이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 희귀의약품 지정(orphan-drug designation)과 희귀의약품 독점권(orphan-drug exclusivity)을 목적으로, FDA 희귀의약품 규정에 따라 인체 유전자치료제¹의 동일성(sameness)을 판단하는 데 관한 FDA의 현재 견해를 제시한다. 이 가이던스는 희귀의약품 지정과 희귀의약품 독점권을 받고자 하는 산업계·학계 의뢰자를 비롯한 이해관계자가 희귀질환 유전자치료제를 개발하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 가이던스는 FDA가 유전자치료제의 동일성을 판단할 때 일반적으로 고려하려는 요소에 초점을 맞추며, 다른 유형의 제품에 대한 동일성 판단은 다루지 않는다. 이 가이던스는 2020년 1월자 같은 제목의 초안 가이던스를 최종화한 것이다.

This guidance provides FDA’s current thinking on determining sameness of human gene therapy¹ products under FDA’s orphan drug regulations for the purpose of orphan-drug designation and orphan-drug exclusivity. This guidance is intended to assist stakeholders, including industry and academic sponsors who seek orphan-drug designation and orphan-drug exclusivity, in the development of gene therapies for rare diseases. This guidance focuses specifically on factors that FDA generally intends to consider when determining sameness for gene therapy products and does not address sameness determinations for other types of products. This guidance finalizes the draft guidance of the same title dated January 2020.

이 문서의 내용은 법적 효력이 없으며, 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 구체적인 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 요구가 아니라 제안 또는 권고를 뜻한다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

다른 의약품과 마찬가지로,² 인체 유전자치료제는 희귀질환 또는 희귀 상태⁴의 치료를 목적으로 하고, 의뢰자가 그 의약품이 해당 희귀질환에 효과가 있으리라고 기대할 의학적으로 타당한 근거를 확립할 충분한 과학적 근거를 제시하면 희귀의약품 지정³ 대상이 될 수 있다.⁵ 희귀의약품 지정을 받으면 유전자치료제 의뢰자는 적격 임상시험 비용에 대한 세액공제, 품목허가 신청에 대한 인체 의약품 신청 수수료 면제⁶ 같은 재정적 혜택을 받을 수 있고, 자격 기준을 충족하는 한 7년간의 희귀의약품 독점권을 고려받을 수 있다.⁷

As with other drugs,² a human gene therapy product may qualify for orphan-drug designation³ if it is intended for the treatment of a rare disease or condition⁴ and the sponsor provides sufficient scientific rationale to establish a medically plausible basis for expecting the drug to be effective in the rare disease.⁵ Orphan-drug designation may provide the sponsor of a gene therapy product with financial incentives, including tax credits for qualified clinical testing and waiver of the human drug application fee for a marketing application,⁶ and consideration for seven years of orphan-drug exclusivity, as long as the eligibility criteria are met.⁷

희귀의약품 지정을 고려받으려면 의뢰자는 21 CFR 316.20에 기술된 절차에 따라 자사 의약품에 대한 지정 신청서를 희귀의약품개발실(Office of Orphan Products Development, OOPD)에 제출하여야 한다. 의뢰자는 품목허가 신청서를 제출하기 전이면 어느 시점에든 희귀의약품 지정을 신청할 수 있다. 희귀의약품 지정에 관해 질문이 있는 의뢰자는 OOPD에 문의할 것을 권장한다.⁸ 특정 유전자치료제 개발 프로그램과 관련해 질문이 있는 의뢰자는 생물의약품평가연구센터(CBER)의 조직·첨단치료제실(Office of Tissues and Advanced Therapies)에 문의할 것을 권장한다(예: 자문을 요청하는 IND 보완(amendment) 또는 공식 회의 요청을 통해).⁹

