안된 임상 적응증의 맥락에서 FDA가 평가한다.

  Due to differences in anatomy in rodents as compared to the central and peripheral nervous systems in humans, animals with larger brains or spinal columns, such as pigs or nonhuman primates, may provide additional safety information and facilitate dose extrapolation. Inclusion of larger animals may also allow for the evaluation of the surgical dosing procedures and delivery device systems intended for clinical use (refer to section II of this document for additional discussion of delivery devices). Scientific justification should be provided to support selection of animal models. These animal models, and their justification, will be evaluated by the FDA in the context of each investigational GT product and proposed clinical indication.

• 신경퇴행성 질환 모델에서 수행하는 POC 시험의 기능적 평가변수는 임상시험용 GT 제품 투여 후 활성을 입증하기 위해 신경행동 검사가 필요한 경우가 많다. 이러한 시험에서 잠재적 편향을 피하기 위해 인력의 적절한 교육, 적절한 대조군 포함, 시험 평가변수의 눈가림 평가, 잘 정의된 점수 체계의 사용이 권장된다.

  Functional endpoints for POC studies in models of neurodegenerative disease often require neurobehavioral testing to demonstrate activity following administration of the investigational GT product. Adequate training of personnel, inclusion of appropriate controls, masked assessment of study endpoints, and use of well-defined scoring systems are recommended to avoid potential bias in these studies.

• 벡터 구조체, 발현된 이식유전자 산물, 생체내 분포 데이터, 목표 임상 집단 등의 요인에 따라 발생 및 생식 독성 가능성에 대한 평가가 필요할 수 있다. 제품 개발 중에 임상시험에서 투여한 제품과 허가 대상 제품 사이의 동등성에 영향을 줄 수 있는 제조 공정 또는 제품 제형의 중대한 변경이 발생하면, 추가적인 약리/독성 시험의 수행을 고려하여야 한다.

  Evaluation of the potential for developmental and reproductive toxicity may be warranted, depending on such factors as the vector construct, the expressed transgene product, biodistribution data, and the target clinical population. If significant changes in the manufacturing process or product formulation occur during product development which may impact comparability between the product administered in clinical trials and the product intended for licensure, the conduct of additional pharmacology/toxicology studies should be considered.

IV. 임상시험 고려사항IV. CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS

A. 시험 설계A. Study Design

• 신경퇴행성 질환용 GT 제품 시험의 모든 시험대상자는 최선의 표준 치료를 받아야 하며, 어떤 환자도 위약 단독군에 무작위배정되기 위해 효과적인 치료를 거부당해서는 안 된다. 일부 제품의 유효성을 판단하는 데는 위약과의 비교가 최적일 수 있지만, 시험대상자의 불필요한 위약 노출을 최소화하기 위해 다양한 전략을 적용할 수 있다. 위약을 사용하는 시험의 경우, FDA는 해당 신경퇴행성 질환에 효과적인 것으로 이미 입증된 치료를 시험에 참여하는 모든 시험대상자에게 제공한 다음, 시험대상자를 GT 제품 추가 투여군 또는 위약 추가 투여군에 무작위배정하는 추가(add-on) 설계를 권장한다.

  All subjects in trials of GT products for neurodegenerative diseases should receive the best standard of care, and no patient should be denied effective therapies in order to be randomized to a placebo-only arm. While comparison to a placebo may be optimal to determine the effectiveness of some products, various strategies may be applied to minimize unnecessary exposure of subjects to placebo. For studies involving placebo, FDA recommends add-on designs, in which a treatment previously shown to be effective for the neurodegenerative condition is given to all subjects participating in the trial, with subjects then randomized to receive the added GT product or added placebo.

