이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

종양 분야의 신규 허가는 흔히 기존 요법에 새로운 의약품을 더하거나 새로운 치료 요법으로 제품을 병용하여, 더 큰 유효성을 가질 수 있는 새로운 다제 요법²을 만듦으로써 이전의 성공을 토대로 이루어진다.³

New approvals in oncology often build on prior success by adding new drugs to current regimens or by combining products in a novel treatment regimen, creating new multidrug regimens² that may have greater efficacy.³

이 가이던스는 허가된 다른 의약품과 병용하기 위한 임상시험용 의약품의 개발 또는 둘 이상의 임상시험용 의약품의 공동 개발 동안 엔도톡신 한도를 설정하는 것에 관한 FDA의 권고를 임상시험계획(IND) 의뢰자에게 제시한다. 이 가이던스의 적용 범위는 이 가이던스에서 더 설명하는 바와 같이 21 CFR Part 3에 따른 복합제품⁴을 포함한 항암제로서, 조직학적 소견 또는 병기에 근거한 중대하고 생명을 위협하는 암을 치료하기 위해 비경구로 투여(안내 투여 제외)되는 것으로 한정한다. 이 가이던스는 보조요법 또는 선행보조요법용 의약품의 개발, 또는 현재 이용 가능한 치료로 완치할 수 있거나 장기 생존을 달성할 수 있는 암 아형에 대한 의약품의 개발에는 적용하지 않는다.

This guidance describes FDA’s recommendations to investigational new drug sponsors for setting endotoxin limits during the development of investigational drugs intended for use in combination with other approved drugs or for the codevelopment of two or more investigational drugs. The scope of this guidance is limited to anticancer drugs, including combination products under 21 CFR Part 3,⁴ as described further in this guidance and administered parenterally (except for intraocular administration) to treat serious and life-threatening cancers based on histology or stage of disease. This guidance does not apply to the development of drugs for adjuvant or neoadjuvant treatment or for cancer subtypes that can be cured or where prolonged survival can be achieved with available therapy.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended but not required.

기대여명이 짧은 불치성 암 환자를 치료하기 위한 임상시험용 의약품은 생존을 연장할 수 있는 다제 또는 다중 치료 방식 요법을 찾기 위해 허가된 의약품과 병용하여 연구되는 경우가 많다. 임상시험용 의약품과 같은 60분 안에 하나 이상의 의약품을 투여하는 것은, 그 임상시험용 의약품의 제조공정이 아직 최적화되지 않은 시점에 그 임상시험용 의약품의 엔도톡신 한도와 관련하여 어려움을 일으킬 수 있다. 이 가이던스는 진행성 암 치료용 임상시험용 의약품을 다제 요법의 일부로서 초기(예비) 임상시험에서 평가할 때의 엔도톡신 한도를 다룬다.

Investigational drugs for treating patients with incurable cancers who have short life expectancy are often studied in combination with approved drugs in an attempt to identify multidrug or multimodality regimens that may prolong survival. Administration of one or more drugs within the same 60-minute time frame as the investigational drug may pose challenges regarding the endotoxin limits for that investigational drug at a time when the manufacturing process for that investigational drug has not been optimized. This guidance addresses endotoxin limits for investigational drugs for the treatment of advanced cancer, when evaluated in early (pilot) clinical trials as part of a multidrug regimen.

FDA는 생명을 위협하는 불치성 암 환자에게 투여되는 임상시험용 의약품의 잠재적 유익성에 근거하여, 이러한 환자가 USP 일반 시험법 <85> Bacterial Endotoxins Test의 권고를 초과하는 높은 수준의 엔도톡신에 노출될 가능성을 적절한 상황에서는 수용 가능한 위험으로 볼 수 있음을 인정한다.

FDA recognizes that based on the potential benefits of investigational drugs administered to patients with life-threatening incurable cancers, such patients’ possible exposure to increased levels of endotoxin exceeding the recommendations in USP General Chapter <85> Bacterial Endotoxins Test may be considered an acceptable risk under appropriate circumstances.

이 가이던스는 불치성 암을 대상으로 한 초기 제품 개발 동안 임상시험용 의약품의 엔도톡신 한도를 설정하는 것에 관한 FDA의 견해를 설명한다. 이 권고는 효과적인 대체 치료가 없는 중대하거나 즉시 생명을 위협하는 질환 환자를 대상으로 한 단클론항체의 타당성(feasibility) 임상시험에 대한 간소화된 제품 시험과 일관된다.⁵ 이 가이던스에서 FDA는 다제 요법의 모든 구성 요소에 걸친 높은 수준의 엔도톡신 노출 가능성에 따른 잠재적 위험을 중대하고 생명을 위협하는 암 환자에게 돌아갈 잠재적 유익성과 저울질하는 위험 기반 접근 방법을 권고한다.