In order to be considered for orphan-drug designation, a sponsor must submit a request for designation for its drug to the Office of Orphan Products Development (OOPD) following the procedures described in 21 CFR 316.20. Sponsors can apply for orphan-drug designation at any point prior to submission of a marketing application. If sponsors have questions regarding orphan-drug designation, we recommend contacting OOPD.⁸ If sponsors have questions related to specific gene therapy product development programs, we recommend contacting the Office of Tissues and Advanced Therapies in the Center for Biologics Evaluation and Research (e.g., through an IND amendment requesting advice or through a formal meeting request).⁹

의뢰자가 같은 용도 또는 적응증으로 이미 허가된 의약품과 동일 의약품¹⁰인 의약품에 대해 희귀의약품 지정을 신청하는 경우, 의뢰자는 자사 의약품이 이전에 허가된 의약품보다 임상적으로 우월하다는 타당한 가설을 제시하여야 한다.¹¹ FDA가 의약품이 희귀의약품 지정을 받은 희귀질환 또는 희귀 상태 안의 용도나 적응증으로 그 의약품을 품목허가하면, FDA는 그 의약품이 희귀의약품 독점권 대상인지 판단한다.¹² FDA가 같은 용도 또는 적응증으로 동일 의약품을 이전에 허가한 경우, 희귀의약품 독점권 대상이 되려면 새 의약품의 의뢰자는 자사 의약품이 같은 용도 또는 적응증으로 이전에 허가된 모든 동일 의약품보다 임상적으로 우월함을 입증하여야 한다.¹³

If a sponsor requests orphan-drug designation for a drug that is the same drug¹⁰ as a drug already approved for the same use or indication, the sponsor is required to provide a plausible hypothesis that its drug is clinically superior to the previously approved drug.¹¹ When FDA grants marketing approval for a drug for a use or indication within the rare disease or condition for which the drug received orphan-drug designation, FDA will determine if the drug is eligible for orphan-drug exclusivity.¹² If FDA previously approved the same drug for the same use or indication, to be eligible for orphan-drug exclusivity, the sponsor of the new drug will need to demonstrate that its drug is clinically superior to all previously approved same drugs for the same use or indication.¹³

임상적 우월성은 더 큰 유효성, 더 큰 안전성 또는 환자 치료에 대한 주요한 기여를 근거로 고려한다.¹⁴

Consideration of clinical superiority is based on greater efficacy, greater safety, or a major contribution to patient care.¹⁴

희귀의약품 규정은 거대분자(macromolecule)로 구성된 의약품에 대한 "동일 의약품(same drug)"을, 이전에 허가된 의약품과 주요 분자 구조적 특징(모든 구조적 특징이 같을 필요는 없음)이 같고 같은 용도 또는 적응증을 목적으로 하는 의약품으로 정의하되, 후속 의약품이 임상적으로 우월함을 보일 수 있으면 동일 의약품으로 보지 않는다.¹⁵ 규정은 나아가 단백질 의약품, 다당류 의약품, 폴리뉴클레오타이드 의약품, 그리고 두 생바이러스 백신처럼 치료 목적이 비슷하고 서로 밀접하게 관련된, 부분적으로만 규정할 수 있는 복합 의약품에 적용할 기준을 기술한다.¹⁶

The orphan drug regulations define “same drug” for a drug composed of large molecules (macromolecules) as a drug that contains the same principal molecular structural features (but not necessarily all of the same structural features) and is intended for the same use or indication as a previously approved drug, except that, if the subsequent drug can be shown to be clinically superior, it will not be considered to be the same drug.¹⁵ The regulations further describe the criteria to be applied for protein drugs, polysaccharide drugs, polynucleotide drugs, and closely related, complex partly definable drugs with similar therapeutic intent, such as two live viral vaccines.¹⁶

그러나 규정은 희귀의약품 지정과 희귀의약품 독점권을 목적으로 "동일 의약품" 정의가 유전자치료제에 구체적으로 어떻게 적용되는지는 자세히 설명하지 않는다. 이 가이던스는 규정상 "동일성" 기준이 유전자치료제에 어떻게 적용되는지에 대한 FDA의 현재 해석을 기술한다.

