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바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품의 임상 면역원성 고려사항

Clinical Immunogenicity Considerations for Biosimilar and Interchangeable Insulin Products

분야
FDA
단계
초안
발행일
2019년 11월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 인슐린을 바이오시밀러나 상호교환 가능 제품으로 PHS Act 351(k)항에 따라 허가받으려 할 때 비교 임상 면역원성 시험이 언제 필요한지 정리한 FDA 문서예요. 아직 의견 수렴 중인 초안이라 최종본에서 바뀔 수 있어요.

핵심은 최신 기술의 비교 분석 평가로 참조의약품과 "매우 유사"함이 입증되고 면역원성 잔여 불확실성이 매우 낮으면, 비교 임상 면역원성 시험이 일반적으로 필요 없다는 거예요.

예전에는 그런 시험이 필요할 가능성이 높다고 봤는데, 인슐린이 작고 구조가 단순한 단백질이고 수십 년 임상 경험에서 면역원성 영향이 없었다는 점을 근거로 입장을 바꿨어요. 다만 불순물 차이나 새로운 첨가제가 있으면 여전히 시험이 필요할 수 있어요.

실무에서는 III항에서 351(k) BLA에 담을 네 가지(CMC 정보, 비교 분석 평가, 정상혈당 클램프 임상약리 시험, 면역원성 평가 정당화)와 각주 16의 로트 수 기준을 먼저 보세요.

함께 볼 문서로는 본문이 인용하는 바이오시밀러성 입증의 과학적 고려사항(2015년)과 상호교환성 입증 고려사항(2019년) 가이던스를 읽어 두면 좋아요.

이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

1 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)가 작성하였다. 가이던스는 주기적으로 갱신된다. 가이던스의 최신판인지 확인하려면 FDA 의약품 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs 를 확인한다.

1 This guidance has been prepared by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration (FDA or the Agency). We update guidances periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the FDA Drugs guidance web page at https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스의 목적은 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자의 치료를 위한 재조합 사람 인슐린, 재조합 사람 혼합 인슐린 제품, 재조합 인슐린 유사체 제품(이를 통틀어 "인슐린 제품"이라 한다)으로서 바이오시밀러 및 상호교환 가능 제품으로 신청하려는 제품의 허가를 뒷받침하기 위해 비교 임상 면역원성 시험이 필요한지, 필요하다면 언제 필요한지에 관한 권고를 신청자에게 제공하는 것이다. 이 가이던스의 권고는 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항에 따라 생물의약품 허가신청(BLA)으로 허가를 받으려는 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품에만 적용된다.

The purpose of this guidance is to provide recommendations to applicants regarding whether and when comparative clinical immunogenicity studies may be needed to support licensure of proposed biosimilar and interchangeable recombinant human insulins, recombinant human insulin mix products, and recombinant insulin analog products that are intended for the treatment of patients with Type 1 or Type 2 diabetes mellitus (collectively described as “insulin products”). The recommendations in this guidance are applicable only to proposed biosimilar and interchangeable insulin products seeking licensure under section 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act) in biologics license applications (BLAs).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 부과하지 않는다. 가이던스는 특정 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

A. 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품의 허가 경로A. The Pathway for Biosimilar and Interchangeable Insulin Products

2009년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(BPCI Act) 7002(e)(4)항은 2020년 3월 23일에 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505항(21 U.S.C. 355)에 따라 승인된 생물의약품 신청이 PHS Act 351항(42 U.S.C. 262)에 따른 해당 생물의약품의 허가로 간주되도록 규정한다. 치료용 생물의약품의 대부분은 PHS Act 351항에 따라 허가되었지만, 일부 단백질 제품은 역사적으로 FD&C법 505항에 따라 승인되었다.2

Section 7002(e)(4) of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) requires that on March 23, 2020, an approved application for a biological product under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355) will be deemed to be a license for the biological product under section 351 of the PHS Act (42 U.S.C. 262). Although the majority of therapeutic biological products have been licensed under section 351 of the PHS Act, some protein products historically have been approved under section 505 of the FD&C Act.2

2 BPCI Act는 또한 PHS Act 351(i)항의 "생물의약품" 정의에 "단백질(화학적으로 합성된 폴리펩타이드는 제외)"을 포함하도록 개정하고 특정 "생물의약품"의 품목허가 신청 제출 절차를 규정함으로써, 특정 단백질 제품을 규제하는 법적 근거를 명확히 하였다. BPCI Act로 개정된 정의에 따르면 "생물의약품"은 관련 부분에서 "사람의 질병 또는 상태의 예방, 치료 또는 치유에 적용되는 … 바이러스, 치료용 혈청, 독소, 항독소, 백신, 혈액, 혈액 성분 또는 유도체, 알레르기 유발 제품, 단백질(화학적으로 합성된 폴리펩타이드는 제외) 또는 이와 유사한 제품"으로 정의된다(PHS Act 351(i)항 참조).

2 The BPCI Act also clarified the statutory authority under which certain protein products will be regulated by amending the definition of a “biological product” in section 351(i) of the PHS Act to include a “protein (except any chemically synthesized polypeptide)” and describing procedures for submission of a marketing application for certain “biological products.” As amended by the BPCI Act, a “biological product” is defined, in relevant part, as “a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, protein (except any chemically synthesized polypeptide), or analogous product . . . applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings” (see section 351(i) of the PHS Act).

