이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 임상시험계획(IND)과 신약 허가신청(NDA)의 의뢰자가 시험약이 복합 경구피임제(combined oral contraceptive, COC)에 미치는 약물상호작용(drug-drug interaction, DDI) 영향을 평가하고, DDI 시험을 설계하며, COC 노출 증가 또는 감소와 관련된 잠재적 위험에 대처하기 위해 DDI 시험 결과와 위험 완화 전략을 표시기재에 어떻게 전달할지 결정하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

This guidance is intended to help sponsors of investigational new drug applications (INDs) and new drug applications (NDAs) evaluate the drug-drug interaction (DDI) effects of their investigational drugs on combined oral contraceptives (COCs), design DDI studies, and determine how to communicate DDI study results and risk mitigation strategies in labeling to address potential risks associated with increased or decreased exposure of COCs.

임상 DDI 가능성 평가의 일반 원칙은 FDA 가이던스 「Clinical Drug Interaction Studies – Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)²를, 대사효소 및/또는 수송체가 관여하는 시험약의 상호작용 가능성을 평가하는 시험관내 실험 접근법은 「In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」(2020년 1월)를 참조한다. 이 가이던스는 COC와의 대사 기반 약물상호작용에 관련된 구체적 권고사항만 다룬다.

Reference is made to the FDA guidances entitled Clinical Drug Interaction Studies – Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020)² for general principles in assessing the clinical DDI potential and In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) for in vitro experimental approaches to evaluate the interaction potential for investigational drugs that involve metabolizing enzymes and/or transporters. This guidance focuses solely on specific recommendations relevant to metabolism-based drug interactions with COCs.

상호작용을 일으킬 수 있는 다른 기전(예: 흡수 기반)은 이 가이던스에서 다루지 않지만, 의뢰자와 시험책임자는 이를 고려하여야 한다. 또한 이 가이던스는 프로게스틴 단일 경구제(progestin-only pill, POP)와 비경구 경로로 투여하는 피임제(예: 경피 제제)와의 DDI는 다루지 않는다. 그러나 COC를 사용한 DDI 시험은 같은 프로게스틴을 함유한 다른 유형의 피임제에 미치는 영향을 판단하는 데 정보를 줄 수 있다.

Other mechanisms that can cause an interaction (e.g., absorption-based) are not addressed in this guidance but should be considered by sponsors and investigators. In addition, this guidance does not discuss DDIs with progestin-only pills (POPs) and contraceptives administered via non-oral routes (e.g., transdermal systems). However, a DDI study with a COC could inform the impact on other types of contraceptives containing the same progestin.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

COC는 대개 두 가지 합성 스테로이드 호르몬, 즉 프로게스틴과 에스트로겐을 함유한다. COC는 올바르게 사용하면 임신 예방 효과가 매우 높다. 그러나 병용 치료와의 약물상호작용은 프로게스틴과 에스트로겐의 대사에 관여하는 효소에 영향을 주어 COC의 유효성과 안전성에 나쁜 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 프로게스틴 농도가 감소하면 의도하지 않은 임신(유효성 상실)이 일어날 수 있다. 또한 에스트로겐 농도가 감소하면 파탄출혈이 생길 수 있고, COC의 유효성에도 나쁜 영향을 줄 수 있다. 에스트로겐 또는 프로게스틴 농도가 증가하면 드물지만 중대한 이상사례인 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)의 위험이 높아질 수 있다.

COCs usually contain two synthetic steroid hormones, a progestin and an estrogen. COCs are highly effective in preventing pregnancy when used correctly. However, drug interactions with concomitant therapies can adversely impact the efficacy and safety of COCs by affecting enzymes involved in the metabolism of progestins and estrogens. For example, decreased progestin concentrations can lead to unintended pregnancy (loss of efficacy). In addition, decreased estrogen concentrations could cause breakthrough bleeding and may also adversely affect the efficacy of COCs. Increased estrogen or progestin concentrations can increase the risk of venous thromboembolisms (VTEs), a rare but serious adverse event.