This guidance discusses FDA’s thinking regarding setting endotoxin limits for investigational drugs during early product development for incurable cancers. The recommendations are consistent with the abbreviated product testing for feasibility clinical trials of monoclonal antibodies in patients with serious or immediately life-threatening conditions for which no effective alternative treatment exists.⁵ In this guidance, FDA recommends a risk-based approach, weighing the potential risks of possible exposure to increased levels of endotoxin across all components of a multidrug regimen against the potential benefits to patients with serious and life-threatening cancers.

세균 엔도톡신은 그람음성균의 외막에 있는 지질다당류(lipopolysaccharide)이다. 엔도톡신은 세포가 죽고 용해될 때 방출되며 의약품과 생물의약품을 오염시킬 가능성이 있다. 엔도톡신은 많은 양이 투여되면 발열 반응, 심한 염증 반응, 패혈성 쇼크, 사망을 일으킬 수 있다. 따라서 제품과 구성 성분의 제조공정 동안 의약품·생물의약품과 그 구성 성분(21 CFR 201.3에 정의된 것)에 세균 엔도톡신이 유입되지 않도록 방지하고, 임상용 및 상업용 제품의 각 배치에 대해 엔도톡신 존재 여부에 관한 적절한 시험을 하는 것이 중요하다. 다음은 무균 의약품과 생물의약품 개발 동안 발열성물질과 엔도톡신의 관리 및 시험이 필요하다고 언급하는 가이던스들이다.

Bacterial endotoxins are lipopolysaccharides found in the outer membrane of gram-negative bacteria. Endotoxins are released upon cell death and lysis and have the potential to contaminate drug and biological products. When administered in high amounts, endotoxins can cause pyrogenic reactions, severe inflammatory responses, septic shock, and death. Therefore, it is important to prevent the introduction of bacterial endotoxins into drug and biological products and their components (as defined in 21 CFR 201.3) during the product and component manufacturing processes, and to conduct appropriate testing for the presence of endotoxins on each batch of clinical and commercial product. Following are several guidances that refer to the need for pyrogen and endotoxin control and testing during sterile drug and biological product development:

발열성물질과 엔도톡신의 관리는 대부분의 의약품에 대해 임상시험계획(IND) 신청, 신약 허가신청(NDA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA)에 포함하여야 하는 화학·제조 및 품질관리(CMC) 정보의 일부이다(각각 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b), 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a), CFR 601.2(a) 및 (c)). 마찬가지로 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정도 용기와 마개(21 CFR 211.94(c) 및 (d), 21 CFR 600.11(h) 참조) 및 대부분의 의약품(21 CFR 211.165(a), 21 CFR 211.167(a), 21 CFR 610.13(b) 참조)에 대해 발열성물질 관리를 요구한다.

Controls on pyrogen and endotoxins are part of the chemistry, manufacturing, and control information to be included in an investigational new drug, a new drug, or a biologics license application for most drug products (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b), 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a), and CFR 601.2(a) and (c), respectively). Similarly, current good manufacturing practice regulations also require control of pyrogen for containers and closures (see 21 CFR 211.94(c) and (d) and 21 CFR 600.11(h) and for most drugs (see 21 CFR 211.165(a), 21 CFR 211.167(a), and 21 CFR 610.13(b)).

산업계 가이던스 Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers(2012년 6월)에 설명된 바와 같이, 특정 생물의약품에 대한 21 CFR 610.13의 토끼 발열성물질시험 요건은 21 CFR 610.9에 따라 발열성물질시험과 동등한 방법이 입증되면 면제될 수 있다.⁶

As described in the guidance for industry Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers (June 2012), the requirement in 21 CFR 610.13 for rabbit pyrogen testing for certain biological products may be waived if a method equivalent to the pyrogen test is demonstrated in accordance with 21 CFR 610.9.⁶

발열성물질과 엔도톡신의 관리는 임상시험계획(IND) 신청, 신약 허가신청(NDA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA)에 포함하여야 하는 화학·제조 및 품질관리 정보의 일부이다(각각 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b), 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a), 21 CFR 601.2(a) 및 (c) 참조). 마찬가지로 CGMP 규정도 발열성물질 관리를 요구한다(21 CFR 211.94(c)(d), 21 CFR 211.165(a), 21 CFR 211.167(a), 21 CFR 600.11(h), 21 CFR 610.9(동등한 방법 및 공정), 21 CFR 610.13(b) 참조).

Controls on pyrogen and endotoxins are part of the chemistry, manufacturing, and control information to be included in an investigational new drug, a new drug, or a biologics license application (see 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b), 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a), and 21 CFR 601.2(a) and (c), respectively). Similarly, current good manufacturing practice regulations also require control of pyrogen (see 21 CFR 211.94(c)(d), 21 CFR 211.165(a), 21 CFR 211.167(a), 21 CFR 600.11(h), 21 CFR 610.9 (equivalent methods and processes), and 21 CFR 610.13(b)).

