이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 유전 질환³에 대해 개인 맞춤형 임상시험용 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 의약품을 개발하는 의뢰자 겸 시험책임자(sponsor-investigator)²(이하 의뢰자)를 대상으로 한다. 이러한 질환을 가진 사람은 대부분 FDA가 승인한 치료 선택지가 없고, 질환이 빠르게 진행되어 짧은 기간 안에 조기 사망 및/또는 심각한 비가역적 이환에 이르게 된다. 이러한 상황에서는 ASO 의약품의 작용기전이 갖는 특이성과 치료 가능한 환자군의 희소성 때문에, 그 ASO로 더 많은 환자를 대상으로 하는 의약품 개발은 예상되지 않는다.

This guidance is intended for sponsor-investigators² (hereafter referred to as sponsors) developing individualized investigational antisense oligonucleotide (ASO) drug products for a severely debilitating or life-threatening genetic disease.³ Most often, individuals with such diseases will not have FDA-approved treatment options and their diseases will be rapidly progressing, resulting in early death and/or devastating irreversible morbidity within a short time frame. In these situations, drug development targeted at a larger number of patients with the ASO is not anticipated because of the specificity of the mechanism of action of the ASO drug product combined with the rarity of the treatment-amenable patient population.

이 가이던스는 FDA로부터 의견을 받는 방법, 규제 제출자료를 FDA에 제출할 때의 기대 사항과 절차 등 개인 맞춤형 ASO 의약품 개발 프로그램에 관해 FDA와 소통하는 행정·절차적 측면에 중점을 둔다. 이 가이던스는 동의서 취득, 그리고 개인 맞춤형 ASO 의약품 임상시험 계획서에 대한 임상시험심사위원회(IRB) 심사 요건에 관한 개괄적인 권고를 제공한다. 또한 이 가이던스는 이러한 개인 맞춤형 ASO 의약품의 초기 개발을 다루며, 판매 목적의 개발이나 해당 의약품이 대상으로 하는 질환을 가진 환자의 지속적·장기 치료를 위한 개발에 관한 규제 고려 사항은 다루지 않는다. 이 가이던스는 또한 이러한 개인 맞춤형 ASO 의약품을 사람에게 처음 투여하기 위해 충족하여야 하는 비임상 자료, 임상 자료 또는 제품 품질 요건도 다루지 않는다.

The focus of this guidance is on administrative and procedural aspects of interacting with FDA on development programs for individualized ASO drug products, such as the approach to obtaining feedback from FDA and the expectations and process for making regulatory submissions to FDA. The guidance provides high-level recommendations about informed consent and the requirement for institutional review board (IRB) review of protocols for trials of individualized ASO drug products. This guidance also addresses the initial development of these individualized ASO drug products; it does not address regulatory considerations for the development of these drug products for marketing and continued, long-term treatment of patients with the disease for which the drug product is being developed. This guidance also does not address the nonclinical data, the clinical data, or the product quality requirements that must be met to initiate administration of these individualized ASO drug products in humans.

이 가이던스는 개인 맞춤형 ASO 의약품을 개발하려는 의뢰자를 돕기 위한 것이지만, 가이던스에 제시된 원칙과 관행은 다른 유형의 개인 맞춤형 의약품(즉, 비ASO) 개발에도 적용될 수 있다. 비ASO 개인 맞춤형 의약품에 이 가이던스의 원칙을 적용하려는 의뢰자는 먼저 해당 심사 부서와 협의하여야 한다.

Although the guidance is intended to help sponsors seeking to develop an individualized ASO drug product, the principles and practices outlined in the guidance may also be applicable to developing other types of individualized drug products (i.e., non-ASO). Sponsors who consider applying the principles outlined in this guidance for non-ASO individualized drug products should first consult with the appropriate review division.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 필수라는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

일반적으로 의약품 연구개발 프로그램은 질병이나 상태를 치료하기 위한 모이어티(moiety)를 찾아내고, 이어서 그 의약품을 동물⁴ 시험과 이후 사람 대상 시험에서 평가하는 것으로 시작한다. 임상 개발 프로그램은 질병 유병률, 상태의 이질성, 질병 경과 및 그 밖의 여러 요인에 따라 규모와 복잡성이 크게 다르다. 의약품이 판매 승인을 받으면, 임상시험에 참여한 사람 외의 환자도 승인된 용도로 그 의약품을 사용한 치료를 받을 수 있게 되며 그 치료로 혜택을 볼 것으로 기대된다.