COC는 가임 여성에게 널리 사용되고 많은 시험약이 허가 후 COC와 함께 처방되므로, 시험약과 COC 사이의 DDI 가능성은 의약품 개발 중에 평가하고 표시기재에 전달하여야 한다.

Because COCs are widely used in females of reproductive potential, and many investigational drugs are co-prescribed with COCs after approval, the DDI potential between an investigational drug and COCs should be evaluated during drug development and communicated in the labeling.

사이토크롬 P450(CYP) 3A는 가장 흔히 쓰이는 프로게스틴 대부분의 대사를 담당하지만, 프로게스틴마다 청소율에 대한 CYP3A의 상대적 기여도는 다르다.³ CYP2C19와 유리딘 5'-이인산 글루쿠론산전이효소(UGT) 및 설포전이효소(SULT)의 특정 동형효소를 비롯한 다른 대사효소도 특정 프로게스틴의 대사에 관여한다.⁴ 이들 효소는 CYP3A와 유전자 발현 조절 경로(예: 프레그난 X 수용체(PXR))를 공유하지만, UGT와 SULT의 유도는 CYP에 비해 덜 밝혀져 있다. 일반적으로 CYP3A는 CYP2C19, UGT, SULT처럼 프로게스틴 대사에 관여하는 다른 효소보다 유도에 더 민감하다.

Cytochrome P450 (CYP) 3A is responsible for the metabolism of most commonly used progestins, although the relative contribution of CYP3A to the clearance of different progestins varies.³ Other metabolic enzymes, including CYP2C19, and certain isoforms of uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) and sulfotransferases (SULTs), are also involved in the metabolism of certain progestins.⁴ These enzymes share gene expression regulation pathways (e.g., pregnane X receptor, PXR) with CYP3A, although the induction of UGTs and SULTs is less well understood compared to CYPs. In general, CYP3A is more sensitive to induction than other enzymes involved in the metabolism of progestins such as CYP2C19, UGTs, and SULTs.

따라서 시험약의 CYP3A 유도 영향은 그 시험약이 사람에서 프로게스틴의 약동학에 영향을 줄 가능성을 판단하는 데 정보를 줄 수 있다.

Therefore, an investigational drug’s induction effect on CYP3A can inform its potential to affect the pharmacokinetics of progestins in humans.

COC에 가장 흔히 쓰이는 에스트로겐인 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol, EE)의 대사에는 여러 효소(즉, CYP3A, CYP2C9, UGT1A1, SULT1E1)가 관여한다.⁴ 임상 DDI 시험에서 얻은 기존 정보에 따르면, 중등도 또는 강한 CYP3A 억제가 EE의 다른 대사 경로 억제와 겹치면 EE 노출이 VTE를 포함한 중대한 이상반응의 위험이 증가하는 수준인 EE 50 mcg보다 높은 수준까지 유의하게 증가할 수 있다.⁵

The metabolism of ethinyl estradiol (EE), the most commonly used estrogen in COCs, involves multiple enzymes (i.e., CYP3A, CYP2C9, UGT1A1, and SULT1E1).⁴ Available information from clinical DDI studies suggests that moderate or strong inhibition of CYP3A combined with inhibition of other metabolic pathways of EE can significantly increase EE exposure levels higher than 50 mcg EE, the level at which there is an increased risk of serious adverse reactions, including VTEs.⁵

장기간 사용하는 시험약이 가임 여성에서 COC와 병용 투여될 것으로 예상되고 시험관내 시험에서 CYP3A 유도제 또는 억제제로 시사되는 경우, 의뢰자는 임상 DDI 시험을 수행하여야 하는지 판단하기 위해 다음 사항(III.A~III.B항 참조)을 고려할 수 있다. 또한 단기간 사용하는 시험약의 경우, 의뢰자는 COC와의 DDI 시험 수행 여부를 해당 FDA 심사 부서와 논의하여야 한다.

When an investigational drug for chronic use is expected to be co-administered with a COC in females of reproductive potential, and in vitro studies suggest that it is a CYP3A inducer or inhibitor, the sponsor can consider the following (see sections III.A-III.B) to determine whether a clinical DDI study should be conducted. Also, for an investigational drug that is given for short-term use, sponsors should discuss whether to conduct a DDI study with a COC with the appropriate FDA review division.

