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생리학 기반 약동학(PBPK) 분석의 활용 — 경구용 완제의약품 개발, 제조 변경 및 관리를 위한 생물약제학적 적용

The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls

분야
FDA
단계
초안
발행일
2020년 10월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 경구로 먹어 전신에 작용하는 완제의약품을 개발하고 제조 변경을 관리할 때 PBPK 모델을 어떻게 만들고 쓰는지 FDA가 정리한 문서예요. 아직 의견 수렴 중인 초안이라 최종본에서 바뀔 수 있어요.

핵심은 용출 데이터를 PBPK 모델에 넣어 원료·공정·품질특성의 변동이 혈중 노출에 어떤 영향을 주는지 예측하고, 그 결과로 서로 생물학적으로 동등한 범위인 안전 공간(safe space)을 정하는 거예요.

4장에서는 모델의 목적·구조·가정·파라미터와 밸리데이션 방법을, 5장에서는 생체예측 용출시험법 개발, 임상적으로 의미 있는 용출 기준 설정, 허가 전·후 변경의 위해성 평가와 생동성시험 면제를 다뤄요.

실무에서는 수용할 수 없는 BA 배치까지 써서 모델을 검증하라는 4장 B의 3항과, 예측 노출 ±10% 판정·가상 BE 시험 조건이 나오는 5장 A 부분을 먼저 보면 좋아요.

PBPK 보고서의 형식은 FDA 가이던스 「Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content」, 품질 개념은 ICH Q8(R2)·Q9와 함께 보면 이해가 쉬워요.

이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

1 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)이 작성하였다.

1 This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Quality in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 임상시험계획(IND)의 의뢰자와 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 및 이들 신청에 대한 변경신청(supplement)의 신청자가2,3 경구용 완제의약품의 개발, 제조 변경 및 관리를 위해 사용하는 생물약제학적 적용(biopharmaceutics applications)의 생리학 기반 약동학(physiologically based pharmacokinetic, PBPK) 분석을 개발·평가·사용하는 것에 관한 일반 권고 사항을 제시한다. PBPK 분석은 생리, 집단, 원료의약품 및 완제의약품 특성을 결합한 모델과 시뮬레이션을 사용하여 완제의약품의 약동학(PK) 및/또는 약력학적 거동을 기전적으로 기술한다.4

This guidance provides general recommendations regarding the development, evaluation, and use of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) analyses for biopharmaceutics applications employed by sponsors of investigational new drug applications, and applicants for new drug applications, or abbreviated new drug applications, and supplements to these applications,2,3 for oral drug product development, manufacturing changes, and controls. PBPK analyses use models and simulations that combine physiology, population, and drug substance and product characteristics to mechanistically describe the pharmacokinetic (PK) and/or pharmacodynamic behaviors of a drug product.4

2 이 가이던스에서 의뢰자(sponsor)는 임상시험계획의 의뢰자, 신약 허가신청 및 제네릭의약품 허가신청의 신청자, 그리고 이들 신청에 대한 변경신청의 신청자를 말한다.

2 For the purposes of this guidance, sponsor refers to sponsors of investigational new drug applications, applicants for new drug applications and abbreviated new drug applications, and supplements to those applications.

3 이 가이던스에서 설명하는 과학적 원칙은 원래의 임상시험이 생체이용률/생물학적 동등성을 입증했는지와 관계없이 적용되며, 신청이 필요한지 여부와 관계없이 관련이 있다.

3 The scientific principles described in this guidance are applicable regardless of whether an original clinical study demonstrated bioavailability/bioequivalence and are relevant whether or not an application is required.

4 PBPK 분석의 FDA 제출은 업계용 가이던스 「Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content」(2018년 8월)에서 다룬다. FDA는 가이던스를 주기적으로 개정한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

4 Submission of PBPK analyses to FDA is discussed in the guidance for industry Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content (August 2018). We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

완제의약품 개발을 뒷받침하기 위한 PBPK 모델링의 적용은 발전하고 있는 분야이다. 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석을 가리키는 용어로는 PBPK 흡수 모델링(Zhang et al. 2017), 생리학 기반 흡수 모델링(Kesisoglou et al. 2016), 생리학 기반 생물약제학 모델링(PBBM)(Heimbach et al. 2019) 등 여러 가지가 쓰이고 있다. 이 가이던스는 완제의약품 품질특성과, 그것이 생리와 상호작용하여 생체내 의약품 성능에 영향을 미치는 방식에 대한 기전적 이해에 초점을 둔다는 점을 강조하기 위해 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석(또는 모델링)이라는 용어를 사용한다.

The application of PBPK modeling in support of drug product development is an evolving field. We note that there are multiple terms used to describe PBPK analyses for biopharmaceutics applications, including PBPK absorption modeling (Zhang et al. 2017), physiologically based absorption modeling (Kesisoglou et al. 2016), and physiologically based biopharmaceutics modeling (PBBM) (Heimbach et al. 2019). This guidance uses the term PBPK analyses (or modeling) for biopharmaceutics applications to emphasize the focus on drug product quality attributes and a mechanistic understanding of their interaction with physiology to affect in vivo drug performance.

이 가이던스는 경구 투여하여 전신 작용하는 완제의약품에만 적용한다. 전신 순환에 들어가기 전에 작용 부위에 도달하는 경구 투여 위장관(GI) 의약품을 포함하여 국소 작용 의약품에는 적용하지 않는다. 국소 작용 의약품에 대한 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석의 사용은 사례별로, FDA와의 소통을 통해 검토한다.

This guidance applies only to orally administered, systemically active drug products. It does not apply to locally acting drug products, including orally delivered gastrointestinal (GI) drug products that reach the site of action before entering systemic circulation. The use of PBPK analyses for biopharmaceutics applications for locally acting drug products will be considered on a case-by-case basis and via communication with FDA.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

여러 업계용 가이던스는 완제의약품 품질을 뒷받침하기 위해 시험관내 용출, 생체내 생체이용률(BA)/생물학적 동등성(BE) 시험 같은 생물약제학적 도구5를 모델링 접근법과 함께 사용하도록 권장한다. 또한 품질 고도화 설계(quality by design, QbD) 원칙은 완제의약품 품질을 시험으로 만들어 넣을 수 없으며, 설계를 통해 완제의약품에 품질을 구축하여야 한다는 점을 인정한다.6 이런 점에서 QbD는 핵심품질특성(CQA), 핵심물질특성(CMA), 핵심공정변수(CPP)와 미리 정한 임상 성능 지표(예: Cmax와 곡선하면적(AUC) 같은 전신 노출) 사이의 관계를 깊이 이해할 수 있게 한다.

Several guidances for industry advocate the use of biopharmaceutics tools,5 such as in vitro dissolution, and in vivo bioavailability (BA)/bioequivalence (BE) studies, along with modeling approaches to support drug product quality. In addition, quality by design (QbD) principles recognize that drug product quality cannot be tested into drug products; quality should be built into drug products by design.6 In this regard, QbD enables an in-depth understanding of the relationship among critical quality attributes (CQAs), critical material attributes (CMAs), critical process parameters (CPPs), and predefined clinical performance metrics (e.g., systemic exposure such as Cmax and area under the curve (AUC)).

이 관계를 기술하는 데이터는 시험관내-생체내 연계(in vitro-in vivo link)를 확립하는 데 필수적이다. 시험관내-생체내 연계를 확립하면 임상적으로 의미 있는 완제의약품 기준을 뒷받침할 수 있다.

Data describing this relationship are essential for establishing an in vitro-in vivo link. Establishing an in vitro-in vivo link supports clinically relevant drug product specifications.

5 업계용 가이던스 「Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms」(1997년 8월), 「Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations」(1997년 9월), 「Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1995년 11월)을 참조한다.

5 See the guidances for industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (August 1997), Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (September 1997), and Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995).

6 ICH 업계용 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development」(2009년 11월)를 참조한다.

6 See the ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009).

제약업계는 일부 경우 주요 제조 변경 시 생체내 BE 시험 대신 생동성시험 면제(biowaiver)7 요청을 뒷받침하기 위한 시험관내/생체내 상관관계(IVIVC)를 개발하는 데 성공하였지만(Nguyen et al. 2017), 허가 제출에 적합한 IVIVC를 개발하는 일은 여전히 어렵다(Suarez-Sharp et al. 2016). FDA는 이러한 어려움을 인식하고, 의약품 품질을 임상 성능과 연결하기 위한 새로운 도구와 접근법의 개발과 사용을 장려한다. 모델링과 시뮬레이션의 발전으로 활성 약효성분(API)의 물리화학적 특성, 용출 데이터, 위장관 생리 같은 요인을 PBPK 모델 개발에 통합할 수 있게 되었다.

