이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

FDA는 사전 공개 참여가 실행 가능하지 않거나 적절하지 않다고 판단하였으므로 사전 공개 의견 수렴 없이 이 가이던스를 시행한다(연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 701(h)(1)(C)(i)항(21 U.S.C. 371(h)(1)(C)(i)) 및 21 CFR 10.115(g)(2)와 (g)(3) 참조).

The Food Drug and Administration (FDA or Agency) is implementing this guidance without prior public comment because it has determined that prior public participation is not feasible or appropriate (see section 701(h)(1)(C)(i) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 371(h)(1)(C)(i)) and 21 CFR 10.115(g)(2) and (g)(3)).

FDA가 이렇게 판단한 것은 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(nitrosamine drug substance-related impurities, NDSRI)을 포함한 니트로사민 불순물의 검출, 그리고 그에 따라 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)과 완제의약품에서 니트로사민 불순물의 위험을 줄이고 완화하기 위해 위해성 평가, 시험 및 그 밖의 적절한 조치를 하라는 권고에 관한 정보를 제조업자와 신청자에게 적시에 제공하는 것이 중요하기 때문이다.

FDA made this determination because of the importance of providing timely information to manufacturers and applicants regarding the detection of nitrosamine impurities, including nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs), and the resulting recommendations to conduct risk assessments, testing, and other appropriate actions to reduce and mitigate the risk of nitrosamine impurities in active pharmaceutical ingredients (APIs) and drug products.

FDA의 검토를 위한 의견은 언제든지 제출할 수 있다. 서면 의견은 Dockets Management Staff (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852 로 제출한다. 전자 의견은 https://www.regulations.gov 로 제출한다. 모든 의견에는 공개 의견 수렴 문서번호(docket) FDA-2020-D-1530 과 가이던스의 전체 제목을 기재하여야 한다.

Comments may be submitted at any time for Agency consideration. Submit written comments to the Dockets Management Staff (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852. Submit electronic comments to https://www.regulations.gov. All comments should be identified with the docket number FDA-2020-D-1530 and complete title of the guidance in the request.

이 가이던스는 원료의약품(API)²과 완제의약품의 제조업자와 신청자가 완제의약품에서 허용할 수 없는 수준의 니트로사민³ 불순물을 검출하고 방지하기 위해 취하여야 하는 조치를 권고한다.⁴ 이 가이던스는 또한 니트로사민 불순물을 유입시킬 수 있는 조건을 기술한다. 사람에게 발암 가능성이 높거나 있는 물질인 니트로사민 불순물이 일부 완제의약품에서 예기치 않게 발견되면서, 모든 완제의약품에 니트로사민이 존재할 가능성에 대한 위해성 평가 전략이 필요하다는 점이 분명해졌다.

This guidance recommends steps manufacturers and applicants of active pharmaceutical ingredients (APIs)² and drug products should take to detect and prevent unacceptable levels of nitrosamine³ impurities in drug products.⁴ The guidance also describes conditions that may introduce nitrosamine impurities. The unexpected finding of nitrosamine impurities, which are probable or possible human carcinogens, in certain drug products has made clear the need for a risk assessment strategy for the potential presence of nitrosamines in any drug product.

일부 완제의약품에서 니트로사민이 발견되자 FDA와 다른 국제 규제당국은 영향을 받은 원료의약품과 완제의약품 속 이들 불순물을 상세히 분석하였다.⁵ FDA의 현재 이해를 바탕으로, 이 가이던스는 니트로사민 생성의 잠재적 근본 원인을 논의하고, 원료의약품 및 완제의약품 제조업자와 신청자가 이 가이던스에 기술된 3단계 완화 전략을 사용하여 (1) 승인되었거나 시판 중인 제품과 허가신청이 심사 중인 제품에 대해 위해성 평가를 하고, (2) 위험이 확인되면 확인 시험을 하며, (3) 니트로사민 불순물을 방지하거나 줄이기 위한 변경을 해당 요건에 따라 FDA에 보고하여야 한다고 권고한다.⁶

The discovery of nitrosamines in some drug products led FDA and other international regulators to conduct a detailed analysis of these impurities in affected APIs and drug products.⁵ Based on the Agency’s current understanding, this guidance discusses potential root causes of nitrosamine formation and advises API and drug product manufacturers and applicants that they should use the three-step mitigation strategy described in this guidance to (1) conduct risk assessments of their approved or marketed products and products with pending applications, (2) perform confirmatory testing if a risk is identified, and (3) report changes to prevent or reduce nitrosamine impurities to FDA in accordance with applicable requirements.⁶

무엇보다도 원료의약품 및 완제의약품 제조업자는 원료의약품과 완제의약품에 니트로사민 불순물이 존재하는 것을 줄이거나 방지하기 위해 적절한 조치를 취하여야 한다.⁷

Most importantly, API and drug product manufacturers should take appropriate actions to reduce or prevent the presence of nitrosamine impurities in APIs and drug products.⁷

일부 완제의약품에서 니트로사민 불순물이 발견되었고 이들 불순물이 허용할 수 없는 수준으로 존재하여 해당 제품의 일부 배치가 회수된 사례가 있었지만,⁸ 니트로사민 불순물을 생성할 수 있는 취약한 공정과 물질을 사용하기 때문에 다른 원료의약품과 완제의약품에도 니트로사민 불순물이 존재할 수 있다. 따라서 이 가이던스의 권고사항은 다음에 적용된다.

Although nitrosamine impurities have been found in some drug products, and there have been some recalls of batches of those products when there were unacceptable levels of these impurities,⁸ nitrosamine impurities might exist in other APIs and drug products due to the use of vulnerable processes and materials that may produce nitrosamine impurities. Therefore, the recommendations made in this guidance apply to the following:

이 가이던스는 2021년 2월에 발행된 같은 제목의 가이던스를 개정한 것이다. 이번 개정에는 여러 변경 가운데 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI), NDSRI의 잠재적 근본 원인, NDSRI의 존재를 방지하거나 줄이기 위한 완화 전략을 기술한 새 항이 포함된다. 이번 개정으로 이 가이던스는 니트로사민 불순물을 두 가지 일반적 구조 분류, 즉 저분자 니트로사민 불순물(원료의약품과 구조적 유사성이 없고 여러 다른 완제의약품에서 발견되는 니트로사민 불순물)과 원료의약품과 구조적 유사성이 있고 일반적으로 원료의약품마다 고유한 NDSRI로 기술한다(III.A.항 참조).

This guidance revises the guidance of the same title issued in February 2021. Among other changes, this revision includes a new section that describes nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs), potential root causes of NDSRIs, and mitigation strategies to prevent or reduce the presence of NDSRIs. With this revision, this guidance describes two general structural classes of nitrosamine impurities: small-molecule nitrosamine impurities (nitrosamine impurities that do not share structural similarity to the API and are found in many different drug products) and NDSRIs that share structural similarity to the API and are generally unique to each API (see section III.A.).

NDSRI는 업계 대상 가이던스 Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)(2023년 8월)(RAIL 가이던스)에서도 다룬다.¹⁰ RAIL 가이던스에서 FDA는 관련 정보가 계속 변하고 고도로 기술적인 성격을 지니므로 이를 반영하기 위해 RAIL 가이던스와 관련된 특정 갱신 정보를 FDA 웹페이지(니트로사민 가이던스 웹페이지)에 제공할 계획이라고 설명한다.¹¹ 여기에는 니트로사민 불순물의 권장 허용 섭취량(acceptable intake, AI) 한도, 니트로사민 불순물의 권장 안전성 시험방법, 니트로사민 불순물의 권장 분석 시험방법에 관한 갱신 정보가 포함된다.

NDSRIs are also addressed in the guidance for industry Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) (August 2023) (RAIL guidance).¹⁰ In the RAIL guidance, FDA explains that to reflect the evolving and highly technical nature of the relevant information, FDA intends to provide certain updated information in connection with the RAIL guidance at an FDA web page (nitrosamine guidance web page).¹¹ This includes updated information about recommended acceptable intake (AI) limits for nitrosamine impurities, recommended safety testing methods for nitrosamine impurities, and recommended analytical testing methods for nitrosamine impurities.

아래에서 더 자세히 설명하듯이, FDA는 이 가이던스와 관련된 갱신 정보도 같은 FDA 웹페이지에 제공할 계획이며, 여기에는 Other Emerging Scientific and Technical Issues 및 Recommended Timelines 항목의 권고사항이 포함된다.¹² 이 관련 정보는 주기적으로 갱신된다.

As described in more detail below, FDA also intends to provide updated information in connection with this guidance at the same FDA web page, including recommendations under Other Emerging Scientific and Technical Issues and Recommended Timelines.¹² This associated information will be updated periodically.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 부과하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should 라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 2018년부터 일부 완제의약품에 니트로사민 불순물이 존재하는 문제를 조사해 왔다(니트로사민 불순물 조사에 대한 FDA 관여의 전체 연혁은 부록 A 참조). 니트로사민 불순물은 안지오텐신 II 수용체 차단제,¹³ 히스타민-2 차단제(라니티딘 및 니자티딘),¹⁴ 당뇨병 치료제(메트포르민¹⁵ 및 시타글립틴¹⁶), 항생제(리팜핀 및 리파펜틴),¹⁷ 금연 보조제(바레니클린¹⁸) 같은 의약품에서 발견되었다. FDA는 여러 약효군의 완제의약품에 니트로사민 불순물이 존재한다는 사실을 계속 파악하고 있으며, 제조업자 및 신청자와 협력하여 그들의 제품을 평가하고 적절한 조치를 정하고 있다.

FDA has been investigating the presence of nitrosamine impurities in certain drug products since 2018 (see Appendix A for a complete timeline of FDA’s involvement in investigating nitrosamine impurities). Nitrosamine impurities have been found in drugs such as angiotensin II receptor blockers,¹³ histamine-2 blockers (ranitidine and nizatidine),¹⁴ antidiabetic medications (metformin¹⁵ and sitagliptin¹⁶), antibiotics (rifampin and rifapentine),¹⁷ and smoking cessation medication (varenicline¹⁸). FDA continues to learn of the existence of nitrosamine impurities in drug products in various drug classes and is working with manufacturers and applicants to assess their products and determine appropriate actions.

니트로사민 불순물 문제는 미국 의약품 공급 범위를 넘어서므로, FDA와 다른 규제당국은 협력하여 특정 정보를 공유하고, 실태조사 활동을 조율하며, 여러 니트로사민 불순물을 검출·확인하는 효과적인 분석법을 알리고, 의약품 공급의 안전성과 품질을 보장하기 위한 신속한 해결책을 마련하고 있다.

Because the nitrosamine impurity issue extends beyond the U.S. drug supply, FDA and other regulatory authorities have partnered to share certain information, coordinate inspection efforts, communicate effective analytical methods to detect and identify various nitrosamine impurities, and develop rapid solutions to ensure the safety and quality of the drug supply.

니트로사민이라는 용어는 그림 1에 나타낸 것처럼 니트로소기가 아민에 결합한 화학 구조(R1N(-R2)-N=O)를 가진 화합물군을 가리킨다. 이 화합물은 아민(2차, 3차 또는 4차 아민)과 아질산(산성 조건의 아질산염) 사이의 니트로소화 반응으로 생성될 수 있다. 다른 종류의 전구체로는 1,1-이치환 하이드라진이 있으며, 이는 산화되어 니트로사민을 생성할 수 있다. 1-사이클로펜틸-4-니트로소피페라진(1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine)과 1-메틸-4-니트로소피페라진(1-methyl-4-nitrosopiperazine)은 이러한 하이드라진 산화 과정을 거쳐 생성된다(Horne et al. 2023).

The term nitrosamine describes a class of compounds having the chemical structure of a nitroso group bonded to an amine (R1N(-R2)-N=O), as shown in Figure 1. The compounds can form by a nitrosating reaction between amines (secondary, tertiary, or quaternary amines) and nitrous acid (nitrite salts under acidic conditions). A different class of precursor is 1,1-disubstituted hydrazine, which can be oxidized to form a nitrosamine. The compounds 1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine and 1-methyl-4-nitrosopiperazine are formed via this hydrazine oxidation process (Horne et al. 2023).

니트로사민 화합물은 여러 동물 종에서 강력한 유전독성 물질이며, 일부는 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer)에 의해 사람에게 발암 가능성이 높거나 있는 물질로 분류되어 있다.¹⁹ 이들은 의약품국제조화위원회(ICH) 업계 대상 가이던스 M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk(2023년 7월)에서 우려 코호트(cohort of concern) 화합물로 지칭된다.

Nitrosamine compounds are potent genotoxic agents in several animal species and some are classified as probable or possible human carcinogens by the International Agency for Research on Cancer.¹⁹ They are referred to as cohort of concern compounds in the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk (July 2023).

ICH M7(R2)는 니트로소 화합물 같은 알려진 돌연변이성 발암물질은 그 화합물 노출과 관련된 사람의 암 위험이 무시할 수 있는 수준이 되는 농도 이하로 관리할 것을 권고한다.

ICH M7(R2) recommends control of any known mutagenic carcinogen, such as nitroso-compounds, at or below a level such that there would be a negligible human cancer risk associated with the exposure to the compound.

원료의약품 및/또는 완제의약품에는 N-니트로소디메틸아민(NDMA), N-니트로소디에틸아민(NDEA), N-니트로소메틸페닐아민(NMPA), N-니트로소디이소프로필아민(NDIPA), N-니트로소이소프로필에틸아민(NIPEA), N-니트로소디부틸아민(NDBA), N-니트로소-N-메틸-4-아미노부티르산(NMBA)을 포함한 여러 저분자 니트로사민 불순물이 존재할 수 있다(그림 2 참조).

Several small-molecule nitrosamine impurities could be present in APIs and/or drug products, including N-nitrosodimethylamine (NDMA), N-nitrosodiethylamine (NDEA), N-nitrosomethylphenylamine (NMPA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-nitrosoisophenylethylamine (NIPEA), N-nitrosodibutylamine (NDBA), and N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA) (see Figure 2).

NDSRI는 원료의약품과 구조적 유사성을 공유하는(화학 구조 안에 원료의약품 또는 원료의약품 단편을 가진) 니트로사민의 한 종류로, 일반적으로 원료의약품마다 고유하다. NDSRI는 2차, 3차 또는 4차 아민을 가진 원료의약품(또는 원료의약품 단편)이 첨가제 속 아질산염 불순물 같은 니트로소화 화합물에 노출될 때 니트로소화되어 생성된다. 그림 3은 구조 안에 2차 아민 작용기를 가진 원료의약품이 산성 조건에서 아질산염과 반응하는 대표적 반응을 보여 준다.

NDSRIs are a class of nitrosamines sharing structural similarity to the API (having the API or an API fragment in the chemical structure) and are generally unique to each API. NDSRIs form through nitrosation of APIs (or API fragments) that have secondary, tertiary, or quaternary amines when exposed to nitrosating compounds such as nitrite impurities in excipients. Figure 3 shows the representative reaction of an API containing a secondary amine functional group in its structure with nitrite under acidic conditions.

FDA가 수집한 정보는 원료의약품에 니트로사민 불순물이 존재하는 몇 가지 일반적인 근본 원인을 시사한다.

Information gathered by FDA suggests several general root causes of the presence of nitrosamine impurities in APIs.