시험관내 자료에서 시험약이 사람에서 CYP3A를 유도할 가능성이 시사되면, 의뢰자는 아래 경로 중 하나로 COC와의 DDI 가능성을 다룰 수 있다(부록의 그림 1도 참조).

When in vitro data suggest that the investigational drug has the potential to induce CYP3A in humans, the sponsor can address the DDI potential with COCs via one of the pathways below (see also Figure 1 in the Appendix):

약물이 프로게스틴/에스트로겐의 전신 노출을 유의하게 감소시키는 것으로 확인되거나 예상되면, 유도 영향이 사라지는 데 걸리는 시간을 특성분석하기 위한 추가 평가를 고려할 수 있다. 이러한 추가 평가는 시험약 투여 중단 후 대체 피임법 또는 추가 비호르몬 피임법을 사용하여야 하는 기간을 정하는 데 도움이 될 수 있다.

When a drug is shown or anticipated to significantly reduce the systemic exposures of progestins/estrogens, further evaluations could be considered to characterize the time for the induction effect to disappear. These additional evaluations could be helpful in identifying the duration that an alternative contraceptive method or additional nonhormonal contraception should be used after cessation of the investigational drug.

EE를 50 mcg 이상 함유한 COC는 EE 50 mcg 미만 함유 제품에 비해 VTE 같은 중대한 이상반응 위험이 임상적으로 의미 있게 증가하는 것과 관련이 있다고 보고되었다.⁵ 따라서 EE 35 mcg 함유 COC에서 EE 농도가 약 40% 증가하여 EE 50 mcg 함유 COC와 비슷한 노출이 되면 임상적으로 의미가 있을 수 있다.

COCs containing 50 mcg of EE or more have been reported to be associated with clinically meaningful increases in the risk of serious adverse reactions, such as VTEs, compared to products containing less than 50 mcg of EE.⁵ Therefore, an approximately 40 percent increase in EE concentration for COCs containing 35 mcg EE resulting in exposures similar to COCs containing 50 mcg EE could be clinically meaningful.

다음 두 조건에 해당하면 의뢰자는 DDI의 크기를 정량하기 위해 임상 COC DDI 시험(부록의 그림 2 참조)을 수행하여야 한다. (1) 기존 임상 DDI 시험에서 시험약이 중등도 또는 강한 CYP3A 억제제로 시사되고(즉, 민감한 CYP3A 기질의 AUC를 2배 이상 증가시킴), (2) 시험관내 또는 생체내 자료에서 시험약이 EE 대사에 관여하는 다른 효소(예: CYP2C9, UGT1A1, SULT1E1) 하나 이상도 억제하는 것으로 시사되는 경우.

The sponsor should conduct a clinical COC DDI study (see Figure 2 in the Appendix) to quantify the magnitude of the DDI if: (1) prior clinical DDI studies suggest that the investigational drug is a moderate or strong CYP3A inhibitor (i.e., it increases the AUC of a sensitive CYP3A substrate by 2-fold or more); and (2) in vitro or in vivo data suggest that the investigational drug also inhibits one or more other enzymes involved in the metabolism of EE (e.g., CYP2C9, UGT1A1, and SULT1E1).

SULT1E1 억제는 EE 노출을 유의하게 증가시킬 수 있다.^8,9 따라서 SULT1E1을 억제하는 시험약의 경우 COC와의 임상 DDI 시험을 고려하거나 표시기재에 적절한 완화 전략을 제안하여야 한다. 지금까지 SULT에 대해 수행된 시험관내 및 임상 DDI 시험이 매우 적어, CYP 효소에 권장되는 것과 비슷한 기본 공식을 이용한 시험관내-생체내 외삽의 기준값은 아직 정해지지 않았다.

Inhibition of SULT1E1 could lead to a significant increase in EE exposures.^8,9 Therefore, for investigational drugs that inhibit SULT1E1, a clinical DDI study with COCs should be considered or appropriate mitigation strategies should be proposed in labeling. Due to very limited in vitro and clinical DDI studies conducted for SULTs so far, a cut-off value for in vitro-to-in vivo extrapolation using basic equations similar to those recommended for CYP enzymes has not yet been established.