• 위의 조건을 염두에 두고, FDA는 일반적으로 가능한 한 최초 사람 투여 시험에서도 의뢰자가 무작위배정, 동시대조(예: 위약, 위시술), 이중눈가림 임상시험을 수행할 것을 권장한다. 이러한 무작위배정 설계는 임상 데이터의 해석을 가장 잘 돕고, GT 제품의 안전성과 유효성을 입증하는 가장 효율적인 방법이 될 수 있다. 질환 경과가 잘 규명되어 있고, 예측 가능성이 높으며, 객관적으로 측정·확인할 수 있는 상태(예: 시간적으로 예측 가능한 사망)에서는, 특히 임상적으로 의미 있는 치료 효과가 크고 치료 없이는 그러한 개선이 기대되지 않는 경우 무작위배정 시험이 필요하지 않을 수 있다.

  With the provisions above in mind, whenever possible FDA generally recommends that sponsors conduct randomized, concurrent-controlled (e.g., placebo, sham-procedure), double-blind clinical trials, even for first-in-human studies. Such randomized designs best facilitate interpretation of clinical data and can be the most efficient way to demonstrate safety and effectiveness of GT products. For conditions where the disease course is well-characterized, highly predictable, and can be objectively measured and verified (e.g., temporally predictable mortality), randomized studies potentially may not be needed, especially if the clinically meaningful treatment effect is large and such improvement would not be expected without treatment.

• 희귀 신경퇴행성 질환용 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 최초 사람 투여 시험을 적절하고 잘 통제된 임상시험으로 설계하여, 그 결과가 품목허가 신청을 뒷받침하는 유효성 근거가 될 수 있도록 하는 것을 고려하여야 한다. 최초 사람 투여 시험은 유효성의 차이를 검출하는 검정력이 제한적일 수 있지만, 무작위배정, 동시대조, 눈가림, 임상적으로 의미 있는 유효성 평가변수의 사용과 같은 설계 요소는 예비 안전성 및 유효성 데이터의 해석 가능성을 높여 이후 임상 개발에 지침이 된다.

  Sponsors developing a GT product for a rare neurodegenerative disease should consider designing their first-in-human study to be an adequate and well-controlled investigation so that the results of such a study may provide evidence of effectiveness to support a marketing application. Even though first-in-human studies may have limited power to detect differences in effectiveness, the design elements, such as randomization, concurrent-control, blinding, and use of clinically meaningful efficacy endpoints, enhance interpretability of preliminary safety and efficacy data to guide further clinical development.

• 적절한 경우, 동시대조 시험에서 대조군 환자가 시험의 무작위배정 대조 부분을 완료한 후 GT 제품을 투여받을 수 있도록 교차 설계를 고려할 수도 있다. 사전에 규정된 추가 유효성 평가를 할 수 있도록, 공개 연장 기간 동안 환자, 시험책임자, 실시기관 인력 및 실시기관 모니터요원이 무작위배정 치료 기간의 치료군 배정에 대해 눈가림 상태를 유지할 것을 권장한다.

  When appropriate, crossover designs may also be considered in concurrent-controlled trials to allow patients in the control group to receive the GT product after completion of the randomized, controlled portion of the trial. To allow for additional prespecified effectiveness assessments, we recommend that during the open label extension period, patients, investigators, site personnel, and site monitors remain blinded to treatment group assignment from the randomized treatment period.

• 위시술을 동시대조로 사용하는 시험의 경우, FDA는 해당 당사자(예: 평가자, 시험 환자 및 가족)의 눈가림을 유지하면서도 위시술을 가능한 한 최소 침습적으로 할 것을 권장한다.⁵

  For trials using a sham procedure as the concurrent control, FDA recommends the sham procedure be as minimally invasive as possible while still maintaining blinding of appropriate parties (e.g., evaluators, study patients, and families).⁵

• 등록된 시험대상자 중 적정 비율을 비교를 위해 무작위배정하는 동시 비교군 대신 외부 대조(예: 자연경과 대조)를 사용하는 시험은 특정 상황에서 적절할 수 있는데, 예를 들어 (1) 충족되지 않은 의료 수요가 있고, (2) 동시대조를 포함하는 것이 현실적이지 않거나 윤리적이지 않으며, (3) 질환 경과가 잘 기록되어 있고 예측 가능성이 높으며 높고 시간적으로 예측 가능한 사망률처럼 객관적으로 측정·확인할 수 있고, (4) 시험 집단과 외부 대조가 적절히 비교 가능하며, (5) 예상되는 치료 효과가 크고, 자명하며, 시간적으로 중재와 밀접하게 연관되는 희귀하고 중대한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 GT 제품의 경우이다.