Typically, a drug research and development program begins with identifying a moiety intended to treat a disease or condition and subsequently evaluating that drug in animal⁴ and then human studies. Clinical development programs vary considerably in size and complexity, depending on disease prevalence, the heterogeneity of the condition, disease course, and many other factors. Once a drug product is approved for marketing, patients other than those who participated in clinical trials will have access to, and are expected to benefit from, treatment with that drug product for its approved use or uses.

그러나 과학 지식과 의약품 개발 기술의 발전은 의약품 개발에 새로운 접근 방법의 기회를 제공한다. 현대적인 유전자 검사와 분자 진단 방법은 특정 상황에서 특정 환자의 유전 질환의 정확한 원인을 밝혀낼 수 있다. 질병을 일으키는 극히 드문 유전 변이를 가진 환자의 경우, 그 환자의 특정 유전 변이에 맞춘 개인 맞춤형 ASO 의약품의 개발이 가능할 수 있다.

Advances in scientific knowledge and drug development technology, however, provide an opportunity for new approaches in drug development. Contemporary approaches to genetic testing and molecular diagnosis can elucidate, in certain circumstances, the precise etiology of a specific patient’s genetic disease. For a patient with an extremely rare disease-causing genetic variant, development of an individualized ASO drug product that is tailored to the patient’s specific genetic variant may be possible.

이러한 개발 프로그램에 참여하는 사람은 적절한 치료법이 없는 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 유전 질환을 앓고 있으며, 질병이 빠르게 진행되기 때문에 대개 신속한 의학적 개입이 필요하다. 따라서 시험책임자는 임상시험용 의약품의 투여를 신속히 시작하기를 원할 것이다.

Those participating in these development programs will have a severely debilitating or life-threatening genetic disease for which there is no adequate available therapy and will generally require prompt medical intervention because of rapid disease progression. Therefore, investigators will wish to initiate administration of the investigational drug product rapidly.

FDA는 참여자와 함께 개인 맞춤형 ASO 의약품 후보(설득력 있는 개념 증명 자료가 있는 것)가 하나 이상 확인되는 즉시, 의뢰자가 해당 심사 부서에 임상시험계획(IND) 신청 전 회의(pre-IND 회의)를 요청할 것을 권고한다. 조기에 FDA와 소통하면 의뢰자가 FDA 심사를 위한 적절한 IND 제출자료를 준비하는 데 도움이 되고, 임상시험용 의약품의 신속한 투여가 촉진된다.⁵

FDA recommends that sponsors request a pre-investigational new drug application (pre-IND) meeting with the appropriate review division as soon as a participant and at least one potential individualized ASO drug product (for which there are convincing proof-of-concept data) are identified. Early FDA interaction will help sponsors to prepare an adequate IND submission for review by the Agency and facilitate prompt administration of the investigational drug product.⁵

산업계 및 심사 직원용 가이던스 Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development(2017년 12월)⁶에서 더 자세히 설명한 바와 같이, FDA는 FDA와의 소통 전략을 수립할 것을 권고한다.

As discussed in more detail in the guidance for industry and review staff Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development (December 2017),⁶ FDA recommends establishing a communication strategy with FDA.

소통 전략으로 선호하는 소통 방법(예: 이메일, 전화)과 소통 빈도를 정할 수 있다. 이 전략으로 의뢰자와 FDA 양쪽의 문의 및 정보 요청에 대한 답변 시기에 관한 기대 사항도 정할 수 있다. FDA 직원은 의뢰자의 질문과 요청에 신속하고 포괄적으로 답변하도록 노력할 것이다.

A communication strategy can establish the preferred method (e.g., email, telephone) and frequency of communications. The strategy may also set expectations related to the timing of responses to inquiries and requests for information for both the sponsor and FDA. FDA staff will strive to respond to sponsor questions and requests promptly and comprehensively.