최기형성 가능성이 있는 시험약의 경우,^10,11 민감한 CYP3A 기질 탐침약물을 사용한 시험관내 또는 임상 DDI 시험 결과에서 CYP3A 유도 가능성이 약하거나 없는 것으로 시사되더라도 COC DDI 시험을 수행하여야 한다. 중등도 또는 강한 CYP3A 유도제인 최기형성 약물의 경우, COC와의 DDI를 평가하는 접근법은 그림 1과 III.A항에 기술한 것과 같다. 최기형성 가능성은 없지만 최기형성 약물과 병용요법으로 사용하도록 만든 약물의 경우, 의뢰자는 최기형성 약물과 마찬가지로 COC와의 상호작용 가능성을 다루어야 한다. 의뢰자는 해당 FDA 심사 부서와 상의할 것을 권장한다.

For investigational drugs that have teratogenic potential,^10,11 even if the results of in vitro or clinical DDI studies using a sensitive CYP3A substrate probe suggest weak or no induction potential on CYP3A, a COC DDI study should still be conducted. For teratogenic drugs that are moderate or strong inducers of CYP3A, the approach of evaluating for DDIs with a COC is the same as that described in Figure 1 and section III.A. For drugs that do not have teratogenic potential but are intended to be used with teratogenic drugs as a combination therapy, the sponsor should address the interaction potential with COCs as for teratogenic drugs. Sponsors are encouraged to consult with the appropriate FDA review division.

DDI 시험에는 폐경 전 여성과 폐경 후 여성을 모두 포함할 수 있으나, 폐경 전 여성을 포함하면 폐경 후 시험대상자에서는 연구할 수 없는 약력학(PD) 평가변수를 평가할 수 있다.

Premenopausal and postmenopausal females can be included in the DDI study; however, including premenopausal females allows for the assessment of pharmacodynamic (PD) endpoints that cannot be studied in postmenopausal subjects.

COC DDI 시험에 포함하는 시험대상자 수는 약동학(PK) 파라미터의 크기와 변동성을 신뢰성 있게 추정하기에 충분하여야 한다.

The number of subjects included in a COC DDI study should be sufficient to provide a reliable estimate of the magnitude and variability of pharmacokinetic (PK) parameters.

의뢰자는 시험 결과가 가장 가능성 높은 임상 사용에 직접 정보를 줄 수 있도록, 미국에서 가장 흔히 쓰이는 프로게스틴인 노르에틴드론(NET), 노르게스티메이트(NGM), 레보노르게스트렐(LNG), 드로스피레논(DRSP) 등을 EE와 조합한 COC를 사용하여야 한다. DRSP는 CYP3A 조절에 더 민감하므로,¹² 음성 DDI 결과는 CYP3A 유도에 덜 민감한 프로게스틴(예: NET, LNG)을 함유한 COC로 외삽할 수 있다. 한편 덜 민감한 프로게스틴을 함유한 COC로 시험하면 유도제인 약물이 그 특정 프로게스틴에 영향을 주지 않음을 확인할 가능성은 최대화할 수 있지만, 시험 결과를 다른 프로게스틴으로 외삽하는 데는 제한이 따른다(VI항 참조).

Sponsors should use COCs that contain the most commonly used progestins in the United States, such as norethindrone (NET), norgestimate (NGM), levonorgestrel (LNG), or drospirenone (DRSP), combined with EE, so that the study results can directly inform the most likely clinical use. Since DRSP is more sensitive to CYP3A modulation,¹² a negative DDI result can be extrapolated to COCs containing progestins that are less sensitive to CYP3A induction (e.g., NET and LNG). Alternatively, studying the COCs containing less sensitive progestin can maximize the chances of confirming the lack of impact of a drug as an inducer on the specific progestin but would limit the ability to extrapolate the study results to other progestins (see section VI).

시험약은 표시기재에 제안하는 최고 용량으로, 그리고 COC 대사 경로에 대한 약물의 조절 영향이 최대가 되도록 충분한 기간 동안 투여하여야 한다.