니트로사민은 산성 반응 조건에서 2차, 3차 또는 4차 아민²⁰과 아질산염²¹이 존재하면 생성될 수 있다. 이러한 조건에서 아질산염은 아질산을 생성할 수 있고, 아질산은 아민과 반응하여 니트로사민을 생성할 수 있다(그림 1 참조). 전구체 아민이 존재하는 상태에서 잔류 아자이드(테트라졸 고리 형성이나 분자에 아자이드 작용기를 도입하는 데 흔히 쓰는 시약)를 퀜칭하기 위해 아질산을 사용하면 니트로사민 생성 위험이 더 커진다.

Formation of nitrosamines is possible in the presence of secondary, tertiary, or quaternary amines²⁰ and nitrite salts²¹ under acidic reaction conditions. Under these conditions, nitrite salts may form nitrous acid, which can react with an amine to form a nitrosamine (see Figure 1). There is a greater risk of nitrosamine formation if nitrous acid is used to quench residual azide (a reagent commonly used in tetrazole ring formation or introduction of azide functional group into a molecule) in the presence of precursor amines.

한 단계에서 시약으로 사용한 아질산염은 정제 조작에도 불구하고 후속 단계로 이월되어 아민과 반응하여 니트로사민 불순물을 생성할 수 있다. 따라서 아질산염이 존재하는 경우에는 언제나 후속 단계로의 이월을 배제할 수 없다. 일반적으로 2차, 3차 또는 4차 아민이 존재하는 상태에서 아질산염을 사용하는 공정은 니트로사민 불순물을 생성할 위험이 있다.

Nitrites used as reagents in one step can carry over into subsequent steps, despite purification operations, and react with amines to generate nitrosamine impurities. Therefore, whenever nitrite salts are present, carryover into subsequent steps cannot be ruled out. In general, processes that use nitrites in the presence of secondary, tertiary, or quaternary amines are at risk of generating nitrosamine impurities.

아민은 여러 이유로 제조공정에 존재할 수 있다. 원료의약품(또는 원료의약품 분해산물), 중간체 또는 원료의약품 원자재²²가 2차 또는 3차 아민 작용기를 가지고 있을 수 있다. 3차 및 4차 아민은 시약이나 촉매로 의도적으로 첨가될 수도 있다. 이러한 모든 유형의 아민은 아질산이나 그 밖의 니트로소화제와 반응하여 니트로사민을 생성할 수 있다(Smith and Loeppky 1967; Fiddler et al. 1972; Gillatt et al. 1984).

Amines may be present in a manufacturing process for a variety of reasons. The API (or API degradants), intermediates, or API raw materials²² may contain secondary or tertiary amine functional groups. Tertiary and quaternary amines may also be added intentionally as reagents or catalysts. All of these types of amines can react with nitrous acid or other nitrosating agents to form nitrosamines (Smith and Loeppky 1967; Fiddler et al. 1972; Gillatt et al. 1984).

특정 반응 조건에서 분해되기 쉬운 아마이드 용매는 2차 아민의 또 다른 출처이다. 예를 들어 높은 반응 온도에서 장시간 반응하면 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)가 디메틸아민(dimethylamine)으로 분해될 수 있고, 디메틸아민은 아질산과 반응하여 NDMA를 생성할 수 있다(그림 4 참조). N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸아세트아마이드(N,N-dimethylacetamide), N,N-디에틸아세트아마이드(N,N-diethylacetamide)도 비슷한 분해 경로를 거쳐 2차 아민을 생성하며, 이 2차 아민은 아질산과 반응하여 니트로사민 불순물을 생성할 수 있다. 2차 아민은 아마이드 용매에 불순물로 존재할 수도 있다.

Amide solvents, which are susceptible to degradation under certain reaction conditions, are another source of secondary amines. For example, under high reaction temperatures for an extended reaction period, N,N-dimethylformamide can degrade into dimethylamine, which can react with nitrous acid to form NDMA (see Figure 4). N-methylpyrrolidone, N,N-dimethylacetamide, and N,N-diethylacetamide also have similar degradation pathways to form secondary amines that can react with nitrous acid to form nitrosamine impurities. Secondary amines could also be present as impurities in amide solvents.

예를 들어 아질산과 반응하여 NDMA를 생성할 수 있는 디메틸아민이 N,N-디메틸포름아마이드에 불순물로 존재할 수 있다.

For example, dimethylamine, which can react with nitrous acid to form NDMA, may exist as an impurity in N,N-dimethylformamide.

원료의약품 합성에 시약으로 사용하는 3차 및 4차 아민에는 다른 아민 불순물이 들어 있을 수 있다. 트리에틸아민(triethylamine) 같은 3차 아민에는 다른 2차 아민(디프로필아민(dipropylamine), 이소프로필에틸아민(isopropylethylamine) 등)이 낮은 수준으로 들어 있는 것으로 밝혀졌다. 2차 및 3차 아민은 4차 아민의 탈알킬화로 생성된 불순물이나 분해산물로 존재할 수 있다. 예를 들어 흔히 쓰는 상전이 촉매인 테트라부틸암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide)에는 트리부틸아민 및 디부틸아민 불순물이 들어 있을 수 있다. 원료의약품에서 니트로사민 불순물로 이어질 수 있는 아민 불순물 수준은 공정에 따라 다르며 원료의약품 제조업자가 각각 정하여야 한다.

Tertiary and quaternary amines used as reagents in the synthesis of APIs may contain other amine impurities. Tertiary amines, such as triethylamine, have been shown to contain low levels of other secondary amines (such as dipropylamine and isopropylethylamine). Secondary and tertiary amines may be present as impurities or degradants formed by dealkylation of quaternary amines. For example, a common phase-transfer catalyst, tetrabutylammonium bromide, may contain tributyl- and dibutylamine impurities. The amine impurity level that may lead to nitrosamine impurities in the API is process-dependent and should be determined by each API manufacturer.

아민 시약은 매우 다양한 합성 변환을 매개하는 데 사용될 수 있으므로 앞에서 언급한 출처 목록이 전부는 아니다. 제조업자는 아민 작용기를 가진 그 밖의 시약에 대해서도 니트로사민 생성의 잠재적 위험을 평가하여야 한다.

This list of the aforementioned sources is not exhaustive, as amine reagents can be used to mediate a wide range of synthetic transformations. Manufacturers should evaluate other reagents containing amine functional groups for potential risk of nitrosamine formation.

공급업체에서 조달한 원자재에 니트로사민이나 그 전구체가 들어 있으면 니트로사민 불순물이 유입될 수 있다. FDA는 공급업체 조달 물질에서 니트로사민 불순물의 다음과 같은 근본 원인을 관찰하였다.

Nitrosamine impurities can be introduced when vendor-sourced raw materials contain nitrosamines or precursors. The Agency has observed the following root causes of nitrosamine impurities in vendor-sourced materials:

원료의약품 원자재의 공급망을 파악하는 것은 니트로사민 불순물과 원료의약품 교차오염을 방지하는 데 중요한 요소이다. 예를 들어 공급업체 관리가 없으면 원료의약품 제조업자는 공급업체에서 조달한 원료의약품 출발물질 속 니트로사민 불순물이나 전구체를 알지 못할 수 있으며, 공정이 보통 니트로사민 생성에 취약하지 않은 제조업자는 공급업체 조달 물질에 생산 또는 운송 중 불순물이 유입되었을 수 있다는 점을 깨닫지 못할 수 있다.

Awareness of the supply chain of API raw materials is an important factor in preventing nitrosamine impurities and cross-contamination of APIs. For example, without supplier oversight, API manufacturers may not be aware of nitrosamine impurities or precursors in API starting materials they have sourced from vendors; a manufacturer whose process is not normally susceptible to nitrosamine formation may not realize that vendor-sourced material may have had impurities introduced during production or transport.

용매, 시약, 촉매 같은 회수 물질은 잔류 아민(트리메틸아민(trimethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 등)의 존재로 인해 니트로사민 불순물 위험을 일으킬 수 있다. 회수 공정에 퀜칭 단계(즉, 잔류 아자이드를 분해하기 위해 아질산을 사용하는 단계)가 포함되면 용매 회수 중에 니트로사민이 생성될 수 있다. 이러한 니트로사민은 회수 물질과 끓는점이나 용해도 특성이 비슷하면, 회수와 후속 정제를 어떻게 하는지(예: 수세척 또는 증류)에 따라 회수 물질에 함께 딸려 들어갈 수 있다. 이는 물질 회수에서 니트로사민 위험을 더욱 높인다. 이러한 이유로 일부 “저”위험 공정²³으로 제조한 원료의약품을 사용한 일부 완제의약품에서 니트로사민 불순물이 발견되었다.

Recovered materials such as solvents, reagents, and catalysts may pose a risk of nitrosamine impurities due to the presence of residual amines (such as trimethylamine or diisopropylethylamine). If the recovery process involves a quenching step (i.e., nitrous acid used to decompose residual azide), nitrosamines could form during solvent recovery. These nitrosamines may be entrained if they have boiling points or solubility properties similar to the recovered materials, depending on how recovery and subsequent purification takes place (e.g., aqueous washes or distillation). This further increases the risk of nitrosamines in material recovery. For these reasons, some drug products using APIs manufactured by certain “low” risk processes²³ were found to contain nitrosamine impurities.

FDA는 이 근본 원인으로 인한 다음 사례를 관찰하였다.

The Agency has observed the following due to this root cause:

퀜칭 단계를 주 반응 혼합물 안에서 직접 수행하면(즉, 잔류 아자이드를 분해하기 위해 반응 혼합물에 아질산을 첨가하면) 니트로사민 생성 위험이 있다. 이렇게 하면 아질산이 제조공정에 사용한 원자재 속 잔류 아민과 직접 접촉하게 된다. 적절한 제거 또는 정제 조작이 마련되어 있지 않거나, 그 조작이 우려되는 특정 불순물을 제거하도록 최적화되어 있지 않으면 니트로사민 불순물이 후속 단계로 이월될 수 있다. 이러한 불순물은 일단 유입되면 후속 공정으로 들어갈 수 있다. 퀜칭 공정을 주 반응 혼합물 밖에서 수행하더라도(III.B.4.항 참조), 니트로사민 불순물이 든 회수 물질이 주 공정에 투입되면 위험이 있다.

There is a risk of nitrosamine formation when a quenching step is conducted directly in the main reaction mixture (i.e., when nitrous acid is added to the reaction mixture to decompose residual azide). This allows nitrous acid to come into direct contact with residual amines in the raw materials used in the manufacturing process. The nitrosamine impurities could be carried to the subsequent steps if adequate removal or purification operations are not in place, or if the operations are not optimized for removing specific impurities of concern. These impurities can enter the downstream process once they are introduced. Even if the quenching process is conducted outside of the main reaction mixture (see section III.B.4.), there is a risk if recovered materials containing nitrosamine impurities are introduced into the main process.

니트로사민 불순물 생성의 또 다른 잠재적 원인은 온도, pH, 또는 시약·중간체·용매의 투입 순서 같은 반응 조건이 부적절하거나 제대로 관리되지 않을 때 원료의약품 제조공정이 최적화되지 않은 것이다. FDA는 같은 원료의약품에 대해 반응 조건이 배치 간에, 심지어 같은 시설 안의 서로 다른 공정 설비 간에도 크게 달랐던 사례를 확인하였다. 또한 고온 유동층 건조와 제트 밀링처럼 강제 공기를 사용하는 일부 제조공정은 공기 중 질소산화물이 원료의약품과 반응할 때 위험이 있는 원료의약품에서 니트로사민 생성에 유리한 조건을 만들 수 있다.²⁴

Another potential source of formation of nitrosamine impurities is lack of optimization of the manufacturing process for APIs when reaction conditions such as temperature, pH, or the sequence of adding reagents, intermediates, or solvents are inappropriate or poorly controlled. FDA has seen instances in which reaction conditions varied widely between batches and even between different processing equipment in the same facility for the same API. Additionally, certain manufacturing processes using forced air, such as fluid bed drying at elevated temperature and jet milling, can create favorable conditions for nitrosamine formation in at-risk APIs when nitrogen oxides in the air react with the APIs.²⁴

위에 열거한 니트로사민 불순물의 여러 근본 원인은 같은 API 공정 안에서 함께 발생할 수 있다. 따라서 니트로사민 생성의 잠재적 원인을 모두 파악하려면 여러 전략이 필요할 수 있다. API의 순도, 확인 및 알려진 불순물에 대한 일반적인 일상 시험(예: 고성능 액체 크로마토그래피)으로는 니트로사민 불순물의 존재를 검출하기 어렵다. 또한 각 실패 모드는 같은 공정과 같은 API 제조업자의 배치 사이에서도 서로 다른 니트로사민을 서로 다른 양으로 생기게 할 수 있으며, 니트로사민 불순물이 모든 배치가 아닌 일부 배치에서만 검출될 수 있다.

The multiple root causes of nitrosamine impurities listed above can occur within the same API process. Therefore, multiple strategies may be necessary to identify all potential sources of nitrosamine formation. Typical routine tests (e.g., high performance liquid chromatography) for API purity, identity, and known impurities are unlikely to detect the presence of nitrosamine impurities. Further, each failure mode could result in different nitrosamines in different amounts across batches from the same process and the same API manufacturer, with nitrosamine impurities detected in some batches but not all.

아질산염(nitrite)은 흔한 니트로소화 불순물로, 많은 첨가제에서 ppm(parts per million) 수준으로 존재한다고 보고되었다. 아질산염 불순물은 흔히 사용되는 다양한 첨가제에서 발견되며, 이로 인해 완제의약품 제조 공정과 유효기간 동안의 보관 중에 완제의약품에서 니트로사민 불순물이 생성될 수 있다. 제조업자의 공급업체 적격성 평가 프로그램²⁵은 아질산염 불순물이 첨가제 로트마다 다르고 공급업체에 따라 다를 수 있다는 점을 고려하여야 한다. 완제의약품 제조업자와 신청자는 음용수에도 아질산염과 니트로사민 불순물이 존재할 수 있다는 점을 알고 있어야 한다.

Nitrites are common nitrosating impurities that have been reported in many excipients at parts per million (ppm) levels. Nitrite impurities are found in a range of commonly used excipients, which may lead to nitrosamine impurities forming in drug products during the drug product manufacturing process and shelf-life storage period. A manufacturer’s supplier qualification program²⁵ should take into account that nitrite impurities vary across excipient lots and may vary by supplier. Drug product manufacturers and applicants should also be aware that nitrite and nitrosamine impurities may be present in potable water.

또한 API 단편을 포함한 2차, 3차 및 4차 아민 등 니트로사민 전구체가 원료의약품에 불순물로 존재하는 경우, 이들 전구체는 첨가제 중의 아질산염 또는 제조 공정에 사용되는 다른 원천의 아질산염과 반응하여 완제의약품에서 저분자 니트로사민 또는 NDSRI를 생성할 수 있다.²⁶

Additionally, when nitrosamine precursors such as secondary, tertiary, and quaternary amines, including API fragments, exist as impurities in a drug substance, these precursors can react with nitrites in excipients or nitrites from other sources used in the manufacturing process and form small-molecule nitrosamines or NDSRIs in drug products.²⁶

2차 포장 구성요소를 포함한 일부 용기마개 시스템과 제조 설비는 아질산염 또는 니트로사민 불순물의 원천이 될 수 있다. 이러한 불순물은 제조 또는 보관 중에 완제의약품으로 용출되어 저분자 니트로사민 불순물 또는 NDSRI를 생기게 할 수 있다. 이러한 불순물의 위험은 추출물 및 침출물(extractable and leachable) 시험 중에 평가하여야 한다.