  Trials using external controls (e.g., a natural history control) rather than a concurrent comparator group to which a suitable fraction of enrolled subjects are randomized for comparison may be appropriate under certain circumstances, such as with a GT product intended to treat a rare and serious neurodegenerative disease for which (1) there is an unmet medical need; (2) inclusion of a concurrent control is not practical or ethical; (3) the disease course is well-documented, highly predictable, and can be objectively measured and verified, such as high and temporally predictable mortality; (4) the study population and the external controls are suitably comparable; and (5) the expected treatment effect is large, self-evident, and closely associated temporally with the intervention.

  그러나 이러한 상황에서도 외부 대조는 부적절할 수 있다(예: 중요한 예후 공변량을 알지 못하거나 과거 기록에 기록되지 않은 경우)(Refs. 12 and 13). 그 결과, FDA는 일반적으로 동시 비교군 대신 외부 대조를 사용하는 것을 권장하지 않는다.

  Even under these circumstances, however, external controls may be inadequate (e.g., if important prognostic covariates either are unknown or were not recorded in the historical record) (Refs. 12 and 13). As a result, FDA generally does not encourage use of external controls in place of a concurrent comparator group.

B. 시험 집단B. Study Population

• 유전자 돌연변이로 인한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 GT 제품의 임상시험에서는 잠재적 임상시험 참여자를 확인하는 데 유전자 진단이 필수적이며, 등록 전에 유전자 돌연변이의 존재를 확인하여야 한다. 신뢰할 수 있는 유전자 진단 검사를 쉽게 이용할 수 없는 경우, 시험대상자를 적절히 선정하기 위해 동반진단을 개발해야 할 수 있다.
• 의뢰자는 과학적 데이터로 정당화된 특정 수준을 초과하는 GT 제품 구성요소(예: 캡시드, 이식유전자)에 대한 기존 항체를 가진 잠재적 시험 참여자를 제외하기로 선택할 수 있다. 그러한 경우, 의뢰자는 이러한 항체를 신뢰성 있게 검출하는 동반진단의 개발을 적극 고려하여야 한다.
• 제품 개발 초기에 의뢰자는 동반진단의 필요 가능성과 적절한 개발 경로(예: 시험 위험도 판정 및 임상시험용 의료기기 면제(Investigational Device Exemption) 신청 필요성)에 대해 FDA와 소통하여야 한다. 시험(그리고 이후 GT 제품이 승인되면 치료)을 위한 시험대상자를 적절히 선정하는 데 체외 동반진단이 필요한 경우, 의뢰자는 동시에 품목허가를 받을 수 있도록 동반진단의 판매 허가 신청서 제출과 GT 제품의 BLA 제출을 조율하여야 한다(Refs. 14 and 15).

• For clinical trials of GT products for treatment of a neurodegenerative disorder due to mutation(s) in a gene, genetic diagnosis is essential for identifying potential clinical trial participants; presence of the genetic mutation should be confirmed prior to enrollment. If a reliable genetic diagnostic test is not readily available, a companion diagnostic may need to be developed to appropriately select subjects for the study.
• Sponsors may choose to exclude potential trial participants who have pre-existing antibodies to elements of the GT product (e.g., capsid, transgene) above certain level(s) justified by scientific data. In those cases, the sponsor should strongly consider development of a companion diagnostic to reliably detect such antibodies.
• Early in product development, sponsors should communicate with the Agency about the possible need for companion diagnostics and the proper development pathway (e.g., the study risk determination and the need for an Investigational Device Exemption application). If an in vitro companion diagnostic is needed to appropriately select subjects for a study (and later for treatment, once the GT product is approved), the sponsor should coordinate submission of the marketing application for the companion diagnostic with submission of the BLA for the GT product, to support contemporaneous marketing authorizations (Refs. 14 and 15).