이 전환 조항은 이 가이던스가 적용되는 인슐린 제품에 영향을 미친다. 2020년 3월 23일에 인슐린 제품에 대해 승인된 신약 허가신청(NDA)은 PHS Act 351(a)항에 따른 허가로 간주된다. BLA로 간주된 제품은 이후 PHS Act 351(k)항에 따라 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품의 허가를 받으려는 신청자가 참조의약품으로 사용할 수 있게 된다.3

This transition provision affects the insulin products to which this guidance is applicable. On March 23, 2020, the approved new drug applications (NDAs) for insulin products will be deemed to be licenses under section 351(a) of the PHS Act. Products with deemed BLAs will then be available to be used as reference products by applicants seeking licensure of proposed biosimilar and interchangeable insulin products under section 351(k) of the PHS Act.3

3 산업계 가이던스 Interpretation of the “Deemed to be a License” Provision of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (2018년 12월).

3 Guidance for industry Interpretation of the “Deemed to be a License” Provision of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (December 2018).

PHS Act 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 바이오시밀러 및 상호교환 가능 제품의 허가 요건을 규정한다. 351(i)항은 "바이오시밀러성(biosimilarity)"을 "임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있더라도 해당 생물의약품이 참조의약품과 매우 유사하다"는 것(이하 "매우 유사")과 "제품의 안전성, 순도 및 역가 측면에서 해당 생물의약품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다"는 것(이하 "임상적으로 의미 있는 차이 없음")으로 정의한다.4

Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)) sets forth the requirements for the licensure of biosimilar and interchangeable products. Section 351(i) defines “biosimilarity” to mean “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” (referred to hereafter as “highly similar”) and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product” (referred to hereafter as “no clinically meaningful differences”).4

바이오시밀러로 허가받으려면 351(k)항에 따라 제출하는 신청에는 무엇보다도, 바이오시밀러 후보 제품이 참조의약품과 매우 유사함을 입증하는 분석 시험, 동물 시험, 그리고 하나 이상의 임상시험(면역원성 평가와 약동학(PK) 또는 약력학(PD) 평가를 포함한다)에서 얻은 자료를 바탕으로 해당 생물의약품이 참조의약품에 대한 바이오시밀러임을 입증하는 정보가 들어 있어야 한다(PHS Act 351(k)(2)(A)(i)(I)항 참조). FDA는 351(k)(2)(A)(i)(I)항에 기술된 요소가 351(k) 신청에서 불필요하다고 판단할 재량을 가진다(PHS Act 351(k)(2)(A)(ii)항 참조).

To be licensed as a biosimilar, an application submitted under section 351(k) must contain, among other things, information demonstrating that the biological product is biosimilar to a reference product based upon data derived from analytical studies demonstrating that the proposed biosimilar is highly similar to the reference product, animal studies, and a clinical study or studies (including the assessment of immunogenicity and pharmacokinetics (PK) or pharmacodynamics (PD)) (see section 351(k)(2)(A)(i)(I) of the PHS Act). FDA has the discretion to determine that an element described in section 351(k)(2)(A)(i)(I) is unnecessary in a 351(k) application (see section 351(k)(2)(A)(ii) of the PHS Act).

4 PHS Act 351(i)(2)항. 바이오시밀러성 입증에 관한 권고(후보 제품이 임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있더라도 참조의약품과 매우 유사하다는 점, 그리고 안전성, 순도 및 역가 측면에서 두 제품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 점을 입증하기 위한 고려사항 포함)는 산업계 가이던스 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (2015년 4월)도 참조한다.

4 Section 351(i)(2) of the PHS Act; see also, guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015) for recommendations on demonstrating biosimilarity, including considerations for demonstrating that a proposed product is highly similar to its reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components and that there are no clinically meaningful differences between the two products in terms of safety, purity, and potency.

상호교환 가능 제품으로 허가받으려면 신청자는 참조의약품에 대한 바이오시밀러성을 입증할 충분한 정보를 제공하여야 하며, 아울러 해당 생물의약품이 어떤 환자에게서든 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있고, 한 사람에게 두 번 이상 투여하는 경우 해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 쓰거나 교체할 때의 안전성 또는 효능 감소 위험이 그러한 교대·교체 없이 참조의약품만 쓸 때의 위험보다 크지 않음을 입증할 충분한 정보도 제공하여야 한다(PHS Act 351(k)(4)항 참조). "상호교환 가능(interchangeable)" 또는 "상호교환성(interchangeability)"이라는 용어는 참조의약품을 처방한 의료인의 개입 없이 해당 생물의약품으로 참조의약품을 대체할 수 있다는 뜻이다(PHS Act 351(i)(3)항 참조).

To be licensed as an interchangeable, an applicant must provide sufficient information to demonstrate biosimilarity to the reference product, and also to demonstrate that the biological product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient and, if the biological product is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between the use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch (see section 351(k)(4) of the PHS Act). The terms “interchangeable” or “interchangeability” mean that the biological product may be substituted for the reference product without the intervention of the health care provider who prescribed the reference product (see section 351(i)(3) of the PHS Act).

B. 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품에 관한 과학적 고려사항B. Scientific Considerations for Proposed Biosimilar and Interchangeable Insulin Products

FDA는 FD&C법 505(b)(1)항에 따라 제출된 NDA로 많은 인슐린 제품을 승인하였다. FDA는 FD&C법 505(b)(2)항에 기술된 약식 승인 경로에 따라 제출된 NDA로 "후속(follow-on)" 인슐린 제품도 승인하였다. 505(b)(1) NDA와 505(b)(2) NDA는 안전성과 유효성의 실질적 증거에 관하여 같은 법적 요건을 충족하여야 한다.5 과거에 FDA는 일반적으로 인슐린 제품의 NDA 승인을 뒷받침하기 위해 그 제품의 면역원성에 따른 잠재적 위험을 평가하는 임상시험이 필요할 수 있다고 권고하였다.