Although the pharmaceutical industry has in some cases been successful in developing in vitro/in vivo correlations (IVIVCs) to support biowaiver7 requests in lieu of in vivo BE studies for major manufacturing changes (Nguyen et al. 2017), development of an adequate IVIVC for regulatory submission remains challenging (Suarez-Sharp et al. 2016). FDA recognizes this challenge and encourages the development and use of new tools and approaches for linking pharmaceutical quality to clinical performance. Advances in modeling and simulation have enabled the integration of factors such as the physicochemical properties of the active pharmaceutical ingredient (API), dissolution data, and the physiology of the GI tract into the development of PBPK models.

그 결과 PBPK 모델링은 전신 약물 노출을 예측하는 유망한 도구가 되었으며(Kostewicz et al. 2014a), 용량 선택, 음식물 영향 평가, 약물상호작용 가능성 평가에 사용되어 왔다(Wagner et al. 2015a; Wagner et al. 2016; Huang et al. 2013; Wagner et al. 2015b).

As such, PBPK modeling has become a promising tool in predicting systemic drug exposure (Kostewicz et al. 2014a) and has been used for dose selection, food effect assessment, and drug interaction potential evaluation (Wagner et al. 2015a; Wagner et al. 2016; Huang et al. 2013; Wagner et al. 2015b).

7 21 CFR 320.22에 따른 생체내 BE 요건 면제 외에도, 21 CFR 320.24(b)(6)에 따라 시험관내 접근법으로 BE를 평가할 수 있는 특정 상황이 있다. 생체내 요건 면제에 관하여 이 가이던스에서 설명하는 과학적 원칙은 그 규정에 따라 시험관내 데이터를 검토하는 경우에도 적용된다. 그러한 상황에서는 생체내 데이터 요건이 면제되는 것이 아니라, 21 CFR 320.24(a)가 요구하는 대로 BE를 확립하는 데 시험관내 데이터가 가장 정확하고 민감하며 재현성 있는 접근법이라고 FDA가 판단한 것이다.

7 In addition to waiver of an in vivo BE requirement under 21 CFR 320.22, there are certain circumstances in which BE can be evaluated using in vitro approaches under 21 CFR 320.24(b)(6). The scientific principles described in this guidance regarding waiver of an in vivo requirement also apply to consideration of in vitro data under that regulation. In such circumstances, an in vivo data requirement is not waived, but rather, FDA has determined that in vitro data is the most accurate, sensitive, and reproducible approach for establishing BE, as required under 21 CFR 320.24(a).

그럼에도 독자의 편의를 위해, 이 가이던스는 21 CFR 320.22에 따라 생체내 BE 요건을 면제하는 결정과 21 CFR 320.24(a)에 따라 시험관내 BE 데이터를 수용하는 결정을 모두 생동성시험 면제(biowaiver)라고 부른다.

Nonetheless, for ease of the reader, this guidance refers to either the decision to waive an in vivo BE requirement under 21 CFR 320.22 or the decision to accept in vitro BE data in accordance with 21 CFR 320.24(a) as a biowaiver.

III. 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링의 시행III. IMPLEMENTATION OF PBPK MODELING FOR BIOPHARMACEUTICS APPLICATIONS

PBPK 모델링의 적용은 완제의약품 개발, 제조 변경 및 관리로 확장될 수 있다. 실현 가능한 접근법 하나는 시험관내 완제의약품 시험(예: 생체예측 용출)을 PBPK 모델과 결합하여, 시험관내 용출 데이터를 흡수 예측의 입력값으로 사용하는 것이다(Heimbach et al. 2019). 따라서 용출시험은 생체내 완제의약품 방출의 정도와 속도를 모두 살펴보므로 핵심 모델링 입력값이 된다.

The application of PBPK modeling could be expanded to pharmaceutical drug product development, manufacturing changes, and controls. One feasible approach is to combine an in vitro drug product test (e.g., biopredictive dissolution) with PBPK models where in vitro dissolution data provide input to predict absorption (Heimbach et al. 2019). As such, dissolution testing is a key modeling input, because it probes both the extent and rate of in vivo drug product release.

생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석의 목적은 용출 모델링/생체예측 용출 또는 기타 시험관내 시험 입력값을 PBPK 모델링 전략과 결합하여, 제형 변형과 인체 사이의 잠재적 상호작용 및 그것이 약물 노출에 미치는 영향을 정량적으로 기술(또는 특성분석)하는 것이다. 이 모델링 접근법에는 위장관 국소 대사(해당하는 경우)와 약물 수송처럼 흡수 과정에 관련된 기전이 포함되어야 하며, 전신 약물 노출을 예측하기 위해 완제의약품 품질 특성을 반영하여야 한다.

The purpose of PBPK analyses for biopharmaceutics applications is to combine dissolution modeling/biopredictive dissolution or other in vitro testing inputs with PBPK modeling strategies to quantitatively describe (or characterize) the potential interactions of formulation variants with the body and their effect on drug exposure. This modeling approach should include relevant mechanisms pertaining to the absorption process, such as GI tract local metabolism (if applicable) and drug transport, and incorporate drug product quality properties to predict systemic drug exposure.

이러한 기전 요소가 정의되면, 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링은 CMA, CPP, CQA의 변동이 약물 노출에 미치는 영향을 예측하여, IVIVC 또는 생체내-시험관내 관계(in vivo-in vitro relationship)와 가상 BE(virtual BE)를 결합한 방식으로 안전 공간(safe space)을 확립하는 데 활용될 수 있다. 안전 공간(Abend 2018)은 시험관내 기준(즉, 용출 또는 해당하는 경우 기타 관련 완제의약품 품질특성)이 정하는 경계로 정의되며, 그 안에서는 완제의약품 변형들이 서로 생물학적으로 동등할 것으로 예상된다.

With these mechanistic elements defined, PBPK modeling for biopharmaceutics applications could predict the effect of variations from the CMAs, CPPs, and CQAs on drug exposure toward the establishment of a safe space via either IVIVCs or in vivo-in vitro relationships combined with virtual BE. A safe space (Abend 2018) is defined by the boundaries demarcated by in vitro specifications (i.e., dissolution or, when applicable, other relevant drug product quality attributes), within which drug product variants are anticipated to be bioequivalent to one another.

덜 바람직하지만 여전히 가능한 경우(예: 적절한 추가 뒷받침 데이터가 있는 조절방출(MR) 제형)에는, 안전 공간은 완제의약품 변형들이 핵심 임상 배치(pivotal clinical batch)와 생물학적으로 동등할 것으로 예상되는 기준 범위를 나타낸다.8 안전 공간을 구축하면 허가 심사를 뒷받침하는 데 필요한 생체내 데이터를 줄일 수도 있다.9 안전 공간은 신약과 제네릭의약품 모두에 사용할 수 있지만, 제네릭의약품의 안전 공간을 구축하려면 제안 완제의약품들이 서로, 그리고 참조 또는 목표 완제의약품과 생물학적으로 동등한 것으로 확인되는(예: 가상 BE 분석을 통해) 가상 용출 프로파일 범위를 찾아내야 한다.

Less optimally, but still possible (e.g., for modified-release (MR) formulations with appropriate additional supporting data), safe space represents specifications within which drug product variants are anticipated to be bioequivalent to the pivotal clinical batch(es).8 Building a safe space may also reduce the need for in vivo data to support regulatory assessment.9 Although safe spaces can be used for new and generic drug products, building a safe space for a generic drug product necessitates the identification of a range of virtual dissolution profiles within which the proposed drug products are found to be bioequivalent to one another and to the reference or target drug product (e.g., via virtual BE analysis).

또한 가상 용출 프로파일 범위에는 목표(즉, 생동성시험 배치(biobatch) 또는 핵심 임상 배치) 용출 프로파일이 포함되어야 한다.

Also, the range of virtual dissolution profiles should contain the target (i.e., biobatch or pivotal clinical batch) dissolution profile.