Some container closure systems, including secondary packaging components, and manufacturing equipment could be a source of nitrite or nitrosamine impurities. These impurities may leach into the drug products during manufacturing or storage resulting in small molecule nitrosamine impurities or NDSRIs. The risk for such impurities should be assessed during extractable and leachable studies.

NDSRI는 제조 공정 중에 또는 완제의약품이 유효기간 동안 보관되는 중에 생성될 수 있다. 완제의약품 중 NDSRI 존재의 알려진 근본 원인은 (1) 특정 조건에서 유효성분을 니트로소화하여 NDSRI를 생성하게 하는, 첨가제 중의 잔류 아질산염 또는 완제의약품에 존재하는 다른 아질산염 불순물 원천과 같은 니트로소화 불순물(III.C항 참조), 그리고 (2) API에서 이월된 NDSRI(III.B.2항 및 3항 참조)이다. 일반적으로 높은 수준의 NDSRI 존재는 API보다는 완제의약품과 관련되어 왔는데, NDSRI 생성은 대개 API 또는 API 단편과 완제의약품에 존재하는 아질산염 불순물 사이의 반응에서 비롯되기 때문이다.²⁷ 따라서 NDSRI 수준은 보관 중에 증가할 수 있다.

NDSRIs can be generated during the manufacturing process or during storage of a finished drug product over its shelf life. The known root causes of the presence of NDSRIs in drug products are (1) nitrosating impurities such as residual nitrite in excipients or other sources of nitrite impurities present in drug products (see section III.C.), which lead to nitrosation of the active ingredient to yield NDSRIs under certain conditions, and (2) NDSRIs carried over from APIs (see section III.B.2. and 3.). Generally, the presence of high levels of NDSRIs has been associated with drug products rather than APIs because NDSRI formation most often results from a reaction between the API or an API fragment and nitrite impurities present in the drug product.²⁷ Consequently, NDSRI levels may increase during storage.

2차, 3차 또는 4차 아민²⁸기를 가진 API를 함유한 완제의약품은 니트로소화제에 노출되면 NDSRI 생성 위험이 있는 것으로 본다.

Drug products containing APIs with secondary, tertiary, or quaternary amine²⁸ groups are considered at risk for NDSRI formation if exposed to a nitrosating agent.

니트로사민은 인체 발암 추정 또는 가능 물질이므로, FDA는 제조업자와 신청자가 이 가이던스에 기술된 니트로사민 생성의 잠재적 원인과 그 밖에 관찰된 모든 경로를 고려하고 자사 API와 완제의약품에서 니트로사민 생성 위험을 평가할 것을 권고한다. 제조업자와 신청자는 최대 1일 용량(MDD), 투여 기간, 치료 적응증, 치료 환자 수 등의 요인을 근거로 위험이 있는 API와 완제의약품(위에 기술한 바와 같음)의 평가에 우선순위를 두어야 한다.²⁹ 새로운 정보가 나오고 의약품 중 니트로사민에 대한 FDA의 이해가 발전함에 따라, FDA는 특정 완제의약품을 위해성 평가의 더 높은 우선순위로 정하도록 권고할 수 있다.

Because nitrosamines are probable or possible human carcinogens, FDA recommends that manufacturers and applicants consider the potential causes of nitrosamine formation described in this guidance as well as any other pathways observed and evaluate the risk for nitrosamine formation in their APIs and drug products. Manufacturers and applicants should prioritize the evaluation of at-risk APIs and drug products (as described above) based on factors such as maximum daily dose (MDD), duration of treatment, therapeutic indication, and number of patients treated.²⁹ As new information becomes available and FDA’s understanding of nitrosamines in drugs evolves, FDA may recommend that certain drug products become higher priorities for risk assessments.

제조업자와 신청자는 위해요소 확인, 분석 및 관리에 관한 세부사항은 ICH 업계 대상 가이던스 Q9(R1) 품질위험관리(2023년 5월)를 참고하여야 한다. API 및 완제의약품의 제조업자와 신청자는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 자사 제품에서 허용할 수 없는 수준의 니트로사민 불순물을 방지하기 위해 적절한 조치를 취하여야 한다.

Manufacturers and applicants should refer to the ICH guidance for industry Q9(R1) Quality Risk Management (May 2023) for details related to hazard identification, analysis, and management. Manufacturers and applicants of APIs and drug products should take appropriate measures to prevent unacceptable levels of nitrosamine impurities in their products throughout the product life cycle.

ICH M7(R2)에 정의된 허용섭취량(AI) 한도는 원료의약품과 완제의약품 중 돌연변이원성 불순물에 평생(70년) 매일 노출된다는 보수적 가정에 근거하여 100,000명 중 1명의 추가 암 발생 위험 증가에 근접하는 수준이다.³⁰ ICH M7(R2)에 기술된 바와 같이,³¹ 발암성이나 그 밖의 독성 영향 위험이 무시할 만한 수준인, 연구되지 않은 모든 화학물질에 대해 1일 1.5 마이크로그램의 허용섭취량을 정하기 위해 독성학적 우려 역치(threshold of toxicological concern) 개념이 개발되었다.

An AI limit as defined in ICH M7(R2) is a level that approximates an increased cancer risk of one additional case in 100,000 subjects based on a conservative assumption of daily exposure to a mutagenic impurity in drug substances and drug products over a lifetime (70 years).³⁰ As described in ICH M7(R2),³¹ a threshold of toxicological concern concept was developed to define an acceptable intake of 1.5 micrograms per day for any unstudied chemical that poses a negligible risk of carcinogenicity or other toxic effects.

우려 코호트(cohort of concern)로 불리며 N-니트로소 화합물을 포함하는 강력한 돌연변이원성 발암물질은 이론적으로 독성학적 우려 역치 미만의 섭취량에서도 유의한 발암 위험의 가능성과 관련된다.

Highly potent mutagenic carcinogens, referred to as the cohort of concern and including N-nitroso compounds, are theoretically associated with a potential for significant carcinogenic risk at intakes below the threshold of toxicological concern.

FDA는 특정 니트로사민 화합물에 대해 확실한 발암성 자료와 세균 돌연변이원성 자료를 포함한 추가 안전성 정보가 없는 경우, 예측 발암 잠재력 분류 접근법(Carcinogenic Potency Categorization Approach)을 사용하여 AI 한도를 정할 것을 권고한다(발암 잠재력 분류 접근법에 관한 설명은 RAIL 가이던스 참조). 특정 니트로사민의 AI 한도를 정하는 다른 접근법으로는 입수 가능한 발암성 및 세균 돌연변이원성 자료에 대한 데이터베이스 및 문헌 검색, 또는 해당 화합물을 사용한 생체내 및/또는 시험관내 시험에 근거하는 방법이 있다(부록 B 참조). 과학적으로 타당하다면 확실한 발암성 자료가 있는 구조적으로 유사한 대체 물질로부터의 교차참조(read-across) 분석도 사용할 수 있다.

FDA recommends that an AI limit be determined by using the predicted Carcinogenic Potency Categorization Approach when robust carcinogenicity data and additional safety information, including bacterial mutagenicity data, on specific nitrosamine compounds are not available (see the RAIL guidance for an explanation of the Carcinogenic Potency Categorization Approach). Other approaches for determining an AI limit for a specific nitrosamine could be based on database and literature searches for available carcinogenicity and bacterial mutagenicity data or in vivo and/or in vitro testing using the specific compound (see Appendix B). A read-across analysis from a structurally similar surrogate with robust carcinogenicity data can also be used, if scientifically justified.

이러한 접근법은 RAIL 가이던스에 기술되어 있다. 이러한 접근법은 NDSRI와 저분자 니트로사민 불순물 모두의 AI를 정하는 데 적용할 수 있다.

These approaches are described in the RAIL guidance. These approaches can be applied in determining the AI for both NDSRIs and small-molecule nitrosamine impurities.

FDA는 일부 NDSRI에 대한 권장 AI 한도를 니트로사민 가이던스 웹 페이지에 공개하였다.³² 그러나 저분자 니트로사민 불순물과 달리 대부분의 NDSRI는 돌연변이원성 및 발암성 자료가 없어 위해성 평가가 어렵다. 이러한 자료 부족 때문에, 제조업자와 신청자는 API로부터 생성될 가설적 위험이 있는 NDSRI의 예측 발암 잠재력 분류와 그에 해당하는 권장 AI 한도를 정할 때 RAIL 가이던스와 니트로사민 가이던스 웹 페이지³³의 최신 정보를 참고하여야 한다. FDA가 가능한 모든 NDSRI에 대해 AI 한도를 권고하지는 않았을 수 있다.

FDA published recommended AI limits for certain NDSRIs on the nitrosamine guidance web page.³² However, unlike small-molecule nitrosamine impurities, most NDSRIs lack mutagenicity and carcinogenicity data, making risk assessments challenging. Because of that lack of data, manufacturers and applicants should refer to the RAIL guidance and the updated information on the nitrosamine guidance web page³³ for determining the predicted carcinogenic potency categorization and corresponding recommended AI limit for an NDSRI at hypothetical risk of forming from an API. FDA may not have recommended an AI limit for all possible NDSRIs.

그러한 경우 제조업자와 신청자는 발암 잠재력 분류 접근법 방법론을 사용하여 AI 한도를 정하고, 제안한 AI 한도의 허용 여부를 결정하기 위해 FDA에 연락할 수 있다.³⁴

In that situation, manufacturers and applicants can determine an AI limit by using the Carcinogenic Potency Categorization Approach methodology and contact the Agency to determine the acceptability of the proposed AI limit.³⁴

NDSRI를 포함한 니트로사민에 대한 FDA의 권장 AI 한도는 신청자 또는 제조업자에게 직접 전달되거나 FDA 가이던스(예: 이 가이던스, RAIL 가이던스)를 통해 전달된다. FDA는 제조업자와 신청자가 관리전략을 수립하고 자사 API와 완제의약품 중 니트로사민 불순물의 AI 한도를 정할 때 FDA의 권장 AI 한도를 참고할 것을 권고한다.³⁵ 제조업자 또는 신청자는 FDA 권장 한도와 다른 AI 한도를 적용하기 위해 과학적으로 타당한 근거를 제시할 수 있다.

FDA’s recommended AI limits for nitrosamines, including NDSRIs, are communicated directly to an applicant or manufacturer or through FDA guidance (e.g., this guidance; the RAIL guidance). FDA recommends that manufacturers and applicants refer to FDA’s recommended AI limits when developing control strategies and in determining AI limits for nitrosamine impurities in their APIs and drug products.³⁵ Manufacturers or applicants may provide a scientifically justified rationale to pursue an AI limit different than the FDA-recommended limit.

권장 AI 한도는 해당 불순물에 대한 허용 가능한 노출 수준을 반영하며, 일반적으로 1일당 나노그램(ng/day) 단위로 정한다. 기준 한도와 같은 관리 기준을 설정하기 위해 AI 한도를 ppm으로 환산한 값은 제품마다 다르며, 의약품의 MDD를 근거로 계산한다(ppm = AI (ng/day)/MDD (mg)). 니트로사민의 관리 한도를 계산하기 위한 MDD는 일반적으로 완제의약품 표시기재에 반영된 MDD이다. 이 항에 기술된 접근법으로 AI 한도를 정할 수 없는 경우, FDA는 26.5 ng/day를 AI 한도로 사용할 것을 권고한다.³⁶

Recommended AI limits reflect a permissible level of exposure to the impurity and are typically determined in units of nanograms per day (ng/day). For the purpose of establishing controls such as specification limits, conversion of an AI limit into parts per million will vary by product and is calculated based on a drug’s MDD (parts per million = AI (ng/day)/MDD (mg)). MDD for purposes of calculating a control limit for nitrosamines is typically the MDD reflected in the drug product labeling. If the AI limit cannot be determined using the approaches described in this section, FDA recommends that 26.5 ng/day be used as the AI limit.³⁶

FDA 권장 AI 한도는 개별 니트로사민 불순물에 해당하며, 완제의약품에 니트로사민이 하나만 들어 있는 경우에만 적용할 수 있다. FDA는 둘 이상의 니트로사민이 확인된 경우 니트로사민 총량 한도가 해당 완제의약품에서 가장 강력한 니트로사민의 권장 AI 한도를 초과하지 않아야 한다고 권고한다. FDA는 또한 개별 니트로사민의 권장 AI 한도 사이에 차이가 크면 니트로사민 총량 한도를 가장 강력한 개별 니트로사민 한도에 근거하는 것이 실용적이지 않을 수 있으며 다른 접근법이 적절할 수 있음을 인정한다.

FDA-recommended AI limits correspond to individual nitrosamine impurities and are applicable only if a drug product contains a single nitrosamine. FDA recommends that when more than one nitrosamine is identified, the total limit of nitrosamines should not exceed the recommended AI limit for the most potent nitrosamine in the drug product. FDA also recognizes that if the recommended AI limits for the individual nitrosamines vary greatly, it might not be practical to base the total nitrosamine limit on the most potent individual nitrosamine limit and an alternative approach might be appropriate.

완제의약품에 여러 니트로사민 불순물(예: 저분자 니트로사민과 NDSRI 모두)이 존재하는 경우, 기준을 설정하기 위해 대안적인 유연한 AI 한도 접근법을 사용할 수 있다.³⁷ 부록 C에 기술된 접근법을 사용하면, 제조업자 또는 신청자는 니트로사민 불순물 수준을 합산한 노출 수준이 ICH M7(R2)에 제시된 허용 암 위험 1:100,000을 초과하지 않도록 보장할 수 있다.³⁸

An alternative flexible AI limit approach can be used to establish specifications when multiple nitrosamine impurities (e.g., both small-molecule nitrosamines and NDSRIs) are present in drug products.³⁷ Using the approach described in Appendix C, a manufacturer or applicant can ensure that the levels of the nitrosamine impurities when totaled result in an exposure level that does not exceed the acceptable cancer risk of 1:100,000 as outlined in ICH M7(R2).³⁸

일반적으로 완제의약품이 니트로사민 불순물에 대해 권장된 AI 한도를 충족할 수 있는지 시험하려면 적절한 정량한계(LOQ)를 가진 고감도 분석법이 필요하다. ICH 업계 대상 가이던스 Q2(R1) 분석절차 밸리데이션: 본문 및 방법론(2005년 11월)에 따라, 검출한계와 정량한계는 불순물을 관리하여야 하는 수준에 상응하여야 한다. LOQ는 이러한 원칙에 근거하여 과학적으로 타당성이 입증되어야 한다. 이 가이던스와 관련된 FDA 니트로사민 가이던스 웹 페이지에는 여러 API와 완제의약품에서 니트로사민 불순물을 검출하기 위해 권장되는, 밸리데이션된 분석 시험법의 예가 실려 있다.^39,40

Generally, sensitive analytical methods with appropriate limits of quantitation (LOQs) are needed to test whether drug products can meet the AI limits recommended for nitrosamine impurities. In accordance with the ICH guidance for industry Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (November 2005), the detection and quantitation limit should be commensurate with the level at which the impurities must be controlled. The LOQ should be scientifically justified based on these principles. FDA’s nitrosamine guidance web page associated with this guidance includes examples of validated analytical test methods recommended for detecting nitrosamine impurities in several different APIs and drug products.^39,40

특정 유형의 완제의약품 또는 제형에서 니트로사민 불순물을 검출하기 위해 개발되고 밸리데이션된 방법이 다른 완제의약품 또는 제형에서 같은 니트로사민 불순물을 검출하는 데 적절한지 판단하려면 밸리데이션이 필요하다.