The investigational drug should be given at the highest proposed dose for labeling and should be dosed for a sufficient duration to ensure maximal modulation effect of the drug on metabolizing pathways of COCs.

PK 평가를 위해 COC는 단회 투여 또는 반복 투여할 수 있다. PD 평가에는 COC 반복 투여가 권장된다.

The COC can be dosed as either a single dose or as multiple doses for the PK assessment. For PD assessments, multiple doses of a COC are recommended.

고정 순서 시험 또는 무작위배정 교차 시험이 선호된다. 이러한 설계가 가능하지 않으면 평행 시험 설계도 허용된다.

Fixed sequence or randomized crossover studies are preferred. If these designs are not feasible, a parallel study design is acceptable.

PK 평가일에는 최고 농도(Cmax)와 AUC를 적절히 특성분석할 수 있도록 COC의 프로게스틴과 에스트로겐에 대해 집중 PK 채혈을 하여야 한다. 또한 시험약의 PK 채혈은 적절한 전신 노출이 달성되었는지 확인하는 데 유용하다.

Intensive PK sampling should be conducted for progestins and estrogens of the COC on PK assessment days to adequately characterize the maximum concentration (Cmax) and AUC. In addition, PK sampling of the investigational drug is useful to ensure that adequate systemic exposures are achieved.

현재 피임 유효성에 대한 프로게스틴과 에스트로겐의 용량/노출-반응 관계는 완전히 확립되어 있지 않다. 전신 노출 파라미터의 기하평균비가 무영향 경계를 벗어날 때 뒷받침 정보를 줄 수 있으므로, PK 파라미터와 함께 PD 파라미터(예: 에스트라디올, 난포자극호르몬, 황체형성호르몬, 프로게스테론, Hoogland 점수¹³)를 평가하는 접근법을 고려할 수 있다(V항과 IX항 참조).

Currently, the dose/exposure-response relationships of progestin and estrogen for contraceptive efficacy are not fully established. An approach for assessing PD parameters (e.g., estradiol, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, progesterone, and Hoogland score¹³) in addition to PK parameters can be considered, as it could provide supportive information when the geometric mean ratios of the systemic exposure parameters fall outside of the no-effect boundaries (see sections V and IX).

의뢰자가 PD 평가를 포함한 다른 시험 설계로 PK 평가를 수행하려는 경우 해당 FDA 심사 부서의 의견을 구할 것을 권장한다.

Sponsors are encouraged to seek feedback from the appropriate FDA review division when they plan to conduct PK assessments using alternative study designs, including PD assessments.

주요 전신 노출 파라미터를 보고하여야 한다. 예를 들어 반복 투여 시험에서는 투여 간격 동안 적분한 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUC0-TAU), 단회 투여 시험에서는 투여 시점부터 무한대까지 외삽한 AUC(AUC0-inf), 그리고 Cmax이다.

The primary systemic exposure parameters should be reported, for example, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) integrated across the dosing interval (AUC0-TAU) for multiple-dose studies, the AUC from time of administration extrapolated to infinity (AUC0-inf) for single-dose studies, and Cmax.

전신 노출 파라미터 기하평균비의 90% 신뢰구간(CI)이 COC의 무영향 경계인 80~125% 안에 완전히 들어오면 유의한 DDI가 없는 것으로 본다. 90% CI가 80~125% 경계를 벗어나면, DDI가 COC에 미치는 임상적 영향을 판단할 때 증거 전체(예: COC의 안전성과 유효성)를 고려하여야 한다. 최기형성 약물 같은 특정 약물의 경우 CI 외에도 임상적 맥락과 개인별 PK 변화를 고려하여야 한다.

If the 90 percent confidence intervals (CIs) for the geometric mean ratio of the systemic exposure parameters fall entirely within the no-effect boundaries of 80 to 125 percent for the COC, no significant DDI is considered to be present. If the 90 percent CIs are outside of the 80 to 125 percent boundaries, the totality of evidence (e.g., safety and efficacy of the COC) should be considered when determining the clinical impact of the DDI on the COC. For certain drugs such as teratogenic drugs, the clinical context and individual PK changes should be considered in addition to the CIs.