FDA has approved many insulin products in NDAs submitted pursuant to section 505(b)(1) of the FD&C Act. FDA also has approved “follow-on” insulin products in NDAs submitted pursuant to the abbreviated approval pathway described in section 505(b)(2) of the FD&C Act. 505(b)(1) and 505(b)(2) NDAs must meet the same statutory requirements regarding safety and substantial evidence of effectiveness.5 In the past, FDA generally has advised that clinical studies to evaluate potential risks from immunogenicity associated with proposed insulin products may be necessary to support NDA approval.

5 FD&C법 505(b)-(d)항 참조.

5 See section 505(b)-(d) of the FD&C Act.

또한 FDA는 이전에, 351(k) BLA로 신청하는 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품의 면역원성에 따른 잠재적 위험과 임상적 영향을 평가하려면 비교 임상 면역원성 시험 자료가 필요할 가능성이 높다는 입장을 취하였다. 이 권고는 351(k) BLA로 신청하는 바이오시밀러 및 상호교환 가능 제품 전반에 관한 산업계 가이던스의 일반 원칙,6 그리고 FD&C법 505항에 따라 제출된 신청에서 그동안 제시된 권고와 일치하였다.

In addition, FDA previously has taken the position that data from a comparative clinical immunogenicity study would likely be needed to evaluate the potential risk and clinical impact of immunogenicity of proposed biosimilar and interchangeable insulin products in 351(k) BLAs. This recommendation was consistent with general principles set forth in guidances for industry on proposed biosimilar and interchangeable products in 351(k) BLAs generally,6 and recommendations historically given in the context of applications submitted pursuant to section 505 of the FD&C Act.

6 예를 들어 산업계 가이던스 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (2015년 4월), 산업계 가이던스 Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (2019년 5월) 참조.

6 See e.g., guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015); guidance for industry Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (May 2019).

이 가이던스에서 FDA는 갱신된 견해를 설명한다. 일반적으로 최신 기술에 근거한 비교 분석 평가가 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 후보 제품의 "매우 유사"함의 입증을 뒷받침한다면 면역원성에 관한 잔여 불확실성은 거의 또는 전혀 없을 것이며, 이러한 경우 해당 후보 제품은 참조의약품과 마찬가지로 면역원성에 따른 임상적 영향의 위험이 최소이거나 없을 것으로 예상된다. 이러한 경우 바이오시밀러성 또는 상호교환성의 입증을 뒷받침하기 위한 비교 임상 면역원성 시험은 일반적으로 불필요하다. 일부 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 후보 제품에서는 면역원성에 관한 잔여 불확실성을 해소하기 위해 여전히 비교 임상 면역원성 시험이 필요할 수 있다.

In this guidance, FDA describes its updated thinking that, generally, if a comparative analytical assessment based on state-of-the-art technology supports a demonstration of “highly similar” for a proposed biosimilar or interchangeable insulin product, there would be little or no residual uncertainty regarding immunogenicity; in such instances, the proposed biosimilar or interchangeable insulin product, like the reference product, would be expected to have minimal or no risk of clinical impact from immunogenicity. In such instances, a comparative clinical immunogenicity study generally would be unnecessary to support a demonstration of biosimilarity or interchangeability. For some proposed biosimilar or interchangeable insulin products, a comparative clinical immunogenicity study may still be needed to address residual uncertainty regarding immunogenicity.

예를 들어 특정 불순물의 차이나 새로운 첨가제 등으로 생긴 불확실성을 해소하려면 그러한 시험이 필요하겠지만, 이는 개별 신청의 맥락에서 사례별로 과학적으로 판단할 사항이다.

For example, such a study would be needed to address uncertainty raised by, among other things, differences in certain impurities or novel excipients, but that would be a case-by-case scientific determination in the context of individual applications.

이 갱신된 권고는 다음을 비롯한 여러 고려사항을 포함하는 광범위한 다분야 평가에 근거한다.

This updated recommendation is based on an extensive multidisciplinary evaluation involving several considerations, including:

  • 인슐린 제품은 대부분의 생물의약품에 비해 비교적 작고 구조가 복잡하지 않으며7 특성이 잘 밝혀져 있다. 이 때문에 일반적으로 포괄적인 분석 평가가 가능하여 면역원성에 따른 임상적 영향의 위험에 관한 잔여 불확실성이 거의 또는 전혀 남지 않는다.
  • 인슐린 제품 사용에서 면역원성의 임상적 관련성이 최소이거나 없음을 확인한 광범위한 경험과 문헌 조사
  • 인슐린 제품 사용에서 면역원성의 임상적 영향이 없다는 과학적 견해. 이는 다음에 반영되어 있다.
  • the relatively small, structurally uncomplicated7 and well-characterized nature of insulin products in comparison to the vast majority of biologics, which generally allows for a comprehensive analytical evaluation, leaving little or no residual uncertainty regarding risk of clinical impact from immunogenicity;
  • extensive experience and literature survey that confirm minimal or no clinical relevance of immunogenicity with insulin product use; and
  • scientific thinking on the lack of clinical impact of immunogenicity with insulin product use, as reflected in:

  • o 승인된 인슐린 제품에 관한 수십 년의 임상 경험. 승인된 인슐린 제품의 표시기재(labeling)에 반영된 바와 같이 면역원성과 안전성 또는 유효성 사이에 상관관계가 없다는 점을 포함한다.

    o Decades of clinical experience with approved insulin products, including the lack of a correlation between immunogenicity and safety or effectiveness as reflected in approved product labeling for insulin products.