FDA 직원은 의뢰자가 의뢰자의 공식 대리인으로 지정한 경우가 아니면, 의뢰자의 개발 프로그램이나 IND, 또는 그 프로그램이나 IND에 대한 FDA 심사 진행 상황에 관해 의뢰자 외의 개인(예: 시험대상자, 가족 또는 그 밖의 옹호자)과 소통하지 않는다.

FDA staff will not communicate about a sponsor’s development program or IND or the progress of FDA’s review of the program or IND with individuals other than the sponsor (e.g., trial participant, family member, or other advocate) unless the individual has been designated by the sponsor as an authorized representative of the sponsor.

시험대상자, 가족 또는 그 밖의 옹호자가 의뢰자의 신청에 관해 논의하는 의뢰자와 FDA 간 회의에 참석하는 경우, 회의 전에 의뢰자와 외부 참석자가 서로 비밀유지 계약을 체결하지 않았다면, 의뢰자나 FDA가 회의에서 그 신청에 관해 공유한 내용은 무엇이든 의뢰자의 비밀 정보(영업상 비밀 정보 및/또는 영업비밀 정보(21 CFR 20.61))의 공개로 간주될 수 있다. 그러한 비밀유지 계약이 없으면, 균등 접근(uniform access)에 관한 FDA 규정(21 CFR 20.21)에 따라 이런 방식으로 외부 참석자에게 공개된 신청 관련 비밀 정보는 일반적으로 정보공개법(Freedom of Information Act)에 따른 경우를 포함하여 모든 일반 대중이 이용할 수 있게 된다.

If a trial participant, family member, or other advocate attends a meeting between a sponsor and FDA to discuss the sponsor’s application, whatever the sponsor or FDA shares at a meeting about the application may be considered a public disclosure of the sponsor’s confidential information (confidential commercial information and/or trade secret information (21 CFR 20.61)) unless, prior to the meeting, the sponsor and the outside participant(s) have entered into a confidentiality agreement with each other. In the absence of such a confidentiality agreement, under FDA’s regulations on uniform access (21 CFR 20.21), any confidential information about an application that is disclosed to an outside participant in this way generally is available to all members of the public, including under the Freedom of Information Act.

의뢰자가 예정된 의뢰자-FDA 회의에 외부 참석자가 참석할 것이라고 FDA에 알리면, FDA는 의뢰자에게 1) 외부 참석자(예: 시험대상자, 가족 또는 그 밖의 옹호자)가 의뢰자의 신청을 논의하는 FDA와의 회의에 참석하는 경우, 회의 전에 의뢰자와 외부 참석자가 서로 비밀유지 계약을 체결하지 않았다면 의뢰자나 FDA가 회의에서 그 신청에 관해 논의한 정보는 무엇이든 의뢰자의 영업상 비밀 정보 및/또는 영업비밀 정보의 공개로 간주될 수 있음을 이해한다는 것을 회의 전에 서면으로 확인하도록 하고, 2) 그러한 비밀유지 계약이 체결되어 있다면 그 사실을 서면으로 확인하도록 요청할 것이다.

If a sponsor informs FDA that an outside participant will be attending a scheduled meeting between the sponsor and FDA, the Agency will ask the sponsor 1) to certify in writing, prior to the meeting, that the sponsor understands that if an outside participant (e.g., trial participant, family member, or other advocate) attends a meeting with the Agency to discuss the sponsor’s application, whatever information is discussed by the sponsor or FDA at the meeting about the sponsor’s application may be considered a public disclosure of the sponsor’s confidential commercial and/or trade secret information unless, prior to the meeting, the sponsor and the outside participant(s) have entered into a confidentiality agreement with each other, and 2) if such a confidentiality agreement is in place, to certify in writing as such.

의뢰자가 외부 참석자와 그러한 비밀유지 계약을 체결했다고 확인하면, FDA는 일반적으로 예정된 의뢰자-FDA 회의에 그 외부 참석자가 참석한 것을 그 회의에서 논의된 정보에 대한 균등 접근을 유발하는 것으로 보지 않는다. FDA는 회의가 불필요하게 지연되지 않도록 의뢰자가 이러한 문제를 신속히 해결할 것을 권장한다.