완제의약품 품질을 뒷받침하기 위해 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석을 시행할 때는 위험 기반 접근법(예: Kuemmel et al. 2020)을 고려하고, 다음과 같은 여러 요인을 검토하여야 한다: (1) 약물 흡수의 속도결정단계가 (투과도가 아니라) 생체내 용출인지 여부, (2) 제안 모델을 개발·검증(verify)·밸리데이션10하기 위해 수집한 시험관내 및 생체내 데이터, (3) 완제의약품 제형의 복잡성. 예를 들어 고용해도 API를 함유한 속방성(IR) 완제의약품의 주요 제조 변경을 뒷받침하기 위해 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석을 사용하는 것은 일반적으로 필요하지 않다.11

The implementation of PBPK analyses for biopharmaceutics applications to support drug product quality should consider a risk-based approach (e.g., Kuemmel et al. 2020) and contemplate several factors such as: (1) whether in vivo dissolution (as opposed to permeability) is the rate-limiting step toward drug absorption; (2) the in vitro and in vivo data collected to develop, verify, and validate10 the proposed model; and (3) the complexity of the drug product formulation. For example, the use of PBPK analyses for biopharmaceutics applications to support major manufacturing changes for immediate-release (IR) drug products containing high solubility APIs generally is not warranted.11

8 제안 완제의약품의 안전성 또는 유효성을 입증하는 데 임상시험(즉, 약물을 사람 대상자에게 투여·조제하거나 사람 대상자에게 사용하는, BA 시험 이외의 모든 실험)이 필요하다면, 일반적으로 이러한 유형의 시험은 제네릭의약품 허가신청에서 허가에 필요한 것으로 의존할 수 있는 정보의 범위를 넘어선다(21 CFR 314.108(a) 및 업계용 가이던스 「Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application」(2019년 5월) 참조).

8 If a clinical investigation (i.e., any experiment other than a BA study in which a drug is administered or dispensed to, or used on, human subjects) is necessary to demonstrate the safety or effectiveness of a proposed drug product, generally this type of study goes beyond the scope of information that may be relied upon as necessary for approval in an abbreviated new drug application (see 21 CFR 314.108(a) and the guidance for industry Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application (May 2019)).

다만 독자의 편의를 위해, 이 가이던스에서 임상(clinical)이라는 용어는 신약 허가신청으로 제출된 완제의약품의 안전성 또는 유효성 입증을 뒷받침하기 위해 수행한 임상시험을 가리키거나, FD&C법 505(j)항 및 FDA 시행 규정에 따른 BE 입증 또는 기타 요건을 뒷받침하기 위해 제출한 생체내 시험을 가리킬 수 있다.

However, for ease of the reader, use of the term clinical in this guidance may refer to clinical investigations conducted to support the demonstration of safety or effectiveness in a drug product submitted in a new drug application, or to in vivo studies submitted to support a demonstration of BE or other requirements under section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and FDA’s implementing regulations.

9 예를 들어 21 CFR 320.25(a)(“생체내 생체이용률 시험의 기본 원칙은 불필요한 사람 대상 연구를 하지 않는 것이다”)를 참조한다.

9 See for example 21 CFR 320.25(a) (“[t]he basic principle in an in vivo bioavailability study is that no unnecessary human research should be done”).

10 가장 일반적인 의미로, 검증(verification)은 모델 구성 요소를 평가하는 것(예: 컴퓨터 코드와 방정식을 검사하여 모델 가정을 정확히 구현하는지 평가하는 것)을 말하고, 밸리데이션(validation)은 관찰된 생체내 데이터와 비교하여 모델 성능을 평가하는 것을 말한다.

10 In the most general terms, verification refers to an assessment of model components, for example by examining computer codes and equations, to evaluate whether they accurately implement model assumptions; and validation refers to an assessment of the model performance in comparison with observed in vivo data.

11 업계용 가이던스 「Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances」(2018년 8월)를 참조한다.

11 See the guidance for industry Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances (August 2018).

IV. 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델의 개발과 평가IV. DEVELOPMENT AND EVALUATION OF PBPK MODELS FOR BIOPHARMACEUTICS APPLICATIONS

A. 일반 전략A. General Strategy

경구 제형에 대한 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델을 개발(Zhang et al. 2011)·평가·적용하는 일반적인 권장 절차는 그림 1에 제시하였으며, 이 항과 V항 「제품 품질을 뒷받침하기 위한 생물약제학적 적용의 PBPK 모델링」에서 설명한다.

The general recommended process of developing (Zhang et al. 2011), evaluating, and applying a PBPK model for biopharmaceutics applications for an oral dosage form is presented in Figure 1 and described in this section and section V., PBPK Modeling for Biopharmaceutics Applications to Support Product Quality.

생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델을 사용한 모델링·시뮬레이션 작업의 완전한 시험 보고서는 평가를 위해 FDA에 제출하여야 하며, 전자 국제공통기술문서(eCTD) 모듈 5.3.1.3에 포함하여야 한다.12

A complete study report of the modeling and simulation work using a PBPK model for biopharmaceutics applications should be submitted to FDA for evaluation and included in the electronic common technical document Module 5.3.1.3.12

12 이러한 모델을 다른 목적으로 사용할 때는 다른 모듈이 더 적절할 수 있다. 추가 정보는 업계용 가이던스 「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications」(2020년 2월)를 참조한다.

12 When such a model is used for other purposes, other modules may be more appropriate. For additional information, see the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications (February 2020).

그림 1. 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델의 개발과 평가를 나타낸 권장 작업 흐름

Figure 1. Recommended Workflow Describing Development and Evaluation of a PBPK Model for Biopharmaceutics Applications

  • 모델 목적 확인(IV.B.1항)
  • 모델 개발(IV.B.2항): 데이터 수집/통합 → 구조, 가정, 파라미터 → 모델 검증(verification)
  • 모델 밸리데이션(IV.B.3항) → 적합한가? 예 → 모델 적용(V항) / 아니요 → 모델 개선(IV.B.3)
  • Identification of Model Objective(s) (Section IV.B.1)
  • Model Development (Section IV.B.2): Data collection/integration → Structure, Assumptions, Parameters → Model Verification
  • Model Validation (Section IV.B.3) → Acceptable? Yes → Model Application (Section V) / No → Model Refinement (IV.B.3)

모델 개발에 필요한 데이터에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

The data needed for model development include, but are not limited to:

  • 원료의약품의 물리화학적 특성, 제형 특성, 완제의약품의 방출 기전, 완제의약품의 흡수·분포·대사·배설 특성, 그 밖의 관련 임상 데이터(예: BA/BE 또는 기타 PK 데이터)로 이루어진 약물 데이터
  • 위장관과, 해당하는 경우 기타 장기 및/또는 조직에 대한 시스템 데이터(즉, 해부학적 구조와 생리학적 파라미터)
  • 모델 개발과 밸리데이션을 위해 선정한 생체내 시험의 시험 설계 데이터(예: 시험한 완제의약품 또는 제형 정보, 투여 요법, 시험대상자 집단)
  • Drug data comprised of drug substance physicochemical properties; formulation attributes; the drug product release mechanism; the absorption, distribution, metabolism, and excretion properties of the drug product; as well as other relevant clinical data (e.g., BA/BE or other PK data)
  • System data (i.e., anatomical structure and physiological parameters) for the GI tract and other organs and/or tissues, if applicable
  • Study design data (e.g., the tested drug product or formulation information, dosing regimen, and study subject population) of the in vivo studies selected for model development and validation.

B. 일반 고려 사항B. General Considerations

다음 하위 항들은 의약품 품질을 뒷받침하기 위한 모델 개발과 평가의 일반 고려 사항을 제시한다.

The following subsections provide general considerations for model development and evaluation in supporting pharmaceutical quality.

1.모델 목적1. Model Objective(s)

생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링으로 다룰 구체적인 완제의약품 품질 문제 또는 질문을 시험 보고서에 명확하게 기술하여야 한다. 의뢰자는 명시한 품질 문제 또는 질문이 완제의약품의 PK 성능에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 분석, 모델링·시뮬레이션을 수행하는 근거, 그리고 변경이 PK 성능에 미치는 위험을 줄이기 위해 취한 전략을 제시하여야 한다. 이 분석에는 모델의 검증 및/또는 밸리데이션을 뒷받침할 수 있는 추가 데이터와, 모델 적용, 치료 적응증, 약물의 치료역 같은 기타 요인에 근거한 모델링 결과의 신뢰 수준에 대한 설명도 포함하여야 한다. FDA는 의도한 목적에 대한 모델의 적절성과 모델 검증 및/또는 밸리데이션을 위한 데이터의 충분성을 사례별로 평가한다.