  • o 2019년 5월 공개 회의 "The Future of Insulin Biosimilars: Increasing Access and Facilitating the Efficient Development of Biosimilar and Interchangeable Insulin Products"에 대해 FDA가 받은 공개 의견. FDA는 무엇보다 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 제품의 개발 과정에 관하여 이해관계자의 의견을 받기 위해 이 공개 회의를 열었다. FDA는 회의에서 발표된 내용과 docket에 제출된 의견을 신중히 검토하였으며, 그중 다수는 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 제품의 허가에 비교 임상 면역원성 시험이 불필요하다고 주장하였다.8

    o Public comments received by FDA in response to the May 2019 public meeting, “The Future of Insulin Biosimilars: Increasing Access and Facilitating the Efficient Development of Biosimilar and Interchangeable Insulin Products.” FDA held that public meeting in order to receive input from stakeholders on, among other things, the development process for biosimilar and interchangeable insulin products. FDA carefully considered the presentations given at that meeting and comments submitted to the docket, many of which asserted that comparative clinical immunogenicity studies are unnecessary for licensure of biosimilar or interchangeable insulin products.8

  • o 유럽의약품청(EMA)의 갱신된 권고. EMA는 2015년에 개정 가이드라인을 발표하여 바이오시밀러 품목허가 신청을 뒷받침하기 위한 임상 면역원성 시험을 더 이상 권고하지 않는다.9

    o Updated recommendations from the European Medicines Agency, which published a revised guideline in 2015 that no longer recommends a clinical immunogenicity study to support a biosimilar marketing application.9

  • o 당뇨병이 있는 성인 및 소아 환자 대상 임상시험 결과 보고와 후향적 검토를 포함한 발표 문헌. 이 문헌들은 인슐린 투여 환자에서 면역원성과 안전성·유효성에 대한 임상적 영향 사이의 상관관계가 낮음을 보여 주었고, 면역원성에 따른 임상적 영향의 위험이 최소이거나 없음을 확인하였다.10

    o Published literature, including reports of clinical trial results in adults and pediatric patients with diabetes and retrospective reviews, which indicated a poor correlation between immunogenicity in insulin-treated patients and clinical impact on safety and efficacy and confirmed minimal or no risk of clinical impact from immunogenicity.10

7 인슐린 제품은 생물의약품 가운데 비교적 크기가 작고 번역 후 변형이 적으므로, 이 문서에서는 "구조가 복잡하지 않은" 제품이라 기술한다.

7 Given their relatively small size among biologics and few post-translational modifications, insulin products are described herein as “structurally uncomplicated.”

8 Docket FDA-2019-N-1132, "The Future of Insulin Biosimilars: Increasing Access and Facilitating the Efficient Development of Biosimilar and Interchangeable Insulin Products." docket에 제출된 다른 의견들은 약물을 번갈아 쓰거나 교체할 때의 면역원성에 관한 우려를 다루었으며, 여기에는 351(k)항에 따른 제품 허가에 FDA가 기대하여야 할 자료의 종류와 양에 관한 의견도 포함되었다. FDA는 이 가이던스의 권고를 마련하면서 관련 의견을 모두 신중히 검토하였다.

8 Docket FDA-2019-N-1132, “The Future of Insulin Biosimilars: Increasing Access and Facilitating the Efficient Development of Biosimilar and Interchangeable Insulin Products.” Additional comments to the docket discussed concerns about immunogenicity when alternating or switching between medications, including comments regarding the type and amount of data FDA should expect for licensure of products under section 351(k). FDA carefully considered all relevant comments in developing the recommendations contained in this guidance.

9 유럽의약품청, Guideline on nonclinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1 (2015)

9 European Medicines Agency, Guideline on nonclinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1 (2015)

10 예를 들어 다음 문헌 참조: Richter B and G Neises, 2005, 'Human' insulin versus animal insulin in people with diabetes mellitus, Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD003816; Fineberg, SE, et al, 2007, Immunological Responses to Exogenous Insulin, Endocr Rev, 28(6):625-652; Thalange N, et al, 2016, Development of Insulin Detemir/Insulin Aspart Cross-Reacting Antibodies Following Treatment with Insulin Detemir: 104-week Study in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Aged 2–16 Years, Diabetes Ther 7:713-724; Ilag LL, et al, 2016, Evaluation of immunogenicity of LY2963016 insulin glargine compared with Lantus® insulin glargine in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus, Diabetes Obes Metab 18(2):159-168; Home P, et al, 2018, Anti-Insulin Antibodies and Adverse Events with Biosimilar Insulin Lispro Compared with Humalog Insulin Lispro in People with Diabetes, Diabetes Technol Ther 20(2):160-170.

10 See, e.g., Richter B and G Neises, 2005, 'Human' insulin versus animal insulin in people with diabetes mellitus, Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD003816; Fineberg, SE, et al, 2007, Immunological Responses to Exogenous Insulin, Endocr Rev, 28(6):625-652; Thalange N, et al, 2016, Development of Insulin Detemir/Insulin Aspart Cross-Reacting Antibodies Following Treatment with Insulin Detemir: 104-week Study in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Aged 2–16 Years, Diabetes Ther 7:713-724; Ilag LL, et al, 2016, Evaluation of immunogenicity of LY2963016 insulin glargine compared with Lantus® insulin glargine in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus, Diabetes Obes Metab 18(2):159-168; Home P, et al, 2018, Anti-Insulin Antibodies and Adverse Events with Biosimilar Insulin Lispro Compared with Humalog Insulin Lispro in People with Diabetes, Diabetes Technol Ther 20(2):160-170.