If the sponsor certifies that such a confidentiality agreement is in place between it and an outside participant, FDA generally would not consider the presence of that outside participant at a scheduled meeting between the sponsor and FDA to trigger uniform access with respect to information discussed at that meeting. FDA encourages sponsors to resolve these issues promptly to avoid unnecessarily delaying the meeting.

의뢰자의 신청에 대한 규제 제출 외에, 의뢰자와 FDA 간의 소통은 이메일로 이루어지는 경우가 많다. 보안이 적용되지 않은 이메일을 통한 소통에는 영업상 비밀 정보, 영업비밀 정보 또는 시험대상자 정보를 포함하여서는 안 된다(21 CFR 20.21; 21 CFR 20.63). 따라서 FDA는 그러한 정보를 포함할 수 있는 소통을 위해 의뢰자가 FDA와 보안 이메일을 설정할 것을 권고한다. 의뢰자는 정보관리기술실(Office of Information Management and Technology)에 연락하여 보안 이메일을 요청할 수 있다.⁷

Outside of regulatory submissions to a sponsor’s application, communication between a sponsor and FDA will often be conducted via email. Communication via unsecured email should not include confidential commercial information, trade secret information, or trial participant information (21 CFR 20.21; 21 CFR 20.63). Accordingly, FDA recommends that sponsors establish a secure email with FDA to allow for communications that may include such information. Sponsors can contact the Office of Information Management and Technology to request secure email.⁷

보안 이메일이 설정되지 않은 경우 의뢰자와 FDA 간 소통에 팩스를 사용할 수 있다. 팩스를 보내기 전에 의뢰자와 FDA 규제 프로젝트 매니저는 상대방에게 연락하여 팩스 수신 확인 방법을 정하여야 한다.

Faxes may be used for communication between sponsors and FDA when secure email has not been established. Before transmitting faxes, sponsors and FDA regulatory project managers should contact their counterparts to arrange for confirmation of receipt of the fax.

팩스나 보안 이메일을 통한 소통은 공식 규제 제출을 대신하지 않으며, 공식 규제 제출은 예를 들어 최초 IND 신청과 IND 변경(amendment)을 제출할 때 요구된다(21 CFR 312.23, 312.30, 312.31).

Communications via fax or secure email do not substitute for formal regulatory submissions, which are required, for example, for submitting original IND applications and amendments to an IND (21 CFR 312.23, 312.30, 312.31).

과학적 심사에 적합한 형식으로 완전하고 잘 정리된 제출자료는 FDA 심사의 효율을 높이고 정보 요청에 대한 FDA 답변이 지연되는 것을 막는 데 도움이 될 수 있다. 모든 IND 제출자료에는 FDA 직원이 제출의 규제적·개발적 맥락을 이해할 수 있을 만큼 충분히 상세한 전체 요약을 포함하여야 한다.

Complete and well-organized submissions, in a format conducive to scientific review, can help increase the efficiency of FDA’s review and prevent delays in FDA responses to requests for information. All IND submissions should include overall summaries with enough detail to allow FDA staff to understand the regulatory and developmental context of the submission.

개인 맞춤형 ASO 의약품 개발을 위한 연구용 IND⁸와 그 밖의 관련 문서를 전자 형식으로 제출하는 것이 필수는 아니지만, FDA는 제출자료의 심사를 원활하고 신속하게 하기 위해 전자 제출을 권고한다. 연구용 IND의 전자 제출은 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식일 필요는 없으나, 자발적으로 그 형식으로 제출할 수 있다.⁹

Although it is not required that research INDs⁸ for developing individualized ASO drug products, and other related documents, be submitted in electronic format, FDA recommends electronic submission to facilitate and expedite review of the submissions. Electronic submissions for research INDs are not required to be in electronic Common Technical Document (eCTD) format; however, they may be voluntarily submitted in that format.⁹