• 일반적으로 GT 제품의 최초 인체 적용(first-in-human) 임상시험 대상자 적격성은 유익성-위해성 프로파일의 일부로서 질병의 중증도 또는 병기를 고려하여야 한다. 이 주제에 관한 자세한 내용은 별도의 가이던스 문서에 있다(참고문헌 10). 예비 안전성 데이터가 추가 임상 개발을 뒷받침한다면, 의뢰자는 이후 임상시험에 더 넓은 환자 집단을 포함하도록 권장된다.

  In general, eligibility for first-in-human GT trials should consider disease severity or stage as part of the benefit-risk profile. Further details on this topic are available in a separate guidance document (Ref. 10). If preliminary safety data support further clinical development, sponsors are encouraged to then include a broader patient population in future trials.

• 일부 신경퇴행성 질환은 소아뿐 아니라 성인에게도 발생한다. 이러한 질환에 대한 GT 제품을 개발하는 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

  Certain neurodegenerative diseases affect adults as well as children. Sponsors who are developing GT products for these diseases should consider the following:

  • 가능한 경우 언제나 최초 인체 적용 임상시험은 위험을 이해하고 충분한 설명에 의한 동의(informed consent)를 할 수 있는 성인 시험대상자에서 시작하여야 한다. 의뢰자는 소아 시험대상자 대상 시험을 시작하기 전에 성인 시험대상자에서 예비 안전성 및 내약성 데이터(그리고 경우에 따라 예비 유효성 또는 유효성의 실질적 증거를 뒷받침하는 데이터)를 확보하여야 한다.

    Whenever feasible, the first-in-human trial should be initiated in adult subjects who are able to understand the risks, and to provide informed consent. Sponsors should obtain preliminary safety and tolerability data (and in some situations, data to support preliminary effectiveness or substantial evidence of effectiveness) in adult subjects prior to beginning studies in pediatric subjects.

  • 이전의 인체 안전성 또는 유효성 데이터가 없는 상태에서 소아 시험대상자를 대상으로 최초 인체 적용 임상시험을 수행하려는 의뢰자는 성인 시험이 실행 가능하지 않거나 윤리적이지 않은 이유에 대한 근거를 제시하여야 한다.

    When no prior human safety or efficacy data are available, sponsors planning to conduct first-in-human trials in pediatric subjects should provide a rationale as to why adult studies are either not feasible or not ethical.

  • 소아 시험대상자를 대상으로 하는 임상연구는 취약한 집단에서 연구를 수행할 때의 윤리적 고려사항을 다루는 것이 중요하다. 21 CFR Part 50, Subpart D의 FDA 규정은 임상연구에서 소아를 위한 추가 보호 장치를 담고 있다. 최소 위험을 넘지 않는 임상연구는 21 CFR 50.51에 따라 소아를 포함할 수 있다. 최소 위험을 넘지만 개별 시험대상자에게 직접적인 이익의 가능성이 있는 임상연구는 21 CFR 50.52에 규정된 바에 따라 소아를 포함할 수 있다.

    It is important that clinical investigations in pediatric subjects address ethical considerations for conducting investigations in vulnerable populations. FDA regulations at 21 CFR Part 50, Subpart D contain additional safeguards for children in clinical investigations. Clinical investigations involving no greater than minimal risk may involve children in accordance with 21 CFR 50.51. Clinical investigations involving greater than minimal risk but presenting the prospect of direct benefit to individual subjects may involve children as set forth in 21 CFR 50.52.