다음 문헌도 참조: Yamada T, et al, 2018, Biosimilar vs. originator insulins: Systematic review and meta-analysis, Diabetes Obes Metab, 20(7):1787-1792; Heinemann L, 2012, Biosimilar insulins, Expert Opin Biol Ther, 12(8):1009-1016; Kuhlmann M and A Schmidt, 2014, Production and manufacturing of biosimilar insulins: implications for patients, physicians, and health care systems, Biosimilars, 4:45-58; Heinemann L and M Hompesch, 2014, Biosimilar Insulins: Basic Considerations, J Diabetes Sci Technol, 8(1):6-13.

See also Yamada T, et al, 2018, Biosimilar vs. originator insulins: Systematic review and meta-analysis, Diabetes Obes Metab, 20(7):1787-1792; Heinemann L, 2012, Biosimilar insulins, Expert Opin Biol Ther, 12(8):1009-1016; Kuhlmann M and A Schmidt, 2014, Production and manufacturing of biosimilar insulins: implications for patients, physicians, and health care systems, Biosimilars, 4:45-58; Heinemann L and M Hompesch, 2014, Biosimilar Insulins: Basic Considerations, J Diabetes Sci Technol, 8(1):6-13.

단백질 제조의 과학과 기술은 시간이 지나면서 크게 발전하였다. 산업계 초안 가이던스 Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (2019년 5월)11에서 설명한 바와 같이, 제조공정, 공정 관리, 원자재, 제품 시험, 그리고 특성분석 시험과 연구의 개선으로 단백질 제품에 대한 이해와 광범위한 특성분석이 발전하였다. 이는 인슐린 제품에서 특히 그러하다. 인슐린 제품은 다른 생물의약품과 달리 비교적 작고 구조가 복잡하지 않은 단백질로서 잘 이해되어 있고 특성이 잘 밝혀져 있다.12

The science and technology of protein manufacturing has advanced considerably over time. As described in the draft guidance for industry Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (May 2019),11 improvements in manufacturing processes, process controls, materials, and product testing, as well as characterization tests and studies, have led to evolution in the understanding and extensive characterization of protein products. This is particularly true of insulin products, which, in contrast to other biologics, are relatively small, structurally uncomplicated proteins that are well-understood and well-characterized.12

11 이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

11 This draft guidance, when finalized, will represent FDA’s current thinking on this topic.

12 일반 사람 인슐린은 당화되지 않은 두 개의 알파 아미노산 중합체로 이루어져 있으며, 이들은 각각 21개와 30개의 아미노산으로 된 사슬 단위로 구성된 특정한 정해진 서열을 가지고 이황화 결합으로 연결된 이종이량체를 이루어 모두 40개가 넘는 아미노산으로 되어 있다. 현재 승인된 인슐린 유사체는 모두 "일반" 사람 인슐린과 아미노산 서열이 아주 조금만 다르다.

12 Regular human insulin is comprised of two non-glycosylated alpha amino acid polymers with a specific, defined sequence consisting of amino acid chain subunits with 21 amino acids and 30 amino acids that form a disulfide-bonded heterodimer, respectively, totaling more than 40 amino acids. All currently approved insulin analogs differ minimally in their amino acid sequence from “regular” human insulin.

또한 인슐린 제품의 개발과 광범위한 임상 사용에 관한 수십 년의 경험은 인슐린 제품에 대한 과학적 이해에 기여하였다. FDA의 Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(오렌지북)에는 인슐린 제품의 신약 허가신청이 많이 수록되어 있다. 제1형 및 제2형 당뇨병 환자는 의료인의 지도 아래 속효성과 지속성 인슐린 제품을 모두 사용하며, 시간이 지나면서 용량과 인슐린 제품을 바꾸기도 한다. 지금까지 승인된 인슐린 제품에 관한 이 광범위한 임상 경험에서 면역원성이 인슐린 제품 사용의 안전성이나 유효성에 의미 있는 임상적 영향을 준 것은 확인되지 않았다.

In addition, decades of experience with the development and wide clinical use of insulin products has contributed to scientific understanding of insulin products. There are numerous new drug applications for insulin products listed in FDA’s Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (the Orange Book). Under the guidance of health care practitioners, both short- and long-acting insulin products are used by patients with type 1 and type 2 diabetes, with changes in doses and insulin products over time. To date, this extensive clinical experience with approved insulin products has identified no meaningful clinical impact of immunogenicity on the safety or efficacy of insulin product use.

이러한 과학적 이해와 시간이 지나면서 개발된 더 나은 정제 방법으로, 현재 승인된 인슐린 제품의 면역원성에 따른 임상적 영향의 위험에 대한 우려는 줄어들었다.

This scientific understanding, as well as better purification methods developed over time, has resulted in diminished concerns about the risk of clinical impacts from immunogenicity for currently approved insulin products.

인슐린 제품의 품질 특성을 평가하는 데 쓰이는 현재의 분석 도구는 충분히 철저한 포괄적 분석 비교를 뒷받침할 수 있으며, 이를 통해 참조의약품과 "매우 유사"한 특정 바이오시밀러 인슐린 후보 제품은 일반적으로 면역원성에 관한 잔여 불확실성이 거의 또는 전혀 없고 참조의약품과 마찬가지로 면역원성에 따른 임상적 영향의 위험이 최소이거나 없을 것으로 예상된다는 결론을 뒷받침할 수 있다. 이러한 경우 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 후보 제품의 허가를 뒷받침하기 위한 비교 임상 면역원성 시험은 일반적으로 필요하지 않다.