21 CFR 312.23(b)의 FDA IND 규정에 따라, 의뢰자는 통상 이전에 FDA에 제출한 정보를 다시 제출할 필요가 없으며 그 정보를 참조로 인용할 수 있다. 정보가 기존 IND 신청에 있는 경우, 의뢰자는 IND 번호, 그 정보가 들어 있는 제출 유형(예: 비임상 정보 변경), 제출일, 쪽 번호, 그리고 해당되면 권 번호를 밝혀야 한다. 의뢰자 외의 자가 FDA에 제출한 정보를 참조하려는 경우, 의뢰자는 그 정보를 제출한 자가 서명한, 참조를 허락하는 서면 진술서를 포함하여야 한다. 다만 어느 경우든, 정보가 언제 제출되었는지와 그 형식(예: 종이 대 전자)에 따라서는 정보를 자발적으로 다시 제출하는 것이 FDA 심사를 원활하고 신속하게 할 수 있다.

Under FDA’s IND regulations at 21 CFR 312.23(b), a sponsor ordinarily is not required to resubmit information previously submitted to FDA but instead may incorporate the information by reference. If the information is in an existing IND application, the sponsor should identify the IND number, type of submission in which the information is located (e.g., nonclinical information amendment), the date of submission, page number(s), and, if applicable, volume number. If a sponsor seeks to reference information submitted to the Agency by a person other than the sponsor, the sponsor should include a written statement authorizing such reference that is signed by the person who submitted the information. However, in either instance, depending on when the information was submitted and its format (e.g., paper versus electronic), voluntarily resubmitting the information may facilitate and expedite FDA’s review.

종이 형식 또는 eCTD가 아닌 전자 형식의 공식 제출자료는 메릴랜드주 벨츠빌 5901-B Ammendale Road에 있는 CDER 중앙문서실(Central Document Room)로 우편 발송하여야 한다. 종이 형식으로 제출하는 의뢰자는 원본 1부와 사본 2부, 즉 3부로 신청서를 보내야 한다.

Formal submissions in paper or non-eCTD electronic format should be mailed to the CDER Central Document Room located at 5901-B Ammendale Road in Beltsville, Maryland. Sponsors submitting in paper format are expected to send their applications in triplicate, with one original and two copies of the submission.

회의 자료에는 개인 맞춤형 ASO 의약품 개발 제안을 정당화하는 정보를 포함하여야 한다. 일반적으로 pre-IND 회의 자료에는 개념 증명, 사람에 대한 초회 투여, 사람 초회 투여 시의 안전성 모니터링 계획을 뒷받침하는 정보와 함께 제안하는 임상시험 계획서도 포함하여야 한다. 또한 회의 자료에는 의뢰자가 IND와 함께 제출하려는 비임상 자료, 생물정보학 자료(올리고뉴클레오타이드 설계에 관한 정보), 제품 품질 자료를 포함하여야 한다.

The package should include information to justify the proposal to develop an individualized ASO drug product. Generally, the content of a pre-IND meeting package should also include information to support proof of concept, initial dosing in humans, and safety monitoring plans for initial human dosing, as well as the proposed clinical protocol. Furthermore, the package should include the nonclinical, bioinformatic (information related to the design of the oligonucleotide), and product quality data that the sponsor intends to submit with its IND.

pre-IND 회의를 포함하여 회의 자료의 내용은 제안하는 회의 의제에 따라 구성하여야 한다.¹⁰ 회의 자료는 목차, 적절한 색인, 부록, 상호 참조를 갖추고 쪽 번호를 차례로 매긴 문서여야 한다.

The content of a meeting package, including for pre-IND meetings, should be organized according to the proposed meeting agenda.¹⁰ The package should be a sequentially paginated document with a table of contents, appropriate indices, appendices, and cross references.

FDA와 논의할 질문은 FDA 심사 분야별로 묶고, 맥락을 제공하고 그 질문이 필요한 이유를 설명하는 요약을 앞에 두어야 한다. 요약에는 관련 시험의 결과를 기술하여야 한다. 이들 시험에서 도출된 결론과 그것이 제안하는 치료 계획에 어떤 영향을 미쳤는지를 명확히 기술하여야 한다.