NET, LNG, NGM, DRSP를 비롯한 프로게스틴은 같은 시험약(즉, CYP3A 억제제 또는 유도제)과 함께 복용할 때 대개 노출 변화 방향(증가 또는 감소)이 같지만, 이들 프로게스틴마다 CYP3A 매개 대사의 정도가 달라 COC에 든 한 프로게스틴의 DDI 결과를 다른 프로게스틴으로 정량적으로 외삽하기는 어렵다.

Although progestins including NET, LNG, NGM, or DRSP usually have the same direction of exposure change (increase versus decrease) when taken with the same investigational drug (i.e., a CYP3A inhibitor or inducer), quantitative extrapolation of DDI results from one progestin in a COC to another is challenging due to the different extent of CYP3A-mediated metabolism for each of these progestins.

DRSP는 NET, LNG 같은 일부 허가된 프로게스틴에 비해 더 민감한 CYP3A 기질이다.¹² 따라서 CYP3A 유도로 인한 DRSP의 노출 변화 크기는 NET, LNG보다 클 것으로 예상된다. CYP3A 유도제인 시험약의 경우, DRSP 함유 COC와의 임상 DDI 시험에서 상호작용이 없으면 그 시험약이 NET 및 LNG 함유 COC의 프로게스틴 PK에 영향을 줄 가능성은 낮다.

DRSP is a more sensitive CYP3A substrate compared to certain approved progestins such as NET and LNG.¹² Therefore, the magnitude of exposure changes in DRSP due to CYP3A induction is expected to be larger than that for NET and LNG. For an investigational drug that is a CYP3A inducer, if a clinical DDI study with a DRSP-containing COC shows no interaction, the investigational drug is less likely to affect the PK of progestins in NET- and LNG-containing COCs.

일반적으로 상호작용의 크기와 임상적 결과에 따라 표시기재 권고사항이 정해진다. 예를 들면 다음과 같다.¹⁴

In general, the magnitude of the interaction and clinical consequences will guide labeling recommendations. For example:¹⁴

약물 표시기재의 약물상호작용(DRUG INTERACTIONS) 항에 기재하는 COC DDI 정보는 다음과 같다.

COCs DDI information in the DRUG INTERACTIONS section of the drug’s labeling:

COC DDI 시험 결과에서 약물과 시험한 COC 사이에 임상적으로 유의한 DDI가 없으면, 약물 표시기재의 임상약리 항 중 약동학(Pharmacokinetics) 세부 항에 다음 문구 또는 비슷한 문구를 포함하여야 한다. "Drug-X를 Drug-Y와 병용했을 때 [원료의약품] 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다."¹⁷

When the COC DDI study results show no clinically significant DDI between a drug and the tested COC, the Pharmacokinetics subsection of CLINICAL PHARMACOLOGY section of the drug’s labeling should include the following statement or similar statement: No clinically significant differences in [drug substance] pharmacokinetics were observed when Drug-X was used concomitantly with Drug-Y.¹⁷

약물상호작용 정보가 표시기재의 여러 항에 나오는 경우, 신청자는 FDA 가이던스 「Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products – Implementing the PLR Content and Format Requirements」(2013년 2월)의 권고사항에 따라 DDI 정보를 상호 참조하도록 하여야 한다.

When drug interaction information appears in multiple sections of labeling, applicants should cross-reference DDI information in accordance with the recommendations in the FDA guidance entitled Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products – Implementing the PLR Content and Format Requirements (February 2013).

그림 1과 그림 2는 임상 COC DDI 시험을 수행하여야 하는 경우를 판단하는 의사결정도이다. 이 의사결정도는 최기형성 가능성이 있거나 최기형성 약물과 병용하여 사용할 시험약에는 적용되지 않는다는 점에 유의하여야 한다(III.C항 참조).

Figures 1 and 2 show decision trees for determining when clinical COC DDI studies should be conducted. It should be noted that these decision trees are not applicable for investigational drugs that have teratogenic potential or will be used in combination with teratogenic drugs (see section III.C).