Current analytical tools used to evaluate quality attributes for insulin products can support a comprehensive analytical comparison thorough enough to support a conclusion that a particular proposed biosimilar insulin product that is “highly similar” to its reference product generally would have little or no residual uncertainty regarding immunogenicity and would be expected, like the reference product, to have minimal or no risk of clinical impact from immunogenicity. In such cases, a comparative clinical immunogenicity study would generally not be necessary to support licensure of a proposed biosimilar or interchangeable product.

III. 바이오시밀러 및 상호교환 가능 인슐린 후보 제품에 기대되는 자료III. DATA EXPECTATIONS FOR PROPOSED BIOSIMILAR AND INTERCHANGEABLE INSULIN PRODUCTS

바이오시밀러 또는 상호교환 가능 제품으로 허가를 받으려는 인슐린 후보 제품의 351(k) BLA에, 해당 후보 제품이 참조의약품과 "매우 유사"하고 면역원성에 관한 잔여 불확실성이 매우 낮음을 입증하는 탄탄하고 포괄적인 비교 분석 평가가 들어 있고 그 신청이 그 밖의 측면에서 PHS Act 351(k)항의 허가 기준을 충족한다면, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위한 비교 임상 면역원성 시험은 일반적으로 불필요한 것으로 간주된다.13

A comparative clinical immunogenicity study generally would be considered unnecessary to support a demonstration of biosimilarity in a 351(k) BLA for a proposed insulin product seeking licensure as a biosimilar or interchangeable if the BLA contains a robust and comprehensive comparative analytical assessment demonstrating that the proposed insulin product is “highly similar” to its proposed reference product with very low residual uncertainty regarding immunogenicity and the application otherwise meets the standards for licensure under section 351(k) of the PHS Act.13

13 PHS Act 351(i)(2)항 참조. 바이오시밀러성 판단에 관한 권고(후보 제품이 임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있더라도 참조의약품과 매우 유사하다는 점, 그리고 안전성, 순도 및 역가 측면에서 두 제품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 점을 입증하기 위한 고려사항 포함)는 산업계 가이던스 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (2015년 4월)도 참조한다.

13 See section 351(i)(2) of the PHS Act; see also, guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015) for recommendations on determining biosimilarity, including considerations for demonstrating that a proposed product is highly similar to its reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components and that there are no clinically meaningful differences between the two products in terms of safety, purity, and potency.

FDA는 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 제품의 351(k) BLA에 무엇보다 다음이 포함되도록 권고한다.

FDA recommends that a 351(k) BLA for a biosimilar or interchangeable insulin product contain, among other things:

  • 밸리데이션된 제조공정을 포함하여14 21 CFR 601.2에 기술된 제품 품질 관련 요건을 충족하고, 신청 대상 시설(즉 해당 생물의약품을 제조, 가공, 포장 또는 보관하는 시설)의 실태조사를 뒷받침할15 적절한 화학·제조·품질관리(CMC) 정보
  • 인슐린 후보 제품이 참조의약품과 "매우 유사"함을 입증하는, 인슐린 후보 제품과 참조의약품 사이의 포괄적이고 탄탄한 비교 분석 평가16
  • 정상혈당 클램프(euglycemic clamp) 절차 또는 그 밖의 적절한 시험을 사용하여, 전신 노출과 혈당 반응(예: 포도당 주입속도)의 신뢰할 수 있는 측정값을 근거로 각 제품의 작용 지속시간 동안의 시간-농도 프로파일과 시간-작용 프로파일을 제공하는, 인슐린 후보 제품과 참조의약품 사이의 비교 임상약리 시험17
  • 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 면역원성을 평가하는 비교 임상시험이 필요하지 않은 이유를 정당화하는 면역원성 평가 이 정당화는 신청서의 다른 자료와 정보(예: 앞 항목에서 설명한, 잔여 불확실성이 매우 낮은 비교 분석 평가)를 인용할 수 있다.
  • Adequate chemistry, manufacturing, and control (CMC) information to fulfill product quality-related requirements described in 21 CFR 601.2, including a validated manufacturing process,14 and to support an inspection of the facility that is the subject of the application (i.e., a facility in which the proposed biological product is manufactured, processed, packed, or held);15
  • A comprehensive and robust comparative analytical assessment between the proposed insulin product and the proposed reference product demonstrating that the proposed insulin product is “highly similar” to the reference product;16
  • A comparative clinical pharmacology study between the proposed insulin product and the reference product that provides a time-concentration profile and a time-action profile over the duration of action of each product based on reliable measures of systemic exposure and glucose response (e.g., glucose infusion rate), using an euglycemic clamp procedure or other appropriate test;17 and
  • An immunogenicity assessment justifying why a comparative clinical study to assess immunogenicity is not necessary to support a demonstration of biosimilarity. This justification may reference other data and information in the application, e.g., the comparative analytical assessment with very low residual uncertainty described in the preceding section.

14 모든 제품 신청에는 제조공정이 의도한 특성을 가진 제품을 일관되게 생산한다는 점을 뒷받침하는 데 필요한 적절한 정보(예: 특성분석, 외래성 인자 안전성, 공정 관리, 기준 및 시험방법)를 담은 완전하고 충실한 CMC 항이 들어 있어야 한다.