Validation is needed to determine if a method developed and validated for detecting nitrosamine impurities in certain types of drug products or formulations is appropriate for detection of the same nitrosamine impurity in another drug product or formulation.

API 및 완제의약품 제조업자와 신청자는 자사 제품의 니트로사민 불순물을 저감하기 위해 다음 3단계를 실시하여야 한다.

API and drug product manufacturers and applicants should take the following three steps to mitigate nitrosamine impurities in their products:

제조업자와 신청자는 이 항에 기술된 3단계 저감 전략을 사용하여 NDSRI를 포함한 니트로사민 불순물의 존재를 확인하고 (해당하는 경우) 대응하여야 한다. 최근 FDA는 일부 제조업자 또는 신청자가 일부 완제의약품에 대해 저분자 니트로사민 불순물의 위해성 평가를 실시하면서 NDSRI는 평가에 포함하지 않았다는 사실을 알게 되었다. FDA는 이전에 NDSRI를 고려하지 않았다면 제조업자와 신청자가 위해성 평가를 재평가할 것을 권고하며, 일반적으로 위해성 평가는 위험관리의 일부로서 주기적으로 재검토하여야 한다.⁴³ NDSRI가 권장 AI 한도보다 높은 수준으로 검출되면, FDA는 제조업자와 신청자가 NDSRI를 허용 가능한 수준 이내로 관리하기 위한 관리전략 및/또는 설계 접근법을 수립할 것을 권고한다.

Manufacturers and applicants should ascertain and address (as applicable) the presence of nitrosamine impurities, including NDSRIs, using the three-step mitigation strategy described in this section. Recently, FDA has learned that some manufacturers or applicants have conducted risk assessments for small molecule nitrosamine impurities for some drug products and have not included NDSRIs in the assessment. FDA recommends that manufacturers and applicants reevaluate their risk assessments if NDSRIs were not previously considered; in general, risk assessments should be revisited periodically as part of risk management.⁴³ If NDSRIs are detected at levels that are higher than the recommended AI limits, FDA recommends that manufacturers and applicants develop control strategies and/or design approaches to control NDSRIs within acceptable levels.

대부분의 API 제조 중에는 니트로사민이 생성되지 않을 것으로 예상되지만, 화학적으로 합성되는 API의 모든 제조업자는 니트로사민 생성 가능성이 있는 API에서 니트로사민 불순물의 위험을 저감하기 위해 적절한 조치를 취하여야 한다.

Although nitrosamines are not expected to form during the manufacture of the majority of APIs, all manufacturers of chemically synthesized APIs should take appropriate actions to mitigate the risk of nitrosamine impurities in APIs where there is a potential for nitrosamine formation.

API 제조업자는 니트로사민 불순물의 가능성을 파악하기 위해 자사 API 제조 공정을 검토하고 위해성 평가를 실시하여야 한다. 니트로사민 불순물의 위험이 확인되면, 고감도이며 적절히 밸리데이션된 방법을 사용하여 배치의 확인 시험을 실시하여야 한다. 적절한 위해성 평가 결과 니트로사민 불순물의 가능성이 없다고 판단되거나, 위험은 확인되었으나 니트로사민이 검출되지 않으면 추가 조치를 취할 필요가 없다. 니트로사민 불순물이 검출되면 API 제조업자는 근본 원인을 조사하여야 한다. API 제조업자는 니트로사민 불순물 생성을 줄이거나 방지하기 위한 제조 공정 변경을 포함하여 적절한 후속 조치를 시행하여야 한다(V항 참조).⁴⁴

API manufacturers should review their API manufacturing processes and conduct risk assessments to identify the potential for nitrosamine impurities. If a risk of nitrosamine impurities is identified, confirmatory testing of batches should be performed using sensitive and appropriately validated methods. If an appropriate risk assessment determines that there is no potential for nitrosamine impurities, or a risk is identified but no nitrosamine is detected, there is no need to take further action. If a nitrosamine impurity is detected, API manufacturers should investigate the root cause. They should implement appropriate follow-up actions, including changes in the manufacturing process to reduce or prevent nitrosamine impurities from forming (see section V.).⁴⁴

FDA는 초기 평가와 시험에서 미국 시장용으로 판매된 API에 니트로사민 생성이 나타나면, API 제조업자가 현장 경보 보고(field alert reporting) 체계를 통해 통보하고, 해당 API 로트를 공급받은 완제의약품 제조업자에게 알려 그들이 회수가 필요한지 판단하고 의약품 공급 부족을 막기 위해 필요에 따라 FDA에 연락할 수 있도록 할 것을 권장한다.⁴⁵

The Agency encourages API manufacturers to notify through the field alert reporting system if initial assessments and testing show nitrosamine formation in APIs that have been sold for use in the U.S. market and to inform drug product manufacturers that have been supplied the API lots so that they can determine if a recall is warranted and contact the Agency, as appropriate, to prevent a drug shortage.⁴⁵

FDA는 API 제조업자가 다음 조치를 취할 것을 권고한다.

FDA recommends that API manufacturers take the following actions:

피할 수 있는 외인성 원천⁴⁹을 통해 니트로사민이 API에 유입된다면, 제조업자는 니트로사민 불순물의 원천을 제거하여야 한다.

If a nitrosamine is introduced to the API through exogenous sources⁴⁹ that can be avoided, manufacturers should eliminate the source of nitrosamine impurities.

니트로사민 불순물이 LOQ를 초과하여 검출되면, API 제조업자는 니트로사민 수준이 권장 AI 한도 이하로 유지되도록 보장하는 전략을 수립하여야 한다. 제조업자는 배치 간 변동을 고려하여 API 중 니트로사민 수준이 권장 AI 한도 미만으로 확실히 유지되도록 보장하는 적절한 관리전략을 수립하여야 한다.⁵⁰ 니트로사민 불순물과 의약품 중 그 존재에 관한 현재의 불확실성을 고려할 때, 권장 AI 한도의 10퍼센트를 초과하는 불순물이 검출된 위험이 있는 API에 대해서는 제조업자가 각 배치의 출하 시와 재시험일의 안정성 검체에서 니트로사민 불순물의 존재를 시험하여야 한다. API 구조, API ROS 또는 API 제조 공정으로 인해 니트로사민 생성 위험이 본질적으로 존재하는 경우에도 관리전략이 권장된다.

If a nitrosamine impurity is detected above the LOQ, the API manufacturer should develop a strategy to ensure that the nitrosamine level remains at or below the recommended AI limit. Manufacturers should develop an appropriate control strategy to ensure that the nitrosamine level reliably remains below the recommended AI limit in the API, taking into consideration batch-to-batch variations.⁵⁰ Given existing uncertainties regarding nitrosamine impurities and their presence in drugs, for at-risk APIs with an impurity detected above 10 percent of the recommended AI limit, manufacturers should test each batch on release and the stability samples on the retest dates for the presence of nitrosamine impurities. A control strategy is also recommended when the risk of formation of nitrosamines is inherent due to the API structure, the API ROS, or the manufacturing process of the API.

대안적 접근법(예: 중간체의 상류 시험)은 충분한 공정 이해와 적절한 통계적 관리의 근거로 뒷받침되어야 하며, 필요에 따라 시행 전에 변경신청(supplement)으로 FDA에 제출하여야 한다.⁵¹

Alternate approaches (e.g., upstream test of an intermediate) should be supported by sufficient process understanding and evidence of adequate statistical control and should be submitted to FDA in a supplement prior to implementation, as appropriate.⁵¹

권장 AI 한도를 초과하는 수준의 니트로사민 불순물을 함유한 것으로 확인된 API 배치는 API 제조업자가 유통을 위해 출하하지 않아야 한다. 위에 기술한 바와 같이, 의약품 공급 차질을 막기 위해 해당 API가 필요할 수 있는 경우 API 제조업자는 FDA에 연락하여야 한다.

Any API batch found to contain levels of nitrosamine impurities above the recommended AI limit should not be released by the API manufacturer for distribution. As described above, the API manufacturer should contact the Agency if the API may be needed to prevent a disruption in the drug supply.

완제의약품 제조업자와 신청자는 완제의약품 중 저분자 니트로사민 불순물과 NDSRI의 가능성을 판단하기 위해 위해성 평가를 실시하여야 한다. 위해성 평가에는 완제의약품을 니트로사민 불순물 위험에 놓이게 하는 API ROS 또는 API 제조의 그 밖의 공정 조건을 파악하는 데 도움이 되도록 API 제조업자와의 협력이 포함되어야 한다. 위해성 평가에는 완제의약품 제조 또는 보관 중 니트로사민 생성 위험을 가져올 수 있는 모든 경로(예: 분해, 그리고 디메틸아민이나 그 밖의 2차 아민 전구체 같은 니트로사민 전구체 불순물)의 평가도 포함되어야 한다. 적절한 위해성 평가 결과 니트로사민 불순물의 가능성이 없다고 판단되면 추가 조치를 취할 필요가 없다.

Drug product manufacturers and applicants should conduct risk assessments to determine the potential for small-molecule nitrosamine impurities and NDSRIs in drug products. A risk assessment should involve collaboration with the API manufacturer to aid in the identification of the API ROS or other process conditions of the API’s manufacture that put the drug product at risk for nitrosamine impurities. The risk assessment should also include evaluation of any pathway (e.g., degradation and nitrosamine precursor impurities such as dimethylamine or other secondary amine precursors) that may introduce the risk of nitrosamine formation during drug product manufacture or storage. If an appropriate risk assessment determines that there is no potential for nitrosamine impurities, there is no need to take further action.

완제의약품에서 니트로사민 위험이 확인되면(V.A항 참조), 고감도이며 적절히 밸리데이션된 방법을 사용하여 배치의 확인 시험을 실시하여야 한다. 니트로사민 불순물이 검출되면, 제조업자와 신청자는 근본 원인을 조사하고 니트로사민 수준이 해당 권장 AI 한도 이내로 유지되도록 니트로사민 불순물을 방지하거나 줄이는 제조 공정 변경을 시행하여야 한다.

If a risk of nitrosamines in a drug product is identified (see section V.A.), confirmatory testing of batches should be performed using sensitive and appropriately validated methods. If a nitrosamine impurity is detected, manufacturers and applicants should investigate the root cause and implement changes in the manufacturing process to prevent or reduce nitrosamine impurities such that they ensure that nitrosamine levels remain within their corresponding recommended AI limits.

완제의약품 제조업자와 신청자는 21 CFR 211.84에 따라 위험이 있는 API 로트를 포함한 모든 입고 원료의 대표 검체를 사용 전에 시험하여야 한다. 21 CFR 211 subpart E의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정을 충족하고 ICH 업계 대상 가이던스 Q10 의약품 품질시스템(2009년 4월)에 부합하기 위해, 완제의약품 제조업자와 신청자는 API 공급업체가 사용기한 또는 재시험일까지 권장 AI 한도를 충족하는 API를 일관되게 제조할 수 있음을 확인할 때까지 각 API 로트의 니트로사민 불순물 시험을 계속하여야 한다. API 사용기한 내에 니트로사민 불순물이 AI 한도를 초과하는 수준에 이를 수 있는 변동이나 상승 경향이 있으면 시험을 계속하여야 한다.

Drug product manufacturers and applicants must test representative samples of all incoming components, including lots of at-risk API, before use, as required under 21 CFR 211.84. To meet the current good manufacturing practice (CGMP) regulations in 21 CFR part 211, subpart E, and be consistent with the ICH guidance for industry Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009), drug product manufacturers and applicants should continue testing each API lot for nitrosamine impurities until they have verified that the API supplier can consistently manufacture API that meets the recommended AI limits throughout its expiry or retest date. Testing should continue if there are variations or an upward trend of nitrosamine impurities within the API expiry period that may lead to levels exceeding AI limits.

또한 확인된 니트로사민 불순물이 API 기준에 포함되어 있고 제조업자가 니트로사민 시험 결과를 공급업체의 시험성적서에 의존하는 경우, 공급업체 분석의 신뢰성을 적절한 주기로 검증하여야 한다.⁵²

Additionally, when identified nitrosamine impurities are included in the API specification and the manufacturer relies on the supplier’s certificate of analysis for nitrosamine test results, the reliability of the supplier’s analyses must be validated at appropriate intervals.⁵²

완제의약품 제조업자와 신청자는 관리전략을 설계할 때, 위험이 있는 API를 사용하는 제조 공정 중에 아질산염이 존재할 수 있는지 평가하여야 한다. 또한 제조업자와 신청자는 원료의약품에 니트로사민 전구물질이 불순물로 존재하는지 확인하여야 한다. 이러한 전구물질은 완제의약품 제조 중에 니트로사민 불순물을 생성할 수 있기 때문이다. 또한 제조업자와 신청자는 완제의약품의 유효기간 동안 완제의약품에서 니트로사민이 생성될 수 있는지 평가하여야 한다. 피할 수 있는 외부 유래원을 통해 니트로사민이 완제의약품에 유입되는 경우, 제조업자와 신청자는 니트로사민 불순물의 유래원을 제거하여야 한다.

Drug product manufacturers and applicants, when designing their control strategy, should evaluate whether nitrites could be present during manufacturing processes where at-risk APIs are used. Manufacturers and applicants should also determine whether nitrosamine precursors are present as impurities in the drug substance because they may form nitrosamine impurities during the drug product manufacturing. Manufacturers and applicants should also evaluate whether nitrosamines could form in a finished drug product over the drug product’s shelf life. If a nitrosamine is introduced to the drug product through exogenous sources that can be avoided, manufacturers and applicants should eliminate the source of nitrosamine impurities.

니트로사민 불순물이 정량한계(LOQ)를 초과하여 검출되면, 제조업자 또는 신청자는 니트로사민 수준이 권장 AI 한도 이내로 유지되도록 보장하는 전략을 수립하여야 한다. 확인 시험에서 유효기간 만료 시점의 안정성 검체를 포함하여 니트로사민 불순물 수준이 권장 AI 한도의 10퍼센트를 초과하는 것으로 확인되면,⁵³ 관리전략에는 완제의약품 중 확인된 니트로사민 불순물에 대한 기준 한도가 포함되어야 한다. API 구조, API 합성 경로(ROS) 또는 API 제조 공정으로 인해 니트로사민 생성 위험이 상당한 경우에도 관리전략이 권장된다.

If a nitrosamine impurity is detected above the LOQ, the manufacturer or applicant should develop a strategy to ensure that the nitrosamine level remains within the recommended AI limit. The control strategy should include specification limits for the identified nitrosamine impurities in the drug product if the confirmatory testing finds levels of the nitrosamine impurity above 10 percent of the recommended AI limit,⁵³ including in stability samples at expiry. A control strategy is also recommended when there is a significant risk of formation of nitrosamine due to the API structure, the API ROS, or the manufacturing process of the API.

또한 니트로사민 불순물과 그 의약품 내 존재에 관한 현재의 불확실성을 고려하여, 초기 시험 결과가 권장 AI 한도의 10퍼센트 미만이더라도 허가용(주요 또는 시험용(exhibit)) 배치와 밸리데이션 배치에 대해 시험하는 것이 권장되며, 제품 수명주기 동안 니트로사민 생성을 초래할 수 있는 제조 공정, 첨가제, API 또는 그 밖의 핵심 요소에 변경이 도입될 때에도 시험하는 것이 권장된다.⁵⁴ 다른 접근법은 충분한 공정 이해와 적절한 통계적 관리의 증거로 뒷받침되어야 하며, 허가된 제품의 경우 314.70, 314.97 및 601.12에 따라 해당되는 대로 FDA에 제출하여야 한다.⁵⁵

Additionally, given existing uncertainties regarding nitrosamine impurities and their presence in drugs, even if initial test results are below 10 percent of the recommended AI limit, testing is recommended of regulatory (primary or exhibit) and validation batches, and when changes are introduced in the manufacturing process, excipients, API, or other critical elements that may result in nitrosamine formation during the product life cycle.⁵⁴ Alternate approaches should be supported by sufficient process understanding and evidence of adequate statistical control and, in the case of approved products, must be submitted to FDA in accordance with §§ 314.70, 314.97, and 601.12, as appropriate.⁵⁵

일반적으로 FDA 권장 AI 한도⁵⁶를 초과하는 수준의 니트로사민 불순물을 함유한 것으로 확인된 완제의약품 배치는 완제의약품 제조업자가 유통을 위해 출하해서는 안 되며⁵⁷ 시장에서 회수가 필요할 수 있다. 이러한 완제의약품은, 예를 들어 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)에 맞게 제조, 가공, 포장 또는 보관되지 않은 경우, 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501항에 따라 불량의약품(adulterated)으로 간주될 수 있기 때문이다.⁵⁸ 아래에서 더 논의하는 바와 같이, FDA는 의약품 공급 부족을 예방하거나 완화하기 위해 필요한 경우 규제 집행 재량을 행사할 수 있다.⁵⁹

Generally, any drug product batch found to contain levels of a nitrosamine impurity above the FDA recommended AI limit⁵⁶ should not be released by the drug product manufacturer for distribution⁵⁷ and may warrant removal from the market, because such drug products may be considered adulterated under section 501 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act),⁵⁸ for example if they are not manufactured, processed, packed, or held in conformity with CGMP. As discussed further below, FDA may exercise enforcement discretion when warranted to prevent or mitigate a shortage of a drug.⁵⁹

권장 AI 한도를 초과하는 수준의 니트로사민 불순물을 함유한 완제의약품 배치가 이미 유통 중이라면 제조업자와 신청자는 FDA에 연락하여야 한다.⁶⁰ 또한 신약 허가신청(NDA) 및 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 보유한 신청자는 유통된 완제의약품의 어느 배치가 니트로사민 불순물에 대한 기준을 포함하여 해당 신청서에 설정된 기준에 적합하지 않은 것으로 시험에서 나타나면 21 CFR 314.81(b)(1)에 기술된 대로 현장 경보 보고서(field alert report)를 제출하여야 한다. 마찬가지로 생물의약품 허가신청을 보유한 신청자는 21 CFR 600.14에 기술된 대로 생물의약품 일탈을 보고하여야 한다.

Manufacturers and applicants should contact the Agency if drug product batches with levels of nitrosamine impurities above the recommended AI limit are already in distribution.⁶⁰ Additionally, applicants holding new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) are required to submit field alert reports as described in 21 CFR 314.81(b)(1) if testing shows that any batch of distributed drug product fails to meet the specifications established in the relevant application, including specifications on nitrosamine impurities. Similarly, applicants that hold a biologics license application are required to report biological product deviations as described in 21 CFR 600.14.

임상시험계획(IND) 의뢰자는 신약 허가신청 또는 생물의약품 허가신청 제출 전에 다룰 수 있도록 API와 완제의약품 중 잠재적 니트로사민 불순물을 인지하고 있어야 하며, 제품 개발 전반에 걸쳐 이 항에 기술된 권고사항을 고려하여야 한다.⁶¹ IND 의뢰자는 계획 중이거나 진행 중인 임상시험에 대한 고려사항의 논의를 원활히 하기 위해 확인된 니트로사민 위험을 FDA에 알려야 한다.

Investigational new drug application sponsors should be aware of potential nitrosamine impurities in APIs and drug products so that they can be addressed before submission of an NDA or biologics license application, and consider throughout product development the recommendations described in this section.⁶¹ Investigational new drug application sponsors should communicate identified nitrosamine risks to the Agency to facilitate discussion of considerations for a proposed or ongoing clinical trial.

NDSRI가 검출된 경우 제조업자와 신청자는 다음 완화 전략을 고려하여야 한다.

Manufacturers and applicants should consider the following mitigation strategies when NDSRIs are detected:

FDA는 제조업자와 신청자가 완제의약품 중 NDSRI 생성을 허용 가능한 수준으로 예방하거나 줄이기 위한 그 밖의 혁신적 전략을 고려할 것을 권장한다. 각 제조업자 또는 신청자는 모든 제형 접근법에 대해 잠재적 이점을 판단하고 적합성을 입증하여야 한다.

FDA encourages manufacturers and applicants to consider other innovative strategies to prevent or reduce the formation of NDSRIs to acceptable levels in drug products. Each manufacturer or applicant should determine the potential benefit and demonstrate the suitability of any formulation approach.

제조업자와 신청자는 IV항에 기술된 3단계 완화 전략을 따라야 한다. 이 전략에는 위해성 평가를 실시하고, 위험이 확인되면 이어서 확인 시험을 실시하는 것이 포함된다. 일반적으로 제조업자와 신청자가 위해성 평가를 실시하여 완제의약품에 니트로사민 생성 위험이 있다고 판단하면, 완제의약품에 니트로사민 불순물이 함유되어 있는지 확인하기 위해 확인 시험을 실시하여야 한다.

Manufacturers and applicants should follow the three-step mitigation strategy described in section IV. This strategy includes conducting a risk assessment followed by confirmatory testing if a risk is identified. Generally, if manufacturers and applicants conduct a risk assessment and determine a drug product is at risk of nitrosamine formation, they should perform confirmatory testing to determine if their drug product contains nitrosamine impurities.

통상 확인 시험은 특정 니트로사민에 대해 완제의약품 검체를 채취하는 것을 포함하며, 시험은 해당 불순물의 존재를 확인하거나 존재하지 않음을 보여 준다. 또는 제조업자나 신청자는 화학 구조에 근거하여 완제의약품에서 니트로사민이 생성되지 않음을 입증하기 위해 완제의약품을 시험에 부칠 수 있다. 예를 들어 FDA 니트로사민 가이던스 웹페이지에서 FDA가 확인한 NDSRI와 같이 API 또는 API 단편의 니트로소화를 통해 니트로사민 불순물이 생성될 수 있는 경우, 제조업자 또는 신청자는 해당 의약품을 니트로소화 조건에 노출시켜도(즉, 표적 강제분해) 완제의약품에서 니트로사민 불순물이 생성되지 않음을 위해성 평가에서 입증할 수 있다. 이러한 경우 위해성 평가를 근거로 확인 시험의 생략이 타당할 수 있다.⁶³

Typically, the confirmatory testing involves sampling the drug product for the specific nitrosamine, and the test either confirms the presence of the impurity or shows that it is not present. Alternatively, a manufacturer or applicant may subject its drug product to testing to demonstrate that based on the chemical structure, a nitrosamine will not form in its drug product. For example, in instances where formation of nitrosamine impurities may occur through nitrosation of the API or API fragments, such as the NDSRIs that are identified by FDA in the nitrosamine guidance web page, a manufacturer or applicant may demonstrate in the risk assessment that subjecting the drug to nitrosating conditions (i.e., targeted forced degradation) will not form nitrosamine impurities in the drug product. In those instances, omission of confirmatory testing may be justified by the risk assessment.⁶³

이와 같은 데이터에 근거한 타당성 근거가 없는 경우, 제조업자나 신청자 또는 FDA가 위험을 확인하면(예: FDA 니트로사민 가이던스 웹페이지에서 특정 니트로사민 불순물의 위험이 확인된 경우) 확인 시험을 실시하여야 한다. 확인 시험은 최소 3개의 대표 배치에 대해 실시하여야 한다.⁶⁴ 그 결과에 근거하여 제조업자와 신청자는 니트로사민 불순물의 존재를 예방하거나 줄이기 위한 변경을 이행하여야 하는지 판단할 때 다음 요소를 사용하여야 한다.

In the absence of such a data-driven justification, confirmatory testing should be performed if a risk is identified by the manufacturer or applicant or by FDA (e.g., if the risk for a specific nitrosamine impurity is identified on FDA’s nitrosamine guidance web page). Confirmatory testing should be performed on at least three representative batches.⁶⁴ Based on the results, manufacturers and applicants should use the following factors to determine whether changes should be implemented to prevent or reduce the presence of nitrosamine impurities:

앞서 언급한 바와 같이, 일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품 제조업자와 허가된 신청의 대상이 아닌 그 밖의 시판 제품 제조업자는 위해성 평가 실시, 확인 시험 수행, 완제의약품 중 니트로사민 불순물을 완화하기 위해 필요한 변경의 이행에 관한 권고사항을 포함하여 이 가이던스에 기술된 해당 권고사항을 따라야 한다. 확인 시험을 실시한 경우 그 결과는 시설에 보관하여야 한다. CGMP를 준수함에 있어 제조업자와 신청자는 변경(예: 처방 또는 제조 공정의 개정) 후에도 완제의약품이 출하 시점과, 유효기간으로 정해지는 사용 시점에 기준⁶⁷에 계속 적합함을 확인하여야 한다.⁶⁸

As stated above, manufacturers of over-the-counter (OTC) monograph drugs and other marketed products that are not the subject of approved applications should follow the applicable recommendations described in this guidance, including the recommendations to conduct risk assessments, perform confirmatory testing, and implement changes as needed to mitigate nitrosamine impurities in their drug products. Results of confirmatory testing, when conducted, should be maintained at the facility. In complying with CGMP, manufacturers and applicants must confirm that, following a change (e.g., revision of a formulation or manufacturing process), drug products continue to meet specifications⁶⁷ at the time of release and at the time of use as defined by the expiry date.⁶⁸

FDA는 제조업자와 신청자가 자사 제품이 안전하지 않은 수준의 니트로사민 불순물을 함유할 위험을 완화하도록 돕기 위해 이 권고사항을 제공한다. 니트로사민 불순물을 함유하거나 니트로사민 불순물의 위험을 적절히 다루지 못한 완제의약품은 FD&C법 501항 및 505항을 포함하여 FD&C법의 해당 요건에 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어 이러한 제품이 501(a)(2)(B)항에 따른 CGMP에 맞게 제조, 가공, 포장 또는 보관되지 않으면 FD&C법을 위반하게 된다.

FDA is providing these recommendations to help manufacturers and applicants mitigate the risk that their products contain unsafe levels of nitrosamine impurities. Drug products that contain or fail to adequately address the risk of nitrosamine impurities may not meet applicable requirements of the FD&C Act, including sections 501 and 505. For example, such products would violate the Act if they are not manufactured, processed, packed, or held in conformity with CGMP in accordance with section 501(a)(2)(B).

CGMP 요건 준수를 입증하는 관련 기록과 그 밖의 정보는 FD&C법 704(a)(1)항에 따라 실시하는 실태조사 중에, 또는 FD&C법 704(a)(4)항에 기술된 대로 실태조사에 앞서 또는 실태조사를 대신하여 FDA가 요청할 때 FDA가 검토할 수 있도록 제공하여야 한다. 시험 결과 완제의약품 중 니트로사민 불순물이 FDA 권장 AI 한도를 초과하는 것으로 나타나면 제조업자는 CDER-OPQ-inquiries@fda.hhs.gov 로 FDA에 연락하여야 한다. 또한 이 경우 제조업자는 시험 결과와 근본 원인 분석을 FDA에 제공할 준비를 하여야 한다.

Relevant records and other information that demonstrate compliance with CGMP requirements must be made available for FDA review during an inspection conducted under section 704(a)(1) of the FD&C Act or when requested by FDA in advance or in lieu of an inspection as described in section 704(a)(4) of the FD&C Act. Manufacturers should contact FDA at CDER-OPQ-inquiries@fda.hhs.gov when testing reveals that nitrosamine impurities in a drug product exceed FDA’s recommended AI limits. Manufacturers should also be prepared to provide FDA with test results and root cause analyses in such cases.

아울러 OTC 모노그래프 의약품 제조업자와 허가된 신청의 대상이 아닌 그 밖의 시판 제품 제조업자는 FDA 권장 AI 한도를 초과하는 AI 한도의 채택을 고려하는 경우 위 메일 주소로 FDA에 연락하여야 한다.

Additionally, manufacturers of OTC monograph drugs and other marketed products that are not the subject of approved applications should contact FDA at the mailbox above if considering adopting an AI limit that exceeds the AI limit recommended by FDA.

FDA는 완제의약품의 규제 상태와 문제가 되는 니트로사민 불순물의 유형에 따라 서로 다른 이행 일정을 권장한다.⁶⁹

FDA recommends different implementation timelines depending on the regulatory status of the drug product and the type of nitrosamine impurity at issue.⁶⁹

저분자 니트로사민 불순물에 대해서는 앞서 알린 바와 같이, FDA는 제조업자와 신청자가 허가되었거나 시판 중인 제품의 위해성 평가를 2021년 3월 31일까지 완료할 것을 권장하였다. 미국 의약품 공급의 안전을 보장하기 위해 FDA는 제조업자와 신청자가 저분자 니트로사민에 대한 완제의약품 확인 시험과 허가신청에 필요한 변경의 제출을 2023년 10월 1일까지 완료할 것을 권장하였다.⁷⁰

For small molecule nitrosamine impurities, as previously communicated, FDA recommended that manufacturers and applicants conclude a risk assessment of approved or marketed products by March 31, 2021. To ensure the safety of the U.S. drug supply, FDA recommended that manufacturers and applicants conclude confirmatory testing of drug products and submission of required changes in drug applications for small molecule nitrosamines by October 1, 2023.⁷⁰

RAIL 가이던스에서 논의한 바와 같이, FDA는 일부 제조업자와 신청자가 최초 위해성 평가에서 NDSRI를 고려하지 않았음을 인지하였다. 따라서 FDA는 이전 위해성 평가에서 NDSRI를 고려하지 않았다면 제조업자와 신청자가 전체 위험관리의 일환으로 2023년 11월 1일까지 NDSRI에 대한 위해성 평가를 완료할 것을 권장하였다. FDA는 완제의약품의 NDSRI 확인 시험과 허가신청에 필요한 변경의 제출을 2025년 8월 1일까지 완료할 것을 권장한다.^71,72

As discussed in the RAIL guidance, FDA recognized that some manufacturers and applicants did not consider NDSRIs in their original risk assessments. Therefore, FDA recommended that if NDSRIs were not considered in previous risk assessments, manufacturers and applicants complete a risk assessment for NDSRIs by November 1, 2023, as part of overall risk management. FDA recommends conclusion of NDSRI confirmatory testing of drug products and submission of required changes in drug applications by August 1, 2025.^71,72

FDA는 이행 일정에 불순물과 그 생성의 근본 원인 조사, 근본 원인을 제거할 변경(예: 제조 공정 변경, 공급업체 변경)의 확인, 그리고 제안된 변경이 제품 품질, 생물학적 동등성(BE)/생체이용률(BA) 및 안전성에 달리 부정적 영향을 주지 않으면서 니트로사민 생성 위험을 최소화할 것임을 확인하는 일이 포함됨을 인정한다. 이 일정에는 API가 사용되는 완제의약품을 뒷받침하기 위해 API 제조업자가 수행하는 활동(즉, 위해성 평가 및 시험)도 포함된다. FDA는 완제의약품의 위험이 증가했을 수 있음을 보여 주는 가용 정보에 근거하여 위해성 평가, 확인 시험 또는 그 밖의 조치를 신속히 실시하도록 요청할 수 있다.