    최소 위험을 넘고 개별 시험대상자에게 직접적인 이익의 가능성은 없으나 해당 장애 또는 상태에 관하여 일반화할 수 있는 지식을 얻을 가능성이 있는 연구는 21 CFR 50.53에 규정된 바에 따라 소아를 포함할 수 있으며, 여기에는 예를 들어 그 위험이 최소 위험을 약간 넘는 수준이라는 임상시험심사위원회(IRB)의 판단이 포함된다. 21 CFR 50.54의 FDA 규정은 달리 승인될 수 없는 임상연구도 다루며, 해당 연구에 소아를 포함할 수 있는지 판단하기 위해 따라야 할 절차를 기술한다. 위에 기술한 Subpart D의 해당 조항에 따라 요구되는 판단에 더하여, 21 CFR 50.55에 기술된 바와 같이 부모의 허락과 소아의 승낙을 얻기 위한 적절한 조치를 마련하여야 한다.

    An investigation involving greater than minimal risk and no prospect of direct benefit to individual subjects, but which is likely to yield generalizable knowledge about the disorder or condition, may involve children as set forth in 21 CFR 50.53, which includes, for example, a finding by the IRB that the risk represents a minor increase over minimal risk. FDA’s regulation at 21 CFR 50.54 also addresses clinical investigations not otherwise approvable and describes a process to follow to determine whether the investigation may involve children. In addition to the determinations required under applicable provisions of Subpart D described above, adequate provisions must be made to obtain the permission of the parents and the assent of the child as described in 21 CFR 50.55.

C. 용량 선정C. Dose Selection

• GT 제품의 초기 단계 임상시험에는 용량 범위 설정 시험 설계가 권장된다. FDA는 폭넓은 시험대상자 집단에 대하여 안전하고 치료 효과가 있을 가능성이 있는 용량을 찾기 위해 임상 개발 전반에 걸쳐 충분한 용량 탐색을 할 것을 권장한다. 일부 유전자치료제에서는 시험대상자가 제품을 투여받을 기회가 한 번뿐일 수 있으므로 이것이 더욱 중요할 수 있다. 제품에 대한 항체 및 T세포 면역반응이 유도되면 반복 투여가 불가능해질 수 있기 때문이다. 이러한 제품의 경우 임상시험은 치료 효과가 있을 것으로 예상되는 용량에서 시작하여야 한다.

  For early-phase trials of GT products, dose-ranging study designs are recommended. FDA encourages substantial dose exploration throughout clinical development, to identify potentially safe and therapeutic dose(s) for a wide group of subjects. Doing so may be of heightened importance for some gene therapy products, since subjects may have only one chance to receive the product: stimulation of antibodies and T-cell immune responses to the product may preclude repeat administration. For these products, the clinical study should start with a likely therapeutic dose.

• 초기 용량과 투여 요법의 선택은 비임상시험 및/또는 이용 가능한 임상 정보로 뒷받침되어야 한다. 특히 제품 투여 절차에 상당한 위험이 따르거나 제품을 소아에게 투여하는 경우, 이러한 데이터는 초기 용량이 합리적으로 안전할 뿐 아니라 치료 가능성도 있음을 보여 주어야 한다.

  The choice of an initial dose and dose regimen should be supported by preclinical studies and/or available clinical information. Such data should indicate that the initial dose not only is reasonably safe, but also has therapeutic potential, particularly when the procedure for administering the product carries substantial risks, or when the product will be administered to children.

• GT 제품을 투여하기 위해 침습적 수술 절차가 필요할 수 있다(예: 뇌 또는 척수의 표적 부위에 대한 두개내 전달). 이러한 경우 FDA는 의뢰자가 단계적 접근법을 사용할 것을 권고한다. 즉, 초기 단계 시험을 적정 수의 시험대상자에서 일측 투여로 시작하고, 제품 투여와 관련된 중대한 안전성 우려가 나타나지 않으면 초기 단계 시험에서 GT 제품의 양측 투여로 진행한다.