The specific drug product quality issue(s) or question(s) to be addressed by PBPK modeling for biopharmaceutics applications should be clearly described in the study report. Sponsors should provide an analysis of how the specified quality issue(s) or question(s) affect the PK performance of the drug product, the rationale for conducting the modeling and simulation, as well as any strategies undertaken to mitigate the risk of the change to PK performance. The analysis should also incorporate a description of the level of confidence in the modeling outcome based on additional data available to support the verification and/or validation of the model, and other factors, such as the model application, the therapeutic indication, and the therapeutic window of the drug. FDA will evaluate on a case-by-case basis the adequacy of the model for the intended purpose and data sufficiency for model verification and/or validation.

2.모델 개발2. Model Development

모델 개발은 다음 세 가지 일반 요소로 구성되어야 한다.

Model development should consist of the following three general elements.

a. 모델 구조a. Model structure

모델 구조는 생체내 약물 흡수 과정을 나타내고 약물 용출과 흡수에 영향을 미치는 관련 제품 품질특성을 반영함으로써 약물 경구 흡수의 기전적 틀을 제공하여야 한다. 흡수 모델을 구성할 때는 모델 목적과 함께, 약물 용출과 흡수에 영향을 미치는 여러 요인과 그 상호작용을 고려하여야 한다. 이러한 요인에는 원료의약품의 물리화학적 특성, 제형/공정 특성, 약물 방출 기전, 생체내 약물 용출 과정, 과포화 및 석출 과정, 흡수 부위와 지속 시간, 약물 투과와 수송 경로, 위장관 생리가 흡수에 미치는 영향이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 마지막으로, 모델 구성 시 모델 구조를 정당화할 수 있는 뒷받침 데이터와 지식을 고려하여야 한다. 의뢰자는 용출 같은 품질특성과 기타 요인을 모델에 통합하기 위해 취한 접근법도 문서화하여야 한다.

The model structure should provide a mechanistic framework of drug oral absorption by representing the in vivo drug absorption process and accounting for the relevant product quality attribute(s) that affect drug dissolution and absorption. The construction of an absorption model should consider the model objective(s), as well as multiple factors affecting drug dissolution and absorption and their interactions. These factors include but are not limited to: physicochemical properties of the drug substance; formulation/process characteristics; drug release mechanism; in vivo drug dissolution process; supersaturation and precipitation processes; location and duration of absorption; drug permeation and transport pathway; and the effect of GI tract physiology on absorption. Finally, model construction should consider the supporting data and knowledge available to justify the model structure. Sponsors should also document the approaches taken to integrate quality attributes, such as dissolution, and other factors into the model.

모델의 초점이 생체내 용출과 흡수에 있으므로, 흡수 후 전신 노출을 예측하기 위해 기전적 흡수 모델을 단순화한 체내동태(disposition) 모델(예: 고전적 구획 PK 모델, 또는 조직/장기 구획을 묶은 축소 PBPK 모델)과 결합하는 것이 적절하다. 이러한 단순화는 약물 BA를 좌우하는 과정을 적절히 기술하는 능력을 해치지 않는다면 권장된다. 약물 체내동태가 복잡한 경우(예: 비선형 PK, 청소율 경로의 포화)에는 체내동태 모델에 효소 동역학을 반영하는 것과 같은 대체 접근법을 권장한다. 초기 모델 구조를 수정할 때는 충분한 타당성을 제시하여야 한다(예: 구조 요소의 추가는 포괄적인 민감도 분석 및/또는 관심 지표의 유의성을 명확히 보여 주는 적절한 증거로 뒷받침할 수 있다).

Because the focus of the model is on in vivo dissolution and absorption, it is appropriate to combine a mechanistic absorption model with a simplified disposition model (e.g., a classic compartmental PK model or a reduced PBPK model that lumps tissue/organ compartments) for the prediction of systemic exposure following absorption. Such simplification is recommended if it does not compromise the ability to adequately describe processes governing the drug BA. When drug disposition involves complexity (e.g., nonlinear PK, saturation of clearance pathway), we recommend an alternative approach, such as incorporating enzyme kinetics in the disposition model. Any modification to the initial model structure should include sufficient justification (e.g., the addition of structural elements may be supported by comprehensive sensitivity analyses and/or appropriate proof that clearly demonstrates the significance of the metrics of interest).

b. 모델 가정b. Model assumptions

모델 구조와 파라미터의 바탕이 되는 가정(예: 약물 붕해, 용출, 석출, 분해, 수송, 초회통과 효과, 분포, 청소율에 관한 가정)을 명확하게 제시하여야 한다. 가정은 가능한 경우 뒷받침 정보와 데이터로 과학적 타당성을 입증하여야 한다. 이러한 가정이 모델 구조 및/또는 파라미터에 미치는 영향을 기술하여야 한다.

The assumptions that underly the model structure and parameters should be clearly presented (e.g., the assumptions made upon drug disintegration, dissolution, precipitation, degradation, transport, first-pass effect, distribution, and clearance). The assumptions should be scientifically justified with supportive information and data, when available. The effect of these assumptions on model structure and/or parameter(s) should be described.

c. 모델 파라미터c. Model parameters

완제의약품 품질특성을 모델에 반영하기 위해 취한 접근법과, 모델 입력값으로 사용할 파라미터 및 파라미터 값의 선정을 명확하게 제시하고 과학적 타당성을 입증하여야 한다. CMA(원료의약품의 물리화학적 특성, 첨가제 함량 등), CPP(타정압 등), CQA(경도, 붕해, 시험관내 용출 등)를 모델 입력값으로 선정·평가할 때는 이러한 특성과 변수가 생체내 약물 용출과 흡수에 영향을 미칠 수 있는지를 고려하여야 한다.

The approach taken to incorporate drug product quality attributes into the model and the selection of parameters and parameter values as model inputs should be clearly presented and scientifically justified. Selection and evaluation of CMAs (such as drug substance physicochemical properties and excipient(s) level), CPPs (such as compression force), and CQAs (such as hardness, disintegration, and in vitro dissolution) as model inputs should consider whether these attributes and parameters can affect drug in vivo dissolution and absorption.

3.모델 밸리데이션과 개선3. Model Validation and Refinement

모델의 예측 성능은 의도한 목적에 맞게 밸리데이션하여야 한다. 임상적 위험과 의도한 목적에 따라 모델 밸리데이션에 필요한 데이터의 양과 종류는 달라질 수 있다. 모델의 예측 성능을 평가하는 데는 모델 개발에 사용하지 않은 독립 데이터셋이 권장된다. 일반적으로 의약품 개발과 품질 문제를 다룰 때는, 시험관내 시험(예: 시험관내 방출/용출)과 생체내 PK 시험 결과 사이에 명확한 순위 관계(rank-order relationship)를 확립하여, 모델 입력값이 시험 완제의약품의 PK 성능에 미치는 영향을 모델이 예측하기에 적절함을 입증하여야 한다.

The predictive performance of a model should be validated for its intended purpose. Depending on the clinical risk and the intended purpose, the amount and type of data needed for model validation may vary. Independent datasets not used in model development are recommended to evaluate the predictive performance of the model. In general, for addressing pharmaceutical development and quality issues, the adequacy of the model to predict the effect of model inputs on the PK performance of the studied drug product should be demonstrated by establishing a clear rank-order relationship between in vitro testing (e.g., in vitro release/dissolution) and in vivo PK study results.

모델에 대한 신뢰를 높이기 위해, 의뢰자는 (목표 및/또는 참조 제품과 비교하여) 수용 가능한 BA를 보인 배치뿐 아니라 수용할 수 없는 BA를 보인 배치의 PK 데이터에 근거하여 모델의 예측 성능을 입증할 것을 강력히 권장한다. 여기서 BA는 BE 기준에 따라 Cmax와 AUC의 시험약 대 참조약 기하평균비의 90% 신뢰구간이 80~125% 범위를 벗어나면 수용할 수 없는 것으로 본다. 모델 밸리데이션 허용기준은 사전에 정하여야 하며, 그 기준은 해당 적용에 적합하여야 한다.