FDA acknowledges that the implementation timelines include investigating the root cause of an impurity and its formation, identifying changes that will eliminate the root cause (e.g., change in manufacturing process, change in supplier), and confirming that any proposed changes will minimize the risk of nitrosamine formation without otherwise adversely affecting product quality, bioequivalence (BE)/bioavailability (BA), and safety. The timelines also include activities conducted by API manufacturers (i.e., risk assessment and testing) to support the drug products in which they are used. FDA may request an expedited risk assessment, confirmatory testing, or other actions based on available information that shows a drug product may have an increased risk.

저분자 니트로사민과 NDSRI 모두에 대해 위해성 평가와 확인 시험을 완료한 후에도, 제조업자와 신청자는 완제의약품의 안전을 보장하기 위해 적절한 조치를 계속 취하여야 한다. 과학의 발전과 데이터 생성에 따라 니트로사민 불순물에 대한 FDA와 제조업자/신청자의 이해가 발전함에 따라, FDA는 제조업자와 신청자가 위해성 평가를 신속히 계속 실시하고 확인 시험에서 새로 확인되거나 이전에 확인된 니트로사민의 수준이 권장 AI 한도를 초과하는 것으로 나타나면 FDA에 알릴 것을 권장한다.

Once risk assessments and confirmatory testing have been completed for both small molecule nitrosamines and NDSRIs, manufacturers and applicants should continue to take appropriate actions to ensure that their drug products are safe. As FDA’s and manufacturers/applicants’ understanding of nitrosamine impurities evolve with advances in the science and generation of data, FDA recommends that manufacturers and applicants continue to conduct risk assessments expeditiously and inform FDA if confirmatory testing finds new or previously identified nitrosamine levels above the recommended AI limit.

예비 신청자는 개발 과정에서 가능한 한 이른 시기에, 그리고 가능하면 BE 시험과 같은 생체내 시험을 수행하기 전에 니트로사민 불순물의 위험을 파악하여야 한다. FDA는 신청자가 최초 신청서 제출 전에 API와 제안된 완제의약품 중 니트로사민 불순물에 대해 과학에 근거한 위해성 평가를 실시하고 적절한 경우 확인 시험을 수행할 것을 권장한다. 그러나 위해성 평가와, 적절한 경우 확인 시험의 제출, 그리고 DMF 또는 신청서의 변경은 최초 제출 시점에 준비되지 않았다면 보완(amendment)으로 제출할 수 있다. 이러한 보완은 신청서 평가 일정에 대한 잠재적 부정적 영향을 최소화하기 위해 최초 제출 후 가능한 한 신속히 제출하여야 한다.⁷³

Prospective applicants should ascertain the risk of nitrosamine impurities as early as possible in the development process and, if feasible, before performing in vivo tests such as BE studies. FDA recommends that applicants conduct a scientifically based risk assessment for nitrosamine impurities in APIs and proposed drug products and perform confirmatory testing as appropriate before submission of an original application. However, the risk assessment and submission of confirmatory testing, if appropriate, and changes to the DMF or application can be submitted in an amendment if they are not available at the time of the original submission filing. Such an amendment should be submitted as quickly as possible after the original submission filing to minimize any potential adverse effect on the application assessment timeline.⁷³

심사 중인 신청서를 보유한 신청자는 위해성 평가를 신속히 실시하고, 확인 시험에서 니트로사민 수준이 권장 AI 한도를 초과하는 것으로 나타나면 FDA에 알려야 한다.⁷⁴ FD&C법 505(d)(3)항에 따라, FDA가 “해당 의약품의 제조, 가공 및 포장에 사용된 방법과 시설 및 관리가 그 … 품질과 순도를 유지하기에 부적절하다”고 판단하면, FDA는 “신청서의 승인을 거부하는 명령을 내려야 한다.” 이에 따라 FDA 규정상 NDA는 무엇보다도 완제의약품의 제조 및 포장 절차와 공정 중 관리에 대한 기술, 그리고 의약품의 품질과 순도를 보장하는 데 필요한 기준을 포함하는 화학, 제조 및 관리(CMC) 항목을 “포함하여야 한다.”⁷⁵ FDA는 심사 주기 동안 문제를 해결하기 위해 신청자와 협력할 것이다.

Applicants with pending applications should conduct the risk assessment expeditiously and inform FDA if confirmatory testing finds nitrosamine levels above the recommended AI limit.⁷⁴ Under section 505(d)(3) of the FD&C Act, if FDA finds that “the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of such drug are inadequate to preserve its . . . quality and purity,” it “shall issue an order refusing to approve the application.” Accordingly, under FDA’s regulations, an NDA “is required to contain” a chemistry, manufacturing, and controls section that includes, among other things, a description of the manufacturing and packaging procedures and in-process controls for the drug product, and the specifications necessary to ensure the quality and purity of the drug.⁷⁵ The Agency will work with applicants in an effort to resolve issues during the review cycle.

FDA는 일반적으로 현행 처방의약품 사용자 수수료법(Prescription Drug User Fee Act)과 제네릭의약품 사용자 수수료 개정법(Generic Drug User Fee Amendments)에 따라 설정된 심사 목표를 준수한다.

FDA generally adheres to review goals established as part of the current Prescription Drug User Fee Act and the Generic Drug User Fee Amendments.

신청자는 니트로사민 불순물을 예방하거나 줄이기 위해 이행한 변경을 FDA 규정(314.60, 314.70, 314.96, 314.97 및 601.12)에 따라 보고하여야 한다. 심사 중인 신청서의 보유자는 314.60 및 314.96에 따라 보완을 제출하여 신청서를 갱신하여야 한다.

Applicants must report changes implemented to prevent or reduce nitrosamine impurities in accordance with FDA regulations (§§ 314.60, 314.70, 314.96, 314.97, and 601.12). Holders of pending applications must update their applications through submission of an amendment according to §§ 314.60 and 314.96.

API 원료의약품 등록자료(DMF) 보유자가 위해성 평가와 확인 시험의 결과로 ROS의 공정을 변경하는 경우, DMF 보유자는 314.420(c)에 따라 DMF에 대한 보완을 제출하고 해당 DMF를 인용하는 각 완제의약품 제조업자 또는 신청자(심사 중이거나 허가된 신청서를 보유한 자 포함)에게 알려야 한다. 신청자 또한 314.60, 314.70, 314.96, 314.97 및 601.12에 따라 적절히 이러한 변경을 신청서에 보고하여야 한다. API를 신청자가 제조하고 DMF로 다루지 않는 경우, 제조업자는 해당되는 대로 314.60, 314.70, 314.96, 314.97 및 601.12에 따라 이러한 ROS 변경을 신청서에 보고하여야 한다.

If an API DMF holder makes process changes in the ROS as a result of the risk assessment and confirmatory testing, the DMF holder must submit an amendment to the DMF and inform each drug product manufacturer or applicant that references the DMF (including those with pending and approved applications), in accordance with § 314.420(c). The applicant must also report such changes in the application, as appropriate, in accordance with §§ 314.60, 314.70, 314.96, 314.97, and 601.12. If the API is manufactured by the applicant and not covered by a DMF, the manufacturer must report such ROS changes in the application in accordance with §§ 314.60, 314.70, 314.96, 314.97, and 601.12, as applicable.

API 배치에 니트로사민이 함유된 것으로 확인되어 어떤 방식으로든 재가공 또는 재작업되는 경우, 이러한 작업은 DMF 또는 신청서(해당되는 경우)에 보고하여야 한다.

If a batch of API is found to contain a nitrosamine and is reprocessed or reworked in any way, these operations should be reported in the DMF or application (as applicable).

각 DMF에는 단일 합성 경로만 포함될 수 있지만, 니트로사민 생성을 피하기 위해 합성 공정의 변경이 필요하고 기존 제조 공정의 사용을 즉시 중단하는 것이 가능하지 않으면, API 제조업자는 두 공정을 모두 DMF에 제출하고 기존 공정을 삭제할 수 있는 가장 이른 시기의 추정치를 제시하여야 한다. 서로 다른 합성 공정은 각 공정으로 제조된 배치를 구분할 수 있도록 별도의 코드로 식별하여야 한다. 기존 DMF가 합리적인 기간 내에 갱신되지 않으면, 새로운 공정 또는 개정된 공정은 별도의 DMF로 제출하여야 한다.

Although each DMF may contain only a single synthetic route, if a change in synthetic process is needed to avoid nitrosamine formation and it is not possible to immediately stop using the original manufacturing process, the API manufacturer should submit both processes in the DMF and provide an estimate for the earliest feasible time frame for the removal of the original process. The different synthetic processes should be identified by separate codes to designate batches manufactured through each process. If the original DMF is not updated within a reasonable time frame, the new or revised process should be submitted in a separate DMF.

앞의 IV.D.3.항에서 기술한 바와 같이, 완제의약품 중 니트로사민 불순물의 존재를 줄이거나 예방하는 완화 전략의 하나는 의약품 처방에 항산화제 또는 pH 조절제를 첨가하는 것이다. 이 전략은 FDA 실험실에서 효과적인 것으로 확인되었다(Shakleya et al. 2023). 따라서 확인 시험에서 완제의약품 중 니트로사민 불순물이 확인되면, 신청자와 제조업자는 아래에서 논의하는 바와 같이 니트로사민 불순물 생성을 줄이거나 예방하기 위해 항산화제 또는 pH 조절제를 첨가하여 완제의약품을 재처방하는 방안을 선택할 수 있다.

As described above in section IV.D.3., one mitigation strategy to reduce or prevent the presence of nitrosamine impurities in drug products is the addition of antioxidants or pH modifiers to the drug formula. This strategy has been shown to be effective by FDA laboratories (Shakleya et al. 2023). Accordingly, if confirmatory testing finds nitrosamine impurities in a drug product, applicants and manufacturers may choose to reformulate their drug products by adding antioxidants or pH modifiers to reduce or prevent nitrosamine impurity formation, as discussed below.

신청자와 제조업자는 모든 처방 변경을 해당 요건에 따라 이행하여야 한다.⁷⁶ 또한 처방 변경 후 신청자와 제조업자는 CGMP를 준수함에 있어 제품이 출하 시점과, 유효기간으로 정해지는 사용 시점에 기준에 계속 적합함을 확인하여야 한다.⁷⁷ 신청자와 제조업자는 아래에 제시된 안정성 시험에 관한 권고사항을 고려하여야 한다. 재처방과 함께 제조 변경을 하는 경우, 이러한 변경은 품질관리 부서의 검토와 승인을 받아야 한다.⁷⁸

Applicants and manufacturers must implement any formulation changes in accordance with applicable requirements.⁷⁶ In addition, following a change in formulation, applicants and manufacturers, in complying with CGMP, must confirm that products continue to meet specifications, at the time of release and at the time of use as defined by the expiry date.⁷⁷ Applicants and manufacturers should consider the recommendations regarding stability testing provided below. If manufacturing changes are made in conjunction with a reformulation, such changes must be reviewed and approved by the quality control unit.⁷⁸

314.70(b)(1) 및 314.97(a)에 규정된 바와 같이, 허가된 NDA 또는 ANDA에 대한 변경 중 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 부정적 영향을 미칠 상당한 가능성이 있는 변경(즉, “중대한 변경”)은 유통 전에 변경신청의 제출과 승인이 필요하다. 허가된 완제의약품의 재처방은 일반적으로 사전승인 변경신청이 필요한 중대한 변경으로 간주된다.⁷⁹

As provided in §§ 314.70(b)(1) and 314.97(a), changes to an approved NDA or ANDA that have a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product (i.e., a “major change”) require submission and approval of a supplement before distribution. Reformulation of an approved drug product is generally considered a major change requiring a prior approval supplement.⁷⁹

FDA 허가 후 변경 가이던스는 새로운 첨가제를 추가하는 효과가 있는 구성 성분 또는 조성의 변경을 Level 3 변경으로 본다.⁸⁰ Level 3 변경은 제형의 품질과 성능에 상당한 영향을 미칠 가능성이 있는 변경이며, 통상 이러한 변경에는 화학 및 용출 자료에 더하여, 변경된 제품의 상대 BA를 이전에 허가된 제형(NDA) 또는 참조의약품(ANDA)과 비교하는 생체내 BE 시험이 권장된다. 마찬가지로 신청자가 FDA에 심사 중인 신청서의 대상 제품에 대해 재처방 접근법을 추진하는 경우, FDA는 신청자가 위에서 언급한 정보를 포함한 보완을 제출할 것을 권장한다(V.C.항도 참조).⁸¹

The FDA postapproval change guidance considers a change in components or composition that has the effect of adding a new excipient to be a Level 3 change.⁸⁰ Level 3 changes are those that are likely to have a significant effect on formulation quality and performance, and typically, for such changes, an in vivo BE study comparing the relative BA of the modified product to the previously approved formulation (NDAs) or to the reference product (ANDAs) would be recommended, in addition to chemistry and dissolution documentation. Similarly, if an applicant pursues reformulation approaches for a product that is the subject of an application pending with the Agency, the Agency recommends the applicant submit an amendment containing the information noted above (see also section V.C.).⁸¹

제품을 재처방하는 경우, 신청자는 제품이 유효기간 동안 설정된 기준에 계속 적합하고 21 CFR 320.21에 따른 BA 및 BE에 관한 요건이 충족됨을 확인하는 데이터를 제공하여야 한다.

When a product is reformulated, applicants should provide data to confirm that the product continues to meet established specifications over its shelf life and that the requirements regarding BA and BE under 21 CFR 320.21 are met.

신청자는 변경신청 또는 보완을 제출하기 전에 회의 요청을 통해 처방 변경을 FDA와 논의할 수 있다.⁸² 이러한 제출자료에는 일반적으로 변경을 뒷받침하는 안정성 시험과 BE 시험이 포함되어야 한다.

Applicants can use meeting requests to discuss with FDA formulation changes before submission of a supplement or amendment.⁸² Such submissions should generally contain stability and BE studies to support the change.

아래에 기술한 바와 같이, 안정성 권고사항은 ICH 업계 대상 가이던스 Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products(2003년 11월)와 업계 대상 가이던스 SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(1995년 11월)에 제시된 기본 원칙을 따른다.

As described below, stability recommendations follow basic principles outlined in the ICH guidance for industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003) and the guidance for industry SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995).

FDA는 니트로사민 불순물을 줄이거나 제거하기 위해 재처방한(조성을 변경한) 완제의약품에 대한 권고사항을 이 가이던스에 마련하였다. 재처방한 완제의약품을 뒷받침하는 데 권장되는 안정성 데이터의 양은 제품 중 니트로사민 수준이 초기 시점에서 안정적인 것으로 입증되었는지에 따라 달라진다. 신청자는 변경의 영향을 평가하기 위해 314.70(a)(2) 또는 601.12(a)(2)의 요건을 따라야 한다.

FDA has developed recommendations in this guidance for drug products reformulated (changed in composition) to reduce or eliminate nitrosamine impurities. The amount of stability data recommended to support reformulated drug products varies depending on whether the nitrosamine levels in the product have been demonstrated to be stable at early time points. Applicants must follow the requirements in § 314.70(a)(2) or § 601.12(a)(2) to assess the effects of the change.