  Invasive surgical procedures may be necessary to administer a GT product (e.g., intracranial delivery to a targeted region of the brain or spinal cord). In such cases, FDA recommends that the sponsor use a staged approach: initiating the early-phase study with unilateral administration in a reasonable number of subjects, and if no significant safety concerns related to product administration arise, then proceeding to bilateral administration of the GT product in the early-phase study.

• 시험기관 간 일관성을 보장하기 위하여, 의뢰자는 임상시험 계획서에 제품 전달 절차와 전달에 사용하는 기구 모두에 대한 상세한 설명을 포함하여야 한다.

  To ensure consistency across study sites, sponsors should include in the study protocol a detailed description of both the product delivery procedure and the devices used for delivery.

D. 안전성 고려사항D. Safety Considerations

• GT 제품에 대한 면역반응은 치료용 전이유전자를 운반하는 바이러스 벡터가 형질도입한 조직을 손상시키는 등 중요한 안전성 위험을 일으킬 수 있다. 전신 면역반응을 모니터링하기 위하여, 의뢰자는 벡터와 전이유전자가 암호화하는 단백질 모두에 대한 세포성 및 체액성 면역반응을 측정하는 면역분석을 수행하여야 한다.
• 면역반응을 최소화하기 위하여 제품 투여 전후에 면역억제 치료(예: 코르티코스테로이드)를 사용할 수 있다. 의뢰자는 해당 임상시험용 제품 또는 관련 제품에 대해 이용 가능한 임상 데이터를 바탕으로 면역억제 요법의 타당성을 제시하여야 한다. 면역억제제는 이상사례를 일으킬 수 있으므로, 합병증 위험을 최소화하기 위해 시험대상자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 치료하여야 한다.

• Immune responses to GT products may pose important safety risks, such as by damaging the tissues transduced by viral vectors carrying a therapeutic transgene. To monitor for systemic immune reactions, sponsors should perform immunoassays measuring cellular and humoral immune responses to both the vector and the transgene-encoded protein.
• To minimize immune responses, immunosuppressant treatments (e.g., corticosteroids) may be used before and after product administration. Sponsors should provide justification for the immunosuppressant regimen, based on available clinical data for the investigational product or related products. Because immunosuppressant drugs may cause adverse events, subjects should be closely monitored and treated, as necessary, to minimize the risk of complications.

E. 시험 평가변수E. Study Endpoints

• FDA는 의뢰자가 초기 단계 임상시험에서 GT 제품의 예비 안전성, 활성 및 유효성을 평가하기 위해 폭넓은 평가변수를 탐색할 것을 권장한다. 임상 평가변수는 잠재적 임상적 유익성을 평가할 수 있어야 하며, 바이오마커와 잠재적 대리 평가변수⁶는 GT 제품의 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 평가변수 평가는 추가 임상 개발 방향을 정하는 데 도움이 될 수 있다.

  FDA encourages sponsors to explore a wide range of endpoints to assess preliminary safety, activity and efficacy of a GT product in early-phase trials. Clinical endpoints should enable assessment of potential clinical benefit; biomarkers and potential surrogate endpoints⁶ may indicate activity of the GT product. Such endpoint assessments may help guide further clinical development.

• 품목허가 신청을 뒷받침할 유효성 증거를 제공하기 위한 임상시험에서 1차 유효성 평가변수는 임상적 유익성을 직접 측정하는 임상적으로 의미 있는 평가변수이거나, 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수여야 한다. 많은 신경퇴행성 질환은 희귀하고 복잡하며 병인에 대한 이해가 제한적이므로, 대리 평가변수 또는 중간 평가변수를 찾아내고 특성을 규명하는 일은 흔히 어렵다. 따라서 일반적으로는 임상적으로 의미 있는 평가변수에 대한 효과가 정규 승인(traditional approval) 경로에 따른 품목허가 신청을 뒷받침하는 데 사용될 것이다.