To increase confidence in the model, we strongly recommend that sponsors demonstrate the model’s predictive performance based on PK data from batches exhibiting unacceptable BA, in addition to those that exhibited acceptable BA (compared to a target and/or reference product). In this context, BA would be considered unacceptable when, based on BE criteria, the 90 percent confidence interval of the test-to-reference geometric mean ratio of Cmax and AUC fall outside the range of 80 to 125 percent. Model validation acceptance criteria should be established a priori and the criteria should be appropriate for the specified application.

예를 들어 생동성시험 면제를 뒷받침하기 위한 기전적 IVIVC 모델의 허용기준은 업계용 가이던스 「Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations」에 제시된 기준을 따라야 한다.

For instance, the acceptance criteria for a mechanistic IVIVC model to support biowaiver should comply with the criteria provided in the guidance for industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.

모델의 예측 성능을 입증하기 위해, 의뢰자는 예측 및 관찰된 생체내 약물 농도(예: 혈장 중) 대 시간 프로파일과 PK 파라미터 추정값(예: Cmax, Tmax, AUC)을 그래프와 수치로 비교하고, 그 추정값의 통계 분석(예: 신뢰구간)을 제시하여야 한다. 모델 예측이 임상 PK 관찰값에서 유의하게 벗어나는 경우(예: 미리 정한 모델 허용기준을 충족하지 못하는 경우)는 FDA의 평가 대상이 된다.

To demonstrate model predictive performance, sponsors should provide graphical and numerical comparisons of the predicted and observed in vivo drug concentrations (e.g., in plasma) versus time profiles as well as PK parameter estimates (e.g., Cmax, Tmax, and AUC) and statistical analysis of those estimates (e.g., confidence intervals). Any significant deviation of the model prediction from clinical PK observation (e.g., failure to meet pre-defined model acceptance criteria) will be subject to evaluation by FDA.

모델 개선 또는 최적화가 필요한 경우, 모델 구조와 파라미터에 대한 불확실성 분석을 권장한다. 이러한 분석은 모델 가정의 재평가 및/또는 파라미터 민감도 분석으로 수행할 수 있다. 수정한 모델 구조 및/또는 파라미터는 명확하게 제시하고 과학적 타당성을 입증하여야 한다. 모델 파라미터를 최적화할 때, 의뢰자는 과학적 타당성과 근거에 더하여 선택한 초깃값과 파라미터 범위, 추정 방법과 최적화 알고리즘, 최적화에 사용한 시험관내 및 생체내 데이터를 제시하여야 한다.

When model refinement or optimization is necessary, we recommend uncertainty analyses on model structure and parameters. Such analyses can be performed by reevaluation of model assumptions and/or parameter sensitivity analysis. The model structure and/or parameters that are modified should be clearly presented and scientifically justified. When a model parameter is optimized, sponsors should provide, in addition to the scientific justification(s) and rationale, the selected initial values and range of parameters, the estimation method and optimization algorithm, and the in vitro and in vivo data used for optimization.

V. 제품 품질을 뒷받침하기 위한 생물약제학적 적용의 PBPK 모델링V. PBPK MODELING FOR BIOPHARMACEUTICS APPLICATIONS TO SUPPORT PRODUCT QUALITY

생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링이 제공하는 생체내 예측 능력은 제형 개발, 생체예측 용출시험법 개발, 임상적으로 의미 있는 제품 기준 설정, 품질 위해성 평가, 완제의약품 수명주기 관리 등 제약산업에서 폭넓게 활용될 수 있다. 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링을 시행하면 최초 허가 과정에서 수행하는 생체내 BA/BE 시험(예: 제형 및/또는 제조공정 변경에 따른 시험)의 수를 줄일 수 있으며, 제품 스케일업 및 허가 후 변경(SUPAC)도 뒷받침할 수 있다. 제품 품질 뒷받침과 관련한 생물약제학적 적용 PBPK 모델의 주요 규제 용도를 아래에 제시한다. 이 가이던스에서 다루지 않은 경우에 대해서는 의뢰자가 FDA에 문의할 것을 권장한다.

The in vivo prediction capability provided by PBPK modeling for biopharmaceutics applications allows for a wide array of uses in the pharmaceutical industry, including formulation development, biopredictive dissolution method development, clinically relevant product specifications setting, quality risk assessment, and drug product life cycle management. The implementation of PBPK modeling for biopharmaceutics applications may reduce the number of in vivo BA/BE studies (e.g., due to formulation and/or manufacturing process changes) conducted during the initial approval process, as well as support product scale-up and postapproval changes (SUPAC). The major regulatory uses of PBPK models for biopharmaceutics applications with respect to supporting product quality are presented below. For cases not discussed in this guidance, sponsors are encouraged to contact FDA.

A. 임상적으로 의미 있는 용출 기준(시험법 및 허용기준)의 개발A. Development of Clinically Relevant Dissolution Specifications (Method and Acceptance Criteria)

1.생체예측 용출시험법 개발 지원1. Aid in Biopredictive Dissolution Method Development

생체관련(biorelevant) 매질과 적절한 시험 조건을 사용하여 생리학 기반 용출시험법을 만드는 데 진전이 있었지만(Kostewicz et al. 2014b), 시험관내 용출 데이터를 사용하여 약물 흡수를 정량적으로 예측하는 것은 어렵다. 생체예측(biopredictive) 용출시험법을 사용하여 용출 프로파일을 생성할 수 있다. 이 프로파일은 고형 제형을 경구 투여한 후의 전신 노출을 예측하는 데 사용할 수 있다(Suarez-Sharp et al. 2018). 용출 데이터는 완제의약품 변형의 임상적으로 의미 있는 영향을 평가하는 대리 지표로 효과적으로 사용될 수 있으며, 이로써 완제의약품 개발을 간소화할 수 있다.

Although progress has been made with the use of biorelevant media and appropriate testing conditions to create physiologically based dissolution methods (Kostewicz et al. 2014b), the use of in vitro dissolution data to quantitatively predict drug absorption is challenging. A biopredictive dissolution method can be used to generate a dissolution profile. This profile can be used to predict systemic exposure after oral administration of solid dosage forms (Suarez-Sharp et al. 2018). The dissolution data could be effectively used as a surrogate to assess the clinically relevant effect of drug product variants, thereby streamlining drug product development.

FDA는 완제의약품 개발 프로그램의 초기 단계에서, 특히 MR 완제의약품이나 난용성 API를 함유한 IR 완제의약품처럼 용출이 흡수의 속도결정단계인 완제의약품에 대해 생체예측 용출시험법을 개발할 것을 권장한다.

We encourage development of biopredictive dissolution methods at the early stage of a drug product development program, especially for drug products with dissolution as the rate-limiting step for absorption, such as MR drug products and IR drug products containing poorly soluble APIs.

약물 흡수의 바탕이 되는 복잡한 기전을 기술하는 기전적 플랫폼을 갖춘 생물약제학적 적용의 PBPK 모델링은 위장관에서 일어나는 약물 흡수의 생체내 과정 시뮬레이션에 근거하여 완제의약품의 생체내 용출 프로파일 추정값을 제공할 수 있다. 추정한 생체내 용출 프로파일을 참고로 사용할 수는 있지만, 생체예측/임상적으로 의미 있는 용출시험법을 개발하는 데는 API의 물리화학적 특성과 완제의약품 품질특성, 그리고 그것들이 생체내 용출에 미칠 수 있는 영향을 이해하는 것이 매우 중요하다.

With the mechanistic platform to delineate the complex mechanisms underlying drug absorption, PBPK modeling for biopharmaceutics applications can provide an estimation of a drug product’s in vivo dissolution profile, based on the simulation of in vivo process of drug absorption in the GI tract. Although the estimated in vivo dissolution profile may be used as a reference, understanding of the physicochemical properties of the API and drug product quality attributes, as well as their potential effect on in vivo dissolution, is critical for the development of a biopredictive/clinically relevant dissolution method.