14 All product applications should contain a complete and thorough CMC section that provides appropriate information (e.g., characterization, adventitious agent safety, process controls, and specifications) necessary to support that the manufacturing process consistently delivers a product with the intended characteristics.

예를 들어 21 CFR 210, 211, 314, 600~680, 820, 그리고 산업계 가이던스 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (2016년 9월), Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers (2018년 4월), Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (2012년 11월), Q11 Development and Manufacture of Drug Substances—Questions and Answers (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) (2018년 2월), Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody Product for In Vivo Use (1996년 8월), Process Validation: General Principles and Practices (2011년 1월) 참조.

See e.g., 21 CFR Parts 210, 211, 314, 600 through 680, and 820; guidances for industry, Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016); Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers (April 2018); Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (November 2012); Q11 Development and Manufacture of Drug Substances—Questions and Answers (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) (February 2018); Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody Product for In Vivo Use (August 1996); and Process Validation: General Principles and Practices (January 2011).

산업계 초안 가이던스 Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (2019년 5월)도 참조한다. 이 가이던스가 최종 확정되면 그 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

See also draft guidance for industry Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (May 2019). This guidance, when finalized, will represent FDA’s current thinking on that topic.

15 PHS Act 351(k)(2)(A)(i)(V)항 및 (k)(3)항.

15 Section 351(k)(2)(A)(i)(V) and (k)(3) of the PHS Act.

16 PHS Act 351(k)(2)(A)(i)항과 산업계 가이던스 Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (2015년 4월) 참조.

16 See section 351(k)(2)(A)(i) of the PHS Act and guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015).

그 가이던스와 산업계 초안 가이던스 Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (2019년 5월)에서 설명한 바와 같이, 여기에는 일반적으로 (1) 후보 제품과 참조의약품을 평가하기 위한 포괄적이고 탄탄한 비교 물리화학적·기능적 시험(생물학적 시험, 결합 시험, 효소 반응속도론이 포함될 수 있다)과 (2) 미리 정한 기준으로 결과를 평가하는, 적절한 수의 로트(참조의약품 10개 로트 이상, 후보 제품 6개 로트 이상)에 대한 나란히 비교 분석이 포함된다. 이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

As outlined in that guidance and in the draft guidance for industry Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations (May 2019), this generally will include: (1) comprehensive, robust comparative physicochemical and functional studies (these may include biological assays, binding assays, and enzyme kinetics) to evaluate the proposed product and the reference product; and (2) side-by-side analyses of an appropriate number of lots (≥ 10 lots of the reference product and ≥ 6 lots of the proposed product), where results are evaluated using pre-specified criteria. This draft guidance, when finalized, will represent FDA’s current thinking on this topic.

17 PHS Act 351(k)(2)(A)(i)항 참조. 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 노출 및 반응 평가에 관한 권고는 산업계 가이던스 Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product (2016년 12월)도 참조한다.

17 See section 351(k)(2)(A)(i) of the PHS Act; see also guidance for industry Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product (December 2016) for recommendations regarding exposure and response assessments to support a demonstration of biosimilarity.

상호교환 가능 후보 제품에 관해서는, 산업계 가이던스 Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (2019년 5월)에서 설명한 바와 같이, 분석 기술의 발전으로 확장된 분석적 특성분석이 가능해져 상호교환성 입증에 필요한 그 밖의 자료와 정보의 범위가 달라질 수 있으며, 특정 상황에서는 상호교환성 입증을 뒷받침하기 위한 임상시험에 더 선별적이고 표적화된 접근을 할 수 있다.

With regard to proposed interchangeable products, as described in the guidance for industry Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (May 2019), advances in analytics may allow for extended analytical characterization that affects the extent of other data and information needed to support a demonstration of interchangeability and may in certain circumstances lead to a more selective and targeted approach to clinical studies intended to support a demonstration of interchangeability.

그 가이던스의 이러한 내용과 이 항의 권고에 따라, 상호교환 가능 인슐린 후보 제품이 면역원성에 관한 잔여 불확실성이 매우 낮은 상태로 참조의약품과 "매우 유사"함을 입증하는 포괄적이고 탄탄한 비교 분석 평가가 있다면, 그 밖의 상호교환 가능 제품 허가 법적 기준을 충족하는 한, 신청자는 일반적으로 PHS Act 351(k)(4)항에 따른 허가를 뒷받침하기 위한 비교 임상 면역원성 시험(예: 교체 투여 시험(switching study))을 수행할 필요가 없다.

Consistent with these statements in the guidance and the recommendations in this section, a comprehensive and robust comparative analytical assessment between a proposed interchangeable insulin product and the reference product demonstrating that the proposed interchangeable product is “highly similar” to the reference product with very low residual uncertainty about immunogenicity generally would mean that an applicant would not need to conduct a comparative clinical immunogenicity study, e.g., a switching study, to support licensure under section 351(k)(4) of the PHS Act so long as the statutory criteria for licensure as an interchangeable are otherwise met.