The questions for discussion with FDA should be grouped by FDA review discipline and prefaced with a summary that provides context and explains the need for the question. The summaries should describe the results of relevant studies. Any conclusions that result from these studies, and how they influenced the proposed treatment plan, should be stated clearly.

권고된 정보를 모두 모았으면 의뢰자는 FDA에 연구용 IND를 제출하여야 한다. FDA가 제안된 개발 맥락과 관련 유익성-위해성 고려 사항을 이해할 수 있도록, 의뢰자는 최초 IND 제출자료에 개인 맞춤형 ASO 의약품 개발의 타당성을 포함하여야 한다. 21 CFR 312.23의 내용·형식 요건 중 일부는 이런 유형의 신청에 해당하지 않을 수 있으므로, 의뢰자는 pre-IND 회의 중 또는 IND 제출 전 다른 시점에 IND 제출자료의 내용에 관한 기대 사항을 해당 FDA 심사 부서와 논의하여야 한다.

When the sponsor has gathered the recommended information, the sponsor should submit a research IND to FDA. To aid FDA in understanding the proposed development context and related benefit-risk considerations, the sponsor should include in the initial IND submission the justification for developing an individualized ASO drug product. During the pre-IND meeting, or at some other point before submitting the IND, the sponsor should discuss expectations for the content of the IND submission with the relevant FDA review division, since some of the content and format requirements at 21 CFR 312.23 may not be relevant for this type of application.

제안된 시험은 사람에게 처음 투여하는 시험이므로, 최초 IND 제출 시점에 사람 자료가 있을 가능성은 낮다. 따라서 제품 제조 및 품질 정보, 생물정보학 자료(올리고뉴클레오타이드 설계에 관한 정보), 비임상 자료만이 참여자에 대한 투여 개시의 안전성을 뒷받침하게 된다. 비임상 자료를 적절히 제시하고 문서화하는 것이 매우 중요하다.

Because the proposed study will be first in humans, it is unlikely that human data will be available at the time of the initial IND submission. Thus, only product manufacturing and quality information, bioinformatic (information related to the design of the oligonucleotide), and nonclinical data will support the safety of initiating administration to a participant. It is critical that the nonclinical data be adequately presented and documented.

의뢰자는 임상시험용 의약품의 약리 활성과 안전성을 규명하기 위한 시험관내·생체내 시험마다 완전한 보고서를 제공하여야 한다. 각 시험 보고서에는 다음 사항을 포함하여야 하며, 이에 한정되지 않는다.

Sponsors should provide a complete report for each in vitro and in vivo study intended to characterize the pharmacological activity and the safety of the investigational drug. Each study report should include, but not be limited to, the following:

비임상 자료와 정보 제출에 관한 일반적인 내용·형식 권고는 산업계 가이던스 Guideline for the Format and Content of the Nonclinical Pharmacology/Toxicology Section of an Application(1987년 2월)에서 찾을 수 있다.

General content and format recommendations for the submission of nonclinical data and information can be found in the guidance for industry Guideline for the Format and Content of the Nonclinical Pharmacology/Toxicology Section of an Application (February 1987).

산업계 가이던스 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products(1995년 11월)는 IND 제출자료의 화학·제조 및 품질관리 정보 부분을 포함하여 일반적인 형식 기대 사항에 관한 정보를 제공한다. FDA는 원료의약품과 완제의약품에 관하여 다음과 같이 가능한 한 많은 정보를 제공할 것을 권고한다.

The guidance for industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products (November 1995) provides information on general formatting expectations, including for the chemistry, manufacturing, and control information section of the IND submission. FDA recommends that as much information as possible be provided on the drug substance and drug product, as follows:

IND 의뢰자는 정보가 보고 대상에 해당한다고 판단한 후 가능한 한 빨리, 늦어도 15일(역일) 이내에 IND 안전성 보고로 잠재적인 중대한 위험을 FDA에 알려야 한다(21 CFR 312.32(c)(1)).

The sponsor of an IND must notify FDA in an IND safety report of potential serious risks as soon as possible, but in no case later than 15 calendar days, after the sponsor determines the information qualifies for reporting (21 CFR 312.32(c)(1)).