API의 핵심 물리화학적 특성과 완제의약품 품질특성에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다: (1) 생리적 pH 범위(예: 1~6.8)의 수성 매질 및/또는 생체관련 매질(예: 공복 또는 식후 상태를 재현한 인공 위액과 장액)에서의 용해도, (2) 포화 또는 과포화와 석출 특성, (3) 방출 기전, (4) 생리적 범위 안의 서로 다른 pH 매질에서의 시험관내 용출 특성.

The critical physicochemical properties of the API and drug product quality attributes include, but are not limited to: (1) its solubility in aqueous media within physiological pH range (e.g., 1 to 6.8) and/or biorelevant media (e.g., simulated gastric and intestinal fluid mimicking fasted or fed conditions); (2) saturation or supersaturation and precipitation properties; (3) mechanism of release; and (4) the in vitro dissolution characteristics in media at different pH within the physiological range.

용출 방법론(예: 매질, 장치, 유체역학)을 탐색하여 완제의약품의 생체내 용출 프로파일을 예측할 목적으로 시험관내 용출시험법을 개발할 수 있다. 생체예측 용출시험법을 개발할 때 출발점으로 생체관련 용출 방법론을 사용할 것을 권장한다.

By exploring dissolution methodologies (e.g., medium, apparatus, and hydrodynamics), an in vitro dissolution method can be developed with the intention to predict the in vivo dissolution profile of a drug product. The use of biorelevant dissolution methodology is encouraged as a starting point in the development of a biopredictive dissolution method.

용출시험법이 생체예측성이 있는지 평가하려면, 의뢰자는 그 시험법으로 생성한 용출 프로파일을 PBPK 모델에 반영하여야 하며, 예측한 전신 노출이 관찰된 생체내 PK 데이터와 비슷하여야(±10%) 한다. 시험법을 평가할 때는 방출 속도가 서로 다른 제형의 관찰된 생체내 PK 데이터를 사용할 것을 권장한다.

To evaluate whether a dissolution method is biopredictive, sponsors should incorporate dissolution profiles generated by such method into the PBPK model and the predicted systemic exposure should be comparable (±10 percent) to the observed in vivo PK data. To evaluate the method, we recommend that sponsors use observed in vivo PK data of formulations with different release rates.

품질관리(QC) 용출시험을 확립할 때 생체예측 시험법을 적용할 것을 권장한다. 생체예측 시험법을 일상적으로 사용하기에 부적절하다고 판단되면(예: 시험법의 복잡성 때문에), 다른 용출시험법을 QC 용출시험의 주 시험법으로 선택하고, 생체예측 용출시험법은 필요할 때 품질 평가를 돕는 대체 시험 방법으로 유지할 수 있다. 예를 들어, 원하는 생체내 성능 유지라는 측면에서 화학·제조 및 품질관리(CMC) 변경을 뒷받침하기 위해 생체예측 시험법의 용출 데이터가 주 QC 용출시험 결과보다 우선할 수 있다.

Implementation of a biopredictive method is encouraged for establishing a quality control (QC) dissolution test. If a biopredictive method is determined inappropriate to be employed for routine use (e.g., due to method complexity), an alternative dissolution method can be selected as the primary method for the QC dissolution test while the biopredictive dissolution method can be retained as an alternate testing approach for aiding in quality assessment when needed. For instance, dissolution data from a biopredictive method can supersede the primary QC dissolution testing results to support chemistry, manufacturing, and controls (CMC) changes in terms of maintaining desired in vivo performance.

2.임상적으로 의미 있는 용출 허용기준의 뒷받침2. Support Clinically Relevant Dissolution Acceptance Criteria

임상적으로 의미 있는 용출 허용기준이라는 용어는 핵심 임상 완제의약품과 생물학적으로 동등하지 않은 완제의약품 배치를 식별하여 불합격 처리할 수 있는 지표로 정의된다(Abend et al. 2018). 이 용어는 흔히 임상 성능에 차이가 있을 배치가 출하될 가능성을 최소화하기 위해 용출시험법에 설정한 허용기준을 가리킨다. 임상적으로 의미 있는 용출 허용기준은 핵심 임상 배치의 평균 용출 데이터에 근거하여 설정한 기준보다 넓을 수 있다(예: 서방성(ER) 완제의약품의 경우 ±10% 변동 범위를 넘어서).13

The term clinically relevant dissolution acceptance criteria is defined as a metric that can identify and reject drug product batches that are not bioequivalent to the pivotal clinical drug product (Abend et al. 2018). It often refers to the acceptance criteria set for a dissolution method to minimize the possibility of releasing batches that would have clinical performance differences. A clinically relevant dissolution acceptance criterion can be wider than that set based on the average dissolution data of pivotal clinical batches (e.g., beyond plus or minus 10 percent variation range for an extended-release (ER) drug product).13

생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링은 시험관내 용출을 PK 성능과 연결하므로, 임상적으로 의미 있는 용출 허용기준의 설정을 뒷받침한다. 원하는 용출 속도 한계 및/또는 범위를 나타내는 시험관내 용출 프로파일에 근거한 생물약제학적 적용 PBPK 모델의 PK 예측(예: 가상 BE 시험)을 사용하여 제안 허용기준의 임상적 의미를 정당화할 수 있다. 이 접근법에서는 원하는 용출 한계를 나타내는 시험관내 용출 프로파일에 근거한 PK 예측과, (참조로서) 핵심 임상 배치의 용출 프로파일에 근거한 PK 예측을 비교하는 것을 고려하여야 한다.

PBPK modeling for biopharmaceutics applications links in vitro dissolution to PK performance and hence supports the establishment of clinically relevant dissolution acceptance criteria. PK predictions from PBPK models for biopharmaceutics applications (e.g., virtual BE studies) based on in vitro dissolution profile(s) representing the desired limits and/or range of dissolution rate can be used to justify the clinical relevance of proposed acceptance criteria. The approach should consider comparing PK predictions based on in vitro dissolution profile(s) representing the desired dissolution limits and PK predictions based on dissolution profile of pivotal clinical batches (as a reference).

의뢰자는 가상 BE 시험을 수행할 때 다음을 고려하여야 한다: (1) PK 파라미터(Cmax, AUC 등)의 개체 내 및 개체 간 변동성 추정값이 관찰된 개체 내 및 개체 간 변동성을 대표하여야 한다, (2) 가상 BE 시험의 대상자 수는 타당성이 있어야 하며 생체내 BE 시험과 비슷하여야 한다, (3) BE 결론 확률을 추정하는 데 사용한 가상 BE 시험 횟수의 타당성을 제시하여야 한다.

Sponsors should consider the following when conducting virtual BE studies: (1) the estimated intra- and intersubject variability for PK parameters (such as Cmax and AUC) should be representative of the observed intra- and intersubject variability; (2) the number of subjects for virtual BE trials should be justified and comparable to in vivo BE studies; and (3) the number of virtual BE trials used to estimate the probability of concluding BE should be justified.

분석 결과가 BE 허용기준을 충족하면, 제안 용출 허용기준의 임상적 의미를 뒷받침할 수 있다. ER 완제의약품의 경우, 임상적으로 의미 있는 용출 허용기준은 기준의 상한과 하한 안에 드는 용출 프로파일을 가진 모든 로트/배치가 서로 생물학적으로 동등하도록 설정하는 것이 바람직하다. 덜 바람직하게는, 용출 상한과 하한의 용출 프로파일을 보이는 로트/배치가 임상/BA 로트/배치 또는 적절한 대조약(reference standard)과 생물학적으로 동등하여야 하지만, 반드시 서로 동등할 필요는 없다.14 제네릭의약품의 경우, 용출 상한과 하한에 해당하는 예측 PK 성능은 제품 변형들이 서로, 그리고 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등함을 뒷받침하여야 한다.

If the outcome of the analysis meets BE acceptance criteria, the proposed dissolution acceptance criterion could support clinical relevance. For ER drug products, clinically relevant dissolution acceptance criteria preferably should be set such that all lots/batches that have dissolution profiles within the upper and lower limits of the specification are bioequivalent to one another. Less optimally, lots/batches exhibiting dissolution profiles at the upper and lower dissolution limits should be bioequivalent to the clinical/BA lots/batches or to an appropriate reference standard, but not necessarily to one another.14 For generic drug products, the predicted PK performance corresponding to the upper and lower limits of dissolution should support that product variants are bioequivalent to each other and to the reference listed drug.