신청자는 351(k) BLA를 제출하기 전에 신약실(Office of New Drugs) 대사·내분비의약품과(DMEP)와 협의하여 필요할 수 있는 자료와 정보를 논의하여야 한다. 특정 개발 프로그램이 이 가이던스에 제시된 기준을 충족하는지 판단하려면, 신청자는 바이오시밀러 생물의약품 개발(BPD) 회의를 요청하여야 한다. 예를 들어 요약 분석 자료의 실질적 검토에 근거한 표적 자문을 위한 Type 2 회의, 또는 포괄적 분석 유사성 자료에 관한 심층 자료 검토와 권고를 위한 Type 3 회의가 있다.18

Applicants should consult with the Division of Metabolism and Endocrinology Products (DMEP) in the Office of New Drugs before submitting a 351(k) BLA to discuss any data and information that may be needed. To determine whether a specific development program meets the criteria outlined in this guidance, an applicant should request a Biosimilar Biological Product Development (BPD) meeting, e.g., a Type 2 meeting for targeted advice based on substantive review of summary analytical data or a Type 3 meeting for an in-depth data review and recommendations regarding comprehensive analytical similarity data.18

18 FDA 웹사이트 https://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/BiosimilarUserFeeActBsUFA/UCM521121.pdf 에 있는 BsUFA II 목표 서한 "BsUFA Reauthorization Performance Goals and Procedures Fiscal Years 2018 Through 2022", 산업계 초안 가이던스 Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products (2018년 6월). 이 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

18 BsUFA II goals letter titled “BsUFA Reauthorization Performance Goals and Procedures Fiscal Years 2018 Through 2022” available on the FDA website at https://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/BiosimilarUserFeeActBsUFA/UCM521121.pdf; draft guidance for industry Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products (June 2018). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

IV. 면역원성의 임상 평가IV. CLINICAL EVALUATIONS OF IMMUNOGENICITY

비교 임상 면역원성 시험의 필요성에 관한 위의 권고는, 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 후보 제품이 탄탄하고 포괄적인 비교 분석 평가에 근거하여 참조의약품과 "매우 유사"함이 입증되어 면역원성에 따른 임상적 영향에 관한 잔여 불확실성이 거의 또는 전혀 없을 때 적용된다. 그 밖의 상황에서는 면역원성에 관한 잔여 불확실성이 있을 수 있으며, 바이오시밀러성 또는 상호교환성의 입증을 뒷받침하기 위해 비교 임상 면역원성 시험이 필요할 수 있다. 예를 들어 특정 불순물의 차이나 새로운 첨가제로 인해 면역원성에 관한 의문이나 잔여 불확실성이 생기는 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 인슐린 후보 제품의 허가를 뒷받침하려면, 비교 임상 면역원성 시험을 포함한 추가 자료가 필요할 수 있다.

The recommendations described above with regard to the need for comparative clinical immunogenicity studies are applicable when a proposed biosimilar or interchangeable insulin product is demonstrated to be “highly similar,” based upon a robust, comprehensive comparative analytic assessment to its proposed reference product such that there is little or no residual uncertainty related to clinical impact from immunogenicity. In other circumstances, there may be residual uncertainty regarding immunogenicity and a comparative clinical immunogenicity study may be needed to support a demonstration of biosimilarity or interchangeability. For example, additional data, including possibly a comparative clinical immunogenicity study, may be necessary to support licensure of a proposed biosimilar or interchangeable insulin product for which differences in certain impurities or novel excipients give rise to questions or residual uncertainty related to immunogenicity.

후보 제품에 면역원성에 관한 추가 고려사항이 있더라도, 그 고려사항이 적절히 해소된다면 PHS Act 351(k)항에 따른 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 제품으로서의 허가가 여전히 가능할 수 있다. 계획한 개발 프로그램을 논의하고 필요에 따라 BPD 회의를 요청하려면 신약실 DMEP에 연락한다.

If additional considerations relating to immunogenicity exist for a proposed product, licensure as a biosimilar or interchangeable under section 351(k) of the PHS Act may still be possible if such considerations are adequately addressed. Contact the DMEP in the Office of New Drugs to discuss your proposed development program and to request a BPD meeting, as appropriate.

자주 묻는 질문

바이오시밀러 인슐린 허가에 비교 임상 면역원성 시험이 꼭 필요한가요?

이 초안 가이던스에 따르면 탄탄하고 포괄적인 비교 분석 평가로 참조의약품과 "매우 유사"하고 면역원성에 관한 잔여 불확실성이 매우 낮음이 입증되면 일반적으로 필요하지 않습니다. 특정 불순물의 차이나 새로운 첨가제 때문에 잔여 불확실성이 있으면 비교 임상 면역원성 시험을 포함한 추가 자료가 필요할 수 있으며, 이는 사례별로 판단합니다.

351(k) BLA에는 무엇을 담도록 권고하나요?

밸리데이션된 제조공정을 포함한 적절한 CMC 정보, 참조의약품과의 포괄적이고 탄탄한 비교 분석 평가, 정상혈당 클램프 등으로 시간-농도·시간-작용 프로파일을 비교하는 임상약리 시험, 그리고 비교 임상 면역원성 시험이 필요하지 않은 이유를 정당화하는 면역원성 평가입니다.

상호교환 가능 인슐린 제품도 교체 투여 시험(switching study)을 해야 하나요?

참조의약품과 "매우 유사"하고 면역원성 잔여 불확실성이 매우 낮음을 입증하는 비교 분석 평가가 있으면, 상호교환 가능 제품의 다른 법적 기준을 충족하는 한 일반적으로 교체 투여 시험 같은 비교 임상 면역원성 시험을 수행할 필요가 없습니다.

FDA가 인슐린에 대해 입장을 바꾼 근거는 무엇인가요?

인슐린이 비교적 작고 구조가 복잡하지 않으며 특성이 잘 밝혀진 단백질이라 포괄적 분석이 가능하다는 점, 수십 년의 임상 경험에서 면역원성의 의미 있는 임상적 영향이 확인되지 않았다는 점, 2019년 5월 공개 회의 의견, 2015년 EMA 개정 가이드라인, 발표 문헌 등을 종합한 다분야 평가입니다.