의뢰자는 각 보고를 서술 형식, Form FDA 3500A 또는 전자 형식으로 제출하여야 한다.¹¹

The sponsor should submit each report in a narrative format or on Form FDA 3500A or in electronic format.¹¹

IND 의뢰자는 IND 효력 발생일의 기념일로부터 60일 이내에 임상시험 진행 상황에 관한 간략한 보고서를 제출하여야 한다(21 CFR 312.33).

The sponsor of an IND shall, within 60 days of the anniversary date that the IND went into effect, submit a brief report of the progress of the investigation (21 CFR 312.33).

이 분야 의약품 개발의 비전통적인 특성 때문에 복잡한 윤리적 문제가 생길 수 있다. 따라서 의뢰자는 임상시험 계획서를 작성할 때 의료윤리 전문가와 협의하는 것을 고려하여야 한다.

Because of the nontraditional nature of drug development in this arena, complex ethical issues may arise. As such, sponsors should consider conferring with a medical ethicist when developing their protocol.

FDA 규정에 따라, 개인 맞춤형 ASO 의약품을 시험대상자에게 투여하는 임상시험 계획서는 IRB의 심사를 받아야 하며(21 CFR Part 56), IRB는 계획서를 충분히 평가하고 시험대상자에 대한 위험이 예상되는 혜택에 비추어 타당한지 확인하여야 한다(21 CFR 56.111(a)(2)). IRB에는 실시된 모든 관련 동물 비임상 안전성 시험의 결과를 제공하여야 한다. 의뢰자는 가능한 한 일찍 IRB에 연락하는 것을 고려하여야 한다. ASO 의약품을 소아에게 투여하는 경우, IRB는 계획서가 21 CFR part 50 subpart D의 요건을 준수하는지 확인하여야 한다.

Under FDA regulations, a protocol under which an individualized ASO drug product is administered to a human subject must be reviewed by an IRB (21 CFR Part 56), which must fully evaluate the protocol and ensure that risks to the subject are reasonable in relation to the anticipated benefits (21 CFR 56.111(a)(2)). The IRB should be provided with the results of all relevant nonclinical safety studies in animals that have been conducted. Sponsors should consider contacting their IRB as early as possible. If the ASO drug product will be administered to a child, the IRB must ensure that the protocol complies with the requirements under 21 CFR part 50, subpart D.

FDA 규정에 따라, 동의는 시험대상자 후보나 그 법적 대리인에게 참여 여부를 생각할 충분한 기회를 주고 강압이나 부당한 영향의 가능성을 최소화하는 상황에서 받아야 한다(21 CFR 50.20). 의뢰자는 최초 IND 제출자료에 동의서 사본을 포함하여야 한다.

Under FDA regulations, informed consent must be obtained under circumstances that provide prospective participants, or their legally authorized representatives, sufficient opportunity to consider whether to participate and that minimize the possibility of coercion or undue influence (21 CFR 50.20). The sponsor should include a copy of the informed consent document in the original IND submission.

동의서와 동의 설명 과정에서는 ASO 의약품이 실험적이라는 점, 혜택은 불확실하고 잠재적 위험은 알려져 있지 않다는 현실, 그리고 의약품 투여에 따라 참여자에게 추가 비용이 생길 수 있다는 점을 명확하게 적절히 강조하여야 한다. 적절한 경우, 동의서와 동의 설명에는 ASO 의약품 투여가 그 임상시험용 의약품을 사람에게 처음 사용하는 것이라는 정보, 그리고 실시된 동물 비임상 안전성 시험 중 참여자의 안전에 참고가 될 수 있는 관련 정보를 포함하여야 한다.

The informed consent document and the consent discussion should appropriately emphasize in a clear manner that the ASO drug product is experimental, the reality that the benefit is uncertain and the potential risks are unknown, and that additional costs to the participant may be associated with the administration of the drug product. When appropriate, the consent document and consent discussion should include information that the administration of the ASO drug product will be the first use in humans of the investigational drug and relevant information from nonclinical safety studies in animals that have been conducted that could potentially inform the safety of the participant.