제안 용출 허용기준의 임상적 의미를 뒷받침하기 위해, 밸리데이션된 생물약제학적 적용 PBPK 모델을 사용하여 파라미터 민감도 분석(PSA)을 수행하고 용출 속도 변화가 전신 노출에 미치는 영향을 평가할 수도 있다.

Parameter sensitivity analysis (PSA) also can be performed to evaluate the effect of the dissolution rate change on systemic exposure using validated PBPK models for biopharmaceutics applications, in support of the clinical relevance of proposed dissolution acceptance criteria.

13 업계용 가이던스 「Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations」를 참조한다.

13 See the guidance for industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.

14 업계용 가이던스 「Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms」를 참조한다.

14 See the guidance for industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms.

B. 임상적으로 의미 있는 완제의약품 품질 기준(용출 이외)의 확립B. Establishment of Clinically Relevant Drug Product Quality Specifications (Other Than Dissolution)

QbD는 환자가 완제의약품을 사용하는 의도를 더 고려하여 완제의약품 품질을 높이기 위한 의약품 개발·제조의 체계적 접근법이지만, 원료의약품, 첨가제, 공정 중 물질, 최종 완제의약품에 대해 임상적으로 의미 있는 기준을 확립하는 것은 흔히 어렵다. 현재의 품질시험 또는 관리는 대부분 임상, 개발 및 등록 배치의 시험관내 시험/성능(시험관내 용출 포함)에 근거한다. 임상 데이터만으로는 적절한 완제의약품 기준을 정하기에 불충분한 경우가 많지만, 완제의약품 개발 중 수집한 전반적인 임상약리 및 생물약제학 정보를 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델 개발에 활용할 수 있다. 이러한 모델은 완제의약품 품질특성의 임상적 의미를 구축하는 핵심 요소인, 원하는 시험관내-생체내 연계를 확립하는 데 도움이 될 수 있다.

QbD is a systematic approach for pharmaceutical development and manufacturing to enhance drug product quality with more consideration of the drug product’s intended use by the patients; nevertheless, it is often challenging to establish clinically relevant specifications for drug substances, excipients, in-process materials, and finished drug products. Current quality testing or control is largely based on in vitro testing/performance (including in vitro dissolution) of clinical, development, and registration batches. Although clinical data alone are often insufficient to inform appropriate drug product specifications, the overall clinical pharmacology and biopharmaceutics information gathered during drug product development can be leveraged for the development of PBPK models for biopharmaceutics applications. These models may help in establishing a desired in vitro-in vivo link, a key element in building clinical relevance for drug product quality attributes.

품질특성과 공정 변수가 모델에 직접 또는 간접적으로 반영되어 있다면, 이러한 특성과 변수가 생체내 용출과 흡수에 미치는 영향을 평가할 수 있다. 품질특성에는 다음이 포함될 수 있다: (1) 원료의약품 품질특성(예: 입자 크기 분포, 물리적 형태, 결정다형), (2) 첨가제 품질특성(예: 방출 속도 조절 첨가제의 종류 및/또는 함량), (3) 공정 중 품질특성(예: 과립 입자 크기, 코팅 중량 증가), (4) 최종 완제의약품 특성(예: 붕해). 제조공정 변수에는 코팅 변수와 타정압이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 모델에 직접 입력할 수 없는 품질특성과 공정 변수의 생체내 영향은 생체예측 용출 프로파일을 사용하여 평가할 수 있다.

Provided that the quality attributes and process parameters are incorporated either directly or indirectly in the model, the effect of these attributes and parameters on in vivo dissolution and absorption can be assessed. The quality attributes can include: (1) drug substance quality attributes (e.g., particle size distribution, physical form, polymorphic form); (2) excipient quality attributes (e.g., type and/or level of release rate controlling excipient); (3) in-process quality attributes (e.g., granule particle size, coating weight gain); and (4) finished drug product attributes (e.g., disintegration). Manufacturing process parameters include, but are not limited to, coating parameters and compression force. A biopredictive dissolution profile can be used to assess the in vivo effect of the quality attributes and process parameters that cannot be directly input into the model.

임상적으로 의미 있는 용출 허용기준 설정과 마찬가지로, 용출 이외 품질특성에 대한 임상적으로 의미 있는 완제의약품 기준도 모델링 예측에 근거하여 확립할 수 있으며, 이를 통해 기준 한계 안의 배치가 핵심 임상/BA 배치(V.A.2항 「임상적으로 의미 있는 용출 허용기준의 뒷받침」 참조)와, 제네릭의약품의 경우 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등함을 보장한다.

Similar to setting clinically relevant dissolution acceptance criteria, clinically relevant drug product specifications for quality attributes other than dissolution can be established based on modeling predictions to ensure BE of batches within the specification limits to the pivotal clinical/BA batches (see section V.A.2., Support Clinically Relevant Dissolution Acceptance Criteria) or to the reference listed drug for generic drugs.

C. 허가 전·후 변경에 대한 품질 위해성 평가와 위험 기반 생동성시험 면제C. Quality Risk Assessment for Pre- and Postapproval Changes and Risk-Based Biowaivers

의뢰자는 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석을 의약품 개발과 완제의약품 수명주기에서 품질 위해성 평가와 관리를 위한 고급 도구로 활용할 수 있다. 구체적으로, 이 모델링 접근법은 품질특성이 임상 성능에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 이해를 높여, 제형·공정 개발과 관리전략 확립의 일부로서 위해성 평가를 돕고 허가 후 변경을 뒷받침할 수 있다.

Sponsors can employ PBPK analyses for biopharmaceutics applications as an advanced tool for quality risk assessment and management in pharmaceutical development and drug product life cycle. Specifically, enhanced understanding can be provided by the modeling approach on how quality attributes affect clinical performance, thereby aiding in risk assessment as part of formulation and process development and the establishment of the control strategy, as well as supporting postapproval changes.

허가 전·후 단계에서 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 분석의 활용에는 다음이 포함될 수 있다.

The use of PBPK analyses for biopharmaceutics applications at pre- and postapproval stages can include:

  • 허가 전 단계
  • Preapproval Stage

  • 환자 중심 완제의약품 개발을 뒷받침하여 품질 위험을 줄이기 위한, 임상적으로 의미 있는 제조 디자인 스페이스와 관리전략의 확립

    Establishing clinically relevant manufacturing design space and control strategy to mitigate quality risks in support of patient-centric drug product development

  • 의약품 개발 중 이루어진 제형, 제조공정, 제조소 변경 같은 CMC 변경을 고려하여 임상 배치와 시판 예정 상업용 제품을 가교(bridging)

    Bridging clinical batches to the to-be-marketed commercial product accounting for the CMC changes such as formulation, manufacturing process, and manufacturing site changes made during pharmaceutical development

  • 허가 후 단계
  • Post-approval Stage

  • 제형, 제조공정, 제조소 변경 같은 허가 후 CMC 변경에 대해 SUPAC 및/또는 ICH 업계용 가이던스 초안 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management: Core Guideline」(2017년 11월)과 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management: Annex」(2017년 11월)15에 따라 위해성 평가/위험 분류 수행

    Conducting risk assessment/risk classification as per SUPAC and/or the draft ICH guidances for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management: Core Guideline (November 2017) and Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management: Annex (November 2017)15 on postapproval CMC changes such as formulation, manufacturing process, and manufacturing site changes

  • 허가 후 변경에 대한 생동성시험 면제 뒷받침

    Supporting biowaivers for postapproval changes

위해성 평가는 임상적으로 의미 있는 완제의약품 기준 설정에 관하여 V.A항과 B항에서 설명한 것과 같은 접근법으로 수행할 수 있다.

Risk assessment can be performed using the same approach as illustrated in section V.A. and B. in setting clinically relevant drug product specifications.

이런 점에서, 모델 예측 또는 PSA 결과는 업계용 가이던스 「Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」과 「SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation」(1997년 9월)에 따르면 생체내 BE 시험이 필요할 수 있는 영향이 큰 CMC 변경을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.

In this regard, model prediction(s) or PSA results may be used to support high-impact CMC changes that may otherwise need an in vivo BE study per the guidances for industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation and SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (September 1997).

FDA는 위해성 평가 결과, 제안 변경의 영향 수준, 제출된 정보 전체를 평가한 후 생물약제학적 적용을 위한 PBPK 모델링으로 뒷받침되는 생동성시험 면제 요청을 승인할 수 있다.

FDA may grant a biowaiver request supported by PBPK modeling for biopharmaceutics applications after evaluation of the outcome of the risk assessment, the level of impact of the proposed change, and the totality of the provided information.

15 이 가이던스들은 최종 확정되면 이 주제들에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

15 When final, these guidances will represent the FDA’s current thinking on these topics.

용어 정의GLOSSARY

생물약제학Biopharmaceutics

약물, 그 제형 및 처방의 물리적·화학적 특성을 약물 작용의 발현, 지속 시간, 강도와 관련지어 연구하는 학문.

The study of the physical and chemical properties of a drug, its dosage form, and formulation, as related to the onset, duration, and intensity of drug action.

생체예측 용출시험법Biopredictive dissolution method

시험관내 용출 프로파일로 PK 프로파일을 예측할 수 있는 일련의 시험 조건. 일반적으로 고전적 또는 기전적 IVIVC에 근거한다.

A set of testing conditions for which in vitro dissolution profiles are capable of predicting PK profiles. These are typically based on classical or mechanistic IVIVC.

생체관련 용출시험법Biorelevant dissolution method

관련 생체액과 생리적 환경을 가깝게 재현하도록 설계한, 시험관내 용출을 모니터링하기 위한 일련의 시험 조건(예: 매질과 유체역학).

A set of testing conditions (e.g., media and hydrodynamics) for monitoring in vitro dissolution designed to closely mimic a relevant biological fluid and a physiological environment.

임상적으로 의미 있는 용출 기준Clinically relevant dissolution specification

용출 변동의 임상적 영향을 고려하여 일관된 안전성 및 유효성 프로파일을 보장하는 기준.

A specification that takes into consideration the clinical effect of variations in dissolution ensuring a consistent safety and efficacy profile.

핵심공정변수(CPP)Critical process parameter (CPP)

그 변동이 CQA에 영향을 미치므로, 공정이 원하는 품질을 생산하도록 모니터링하거나 관리하여야 하는 공정 변수.16

A process parameter whose variability has an effect on a CQA and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality.16

핵심품질특성(CQA)Critical quality attribute (CQA)

원하는 완제의약품 품질을 보장하기 위해 적절한 한계, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 성질이나 특성.17 CQA는 일반적으로 원료의약품, 첨가제, 중간체(공정 중 물질), 완제의약품과 관련된다.

A physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired drug product quality.17 CQAs are generally associated with the drug substance, excipients, intermediates (in-process materials), and drug product.

디자인 스페이스Design space

품질을 보장하는 것으로 입증된 입력 변수(예: 물질 특성)와 공정 변수의 다차원적 조합 및 상호작용. 디자인 스페이스 안에서 작업하는 것은 변경으로 보지 않는다. 디자인 스페이스 밖으로 벗어나는 것은 변경으로 보며, 일반적으로 허가 후 변경 규제 절차를 시작하게 된다. 디자인 스페이스는 의뢰자가 제안하며, 규제당국의 심사와 승인을 받는다.18

The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to ensure quality. Working within the design space is not considered to be a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory postapproval change process. Design space is proposed by the sponsor and is subject to regulatory assessment and approval.18

시험관내/생체내 상관관계(IVIVC)In vitro/in vivo correlation (IVIVC)

ER 제형의 시험관내 특성(보통 약물 용출 또는 방출의 속도나 정도)과 관련 생체내 반응(예: 혈장 중 약물 농도 또는 흡수된 약물의 양) 사이의 관계를 기술하는 예측 수학 모델.19

A predictive mathematical model describing the relationship between an in vitro property of an ER dosage form (usually the rate or extent of drug dissolution or release) and a relevant in vivo response (e.g., plasma drug concentration or amount of drug absorbed).19

시험관내-생체내 관계In vitro-in vivo relationship

관련 생체내 반응과 시험관내 방출 프로파일 사이의 정성적 순위 관계.

A qualitative rank-order relationship between a relevant in vivo response and in vitro release profiles.

파라미터 민감도 분석(PSA)Parameter sensitivity analysis (PSA)

같은 추정대상(estimand)을 목표로 가정을 달리하여, 주 추정량에서 얻은 추론이 그 바탕이 되는 모델링 가정에서의 이탈과 데이터의 한계에 대해 얼마나 완건한지 탐색하는 일련의 분석.20

A series of analyses targeting the same estimand, with differing assumptions to explore the robustness of inferences from the main estimator to deviations from its underlying modeling assumptions and limitations in the data.20

생리학 기반 약동학(PBPK) 분석Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) analysis

생리, 집단, 약물 특성을 결합한 모델과 시뮬레이션을 사용하여 완제의약품의 PK 및/또는 약력학적 거동을 기전적으로 기술하는 분석.21

An analysis using models and simulations that combine physiology, population, and drug characteristics to mechanistically describe the PK and/or pharmacodynamic behaviors of a drug product.21

위해성 평가Risk assessment

위험관리 과정 안에서 내릴 위험 결정을 뒷받침하기 위해 정보를 정리하는 체계적인 과정. 위해 요소의 확인과, 그 위해 요소에 대한 노출과 관련된 위험의 분석 및 평가로 구성된다.22

A systematic process of organizing information to support a risk decision to be made within a risk management process. It consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards.22

안전 공간Safe space

용출 또는 기타 관련 완제의약품 품질특성 같은 시험관내 기준으로 정의되는 경계로, 그 안에서는 완제의약품 변형들이 서로 생물학적으로 동등할 것으로 예상된다.

Boundaries defined by in vitro specifications, such as dissolution or other relevant drug product quality attributes, within which drug product variants are anticipated to be bioequivalent to one another.

16 ICH Q8(R2)를 참조한다.

16 See ICH Q8(R2).

17 위와 같음.

17 Ibid.

18 위와 같음.

18 Ibid.

19 업계용 가이던스 「Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations」를 참조한다.

19 See the guidance for industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.

20 ICH 업계용 가이던스 초안 「E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials」(2017년 6월)를 참조한다. 이 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

20 See the draft ICH guidance for industry E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials (June 2017). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

21 업계용 가이던스 「Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content」를 참조한다.

21 See the guidance for industry Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content.

22 ICH 업계용 가이던스 「Q9 Quality Risk Management」(2006년 6월)를 참조한다.

22 See the ICH guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006).

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자주 묻는 질문

FDA PBPK 생물약제학 가이던스는 어떤 문서인가요?

경구용 완제의약품의 개발, 제조 변경 및 관리를 위해 생리학 기반 약동학(PBPK) 분석을 개발·평가·사용하는 데 관한 FDA의 일반 권고를 담은 초안 가이던스입니다. 경구 투여하여 전신 작용하는 완제의약품에만 적용하며, 완제의약품 품질특성과 생리의 상호작용을 기전적으로 이해하는 데 초점을 둡니다.

안전 공간(safe space)이란 무엇인가요?

용출 또는 기타 관련 완제의약품 품질특성 같은 시험관내 기준으로 정의되는 경계로, 그 안에서는 완제의약품 변형들이 서로 생물학적으로 동등할 것으로 예상됩니다. 제네릭의약품은 가상 용출 프로파일 범위 안의 제품들이 서로, 그리고 참조 또는 목표 완제의약품과 동등하여야 하며, 그 범위에는 목표 배치의 용출 프로파일이 포함되어야 합니다.

용출시험법이 생체예측성이 있는지는 어떻게 판단하나요?

그 시험법으로 생성한 용출 프로파일을 PBPK 모델에 넣었을 때 예측한 전신 노출이 관찰된 생체내 PK 데이터와 비슷하여야(±10%) 합니다. 시험법 평가에는 방출 속도가 서로 다른 제형의 관찰된 생체내 PK 데이터를 사용할 것을 권장합니다.

모델 밸리데이션에는 어떤 데이터가 필요한가요?

모델 개발에 사용하지 않은 독립 데이터셋이 권장되며, 시험관내 시험과 생체내 PK 결과 사이에 명확한 순위 관계를 확립하여야 합니다. FDA는 수용 가능한 BA 배치뿐 아니라 수용할 수 없는 BA 배치(Cmax·AUC 기하평균비의 90% 신뢰구간이 80~125%를 벗어난 배치)의 PK 데이터로 예측 성능을 입증할 것을 강력히 권장합니다.