OTC 모노그래프 의약품을 생산하는 자를 포함한 모든 제조업자와 신청자는 21 CFR 211.166을 준수하기 위해 수립한 안정성 프로그램의 범위 안에서 재처방한 완제의약품의 안정성을 평가하고, 재처방한 완제의약품이 21 CFR 211.160(b)(3)에 따른 적절한 기준에 적합함을 보장하며, 21 CFR 211.194(e)에 따라 수행한 모든 안정성 시험의 기록을 문서화하고 유지하여야 한다. 제조업자와 신청자는 변경이 제품 품질에 의도하지 않은 영향 없이 원하는 결과를 달성하는 데 효과적이었는지 확인하여야 한다.

All manufacturers and applicants, including those producing OTC monograph drugs, must assess stability of the reformulated drug product within the context of their stability program established to comply with 21 CFR 211.166, ensure that reformulated drug products comply with appropriate specifications under 21 CFR 211.160(b)(3), and document and maintain records of all stability testing performed in compliance with 21 CFR 211.194(e). Manufacturers and applicants should verify that changes have been effective in achieving the desired outcome with no unintended consequences for product quality.

NDSRI에 관한 과거 정보가 없고 현재로서는 개별 저감 전략의 효과에 관한 데이터가 제한적이므로, 다양한 조건에서 NDSRI의 감소 또는 제거에 관한 상당량의 데이터는 확보되어 있지 않다. 이러한 불확실성 때문에 FDA는 이러한 변경을 완제의약품 3개 배치의 검체 제조 및 시험으로 뒷받침할 것을 권고한다. 허가된 완제의약품의 경우, 신청자는 변경신청(supplement) 제출 시점에 이 3개 배치에 대해 가속(시점 0, 1, 2, 3개월) 및 장기(0, 3개월) 안정성 조건에서 3개월간의 안정성 데이터를 제출하여야 한다. 심사 중인 신청을 보유한 신청자는 이 정보를 보완(amendment)으로 제출하여야 한다.

Due to the lack of historical information on NDSRIs and limited data at this time on the effectiveness of individual mitigation strategies, a significant body of data on reduction or elimination of NDSRIs under different conditions is not available. Because of this uncertainty, FDA recommends that such changes be supported by manufacture and testing of samples from three batches of drug products. For approved drug products, at the time of supplement submission, applicants should provide stability data for 3 months at accelerated (time points 0, 1, 2, and 3 months) and long-term (0 and 3 months) stability conditions for these three batches. Applicants with pending applications should submit this information in an amendment.

신청 품목의 경우, 분석 결과 기준일탈 결과로 이어질 수 있는 NDSRI 수준의 상승 경향 가능성이 나타나면 FDA는 허가 전에 6개월간의 가속 안정성 데이터를 요청할 수도 있다. 최초 3개 생산 배치의 제안된 유효기간까지의 장기 안정성 데이터는 연차 보고로 보고하여야 한다.⁸³ 505항 또는 공중보건서비스법 351항에 따라 허가되지 않은 의약품(OTC 모노그래프 의약품 및 FD&C법 503B항에 따라 조제되는 의약품 포함)으로서 이러한 변경이 이루어지는 의약품의 제조업자는 유사한 근거 정보를 시설에 보관하여야 하며, § 211.194(e)에 따라 수행한 모든 안정성 시험을 문서화하고 그 기록을 유지하여야 한다.

For application products, FDA may also request 6 months of accelerated stability data before approval if analysis shows the potential for an upward trend in NDSRI levels that may lead to out-of-specification results. Long-term stability data through the proposed shelf life from the first three production batches should be reported in the annual report.⁸³ Manufacturers of drugs that are not approved under section 505 or 351 of the Public Health Service Act, including OTC monograph drugs and drugs compounded under section 503B of the FD&C Act for which such a change is made, should retain similar supporting information at the facility, and must document and maintain records of all stability testing performed in compliance with § 211.194(e).

앞서 언급한 바와 같이, 허가되었거나 심사 중인 NDA 또는 ANDA의 재제형에는 일반적으로 화학 및 용출 자료에 더하여, 변경된 제품의 상대적 BA를 이전 제형(NDA) 또는 참조의약품(RLD)(ANDA)과 비교하는 생체내 BA/BE 시험을 포함한 변경신청 또는 보완의 제출이 요구된다.⁸⁴

As noted above, reformulations of an approved or pending NDA or ANDA generally require the submission of a supplement or amendment containing an in vivo BA/BE study comparing the relative BA of the modified product to the previous formulation (NDAs) or to the reference listed drug (ANDAs), in addition to chemistry and dissolution documentation.⁸⁴

§ 320.21(a) 및 (b)의 규정은 NDA 또는 ANDA를 제출하는 신청자에게 NDA의 경우 생체내 BA를 측정한 근거를, ANDA의 경우 참조의약품과의 BE를 입증하는 근거를, 또는 각각 NDA나 ANDA에 대해 FDA가 생체내 BA 또는 BE 시험을 면제할 수 있도록 하는 정보를 포함하도록 요구한다. 마찬가지로, 재제형을 추진하는 심사 중인 신청의 신청자는 NDA 또는 ANDA의 허가를 뒷받침하기 위해 재제형 제품에 대한 이러한 근거를 보완으로 제출하여야 한다.⁸⁵ 또한 § 320.21(c)(1)은 “허가된 신청에서 허용된 변동 범위를 넘어서는 … 제품 제형 변경을 포함한 제조 공정의 변경”이 있는 경우, 변경신청을 제출하는 자는 누구든 § 320.21(a) 및 (b)에 기술된 근거 또는 정보를 제출하도록 요구한다.

The regulations at § 320.21(a) and (b) require applicants who submit NDAs or ANDAs to include evidence measuring the in vivo BA for NDAs or demonstrating BE to the reference listed drug for ANDAs, or information to permit FDA to waive in vivo BA or BE studies for NDAs or ANDAs, respectively. Similarly, applicants with pending applications who pursue reformulation must provide such evidence for a reformulated product in an amendment to support approval of the NDA or ANDA.⁸⁵ Additionally, § 320.21(c)(1) requires any person submitting a supplemental application to include the submission of evidence or information described in § 320.21(a) and (b) if there is a “change in the manufacturing process, including a change in product formulation . . . beyond the variations provided for in the approved application.”

§ 320.21(c)에 따라, 신청 보유자는 제품을 재제형하는 경우 해당되는 바에 따라 BA 또는 BE를 입증하기 위해 “(a) 및 (b)항에 규정된 근거 또는 정보”를 제출하여야 한다. 21 CFR 320.24의 규정은 BA를 측정하거나 BE를 확립하는 근거의 유형과 이용 가능한 접근법을 정하고 있으며, 허용되는 생체내 및 시험관내 접근법을 열거하는데, 여기에는 “FDA가 적절하다고 판단하는 [그 밖의] 모든 접근법”(§ 320.24(b)(6))이 포함된다.

Under § 320.21(c), application holders must provide “evidence or information set forth in paragraphs (a) and (b)” to demonstrate BA or BE, as applicable, if they reformulate their product. The regulations at 21 CFR 320.24 set out the types of evidence and available approaches to measure BA or establish BE, listing acceptable in vivo and in vitro approaches, including “[a]ny other approach deemed adequate by FDA” (§ 320.24(b)(6)).

일반적으로, 해당 FDA 권장 AI 한도 이내로 니트로사민을 관리하기 위해 항산화제나 pH 조절제를 추가하는 재제형처럼 새로운 첨가제를 추가하는 효과를 가지는 성분 또는 조성의 변경은 Level 3 변경으로 간주된다.⁸⁶ 통상 이러한 변경에는 화학 및 용출 자료에 더하여, 변경된 제품을 이전 제형(NDA) 또는 참조의약품(ANDA)과 비교하는 생체내 BA/BE 시험이 권장된다. 그러나 생체내 시험 없이 BA 또는 BE를 입증하는 것이 적절하고 수용 가능한 경우가 있을 수 있다.

Generally, changes in components or composition that have the effect of adding a new excipient, such as a reformulation adding antioxidants or pH modifiers to control nitrosamines within applicable FDA-recommended AI limits, would be considered a Level 3 change.⁸⁶ Typically, for such changes, an in vivo BA/BE study comparing the modified product to the previous formulation (NDAs) or to the reference listed drug (ANDAs) would be recommended, in addition to chemistry and dissolution documentation. However, there may be circumstances where demonstrating BA or BE without an in vivo study may be adequate and acceptable.

앞서 언급한 바와 같이, 규정은 § 320.24(b)(6)에 따른 “FDA가 적절하다고 판단하는 그 밖의 모든 접근법”을 포함하여, BA를 측정하거나 BE를 확립하는 데 허용되는 근거의 유형과 이용 가능한 접근법을 규정하고 있다. FDA는 니트로사민 생성을 관리하기 위해 제품에 새로운 첨가제를 추가하는 것의 영향을 평가하는 연구와 시험에 착수하였다. 이 작업은 2차 아민 및/또는 디메틸 3차 아민 작용기를 가진 API가 니트로사민 생성 위험이 있으며, 이것이 상당수의 FDA 허가 완제의약품과 OTC 모노그래프 의약품에 영향을 미친다는 사실을 FDA가 알게 되면서 시작되었다.

As noted above, the regulations provide for the acceptable types of evidence and available approaches to measure BA or establish BE, including “any other approach deemed adequate by FDA” under § 320.24(b)(6). FDA initiated research and testing to evaluate the effect of adding a new excipient to a product to control for nitrosamine formation. This effort began when FDA became aware that APIs containing secondary amine and/or dimethyl tertiary amine functional groups were at risk for nitrosamine formation, which affected a substantial number of FDA-approved drug products and OTC monograph drugs.

이 작업은 잠재적으로 관련된 의약품(심사 중, 허가, OTC 모노그래프)의 수, 신청자와 제조업자가 여러 제품을 재제형해야 할 가능성, 그리고 의약품 공급을 유지하고 시장 혼란을 최소화하면서 BA 또는 BE를 입증하는 데 필요한 자원을 FDA가 고려하면서 더욱 촉진되었다. FDA는 아래에 더 자세히 기술한 접근법을 적용하는 것이 특정한 경우 § 320.24(b)(6)에 따라 BA를 측정하거나 BE를 입증하는 데 적절하고 수용 가능할 수 있다고 본다.

This effort was further prompted by FDA’s consideration of the number of drugs potentially implicated (pending, approved, and OTC monograph), the potential need for applicants and manufacturers to reformulate multiple products, and the resources needed to demonstrate BA or BE while maintaining drug supply and minimizing market disruption. FDA believes that applying the approach described in more detail below may be adequate and acceptable to measure BA or demonstrate BE pursuant to § 320.24(b)(6) in certain cases.

(1) 소량의 항산화제를 제형에 추가하면 완제의약품에서 NDSRI 생성을 유의하게 억제할 수 있음을 입증하고, (2) 미세환경을 중성 또는 염기성 pH로 바꾸는 첨가제(즉, pH 조절제)를 넣는 것도 NDSRI 생성을 억제할 수 있음을 보여 준 연구(Shakleya et al. 2023)에 근거하여, FDA는 특정 항산화제가 의약품 제형의 안정성, 모델 의약품의 시험관내 투과성, 그리고 장관 약물 수송체에 미치는 영향을 조사하는 추가 연구에 착수하였다.

Based on the research (Shakleya et al. 2023) that (1) demonstrated that the addition of small amounts of antioxidants to formulations may significantly inhibit the formation of NDSRIs in drug products, and (2) indicated that incorporating excipients that modify the microenvironment to neutral or basic pH (i.e., pH modifiers) could also inhibit NDSRI formation, FDA initiated additional studies to investigate the effects of certain antioxidants on the stability of drug formulations, in vitro permeability of model drugs, and on intestinal drug transporters.

이 연구 결과에 따르면, 생물약제학적 분류체계(BCS) III 의약품⁸⁷에 소량의 특정 항산화제(즉, 아스코르브산, α-토코페롤, 갈산프로필 또는 시스테인염산염)를 추가해도 원료의약품의 투과성이나 장관 수송체 활성에 영향을 주지 않으며, 따라서 생체내 약물 흡수를 변화시키거나 BA 또는 BE에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다(Kulkarni et al. 2024; Lu et al. 2024).

Results from these studies indicate that the addition of small amounts of certain antioxidants (i.e., ascorbic acid, α-tocopherol, propyl gallate, or cysteine hydrochloride) to biopharmaceutics classification system (BCS) III drugs⁸⁷ does not affect the permeability of the drug substance or intestinal transporter activities, and therefore would not be expected to change drug absorption in vivo or affect BA or BE (Kulkarni et al. 2024; Lu et al. 2024).

이 연구들은 투과성이 낮은 것이 특징이며 첨가제의 영향을 더 받기 쉬운 것으로 여겨지는 BCS III 의약품을 대상으로 수행되었다.⁸⁸ FDA가 지원한 연구에서 특정 항산화제의 추가가 이미 투과성이 낮은 의약품(BCS III 의약품)의 투과성에 영향을 주지 않는 것으로 나타났으므로, 이러한 항산화제의 추가는 투과성이 높은 의약품(즉, BCS I 및 II 의약품)의 투과성에 영향이 없을(또는 최소일) 것이라고 추론하는 것이 합리적이다. 따라서 항산화제의 추가는 이들 의약품의 생체내 약물 흡수에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 그러므로 FDA는 BCS III 의약품을 대상으로 수행한 연구 결과를 BCS I 및 II 의약품으로 외삽하는 것이 적절하다고 결론 내린다.

These studies were conducted on BCS III drugs that are characterized as having low permeability and are considered to be more susceptible to the effects of excipients.⁸⁸ Because FDA-supported research shows that the addition of certain antioxidants does not affect permeability of drugs that already have low permeability (BCS III drugs), it is reasonable to infer that addition of such antioxidants will have no (or minimal) effect on permeability of drugs that have high permeability (i.e., BCS I and II drugs). Thus, the addition of an antioxidant would not be expected to affect their associated drug absorption in vivo. Therefore, we conclude that the results from the studies conducted on BCS III drugs are appropriate to extrapolate to BCS I and II drugs.

FDA는 pH 조절제(예: pH를 높여 미세환경을 바꾸는 탄산나트륨 같은 첨가제)를 사용한 제품 재제형이 제품 성능에 미치는 영향을 구체적으로 연구하지는 않았다. 그러나 과학적으로 볼 때, 니트로사민 생성을 억제하기 위해 제형에 추가한 pH 조절제가 아민 작용기를 가진 API의 투과성에 유의한 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다.⁸⁹

FDA did not specifically study the effect of reformulating products using a pH modifier (e.g., an excipient such as sodium carbonate that modifies the microenvironment by increasing the pH) on product performance. However, scientifically, it is not expected that pH modifiers would have a significant effect on the permeability of an API with amine functional groups when added to a formulation to inhibit nitrosamine formation.⁸⁹

위의 연구 결과와 정보에 근거하여, FDA는 BCS I, II 또는 III인 API를 함유하고 FDA가 평가한 항산화제 중 하나 또는 pH 조절제를 포함하도록 재제형된 속방성(IR) 경구 고형제 및 경구 현탁제(위장관을 통한 빠른 용출과 흡수 면에서 경구 고형 IR 제품과 유사하게 거동할 것으로 예상됨)는 품질이나 임상적 성능이 변하지 않을 것으로 본다.

