이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스의 목적은 체계적이고 위험 기반의 접근 방법에 관한 권고를 제공함으로써 임상시험계획(IND) 의뢰자와 생물의약품 허가신청(BLA) 신청자가 치료용 단백질에 대한 약물상호작용(drug-drug interaction, DDI) 시험의 필요성을 판단하도록 돕는 것이다.^2,3

The purpose of this guidance is to help sponsors of investigational new drug (IND) applications and applicants of biologic license applications (BLAs) determine the need for drug-drug interaction (DDI) studies for a therapeutic protein by providing recommendations for a systematic, risk-based approach.^2,3

이 가이던스에서 치료용 단백질이란 공중보건서비스법(Public Health Service Act) 351항(42 U.S.C. 262)에 따른 생물의약품으로 허가받기 위해 개발 중이거나 허가받은 단백질을 말한다.^4,5 치료용 단백질에는 정제된 단일클론항체, 사이토카인, 효소, 그 밖에 생체내에서 사용하는 새로운 단백질이 포함된다. 치료용 단백질에는 백신이나 알레르겐 제품으로 작용하도록 의도된 단백질, 세포·유전자치료제, 그리고/또는 인체 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품은 포함되지 않는다.⁵ 이 가이던스는 치료용 단백질에 적용되지만, 많은 일반 원칙은 CBER가 규제하는 새로운 제품(예: 세포·유전자치료제) 같은 다른 생물의약품에도 적용될 수 있다.

For this guidance, a therapeutic protein refers to a protein that is being developed for licensure, or is licensed, as a biological product under section 351 of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262).^4,5 Therapeutic proteins include purified monoclonal antibodies, cytokines, enzymes, and other novel proteins for in vivo use. Therapeutic proteins do not include proteins intended to act as vaccines or allergenic products, cellular and gene therapy products, and/or human cells, tissues, and cellular and tissue-based products.⁵ Although this guidance applies to therapeutic proteins, many of the general principles may be applicable to other biological products, such as novel products regulated by CBER (e.g., cellular and gene therapies).

새로운 제품에 관한 지식은 계속 발전하고 있으므로, 의뢰자는 특정 DDI 평가에 관한 자세한 정보를 해당 심사 부서와 상의하여야 한다.

Due to the evolving knowledge of novel products, sponsors should consult corresponding review divisions for detailed information regarding a specific DDI assessment.

이 가이던스는 FDA 가이던스 In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions 및 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions(2020년 1월)를 보완한다.^6,7

This guidance supplements the FDA guidances entitled In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions and Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020).^6,7

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규제 또는 법적 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

치료용 단백질과 저분자 약물 간 또는 치료용 단백질 간 DDI 가능성을 평가할 때 의뢰자는 상호작용의 잠재적 기전, 질환의 종류와 중증도(DDI 기전이 질환 상태와 관련된 경우), 생물의약품의 종류, 치료용 단백질의 청소 경로, 대상 환자군에서 흔히 병용 투여되는 약물 등 여러 요인을 고려하여야 한다.^8,9

When evaluating the potential for a DDI between a therapeutic protein and small molecules or between therapeutic proteins, sponsors should take into account various factors including the potential mechanism for the interaction, disease type and severity (if the DDI mechanism is related to the disease condition), biological product type, clearance pathways of the therapeutic protein, and commonly co-administered drugs in the proposed patient population(s).^8,9

아래는 치료용 단백질의 DDI 시험이 필요할 수 있는 예이다. 새로운 치료용 단백질의 개발로 DDI 위험에 관한 정보가 계속 쌓일 것이므로 이 목록이 모든 경우를 포함하는 것은 아니다. 부록의 의사결정도도 참조한다.

Below are examples for which DDI studies of a therapeutic protein could be warranted. This list is not all-inclusive, as the development of novel therapeutic proteins will continue to inform the DDI risk. Also, refer to the decision tree in the Appendix.

염증성 사이토카인인 치료용 단백질(예: 페그인터페론) 또는 염증성 사이토카인 농도(예: IL-6)를 증가시키는 치료용 단백질은 CYP(cytochrome P450) 효소의 발현을 하향 조절하여(예: 블리나투모맙) CYP 기질인 약물의 대사를 감소시키고 그 노출 수준을 증가시킬 수 있다.¹⁰ 반대로, 사이토카인 농도를 낮추는 치료용 단백질(예: 종양괴사인자(TNF) 억제제)은 염증 환경(예: 류마티스 관절염)에 의한 CYP 하향 조절을 해소하여 CYP 발현과 활성을 증가시키고 CYP 기질인 약물의 노출을 감소시킬 수 있다.

Therapeutic proteins that are proinflammatory cytokines (e.g., peginterferon) or therapeutic proteins that cause increases in proinflammatory cytokine levels (e.g., IL-6) can downregulate the expression of cytochrome P450 (CYP) enzymes (e.g., blinatumomab), thereby decreasing the metabolism of drugs that are CYP substrates and increasing their exposure levels.¹⁰ Conversely, therapeutic proteins that reduce cytokine levels (e.g., TNF inhibitors) can relieve the CYP downregulation from an inflammatory environment (e.g., rheumatoid arthritis), thereby increasing CYP expression and activity and reducing exposure of drugs that are CYP substrates.

시험관내 시험이나 동물 모델의 정보에 근거하여 사이토카인이 수송체에 영향을 줄 수 있음을 시사하는 자료가 있지만, 이것이 임상적으로 어떤 의미를 갖는지는 알려져 있지 않다.¹¹ 사이토카인 또는 사이토카인을 조절하는 제품과 수송체 사이의 DDI 가능성을 임상시험에서 조사하면 위험 완화 전략 수립에 도움이 될 것이다.

Although there are data suggesting potential effects of cytokines on transporters based on information from in vitro assays or animal models, the translation to clinical significance is unknown.¹¹ Investigating the potential for DDIs between cytokines or products that modulate cytokines and transporters in clinical studies will help inform risk mitigation strategies.

의뢰자는 염증성 사이토카인인 치료용 단백질의 DDI 가능성을 평가하여야 한다(부록 참조).

Sponsors should evaluate the DDI potential for therapeutic proteins that are proinflammatory cytokines (see Appendix).

치료용 단백질 투여 후 사이토카인 농도의 증가는 일시적이거나 지속적일 수 있다. 사이토카인의 일시적 상승은 임상적으로 의미 있는 상호작용으로 이어지지 않을 수 있다. 의뢰자는 DDI 시험이 필요한지, 시험을 어떻게 설계할지, 필요한 경우 어떤 위험 완화 전략이 적절한지 판단하기 위해 임상시험에서 사이토카인 농도 증가의 시간 경과와 정도를 확인하여야 한다. 의뢰자가 치료용 단백질의 DDI 가능성이 낮다고 판단하면, 의뢰자는 이를 해당 FDA 심사 부서와 논의하고 그 판단의 타당성을 제시하여야 한다(부록 참조).

The increase in cytokine levels following administration of a therapeutic protein can be transient or persistent. Transient elevation of cytokines might not lead to a clinically relevant interaction. Sponsors should determine the time course and extent of any increase in cytokine levels in clinical studies to inform whether a DDI study is warranted, the design of a study, and an appropriate risk mitigation strategy, if necessary. If the sponsor determines that the DDI potential of a therapeutic protein is low, the sponsor should discuss that with the appropriate FDA review division and provide a justification for this determination (see Appendix).

염증성 사이토카인 농도는 질환과 질환의 중증도에 따라 달라 CYP 발현의 변동을 일으키므로, 시험 대상 집단을 넘어 외삽할 수 있는 DDI 시험을 설계하기가 어렵다. 따라서 이러한 염증성 사이토카인 조절제의 표시기재(labeling)에는 사이토카인 농도가 상승하는 질환에서 DDI 가능성이 있음을 나타내는 문구를 포함하여야 한다.

Levels of proinflammatory cytokines differ by disease and severity of disease, leading to variability in CYP expression, which makes it challenging to design a DDI study that can be extrapolated beyond the study population. Hence, the labeling for such proinflammatory cytokine modulators should include language indicating the potential for a DDI in conditions associated with elevated cytokine levels.

자료가 임상적으로 유의한 DDI 가능성이 낮음을 뒷받침하는 경우, 의뢰자는 DDI 가능성을 나타내는 표시기재 문구를 넣지 않는 데 대한 타당성을 제시하여야 한다.^12,13 타당성 근거의 예로 다음에 관한 논의를 들 수 있다.

Sponsors should provide justification for the exclusion of labeling language indicating the potential for a DDI if the data support that the potential for clinically significant DDI is low.^12,13 Examples for justifications could include a discussion of:

또는 의뢰자는 표시기재에 반영할 정보를 더 얻기 위해 임상시험에서 DDI 가능성을 평가할 수 있다. 이 임상시험은 독립적인 DDI 시험일 수도 있고, DDI 평가가 일차 목적이 아닌 대규모 임상시험의 일부로 수행하는 내포 DDI 시험일 수도 있다(III.C항 참조). 질환의 종류와 중증도, 용량은 중요한 고려사항이다. 치료용 단백질을 여러 적응증으로 개발하는 경우에는 염증 부담이 가장 심한 적응증의 환자에서 DDI 가능성을 평가하여야 한다.¹²

Alternatively, sponsors can assess the DDI potential in a clinical study to further inform labeling. The clinical study can be a stand-alone DDI study or a nested DDI study as part of a larger clinical study in which the primary objective is not to evaluate DDIs (see section III.C). The disease type and severity and dosage(s) are important considerations. If a therapeutic protein is being developed for multiple indications, the potential for DDIs should be evaluated in patients with the indication manifesting the most severe inflammatory burden.¹²

치료용 단백질에는 염증성 사이토카인으로 인한 것이 아닌 DDI도 관찰되었거나 추정된다. 예상되는 DDI 기전에 따라, 의뢰자는 치료용 단백질이 다른 약물에 미치는 영향 또는 다른 약물이 치료용 단백질에 미치는 영향을 평가하여야 한다. DDI 평가를 고려하여야 하는 상황은 다음과 같다.

There are observed or postulated DDIs with therapeutic proteins that are not caused by proinflammatory cytokines. Depending on the expected mechanism of the DDI, sponsors should evaluate the effect of a therapeutic protein on other drugs or the effect of other drugs on the therapeutic protein. Scenarios in which DDI evaluation should be considered include:

치료용 단백질의 DDI 가능성을 평가할 때에는 체계적이고 과학에 근거한 접근 방법을 사용할 것이 적극 권장되며, 이 접근 방법에는 아래에 열거한 평가 유형을 조합하여 사용하는 것이 포함될 수 있다. 의뢰자는 개발 초기에 치료용 단백질의 DDI 위험을 고려하고, FDA와의 주요 단계 회의(milestone meeting)에서 DDI 평가 프로그램을 요약하여 제시하여야 한다. 이러한 회의에서 논의할 수 있는 주제로는 임상시험용 치료용 단백질에 대한 DDI 평가의 필요성과 계획, 시기, 시험 설계가 있다.

Using a systematic, science-driven approach to evaluate the DDI potential of therapeutic proteins is highly recommended and can involve a combination of the assessment types listed below. Sponsors should consider the DDI risk of their therapeutic protein early in development and summarize their DDI evaluation program at milestone meetings with the FDA. Potential discussion topics at these meetings include the need for and planning, timing, and study design of DDI evaluations for the investigational therapeutic protein.

시험관내 자료나 동물 자료는 치료용 단백질의 임상 DDI 가능성을 예측하지 못하였다. 그러나 이러한 자료는 치료용 단백질의 DDI 가능성을 기전적으로 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 의뢰자는 구체적인 DDI 시험 계획을 FDA와 논의할 것이 권장된다.

In vitro or animal data have not been predictive of the potential for clinical DDIs with therapeutic proteins. However, such data could provide a mechanistic understanding of the DDI potential of a therapeutic protein. Sponsors are encouraged to discuss their specific DDI study plans with the FDA.

치료용 단백질의 DDI 가능성을 평가하도록 설계된 임상시험은 적절한 시험 대상 집단과 상호작용 약물을 선정할 때 DDI 기전과 안전성을 고려하여야 한다.

Clinical studies designed to evaluate the potential for DDIs with a therapeutic protein should consider the mechanism for the DDI and safety when selecting the relevant study population and the interacting drugs.

시험 설계(평행 또는 교차)는 DDI 기전, 약물의 약동학(PK) 특성(예: 약물의 반감기), 치료용 단백질의 면역원성 위험에 근거하여 정하여야 하며, 그 예는 다음과 같다.

The study design (parallel or crossover) should be informed by the mechanism for the DDI, the pharmacokinetic (PK) characteristics of the drugs (e.g., the drug’s half-life), and the immunogenicity risk of the therapeutic protein, for example:

집단 약동학 분석은 치료용 단백질의 DDI 가능성 평가에 유용한 정보를 줄 수 있다.^22,23 전향적 DDI 평가를 위한 집단 약동학 분석에는 PK 검체 채취를 위한 신중하게 설계된 시험 절차와 계획서가 있어야 하며, 투여 시기와 DDI를 평가하는 병용약물의 종류도 명확히 기록되어야 한다. 일반적으로 PK 자료는 임상시험용 의약품에 대해서만 수집되므로, 이 접근 방법은 다른 약제가 임상시험용 치료용 단백질에 미치는 영향을 평가하는 데 사용된다. 그러나 의뢰자는 관심 기질에 필요한 자료를 전향적으로 계획하고 수집하여, 임상시험용 치료용 단백질이 관심 기질에 미치는 영향의 평가를 뒷받침할 수 있다.

Population PK analyses can be informative in evaluating the DDI potential of therapeutic proteins.^22,23 A population PK analysis for prospective DDI evaluation should have carefully designed study procedures and protocols for the collection of PK samples, as well as clear documentation of the timing of administrations and the types of concomitant medications for which DDI is being assessed. In general, this approach is used to evaluate the effect of other agents on the investigational therapeutic protein, as PK data are usually collected for the investigational agent only. However, a sponsor can prospectively plan and collect the necessary data for a substrate of interest to support the evaluation of the effect of the investigational therapeutic protein on the substrate of interest.

내포 DDI 시험에 관한 논의는 FDA 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions(2020년 1월)와 Population Pharmacokinetics(2022년 2월)를 참조한다.

For a discussion on nested DDI studies, refer to the FDA guidances entitled Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020) and Population Pharmacokinetics (February 2022).

치료용 단백질의 DDI 가능성 평가에 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링을 적용하는 것은 새롭게 부상하는 분야이다. PBPK 모델링은 DDI의 근본 기전을 이해하는 데 역할을 할 수 있다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content(2018년 9월)를 참조한다.

The application of physiologically based PK (PBPK) modeling in the evaluation of the DDI potential of a therapeutic protein is an emerging area. PBPK modeling has a potential role in understanding the underlying mechanism of a DDI. For more information, see the FDA guidance entitled Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content (September 2018).

다른 모델링 접근 방법도 고려할 수 있으며, 의뢰자는 제안하는 접근 방법을 FDA와 논의할 것이 권장된다.

Other modeling approaches could be considered, and sponsors are encouraged to discuss the proposed approach with the FDA.

처방정보(Prescribing Information)에는 의료인이 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 핵심 DDI 정보의 요약이 반드시 포함되어야 한다.²⁴ DDI 정보를 표시기재에 반영하는 방법에 관한 구체적인 요건과 권고는 21 CFR 201.57과 다음 FDA 가이던스를 참조한다.²⁵

Prescribing Information must include a summary of essential DDI information needed for the safe and effective use of the drug by the healthcare provider.²⁴ For specific requirements and recommendations regarding how to incorporate DDI information in labeling, refer to 21 CFR 201.57 and the following FDA guidances:²⁵