  In trials intended to provide evidence of effectiveness to support a marketing application, primary efficacy endpoints should be either clinically meaningful endpoints that directly measure a clinical benefit, or surrogate endpoints that are reasonably likely to predict a clinical benefit. Because many neurodegenerative diseases are rare and complex, with limited understanding of their pathogenesis, identification and characterization of a surrogate or intermediate endpoint is often challenging. Therefore, an effect on a clinically meaningful endpoint generally would be used to support a marketing application under the traditional approval pathway.

• 적절한 대리 평가변수가 확인된 경우, 이를 가속승인(accelerated approval) 경로에 따른 품목허가 신청을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.⁷ 대리 평가변수의 사용은 특정 상황에서 적절할 수 있는데, 예를 들어 GT 제품이 중대한 신경퇴행성 장애를 일으키는, 근본적이고 잘 이해되어 있으며 잘 기록된 단일유전자 변화를 직접 표적으로 하는 경우이다. 이러한 경우 GT 제품은 근본적인 유전적 결함을 바꾸어 질병을 치료하거나 완치할 수 있다. 가속승인을 뒷받침하기 위한 대리 평가변수를 개발하려는 의뢰자는 제품 개발 초기에, 가급적 임상시험을 시작하기 훨씬 전에 FDA와 협의하여야 한다. 가속승인 경로에 관한 추가 정보는 별도의 가이던스 문서에 있다(참고문헌 16 및 17).

  When a suitable surrogate endpoint is identified, it may be used to support a marketing application under the accelerated approval pathway.⁷ Use of a surrogate endpoint may be appropriate under certain circumstances, such as when a GT product directly targets an underlying, well-understood and well-documented monogenic change that causes a serious neurodegenerative disorder. In these cases, the GT product could alter the underlying genetic defect and thereby treat or cure the disease. Sponsors proposing to develop surrogate endpoint(s) to support accelerated approval should communicate with the Agency early in product development, preferably well before initiating clinical trials. Further information on the accelerated approval pathway is available in separate guidance documents (Refs. 16 and 17).

F. 추적관찰 기간F. Follow-Up Duration

G. 환자 경험G. Patient Experience

V. 신속 프로그램V. EXPEDITED PROGRAMS

VI. FDA와의 의사소통VI. COMMUNICATION WITH FDA

VII. 참고문헌VII. REFERENCES

1. Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); Guidance for Industry, January 2020; https://www.fda.gov/media/113760/download.
2. Guidance for Industry: Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, November 2012; https://www.fda.gov/media/80909/download .
3. Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, January 2011; https://www.fda.gov/media/71021/download.
4. Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information; Draft Guidance for Industry, April 2016*; https://www.fda.gov/media/97148/download.
5. Guidance for Industry: Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process, June 2005; https://www.fda.gov/media/71489/download
6. Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, January 2011; https://www.fda.gov/media/79856/download.
7. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products, November 2013; https://www.fda.gov/media/87564/download.
8. Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products; Guidance for Industry, January 2020; https://www.fda.gov/media/113768/download.
9. Expectations for Biodistribution (BD) Assessments for Gene Therapy (GT) Products, International Pharmaceutical Regulators Programme (IPRP) Reflection Paper, 2018; https://admin.iprp.global/sites/default/files/2018-09/IPRP_GTWG_ReflectionPaper_BD_Final_2018_0713.pdf .
10. Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry, June 2015; https://www.fda.gov/media/106369/download.
11. Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biologic Products, May 1998; https://www.fda.gov/media/71655/download.
12. Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development; Draft Guidance for Industry, March 2019*; https://www.fda.gov/media/122425/download.
13. Rare Diseases: Common Issues in Drug Development; Draft Guidance for Industry, February 2019*; https://www.fda.gov/media/120091/download.
14. In Vitro Companion Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, August 2014; https://www.fda.gov/media/81309/download.
15. Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product: Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, July 2016*; https://www.fda.gov/media/99030/download.
16. Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics, May 2014; https://www.fda.gov/media/86377/download.
17. Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Guidance for Industry, February 2019; https://www.fda.gov/media/120267/download.
18. Guidance for Industry: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants, May 2009; https://www.fda.gov/media/72253/download.

*When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.