Based on the research outcomes and information above, FDA believes that immediate-release (IR) solid oral and oral suspension products (which are expected to behave similarly to solid oral IR products in terms of rapid dissolution and absorption through the gastrointestinal tract) incorporating an API that is BCS I, II, or III and reformulated to include one of the antioxidants evaluated by FDA or a pH modifier would not be expected to change in quality or clinical performance.

이러한 연구와 정보에 부합하여, FDA는 BA 또는 BE를 입증하기 위해 § 320.24(b)(6)에 따른 접근법을 적용하는 것이 적절하고 수용 가능한 경우가 있을 수 있다고 본다. 더 구체적으로, § 320.24(b)(6)에 부합하여, 제품 재제형이 추가된 항산화제 또는 pH 조절제에 관한 적절한 화학 데이터와 정보로 뒷받침되고, 비교 용출 데이터로 그러한 첨가제가 의약품 성능에 아무런 악영향을 주지 않음이 확인되는 경우에는 생체내 시험 없이 BA 또는 BE를 입증할 수 있다.

Consistent with this research and information, FDA believes there may be circumstances where applying an approach pursuant to § 320.24(b)(6) to demonstrate BA or BE may be adequate and acceptable. More specifically, consistent with § 320.24(b)(6), BA or BE may be demonstrated without an in vivo study where a product reformulation is supported by appropriate chemistry data and information on the added antioxidant or pH modifier, and comparative dissolution data confirm the lack of any adverse effect of such an excipient on drug performance.

다음은 위에서 기술한 접근법이 BA 또는 BE를 입증하고 니트로사민 생성 위험에 대응하기 위해 재제형된 제품의 허가를 뒷받침하는 데 적절하고 수용 가능할 수 있는 경우를 기술한다.⁹⁰ 아래 모든 경우에, 새로운 첨가제의 추가만을 예외로 하고 제조 공정은 대체로 동일하게 유지된다고 가정한다.

The following circumstances describe instances where the approach described above may be adequate and acceptable to demonstrate BA or BE and support approval of a product reformulated to address risk of nitrosamine formation.⁹⁰ In all cases below, it is assumed that the manufacturing process remains generally the same with the only exception being the addition of the new excipient.

BCS IV API를 함유한 IR 경구 고형제 또는 IR 경구 현탁제 제품은 낮은 용해도와 투과성 때문에, 그리고 모든 BCS 등급의 조절방출 제품은 방출 기전의 복잡성 때문에, FDA는 위에 기술한 BE 또는 BA 확립의 대체 접근법이 적절하다고 보지 않는다. 그 대신, 밸리데이션된 시험관내-생체내 상관관계, 생리학 기반 약동학 모델링 또는 생체내 BE 시험 같은 시험이 BA 또는 BE를 입증하고 제형 변경을 뒷받침하는 데 적절하다.

For IR solid oral or IR oral suspension products containing BCS IV APIs, due to their poor solubility and permeability, and modified-release products for all BCS classes, due to the complexity of the release mechanism, FDA does not believe the alternative approach to establishing BE or BA described above would be appropriate. Instead, studies such as a validated in vitro-in vivo correlation, physiologically based pharmacokinetic modeling, or in vivo BE studies are appropriate to demonstrate BA or BE and support a formulation change.

BA 또는 BE를 확립하기 위해 여기서 논의한 접근법을 § 320.24(b)(6)에 따라 적용하는 것이 적절하고 수용 가능한지 판단하는 것은 심사 사안이며, 특정 의약품의 특정 제출 자료라는 맥락 안에서 사실관계에 따라 개별적으로 이루어지는 평가이다.

Determining whether applying the approaches discussed here for establishing BA or BE pursuant to § 320.24(b)(6) may be adequate and acceptable is a review issue and a fact-specific assessment within the context of a specific submission for a particular drug.

새로운 BA/BE 접근법을 제안하는 경우 신청자는 FDA와 소통하는 것이 권장된다. 이러한 제품에 대해 BA 또는 BE를 입증하는 그 밖의 대체 접근법을 FDA가 검토해 달라는 요청은 사례별로 평가할 것이다. FDA는 신청자 및 신청 보유자와 BA/BE 접근법을 논의하기 위한 회의 요청을 적절한 경우 검토할 것이다.

Applicants are encouraged to communicate with FDA if proposing novel BA/BE approaches. Requests for FDA to consider other alternative approaches to demonstrate BA or BE for these products will be evaluated on a case-by-case basis. FDA will consider meeting requests, as appropriate, to discuss BA/BE approaches with applicants and application holders.

FDA는 의약품 공급 중단을 피하기 위해 제조업자 및 신청자와 협력하여 API와 완제의약품 중 니트로사민 불순물의 위험을 저감할 수 있다. 이미 유통 중인 완제의약품 배치에 FDA 권장 AI 한도를 초과하는 수준의 니트로사민이 함유되어 있고,⁹⁷ 제조 변경이나 회수가 의약품 공급 차질로 이어질 가능성이 있다면, 제조업자와 신청자는 즉시 CDER 의약품 부족 담당팀(Drug Shortage Staff, drugshortages@fda.hhs.gov)에 연락하여야 한다. 의약품 부족 담당팀은 FD&C법 506C항⁹⁸ 및 § 314.81(b)(3)(iii)의 규정에 따라 의약품 제조의 중단 또는 차질을 보고할 의무를 이행하는 데 제조업자와 신청자를 지원할 수 있다.

FDA can work with manufacturers and applicants to mitigate the risk of nitrosamine impurities in APIs and drug products to avoid interruptions in the drug supply. If drug product batches already in distribution contain levels of nitrosamines above the FDA-recommended AI limit,⁹⁷ and manufacturing changes or recalls are likely to lead to a disruption in the drug supply, then manufacturers and applicants should immediately contact the Center for Drug Evaluation and Research’s Drug Shortage Staff at drugshortages@fda.hhs.gov. Drug Shortage Staff can assist manufacturers and applicants in meeting any obligations to report discontinuances or interruptions in their drug manufacture under section 506C of the FD&C Act⁹⁸ and regulations under § 314.81(b)(3)(iii).

의약품 부족 담당팀에 적시에 연락하면 FDA는 부족을 피하고 해당 완제의약품에 의존하는 환자의 건강을 보호하기 위해 어떤 조치가 필요한지(필요하다면)를 가능한 한 빨리 검토할 수 있다.⁹⁹

Timely contact with the Drug Shortage Staff also enables FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on the affected drug products.⁹⁹

의약품 공급 차질 가능성에 관해 연락을 받으면, FDA는 각 상황을 사례별로 평가할 계획이다. FDA는 시판 의약품의 특정 제조업자 또는 신청자와 직접 협력할 수 있으며, 일정 기간 잠정 AI 한도를 권장하는 것이 적절한지 검토할 계획이다. FDA가 잠정 AI 한도를 권장하는 경우, 사례별로 결정되는 특정 상황에서는 지정된 기간 동안 니트로사민 불순물 수준이 권장 잠정 AI 한도 이하인 해당 완제의약품 배치의 유통에 대해, 예컨대 관련된 기저의 CGMP 위반을 근거로 이의를 제기하지 않는 것이 일반적인 방침이다. FDA는 이러한 권장 잠정 AI 한도를 이 가이던스와 관련하여 니트로사민 가이던스 웹 페이지에 게시할 계획이다.¹⁰⁰

When contacted about a potential disruption in the drug supply, FDA intends to evaluate each circumstance on a case-by-case basis. FDA may work directly with a specific manufacturer or applicant of the marketed drug and intends to consider whether it is appropriate to recommend an interim AI limit for a temporary period. If FDA recommends an interim AI limit, it generally does not intend to object, for example based on applicable underlying CGMP violations, to the distribution of such drug product batches that contain nitrosamine impurity levels at or below the recommended interim AI limit during the specified period under certain circumstances, which will be determined on a case-by-case basis. FDA intends to post such recommended interim AI limit on the nitrosamine guidance web page in connection with this guidance.¹⁰⁰

다음 연표는 니트로사민 불순물에 관한 FDA의 조사와 조치를 상세히 기술한다.

The following timeline details FDA’s investigations and actions regarding nitrosamine impurities:

FDA의 권장 1일 허용 섭취량(AI) 한도 값 설정은 의약품규제조화위원회(ICH) 가이던스 M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk(2023년 7월)에서 권장하는 절차를 따른다.¹ 화합물 특이적 AI 한도는 공개 문헌에서 확인된 50% 종양 발생률을 유발하는 용량(TD50 값) 같은 설치류 발암성 강도 데이터에 근거하여 계산할 수 있다. 50% 종양 발생률을 유발하는 용량은 1:2의 암 위험 확률 수준에 해당한다. 10만분의 1 확률(즉, 사용되는 허용 평생 위험 수준)로의 선형 외삽은 TD50을 50,000으로 나누기만 하면 된다.

FDA’s identification of recommended acceptable intake (AI) limit values follows the procedures recommended in the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk (July 2023).¹ A compound-specific AI limit can be calculated based on rodent carcinogenicity potency data such as the dose resulting in a 50-percent tumor incidence (TD50 value) identified in the public literature. Doses resulting in a 50-percent tumor incidence are equivalent to a cancer risk probability level of 1:2. Linear extrapolation to a probability of 1 in 100,000 (i.e., the accepted lifetime risk level used) is achieved by simply dividing the TD50 by 50,000.

그런 다음 AI 한도(밀리그램(mg)/킬로그램(kg)/일 단위)에 사람 체중(참조 가이던스에서 가정한 체중은 50 kg)을 곱하여 mg/일로 환산할 수 있다.

The AI limit (in milligram (mg)/kilogram (kg)/day units) can then be converted to mg/day by multiplying by the human body weight (50 kg is the assumed body weight identified in the referenced guidance).

TD50 값으로부터의 선형 외삽은 역치 기전이 확립되지 않은 M7 Class 1 불순물(알려진 변이원성 발암물질)의 AI 한도를 도출하는 데 적절한 것으로 본다. 많은 경우 발암성 자료는 Carcinogenicity Potency Database 또는 Lhasa Carcinogenicity Database에서 구할 수 있다.² 이들 데이터베이스에 선택한 화학물질의 TD50 값이 미리 계산되어 있으면, 그 값이 신뢰할 수 있는 발암성 자료에 근거한 경우 일반적으로 이를 AI 한도 계산에 사용할 수 있다.

Linear extrapolation from a TD50 value is considered appropriate to derive an AI limit for M7 Class 1 impurities (known mutagenic carcinogens) with no established threshold mechanism. In many cases, the carcinogenicity data are available from the Carcinogenicity Potency Database or the Lhasa Carcinogenicity Database.² When these databases contain a precalculated TD50 value for a selected chemical, this value generally may be used to calculate the AI limit if it is based on robust carcinogenicity data.

예시로 N-니트로소디메틸아민(NDMA)의 AI 한도 도출 과정을 요약하여 제시한다. NDMA는 여러 동물 종에서 변이원성 발암물질로 확인되었으며, 미국 환경보호청(Environmental Protection Agency)의 Integrated Risk Information System 프로그램에서 인체 발암 추정 또는 인체 발암 가능 물질로 분류되어 있다. Carcinogenic Potency Database에 따르면 NDMA의 TD50 값은 0.0959 mg/kg/day(랫드)³ 및 0.189 mg/kg/day(마우스)이다.⁴ AI 한도 계산에는 더 낮은(더 보수적인) 값인 랫드 값을 사용한다.

A summary of the AI limit derivation for N-nitrosodimethylamine (NDMA) is provided as an example. NDMA was identified as a mutagenic carcinogen in several species and is listed as a probable or possible human carcinogen by the Environmental Protection Agency’s Integrated Risk Information System program. TD50 values for NDMA are 0.0959 mg/kg/day (rat)³ and 0.189 mg/kg/day (mouse) according to the Carcinogenic Potency Database.⁴ For the AI limit calculation, the lower (more conservative) value of the rat is used.

70년 노출 동안 100,000분의 1의 암 위험에 해당하는 AI 한도는 TD50을 50,000으로 나눈 뒤 체중 50 kg인 환자를 고려하여 50을 곱해 계산하며, 그 결과는 NDMA 0.0000959 mg/day, 즉 약 96 ng/day NDMA이다.

The resulting AI limit associated with a 1 in 100,000 cancer risk over 70 years of exposure is calculated by dividing the TD50 by 50,000 and then multiplying by 50 to account for a patient with a 50-kg body weight, resulting in 0.0000959 mg/day NDMA, or approximately 96 ng/day NDMA.

따라서 NDMA 96 ng/day를 평생 매일 섭취하는 것은 10^-5의 이론적 암 위험에 해당하며, 불순물로 존재할 때의 AI 한도가 된다.

Hence, a daily lifelong intake of 96 ng/day NDMA corresponds to a theoretical cancer risk of 10^-5 and therefore represents an AI limit when present as an impurity.

불순물에 대한 발암성 시험 자료가 없거나 ICH M7(R2) 부록(addendum)에 기술된 바와 같이 품질이 낮은 경우,⁵ FDA는 AI 한도를 정하는 데 예측 발암 잠재력 분류 접근법(Carcinogenic Potency Categorization Approach)을 권장한다(RAIL 가이던스 참조).

When carcinogenicity study data for an impurity are unavailable or of lesser quality as described in ICH M7(R2) addendum,⁵ the predicted Carcinogenic Potency Categorization Approach is recommended by FDA for determining an AI limit (see the RAIL guidance).

저분자 니트로사민과 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI)의 기준 한도를 설정하는 데 다음 접근법을 사용할 수 있다.

The following approach can be used to establish specification limits for small-molecule nitrosamines and nitrosamine drug substance-related impurities.

같은 완제의약품에 여러 니트로사민이 존재할 수 있을 때, 1:100,000의 암 위험 증가에 근거한 권장 허용 섭취량(AI) 한도를 충족하도록 총 니트로사민 수준을 관리하는 데 유연한 접근법을 사용할 수 있다.¹

The flexible approach can be used to control the total nitrosamine level when multiple nitrosamines may be present in the same drug product to meet the recommended acceptable intake (AI) limit based on the increased cancer risk of 1:100,000.¹

각 니트로사민은 개별적으로 해당 AI 한도에 대한 백분율로 계산하여야 하며, 모든 니트로사민의 합이 100퍼센트를 넘지 않아야 한다. 총 니트로사민의 계산은 다음과 같다.

Each individual nitrosamine should be calculated as a percentage of its AI limit, such that the sum of all the nitrosamines does not exceed 100 percent. The calculation for total nitrosamines is described as below:

여기서 X_i는 각 니트로사민 i의 양(백만분율, ppm), AI_i는 각 니트로사민의 AI 한도(ppm)이며, n은 3 이하이다.

Where X_i is the amount of each single nitrosamine i in parts per million (ppm), AI_i is the AI limit of each nitrosamine in ppm, and n is not more than 3.

한 완제의약품에 들어 있는 여러 니트로사민 불순물의 총 권장 AI 한도에 대한 유연한 접근법의 예를 아래에 제시한다.

An example of a flexible approach for total recommended AI limits for multiple nitrosamine impurities in one drug product is shown below.

총 권장 니트로사민 한도에 대해 위에 기술한 것과 다른 접근법을 제안하거나, 한 완제의약품에서 서로 다른 니트로사민이 세 가지를 초과하여 검출되는 경우, 제조업자와 신청자는 FDA에 문의할 것을 권장한다.²

If an approach is proposed for total recommended nitrosamine limits other than that described above, or there are more than three different nitrosamines detected in one drug product, manufacturers and applicants are encouraged to contact the Agency.²