However, the regulations do not elaborate on how the “same drug” definition applies specifically to gene therapy products for the purposes of orphan-drug designation and orphan-drug exclusivity. This guidance describes FDA’s current interpretation of how the regulatory “sameness” criteria apply to gene therapies.

희귀의약품 지정을 부여하고 희귀의약품 독점권 대상 여부를 판단하는 목적에서, 두 유전자치료제가 같은 용도 또는 적응증을 목적으로 한다고 가정할 때, FDA의 "동일성" 판단은 21 CFR 316.3(b)(14)(ii)에 따라 유전자치료제의 주요 분자 구조적 특징을 고려한다. FDA는 일반적으로 유전자치료제에 쓰인 전이유전자와 벡터 같은 특정 핵심 특징을 이 규정상의 "주요 분자 구조적 특징"으로 볼 계획이다.¹⁷ 예를 들어, 같은 용도 또는 적응증을 목적으로 하는 두 유전자치료제의 경우 다음과 같다.

For the purpose of granting orphan-drug designation and determining eligibility for orphan-drug exclusivity, assuming that two gene therapy products are intended for the same use or indication, FDA’s determination of “sameness” will consider, per 21 CFR 316.3(b)(14)(ii), the principal molecular structural features of the gene therapy products. FDA generally intends to consider certain key features such as transgenes and vectors used in gene therapy products to be “principal molecular structural features” under this regulation.¹⁷ For example, for two gene therapy products intended for the same use or indication:

위 항목들에 기술된 경우에 전이유전자 및/또는 벡터에 경미한 차이(예: 다형성)만 있다면, FDA는 일반적으로 21 CFR 316.3(b)(14)(ii)의 목적상 이러한 주요 분자 구조적 특징을 서로 다른 것으로 볼 계획이 없다. 다시 말해, FDA는 전이유전자 및/또는 벡터 사이의 경미한 차이만을 근거로 두 유전자치료제를 서로 다른 의약품으로 볼 계획이 없다. FDA는 일반적으로 전이유전자 및/또는 벡터 사이의 차이가 경미한 차이인지를 사례별로 판단할 계획이다.

In the scenarios described in the bullets above, FDA generally does not intend to consider these principal molecular structural features to be different for purposes of 21 CFR 316.3(b)(14)(ii) if there are only minor differences (e.g., polymorphism) in the transgenes and/or the vectors. In other words, FDA does not intend to consider two gene therapy products to be different drugs based solely on minor differences between their transgenes and/or vectors. FDA generally intends to determine whether differences between the transgenes and/or vectors are minor differences on a case-by-case basis.

두 유전자치료제가 같은 전이유전자를 발현하고 같은 벡터를 갖거나 사용하는 경우, 두 제품이 21 CFR 316.3(b)(14)(ii)의 목적상 동일 의약품인지 판단하는 것은 치료 효과에 기여할 수 있는 최종 제품의 추가적인 특징에 따라 달라질 수도 있다. 이러한 추가적인 특징에는 조절 요소(예: 프로모터, 인핸서 또는 스플라이싱 요소)가 포함될 수 있고, 체외에서 유전자를 변형한 세포의 경우 형질도입되는 세포 유형이 포함될 수 있다. 이러한 경우 FDA는 일반적으로 두 유전자치료제가 21 CFR 316.3(b)(14)(ii)의 목적상 서로 다른 의약품인지를 사례별로 판단할 계획이다.

If two gene therapy products express the same transgene and have or use the same vector, determining whether the gene therapy products are the same drug for purposes of 21 CFR 316.3(b)(14)(ii) may also depend on additional features of the final product that can contribute to the therapeutic effect. These additional features may include regulatory elements (e.g., promoters, enhancers, or splicing elements), or for ex vivo genetically modified cells, may include the cell type that is transduced. In these cases, FDA generally intends to determine whether the two gene therapy products are different drugs for purposes of 21 CFR 316.3(b)(14)(ii) on a case-by-case basis.