주사제에 대한 엔도톡신의 발열 역치 용량에 관한 공정서 권고는 세균 엔도톡신 투여의 유해한 영향을 입증한 사람 및 동물 연구 결과에 근거한다. 미국약전(USP) 일반 시험법 <151> Pyrogen Test는 주사제에 대한 발열 반응을 측정하여 발열성물질 부재를 확인하는 시험방법과 허용기준을 제시한다. USP 일반 시험법 <85> Bacterial Endotoxins Test에서 권고하는 비경구 의약품의 엔도톡신 한도는 K/M 식으로 정의되며, 여기서 K는 시간당 체중 kg 또는 체표면적 m²당 엔도톡신의 발열 역치 용량이고, M은 60분 동안 환자에게 투여되는 최대 용량이다.

The compendial recommendations for threshold pyrogenic doses of endotoxins for injectable products are based upon the results of human and animal studies demonstrating the deleterious effects of bacterial endotoxins administration. United States Pharmacopeia (USP) General Chapter <151> Pyrogen Test provides a test method and acceptance criteria for the absence of pyrogens by measuring febrile reactions to injectable products. The endotoxin limits for parenteral drugs recommended in USP General Chapter <85> Bacterial Endotoxins Test are defined by the formula K/M, where K is the threshold pyrogenic dose of endotoxins per kg of body weight or m² of body surface area per hour and M is the maximum dose to be administered to the patient within a 60-minute period.

척수강내 투여가 아닌 주사의 경우 K는 시간당 체중 kg당 5 EU(엔도톡신 단위) 또는 시간당 체표면적 m²당 100 EU이다. 척수강내 주사의 경우 K는 시간당 체중 kg당 0.2 EU이다. 이러한 공정서 권고는 주사제의 엔도톡신 함량 상한을 나타내므로 더 엄격한 한도가 타당할 수 있다.

K is equal to 5 EU (endotoxin units) per kg of body weight or 100 EU per m² of body surface area per hour for nonintrathecal injections. K is equal to 0.2 EU per kg of body weight per hour for intrathecal injections. These compendial recommendations represent the upper limit for endotoxin content for injectable products so stricter limits may be warranted.

이 값들은 이러한 노출에서 임상적으로 중요한 체온 상승이 없다는 점에 근거한, 엔도톡신에 대한 최대 권고 노출량을 나타낸다. FDA는 IND 의뢰자가 각 임상시험용 치료용 생물의약품, 의약품 또는 병용요법에 대해 제안한 엔도톡신 허용기준을 제조 경험과, 보조 물질의 신중한 선정, 무균 공정, 폐쇄계 사용 같은 확립된 관리전략에 근거하여 타당성을 입증할 것으로 기대한다.

These values represent the maximum recommended exposure to endotoxins, based on the absence of clinically important increases in body temperature at these exposures. FDA expects that sponsors of investigational new drug applications will justify the proposed endotoxin acceptance criteria for each investigational therapeutic biologic, drug, or combination therapy based on manufacturing experience and established control strategies, such as careful selection of ancillary materials, aseptic processing, and the use of closed systems.

중대하고 생명을 위협하는 질환에 대한 의약품 개발을 촉진한다는 원칙에 따라, 이 가이던스는 중대하고 생명을 위협하는 암을 치료하기 위한 의약품의 임상 개발 동안 엔도톡신 허용기준을 설정하는 위험 기반 접근 방법에 관한 FDA의 현재 견해를 제시한다. 아울러 의뢰자는 산업계 가이던스 Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers에서 다루는 시험 관련 권고를 참고하여야 한다.

In keeping with the principles of facilitating drug development for serious and life-threatening diseases, this guidance outlines FDA’s current thinking on a risk-based approach to setting acceptance criteria for endotoxins during the clinical development of drugs intended to treat serious and life-threatening cancers. Additionally, sponsors should refer to recommendations regarding testing discussed in the guidance for industry Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers.

병기와 해당 암 아형의 예상 예후에 근거하여 중대하고 생명을 위협하는 암 환자를 대상으로 실시하는 초기 임상시험(예: 용량 탐색 또는 활성 추정 시험) 동안:

During early clinical trials (e.g., dose-finding or activity-estimating trials) conducted in patients with a serious and life-threatening cancer based on stage of disease and expected prognosis for that cancer subtype:

임상시험용 제품을 다른 약제와 함께 척수강내로 투여할 때에는 모든 의약품(임상시험용 의약품과 동시에 투여되는 그 밖의 임상시험용 의약품 또는 허가된 의약품)의 합산 엔도톡신 노출이 USP 일반 시험법 <85>에 규정된 값, 즉 시간당 체중 kg당 0.2 USP-EU를 초과하지 않아야 한다.

When investigational products will be administered intrathecally with other agents, the combined endotoxin exposure from all drugs (investigational drug and other concomitantly administered investigational, approved, or licensed drugs) should not exceed that specified in USP General Chapter <85>, that is, 0.2 USP-EU per kg body weight per hour.

다른 의약품과 동시에 투여될 임상시험용 의약품의 허가를 뒷받침하기 위한 임상시험 동안:

During clinical trials intended to support the approval of an investigational drug to be administered concomitantly with other drugs: