이 가이던스 초안은 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 경피 및 국소 전달 시스템(TDS)²의 신청자와 제조업자에게 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 포함할 의약품 개발 및 품질 정보에 관한 권고를 제공한다.^3,4 구체적으로 이 가이던스는 제품 설계와 의약품 개발, 제조공정과 공정 관리, 완제품 관리에 관한 FDA의 현재 견해를 다룬다. 또한 점착 실패, 가해진 열이 약물 전달에 미치는 영향처럼 품질이 제품 성능 및 잠재적 안전성 문제와 밀접하게 연관된 분야의 특별 고려사항도 다룬다.

This guidance provides recommendations to applicants and manufacturers of transdermal and topical delivery systems (TDS)² regarding the pharmaceutical development and quality information to include in new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs).^3,4 Specifically, the guidance discusses FDA’s current thinking on product design and pharmaceutical development, manufacturing process and control, and finished product control. It also addresses special considerations for areas where quality is closely tied to product performance and potential safety issues, such as adhesion failure and the impact of applied heat on drug delivery.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

경피 전달 시스템은 활성성분(원료의약품)을 피부를 통과시켜 전신 순환으로 전달하도록 설계되고, 국소 전달 시스템은 활성성분을 국소 조직에 전달하도록 설계된다.⁵ 두 전달 시스템은 제조와 품질관리에서 비슷한 우려 사항을 가지며 환자에게도 비슷한 위험을 준다. TDS는 크게 매트릭스형과 액체 또는 겔 저장소형 전달 시스템으로 나눌 수 있다.

Transdermal delivery systems are designed to deliver an active ingredient (drug substance) across the skin and into systemic circulation, while topical delivery systems are designed to deliver the active ingredient to local tissue.⁵ Both delivery systems present similar manufacturing and quality control concerns and similar risks to patients. TDS can be broadly divided into matrix type and liquid or gel reservoir type delivery systems.

매트릭스형 TDS는 점착제, 침투 촉진제, 유연제, 보존제 등 여러 구성 성분의 혼합물에 하나 이상의 활성성분이 용해되거나 일부 현탁된 형태이며, 보통 용매, 하이드로겔 또는 핫멜트 기반 방식으로 제조된다. 매트릭스형 TDS의 예를 그림 1에 나타냈으나, 매트릭스 TDS에는 층이 더 있거나 설계가 더 복잡한 것도 있을 수 있다.

Matrix type TDS contain one or more active ingredients dissolved or partially suspended in a mixture of various components, including adhesives, penetration enhancers, softeners, and preservatives, and are typically manufactured using solvent, hydrogel, or hot melt-based practices. An example of a matrix type TDS is shown in Figure 1, but matrix TDS may include additional layers and/or more complex designs.

저장소형 TDS도 마찬가지로 액체 또는 반고형 형태의 다양한 구성 성분을 담고 있으나, 열 봉합한 부위를 이용해 활성 겔을 지지체 막(backing membrane)과 미세다공성 막 사이에 가둔다. 저장소형 TDS의 예를 그림 2에 나타냈다. 저장소형 TDS에는 고유한 실패 유형과 안전성 위험이 따르므로, FDA는 TDS 제조업자와 신청자가 매트릭스형 TDS에 개발 노력을 집중할 것을 권고한다.⁶

Reservoir type TDS similarly contain a variety of components in liquid or semi-solid form; however, reservoir type TDS utilize a heat-sealed area to entrap the active gel between the backing membrane and a microporous membrane. An example of a reservoir type TDS is shown in Figure 2. Because of the inherent failure modes and safety risks associated with the reservoir TDS, FDA recommends TDS manufacturers and applicants focus development efforts on matrix type TDS.⁶

경피 및 국소 전달 시스템은 21 CFR 3에서 정의하는 복합제품이며, 21 CFR 4 subpart A(복합제품의 현행 우수 제조 기준 요건)를 준수하여야 한다. 21 CFR 4에는 21 CFR 210·211(의약품 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준))과 21 CFR 820(의료기기 품질시스템 규정)의 요건이 복합제품에 어떻게 적용되는지가 기술되어 있다.⁷

Transdermal and topical delivery systems are combination products as defined by 21 CFR part 3, and must comply with 21 CFR part 4 subpart A (Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products). Within 21 CFR part 4, there is description of how requirements from 21 CFR parts 210 and 211 (drug CGMPs) and 21 CFR part 820 (device Quality System regulation) apply to combination products.⁷

특히 설계 관리(design controls, 21 CFR 820.30)는 TDS를 포함한 의약품-의료기기 복합제품에 적용된다.⁸ 본질적으로 설계 관리 활동은 구성 부분 사이에 부정적 상호작용이 없음을 확인하고, 이들을 함께 사용한 결과 안전하고 유효하며 기대한 대로 작동하는 복합제품이 됨을 보증하여야 한다. 의약품 개발에 관한 산업계 가이던스도 품질 고도화 설계(quality by design) 원칙을 반영하여 제품 설계·개발 절차를 다룬다.⁹ 품질 고도화 설계와 설계 관리는 비슷한 특성과 목표를 공유하지만, 의료기기 품질시스템 규정(21 CFR 820)에는 제조업자가 충족하여야 하는 설계 개발에 관한 구체적인 요건이 들어 있다.¹⁰

In particular, design controls (21 CFR part 820.30) apply to drug-device combination products including TDS.⁸ Essentially, design control activities should confirm that there are no negative interactions between constituent parts and assure that their combined use results in a combination product that is safe and effective and performs as expected. Guidance for industry on pharmaceutical development also addresses product design and development procedures, reflecting quality by design principles.⁹ While quality by design and design controls share similar characteristics and goals, the device Quality System regulation (21 CFR part 820) includes specific requirements for design development that manufacturers must satisfy.¹⁰

국제의약품규제조화위원회(ICH) Q8(R2)¹¹에 기술된 의약품 개발의 여러 측면을 활용하여 설계 관리 요건을 준수할 수도 있다. 예를 들어 목표 제품 품질 프로파일(QTPP, 아래 III.A항 참조)은 설계 요건이 제품의 의도된 용도에 적절하도록 보장하는 “설계 입력(design inputs)”(21 CFR 820.30(c))과 비슷하다.

It may be possible to leverage many aspects of pharmaceutical development as described in International Conference for Harmonisation ICH Q8(R2)¹¹ to achieve compliance with design controls. For example, the Quality Target Product Profile (QTPP) (see section III.A. below) is similar to “design inputs” (21 CFR part 820.30(c)), which ensure that design requirements are appropriate to address the intended use of the product.

또한 완제품에서 핵심품질특성(CQA)이 충족되는지 확인하려고 수행하는 시험은, 제품의 “설계 출력(design outputs)”(21 CFR 820.30(d))이 의도한 효과를 안전하고 유효하게 달성하는 제품으로 이어지도록 보장하는 설계 “검증(verification)”과 “밸리데이션(validation)”(21 CFR 820.30(f), (g)) 요건도 다룰 수 있다.¹²

Further, studies conducted to verify that the critical quality attributes (CQAs) are met in the finished product may also address requirements for design “verification” and “validation” (21 CFR part 820.30(f), (g)), which ensure that the product’s “design outputs” (21 CFR part 820.30(d)) result in a product that safely and effectively achieves its intended effects).¹²

이 항에서는 제품 및 공정 개발의 고려사항을 의약품 개발 관점에서 개괄한다. 위에서 설명한 바와 같이 TDS 제품 개발은 설계 관리(21 CFR 820.30)도 준수하여야 한다. FDA는 21 CFR 820.30에서 쓰는 용어가 개별 의약품 개발 프로그램에서 쓰는 용어와 다를 수 있음을 인정한다. TDS 제품의 설계 관리 준수를 입증하는 데 의약품 개발 관행을 활용하고 이를 토대로 삼는 경우, 신청자는 자신이 쓰는 용어가 설계 관리 원칙 및 요건과 어떻게 연결되는지 FDA에 설명할 수 있어야 한다.

The following section provides an overview of considerations for product and process development, described from a pharmaceutical development perspective. As described above, development of a TDS product must also be compliant with design controls (21 CFR part 820.30). We recognize that the terminology used in 21 CFR part 820.30 can differ from that used in a particular pharmaceutical development program. Where pharmaceutical development practices are leveraged and built upon to demonstrate compliance with design controls for a TDS product, applicants should be able to communicate to FDA how the terminology they use relates to design control principles and requirements.

신청자는 TDS 개발에 앞서 원하는 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)을 설정하여야 한다. QTPP는 제품의 안전성과 유효성을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위해 이상적으로 달성될 TDS 제품의 품질 특성을 사전에 요약한 것이다(ICH Q8(R2)). 일반적으로 TDS의 QTPP 요소와 그 품질 고려사항에는 다음이 포함될 수 있다.

Prior to TDS development, the applicant should establish the desired quality target product profile (QTPP). The QTPP is a prospective summary of the quality characteristics of the TDS product that ideally will be achieved to ensure the desired quality, taking into account safety and efficacy of the product (ICH Q8(R2)). In general, QTPP elements and their quality considerations for TDS may include:

치료상 필요, 환자 집단 또는 그 밖의 기능적 특성 요건에 따라 다른 QTPP 요소가 있을 수 있다. 예를 들어 제품을 붙일 신체 부위나 환자 집단이 소아인지에 따라 완제품의 크기가 QTPP 요소가 될 수 있다.

Other QTPP elements may exist depending on therapeutic need, patient population, or other functional property requirements. For example, the size of the finished product may be a QTPP element depending on the location on the body where the product is to be applied or if the patient population is pediatric.

신청자는 TDS 개발 초기에 잠재적 CQA 목록을 작성하여야 한다. CQA는 원하는 제품 품질을 보장하기 위해 적절한 한도, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 특성이다(ICH Q8(R2)). 제품의 QTPP에 관한 지식을 사전 지식, 위해성 평가 및/또는 실험과 함께 활용하여 제품 CQA 목록을 작성할 수 있다. 각 CQA는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 CQA와 함께 TDS 제품 QTPP의 하나 이상의 요소와 연관되어야 한다. 제품 CQA 목록은 제품 개발이 진행되고 새로운 지식을 얻으면서 수정할 수 있다. 원료의약품, 첨가제, 구성 성분 및 용기마개 시스템의 CQA도 신청서에서 확인하여야 한다.

Early in the TDS development process, the applicant should generate a list of potential CQAs. A CQA is a physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality (ICH Q8(R2)). Knowledge of the QTPP for the product, in combination with prior knowledge, risk assessments, and/or experimentation, can be used to develop the list of product CQAs. Each CQA, either alone or in concert with one or more other CQAs, should relate to one or more elements of the TDS product QTPP. The list of product CQAs can be modified as product development progresses and new knowledge is gained. The CQAs of the drug substance(s), excipients, components and container closure system should also be identified in the application.

TDS의 CQA에는 보통 성상(눈에 보이는 결정이 없음 등), 치수, 제제균일성, 함량, 투과 촉진제 함량, 불순물 및 분해산물, 시험관내 약물 방출 프로파일, 보존제/항산화제 함량(있는 경우), 박리 점착력, 택(tack), 박리 라이너 박리 강도, 전단 강도, 콜드 플로(cold flow), 잔류 용매, 잔류 단량체, 미생물 한도, 포장 완전성이 포함된다.

For TDS, CQAs typically include appearance (such as lack of visible crystals), dimensions, uniformity of dosage units, assay, permeation enhancer content, impurities and degradants, in vitro drug release profile, preservative/antioxidant content (if present), peel adhesion, tack, release liner peel strength, shear strength, cold flow, residual solvents, residual monomers, microbial limits, and package integrity.

원료의약품의 선택은 TDS 제품의 성능과 제조 적합성에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 물리화학적·생물학적 특성에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다. 특히 분자량, 녹는점, 분배계수, pKa, 수용해도, pH처럼 전달 속도에 영향을 주는 특성을 고려하여야 한다. 입자 크기, 결정형, 다형성 같은 원료의약품의 다른 특성도 제품 성능 측면에서 평가하고 타당성을 입증하여야 한다.

Selection of a drug substance should be justified based on the physicochemical and biological properties of the drug substance that can influence the performance of the TDS product and its manufacturability. In particular, properties that influence the rate of delivery, such as molecular weight, melting point, partition coefficient, pKa, aqueous solubility, and pH, should be considered. Other characteristics of the drug substance such as particle size, crystal form, and polymorphism should be evaluated and justified in terms of product performance.

TDS에 쓰는 첨가제와 구성 성분에는 다양한 점착제, 투과 촉진제, 속도 조절 막 또는 비속도 조절 막, 가용화제, 가소제/유연제, 점착 부여제(tackifier)가 있을 수 있으며, 이들은 모두 TDS의 품질 및 성능 특성에 영향을 줄 수 있다.

Excipients and components used in TDS can include various adhesives, permeation enhancers, rate controlling or non-rate controlling membranes, solubilizers, plasticizers/softeners, or tackifiers, all of which can influence the quality and performance attributes of TDS.

주요 첨가제와 구성 성분의 엄격한 적격성 평가는 경피 및 국소 제형에서 최적의 제품 품질특성을 보장하는 데 중요하며, 원자재, 제조공정 또는 공급업체 변경에 대한 허가 후 변경 절차를 수월하게 한다.

Rigorous qualification of key excipients and components is important to ensure optimum product quality attributes in transdermal and topical formulations, and facilitates the postapproval change process for changes in the raw materials, manufacturing process, or suppliers.

예를 들어 TDS 제품의 점착제를 적격성 평가할 때 신청자는 다음 특성을 고려하여야 한다.

For example, when qualifying the adhesives in a TDS product, an applicant should consider the following attributes:

원자재로서 점착제의 특성(예: 고유 점도와 복소 점도를 포함한 유변학적 특성)은 최종 제품의 품질특성에 영향을 줄 수 있다. 점착제 공급업체의 기준은 넓은 경우가 많으므로, 제품 수명주기 동안 입고되는 점착제 원자재는 공급업체 기준 안에서 크게 달라질 수 있다. 예를 들어 TDS의 핵심 생체내 시험(예: 생물학적 동등성(BE), 약동학(PK), 점착 시험)에 사용한 점착제 로트의 유변학적 특성은 공급업체가 이전에 제조한 점착제 로트나 앞으로 제조할 로트와 일치하지 않을 수 있다. 따라서 신청자는 점착제 제조업자에게 과거 유변학 측정값을 요청하여 그 공정 능력과 점착제 유변학적 변동이 최종 제품에 미칠 수 있는 영향을 더 잘 이해하여야 한다. 이는 신청자가 원자재에 대한 내부 관리를 설정하거나 강화할 필요가 있는지 평가하는 데에도 도움이 될 수 있다.

The properties of an adhesive as raw material (e.g., rheology, including intrinsic viscosity and complex viscosity) can impact the final product quality attributes. Adhesive suppliers’ specifications are often wide; thus, adhesive raw material received throughout the life cycle of the product may vary greatly within the adhesive suppliers’ specifications. For example, the rheological properties of the adhesive lots used in the pivotal in vivo trial for TDS (e.g., bioequivalence (BE), Pharmacokinetic (PK), adhesion studies) may not be consistent with the supplier’s previously manufactured adhesive lots or their future adhesive lots. Therefore, applicants should request historical rheology values from the adhesive manufacturer to better understand their process capabilities and the potential influence of variability in the adhesive rheology on the final product. This can further assist applicants in assessing the need to establish or tighten internal controls for the raw material.

TDS 제품의 다른 주요 구성 성분에 대해서도 비슷한 품질특성을 확인·평가하고 적절히 관리하면 수명주기 전반에 걸쳐 TDS의 제품 및 공정 이해가 높아질 것이다.

Identifying, evaluating, and properly controlling similar quality attributes of other key components of TDS products will enhance product and process understanding of the TDS throughout its life cycle.

신청자는 표시 공정이나 인쇄에 쓰는 잉크가 TDS 제품과 상호작용하지 않음을 보증하고 추출물·침출물 시험에서 잉크를 적절히 평가하기 위해, 개발 초기부터 대표 표시를 적용할 것을 권장한다. 식별 표시는 보통 TDS의 지지체 막에 두며, 최소한 제품명과 함량을 포함하여야 한다.

Applicants are encouraged to incorporate a representative label early in development to assure the labeling process or inks utilized for printing do not interact with the TDS product, and to properly assess inks during extractable and leachable studies. The identifying label is typically placed on the backing membrane of TDS and should, at minimum, include the product name and strength.

투명하거나 반투명하거나 사람의 피부색에 맞춘 색의 경피 및 국소 시스템은 환자 몸에서 TDS를 찾기 어렵게 만들 수 있으며, 환자나 보호자가 이전 시스템을 떼지 않고 한 번에 둘 이상을 붙여 투약 오류가 생긴 적이 있다. 투명하거나 반투명한 TDS는 환자에게서 일찍 떨어졌을 때 찾기 어려울 수도 있어, 의료인, 보호자 또는 어린이가 약물에 이차적으로 또는 우발적으로 노출될 가능성을 높인다. 따라서 FDA는 지지체 막에 충분한 대비를 갖고 시스템 부착 기간 동안과 폐기 후에도 계속 보이는 잉크로 인쇄할 것을 권고한다.

Transdermal and topical systems that are clear, translucent, or colored to match human skin tones can make it difficult to find the TDS on the patient, and have led to medication administration errors when patients or caregivers fail to remove old systems and apply more than one system at a time. Clear or translucent TDS may also be difficult to find if they detach prematurely from a patient, thereby increasing the potential for secondary or accidental exposure of the drug to a health care provider, caregiver, or child. Therefore, we recommend the backing membrane be printed with ink that has adequate contrast and remains visible for the duration of system wear and after disposal.

TDS 제품이 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항에서 요구하는 확인과 함량을 갖추고 품질 및 순도 특성을 충족하도록 보장하기 위해, ICH Q8(R2), Q9, Q10¹³에서 다루는 품질 고도화 설계(QbD) 원칙과 의약품 개발 요소를 TDS 수명주기 전반에 적용하여야 한다.

The principles of quality by design (QbD) and elements of pharmaceutical development discussed in ICH Q8(R2), Q9, and Q10¹³ should be applied throughout the TDS life cycle to ensure TDS products have the identity and strength, and meet the quality and purity characteristics required under section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).

TDS는 단일 점착제에 단일 원료의약품을 녹인 단순한 것부터 여러 구성 성분, 여러 점착제, 여러 라미네이트로 된 매우 복잡한 매트릭스까지 다양하다. TDS의 첨가제와 구성 성분에는 다양한 점착 시스템, 투과 촉진제, 속도 조절 막 또는 비속도 조절 막, 가용화제, 가소제/유연제, 점착 부여제가 있을 수 있다.

TDS can be as simple as a single drug substance dissolved in a single adhesive, or highly complex, multi-component, multi-adhesive, multi-laminate matrices. Excipients and components in TDS can include various adhesive systems, permeation enhancers, rate controlling or non-rate controlling membranes, solubilizers, plasticizers/softeners, or tackifiers.

일반 원칙으로서 제품 개발 전략은 QTPP를 달성하면서도 제품 복잡성을 최소화하는 방향이어야 한다. 덜 복잡한 제품은 더 복잡한 제품보다 잠재적 실패 유형이 적을 가능성이 높다. 제품 복잡성이 줄어들면 제품 및 공정 관리를 단순화할 수 있고, 이는 일상적인 상업 생산 중 제조 문제가 생길 위험을 줄일 수 있다.

As a general principle, product development strategies should seek to minimize product complexity while still achieving the QTPP. Less complex products are likely to have fewer potential failure modes than more complex products. Product and process controls can be simplified as product complexity decreases, which can reduce the risk of manufacturing problems occurring during routine commercial manufacture.

체계적인 품질 위해성 평가와 공정 특성 분석은 허용 가능한 CQA를 갖춘 TDS 제품을 생산하기 위해 제조공정 변수에 대한 적절한 관리를 정하는 데 도움이 될 수 있다. 위해성 평가는 원자재 특성, 보관 시간(hold time), 평형화 기간 같은 일부 핵심 물질 특성(CMA)과 핵심공정변수(CPP)의 완건성을 정하는 데에도 도움이 될 수 있다.

Systematic quality risk assessments and process characterizations can support the identification of appropriate controls for manufacturing process variables, in order to produce TDS products with acceptable CQAs. Risk assessments can also help define the robustness of certain critical material attributes (CMAs) and critical process parameters (CPPs), such as raw material characteristics, hold times and equilibration periods.

신청자는 FDA가 신청을 허가할지, 또는 FD&C법 505(d)항¹⁴이나 505(j)항¹⁵에 따라 허가를 거부할 근거가 있는지 충분한 지식을 바탕으로 판단할 수 있도록 상세한 기술 데이터와 정보를 제공하여야 한다. 여기에는 원료의약품에 관한 정보¹⁶와 TDS 제품에 관한 정보¹⁷가 포함된다.

An applicant must provide technical data and information in sufficient detail to permit the Agency to make a knowledgeable judgment about whether to approve the application or whether grounds exist under section 505(d)¹⁴ or 505(j)¹⁵ of the FD&C Act to refuse to approve the application. This includes information about the drug substance¹⁶ and information about the TDS product.¹⁷

다음 항들은 ICH M4Q¹⁸에 기술된 신청서 항목에 포함할 의약품 개발 및 품질 정보에 관한 권고를 신청자에게 제공한다.

The following sections provide recommendations to applicants about pharmaceutical development and quality information to be included in the application sections described in ICH M4Q.¹⁸

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.2항에는 신청서에 명시한 제형, 처방, 제조공정, 용기마개 시스템, 미생물학적 특성, 사용 지침이 TDS 제품의 의도된 용도에 적절함을 입증하기 위해 수행한 시험에 관한 정보가 들어 있어야 한다. 신청자는 다음 사항을 다루어야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.2 of the application should contain information on studies conducted to establish that the dosage form, formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes, and usage instructions specified in the application are appropriate for the intended use of the TDS product. The applicant should address the following:

용매화된 원자재를 사용하는 공정에서는 원자재의 용매 함량 변동을 견딜 수 있도록 배치 조성을 설계하여야 한다. 건조 중 증발을 감안하여 원료의약품 과량과 첨가제 초과량을 배치에 넣을 수 있으나, 그 과량 또는 초과량은 관리하고 공정 개발 시험으로 타당성을 입증하여야 한다. 가교 반응은 완제품의 화학적 조성과 품질에 영향을 주므로, 신청자는 가교 반응이 있으면 이를 기술하여야 한다.

For processes that use solvated raw materials, batch formulas should be designed to tolerate variation in the solvent content of raw materials. Drug substance overages and excipient excesses can be added to a batch to account for evaporation during drying, but the amount of overage or excess should be controlled and justified by process development studies. Applicants should describe any cross-linking reactions since these reactions impact the chemical composition and quality of the finished product.

신청자는 서로 다른 세 개의 라미네이트로 제조한 허가용/제출용 배치의 데이터를 제출하여야 하며, 각 라미네이트는 TDS 제품의 원료의약품, 점착제, 지지체 및/또는 그 밖의 핵심 요소를 서로 다른 로트로 사용하여 만든다. 제조공정이 완건함을 입증하기 위해 출하 및 안정성 검체 채취는 라미네이트의 전체 길이와 폭을 대표하여야 한다.

Applicants should submit data for registration/exhibit batches manufactured from three distinct laminates, where each laminate is made using different lots of drug substance, adhesives, backing, and/or other critical elements in the TDS product. Release and stability sampling should be representative of the full length and width of the laminates to demonstrate that the manufacturing process is robust.

모든 임상 배치(예: 3상, PK, BE, 점착, 자극 및 감작 시험에 쓴 배치)는 공식 안정성 프로그램에 포함하여야 한다.^19,20 신청자는 위약 배치를 포함하여 임상시험과 BE 시험에 사용한 모든 배치의 실제 제조기록서와 시험성적서를 제출하여야 한다. 위약 배치에는 모든 비활성 성분과 구성 성분, 대표 인쇄가 포함되어야 한다.

Any clinical batch (e.g., those used in phase 3, PK, BE, adhesion, or irritation and sensitization studies) should be included in the formal stability program.^19,20 Applicants should provide the executed batch records and certificates of analysis for all batches used in clinical and BE studies, including placebo batches. Placebo batches should include all inactive ingredients and components and representative printing.

신청자는 제조, 가공, 포장, 보관의 각 해당 단계가 끝날 때의 실제 수율, 이론 수율, 이론 수율 대비 백분율을 보고하여야 한다. 이론 수율은 배치마다 사전에 계산하여야 한다. 예를 들어 제조 문제로 코팅 공정이 중단되면 이론 수율은 실제로 코팅한 질량이 아니라 코팅하려던 질량을 기준으로 하여야 한다. TDS 공정의 수율은 다른 많은 의약품 제조공정의 일반적인 수율보다 낮을 수 있다. 그러나 TDS 제출 배치에서 수율이 비정상적으로 낮으면 신청서에서 그 이유를 설명하여야 한다.

Applicants should report the actual yields, theoretical yield, and percentages of theoretical yield from the conclusion of each appropriate phase of manufacturing, processing, packaging, and holding. The theoretical yield should be calculated for each batch prospectively. For example, if a coating process is stopped due to a manufacturing issue, the theoretical yield should be based on the mass that was intended to be coated rather than the mass that was actually coated. The yield for TDS processes may be lower than the usual yield for many other drug manufacturing processes. However, abnormally low yields in the TDS submission batches should be explained in the application.

TDS 제품은 제조공정의 작은 차이에도 민감하므로, 신청서 3.2.P.2.3항에는 임상 배치, BE 배치, 허가용/제출용 배치, 제안 상업용 배치를 비교한 기본 비교표를 넣어야 한다. 이 표에는 배치마다 사용한 제조공정(설비, 제조 규모, CQA에 직접 또는 간접으로 영향을 줄 수 있는 변수 포함)과 핵심 공정 중 시험 결과(시험 절차와 허용기준 명시), 수율, 수량 대조(reconciliation) 데이터를 명시하여야 한다. 이 표에는 제출 자료의 다른 부분에서 참조한 정보로 가는 링크도 넣어야 한다. 또한 이 배치들이 다이 커팅 및 파우치 포장 단계까지 포장을 마쳤는지도 밝혀야 한다.

Because of the sensitivity of TDS products to small differences in manufacturing process, a master table comparing the clinical, BE, registration/exhibit, and proposed commercial batches should be included in section 3.2.P.2.3 of the application. For each batch, this table should specify the manufacturing process used (including equipment, and manufacturing scale, and those parameters that could directly or indirectly impact a CQA), and the results of critical in-process tests (specifying the test procedure and acceptance criteria), yield, and reconciliation data. The table should also include links to any information referenced from other parts of the submission. It should also clarify whether these batches were packaged to completion at the die cutting and pouching stage.

TDS 제형은 고유한 특성이 있으므로, 신약 허가신청과 제네릭의약품 허가신청 모두에서 제품을 충분히 이해하고 있음을 입증하기 위해 전문적인 개발 시험과 평가가 권장된다. 그러한 시험·평가 몇 가지를 아래에서 다룬다.

Because of the uniqueness of the TDS dosage form, specialized developmental studies and evaluations are recommended to demonstrate full product understanding in both new and abbreviated new drug applications. Several such studies/evaluations are discussed below.

피부 투과성은 투과 물질의 열역학적 활동도와 TDS 내 원료의약품의 포화도에 따라 달라진다. TDS 내 원료의약품의 용해도와 포화도를 평가하고, 이것이 TDS 성능에 미치는 영향을 이해하여야 한다.

Skin permeability is a function of permeant thermodynamic activity and degree of saturation of the drug substance in the TDS. The solubility and degree of saturation of the drug substance in the TDS should be evaluated, and their impact on the performance of the TDS understood.

일반적으로 TDS 제품에서 원료의약품의 결정화는 피하여야 한다. 결정화가 일어나면 그것이 TDS의 생체내 성능과 점착에 미치는 영향을 평가하는 시험을 수행하여야 한다.

Generally, crystallization of the drug substance in the TDS product should be avoided. If crystallization occurs, studies should be conducted to assess its impact on the in vivo performance and adhesion of TDS.

원료의약품의 열역학적 안정성을 확인하기 위해 제조와 보관 중 석출 또는 염 형성의 위험을 평가하여야 한다. 서로 다른 염 형태 사이에 평형이 있으면 그 평형에 이르는 동역학을 철저히 규명하여야 한다. 이 평형이 TDS 성능에 미치는 영향은 관련 시험관내 약물 방출, 투과 및/또는 임상 데이터로 평가하여야 한다.

To confirm thermodynamic stability of the drug substance, the risk of precipitation or salt formation during manufacturing and storage should be evaluated. If there is an equilibrium between different salt forms, the kinetics to reach this equilibrium should be thoroughly characterized. The impact of this equilibrium on TDS performance should be evaluated with relevant in vitro drug release, permeation, and/or clinical data.

경피 시스템의 함량은 속도(예: XX mg/day)로 표시하여야 하고, 국소 시스템의 함량은 총 약물 적재량의 백분율로 표시하여야 한다. 경피 시스템의 함량은 PK 데이터 또는 사용한 경피 시스템에 대한 잔류 약물 분석으로 도출하고 뒷받침할 수 있다. 첫 번째 방법은 약물의 절대 생체이용률에서 청소율(Cl) 값을 도출하여 그 값에 정상상태 농도(Css)를 곱하는 것이다. 두 번째 방법은 부착 기간이 끝났을 때 경피 시스템에 남은 약물량을 측정하고 “소모량”을 부착 기간으로 나누는 것이다.

The strength of a transdermal system should be expressed as a rate (e.g., XX mg/day), whereas the strength of a topical system should be expressed as a percent total drug load. For transdermal systems, the strength can be derived from and supported by either PK data or by residual drug analysis performed on used transdermal systems. The first approach involves the derivation of a clearance (Cl) value from absolute bioavailability of the drug and multiplying that by the concentration (Css) at the steady state. The second approach involves the measurement of the amount of drug left in the transdermal systems at the end of the wear period and dividing the “consumed amount” by the wear period.

국소 시스템의 함량은 총 약물 적재량의 백분율로 표시하지만, 잔류 약물 분석은 그래도 수행하여야 한다.

Although the strength of a topical system is expressed as percent total drug load, a residual drug analysis should still be conducted.

FDA 산업계 가이던스 「Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems」(2011년 8월)에 따라, 신청서의 의약품 개발 항에는 TDS 내 잔류 약물량을 뒷받침하기에 충분한 과학적 타당성 근거를 넣어야 한다. 잔류 약물을 완건하게 분석하기 위해 FDA는 다음을 권고한다.

Consistent with FDA guidance for industry Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems (August 2011), scientific justification sufficient to support the amount of residual drug in a TDS should be included in the pharmaceutical development section of the application. To provide a robust analysis of the residual drug, we recommend the following:

절제한 사람 피부를 이용한 체외 투과시험(IVPT)으로 경피 또는 국소 약물 전달의 속도와 정도를 규명할 수 있으며, 그 시험 계획서와 결과를 신청서에 기술하여야 한다. IVPT 모델을 개발할 때에는 다음 요소를 고려하여야 한다.

In vitro permeation testing (IVPT) with the use of excised human skin may be utilized to characterize the rate and extent of transdermal or topical drug delivery, and the study protocols and results should be described in the application. The following factors should be considered during IVPT model development:

IVPT 계획서에는 명목 피부 두께와 그 범위, 피부 장벽 완전성 시험의 세부 사항, IVPT 중 제품 밀폐 여부를 명시하여야 한다. 육안 관찰만으로는 피부의 장벽 완전성을 규명하기에 충분하지 않다. 허용 가능한 장벽 완전성 시험은 삼중수소수 투과, 경피 수분 손실(TEWL) 또는 피부를 가로질러 측정한 전기 임피던스/전도도에 근거할 수 있다. 피부 장벽 완전성 시험에 쓰는 시험 변수와 허용기준은 관련 문헌이나 그 밖의 정보에 근거하여 타당성을 입증하여야 한다.

The IVPT protocol should specify the nominal skin thickness and its range, details of the skin barrier integrity test, and any occlusion of the product during the IVPT. Visual observations alone are not sufficient to characterize the barrier integrity of the skin. Acceptable barrier integrity tests may be based on tritiated water permeation, trans-epidermal water loss (TEWL), or electrical impedance/conductance measured across the skin. The test parameters and acceptance criteria used for the skin barrier integrity test should be justified based on relevant literature references or other information.

IVPT 계획서에는 수용액(receptor solution), 시스템 평형화, 피부 장착과 TDS 적용 절차, 그리고 TDS가 들뜨지 않도록 피부 표면에 고정하는 조치에 관한 세부 사항도 넣어야 한다. FDA는 수용액에 항균제(예: 약 0.1% 아지드화나트륨 또는 약 0.01% 황산겐타마이신)를 넣을 것을 권고한다.

The IVPT protocol should also include details about the receptor solution, system equilibration, procedures for skin mounting and application of the TDS, as well as any measures to secure the TDS on the skin surface to prevent lifting. We recommend that an antimicrobial agent be included in the receptor solution (e.g., ~0.1 percent sodium azide or ~0.01 percent gentamicin sulfate).

IVPT 시험 보고서에는 투여 기간, 검체 채취 기간, 검체 채취 시점, 검체 농도, 항균 성분 농도, 그리고 수용액 내 활성성분의 실측 안정성(해당 온도에서)과 용해도를 넣어야 한다. 시험 보고서에는 피부를 평가한 개인(즉, 피부 공여자)의 수와 처리군별 공여자당 반복 피부 절편 수도 넣어야 한다.

The IVPT study report should include dose duration, sampling duration, sampling time points, concentration of samples, concentration of the antimicrobial component, and the empirical stability (at relevant temperatures) and solubility of the active ingredient in the receptor solution. The study report should also include the number of individuals whose skin was evaluated (i.e., skin donors) and the number of replicate skin sections per donor per treatment group.

IVPT 시험에서 비교하는 모든 처리군은 같은 공여자 집합의 피부 검체에, 처리군별 공여자당 같은 반복 수로 투여하여야 한다. 이러한 변수를 달리하는 것이 시험 설계와 TDS 평가에 꼭 필요한 경우가 아니면, 처리군은 모든 공여자에게서 같은 해부학적 부위의 피부 검체를 사용하여야 한다. 시험 보고서에는 투여 전 평형화된 피부 표면 온도, 실험실의 주변 온도와 상대습도, 그리고 검체 분석 방법(예: HPLC)의 적격성 평가 범위를 넣어야 한다.

All treatment groups compared in an IVPT study should be dosed on the skin samples from the same set of donors, with the same number of replicates per donor per treatment group. These treatment groups should also use the skin samples from the same anatomical site from all donors, unless varying these parameters is essential to the design of the study and the evaluation of the TDS. The study report should include the equilibrated skin surface temperature prior to dose application, and the ambient temperature and relative humidity in the laboratory, as well as the extent of qualification of the sample analytical methods (e.g., HPLC).

모든 TDS는 제품에서 환자에게 옮겨 갈 수 있는 화합물이 있는지 평가하여야 한다. 이 평가에는 USP <1663>과 <1664>에 따른 추출물 및 침출물 평가가 포함되어야 한다.

All TDS should be evaluated for potential compounds that could be transferred from the product to the patient. This evaluation should include assessments of extractables and leachables, consistent with USP <1663> and <1664>.

미국약전(USP)²¹ 일반 정보 <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems의 정의에 따르면, “추출물(extractables)은 실험실 조건에서 의약품 포장/전달 시스템, 포장 구성 요소 또는 포장 재질에서 추출 용매로 방출되는 유기 및 무기 화학물질이다.” 추출 조건은 “포장된 제형의 정상적인 보관·사용 조건을 가속하거나 과장하여야 한다.”

As defined in United States Pharmacopeia (USP)²¹ General Chapter <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, “extractables are organic and inorganic chemical entities that are released from a pharmaceutical packaging/ delivery system, packaging component, or packaging material of construction and into an extraction solvent under laboratory conditions.” The extraction conditions should “accelerate or exaggerate the normal conditions of storage and use for a packaged dosage form.”

USP 일반 정보 <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems의 정의에 따르면, “침출물(leachables)은 정상적인 보관·사용 조건 또는 완제의약품 가속 안정성시험 중에 포장/전달 시스템, 포장 구성 요소 또는 포장 재질에서 포장된 완제의약품으로 침출되어 그 안에 존재하는 외래 유기 및 무기 물질이다.”

As defined in USP General Chapter <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, “leachables are foreign organic and inorganic entities that are present in a packaged drug product because they have leached into the packaged drug product from a packaging/delivery system, packaging component, or packaging material of construction under normal conditions of storage and use or during accelerated drug product stability studies.”

이 가이던스에서 추출성 불순물은 원료의약품과 점착 매트릭스를 제외한 지지체 막, 박리 라이너, 파우치 재질, 인쇄 잉크, 내부 막 및 구성 성분에서 용매계에 의해 끌려 나올 수 있는 화학물질을 말한다. 또한 추출 시험으로 제조공정에서 TDS에 들어온 화합물을 검출할 수 있으며, 이는 TDS 제품의 최종 불순물 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 이 가이던스에서 침출물은 정상적인 보관 조건이나 가속 안정성시험 중에 점착 매트릭스(해당하는 경우 저장소)로 침출되어 포장된 TDS 안에 존재하는 화학물질을 말한다. 이 화합물들은 사용 중 점착 매트릭스(또는 저장소)에서 환자에게 옮겨 갈 수 있다.

In the context of this guidance, extractable impurities are chemical entities that can be drawn out of the backing membrane, release liner, pouching material, printed ink, internal membranes, and components other than the drug substance and adhesive matrix by a solvent system. Additionally, an extraction study can detect compounds introduced into the TDS from the manufacturing process, which can impact the final impurity profile of the TDS product. In the context of this guidance, leachables are chemical entities present in a packaged TDS because they leached into the adhesive matrix (or where applicable, reservoir) under normal conditions of storage or during accelerated stability studies. These compounds may transfer from the adhesive matrix (or reservoir) to the patient during use.

추출물 시험은 침출물 시험 설계에 정보를 제공하는 데 쓰인다. 침출물 데이터는 가능하면 여러 관리 추출 시험 조건에서 얻은 추출물 프로파일과 상관관계를 지어야 한다. 달리 타당성을 입증하지 않는 한, 추출물 시험과 침출물 시험은 모두 제품을 최대 1일 용량으로 사용할 때의 환자 노출과 관련된 수준(예: 만성 사용 의약품에서 일반 변이원성 화합물은 1.5 mcg/day²²)으로 방출될 수 있는 화합물을 검출할 만큼 감도가 충분하여야 한다. 일부 제품은 최대 1일 용량을 위해 TDS를 둘 이상 붙여야 할 수도 있다.

Extractable studies are used to inform the leachable study design. The leachable data should be correlated, if possible, with the extractables profile(s) determined under the various control extraction study conditions. Both extractable and leachable studies should have adequate sensitivity to detect compounds potentially released at a level associated with patient exposure when a product is used at the maximum daily dose (e.g., 1.5 mcg/day for standard mutagenic compounds in a chronic-use drug product²²), unless otherwise justified. For some products, the maximum daily dose may require applying more than one TDS.

잔류 단량체, 개시제 부산물, 알데히드 같은 점착제 불순물은 제품 제조 전에 최고 농도로 존재하므로 추출물이나 침출물로 보지 않는다. 점착제 불순물의 관리는 이 가이던스의 다른 곳(IV. 신청서에 제출할 정보, C. TDS 제품의 관리 참조)에서 다룬다. 다만 침출물 시험은 제안 상업용 제품으로 수행하므로, 아래에서 다루는 침출물 시험을 점착제 불순물 한도의 타당성 입증이나 점착제 불순물에 대한 독성학적 위해성 평가의 일부로 활용할 수 있다.

Adhesive impurities such as residual monomers, initiator byproducts, and aldehydes are not considered extractables or leachables because these impurities are present at peak concentrations before product manufacture. Control of adhesive impurities is discussed elsewhere in this guidance (see section IV. INFORMATION TO BE SUBMITTED IN AN APPLICATION, C. Control of TDS Product). However, the leachable studies discussed below may be leveraged to justify adhesive impurity limits or as part of the toxicological risk assessment for adhesive impurities because a leachable study is performed on the proposed commercial product.

아래에 기술한 추출물·침출물 분석을 돕기 위해, 신청자는 원자재 공급업체에 연락하여 지지체 재질의 잔류 단량체 같은 독성학적 우려가 있는 잠재적 추출물을 확인하여야 한다.

To aid in the extractable and leachable analyses described below, applicants should contact raw material suppliers to identify potential extractables of toxicological concern, such as residual monomers from backing materials.

추출물 시험은 제안 상업용 TDS의 구성 성분에서 나올 수 있는 침출물을 파악하기 위해 의약품 개발 초기에 수행하여야 한다. 이 시험은 지지체 막, 박리 라이너, 속도 조절 막 또는 그 밖의 내부 막, 잉크, 파우치 같은 구성 성분에 대해 수행하여야 한다. 시험 구성 성분은 추출물 수준을 최대화하고 잠재적 침출물을 가능한 한 많이 확인하도록, 극성 범위가 다양한 여러 용매로 강한 실험실 추출 조건에서 추출하여야 한다. 추출물 시험에 쓰는 추출 용매 중 하나는 제안 상업용 점착제 플랫폼의 용매 또는 완성 TDS의 알려진 잔류 용매를 포함하여야 한다. 사용한 용매의 선택은 타당성을 입증하여야 한다.

Extractable studies should be conducted early in the pharmaceutical development process to understand the potential leachables from components of the proposed commercial TDS. These studies should be conducted on components such as backing membrane, release liner, rate controlling or other internal membranes, ink and pouching. The testing components should be extracted in a variety of solvents with a range of polarities under vigorous laboratory extraction conditions to maximize the levels of extractables and identify as many potential leachables as possible. One of the extraction solvents used in the extractable studies should include the solvent of the proposed commercial adhesive(s) platform or the known residual solvents for the finished TDS. The choices of solvents used should be justified.

침출물 시험 조건은 피부의 “최악 조건” 임상 상황(예: 격렬한 운동 중 땀 흘림)을 가능한 한 가깝게 모사하여야 한다. 시험에 선택한 용매/용액(염 농도 등), 온도, 교반 정도, 용매 노출 기간 등은 타당성을 입증하여야 한다. 점착층을 생물학적으로 관련된 용매에 충분히 노출시키기 위해 시험 중에는 시스템에서 박리 라이너를 제거하여야 한다. 이 데이터가 제품의 유효기간에 영향을 줄 수 있으므로, 신청자는 포괄적인 침출물 프로파일을 제공하고 침출물의 경향을 파악하기 위해 여러 시점(예: 0, 6, 12개월)의 침출물 분석을 수행하여야 한다. 신청서 제출 시점에는 가속 및 장기 조건에서 최소 6개월 보관한 여러 배치의 검체로 수행한 침출물 시험 데이터를 제출하여야 한다.

The conditions of the leachable studies should mimic as closely as possible the “worst-case” clinical conditions of the skin (e.g., sweating during rigorous exercise). The solvent/solution selection (such as salt concentrations), temperature, level of agitation, duration of exposure to the solvent, etc., selected for the studies should be justified. The release liner should be removed from the system during the study to adequately expose the adhesive layer to the biologically relevant solvent. Applicants should conduct a multi-timepoint leachable analysis (e.g., 0, 6, 12, months) to provide a comprehensive leachable profile and identify any trends in leachables as these data could impact the shelf life of the product. At the time of application submission, data should be submitted from a leachable study performed on samples from multiple batches stored at a minimum of 6 months under accelerated and long term conditions.

FDA는 안정성시험에 올린 서로 다른 세 개의 TDS 라미네이트로 침출물 시험을 수행할 것을 권고한다.

We recommend conducting leachable studies on the same three distinct laminates of TDS placed on stability testing.

전기담요 같은 외부 열원과, 경우에 따라 격렬한 운동이나 발열로 인한 체온 상승에서 오는 열은 TDS에서의 약물 방출 속도와 피부 안팎으로의 약물 흡수에 영향을 줄 수 있다. FDA는 신청자가 TDS/피부 표면 온도가 높아졌을 때의 TDS 전달 프로파일이 정상 TDS/피부 표면 온도에서의 전달 프로파일과 비교해 어떻게 달라지는지 시험할 것을 권고한다.

Heat from external sources such as a heating blanket, and potentially from a rise in internal body temperature due to strenuous exercise or fever, may affect the rate of drug release from the TDS and the absorption of drug into and through the skin. We recommend that applicants study the impact of an elevated TDS/skin surface temperature on the delivery profile of TDS relative to its delivery profile at a normal TDS/skin surface temperature.

NDA로 제출할 TDS 제품의 경우, FDA는 열 영향 시험을 제안 상업용 제품을 사용한 임상시험의 일부로 수행할 것을 권고한다. 열 영향 시험을 설계할 때에는 적절한 상승 시험 온도, 열 노출 시작 시점, 지속 시간, 주기(있는 경우), 그리고 열 노출 방식(예: 가열 램프, 온열 패드 등) 같은 핵심 요소를 정하여야 한다.

For a TDS product to be submitted in an NDA, we recommend that the heat effect studies be conducted as part of a clinical study using the proposed commercial product. In designing the heat effect studies, critical factors such as appropriate elevated test temperature(s), heat exposure onset time(s), duration(s), and cycles (if any), as well as mechanisms of heat exposure (e.g., heating lamp, heating pad, etc.) should be identified.

ANDA로 제출할 TDS 제품의 경우, 신청자는 고온 조건에서 사용한 시험 TDS가 참조(R) TDS보다 약물 전달을 증가시키는지 평가하여야 한다. ANDA 신청자는 여러 개인(공여자)의 피부를 사용하고 공여자별, 처리별(시험 대 R), 온도 조건별로 여러 반복 확산 셀을 평가하여, 정상 온도와 고온에서 시험 TDS와 R TDS의 약물 전달 특성을 비교한 IVPT 시험 결과를 제출하여야 한다. 의미 있는 데이터를 얻으려면 공여자 수와 처리별·온도 조건별 공여자당 반복 수가 충분한 IVPT 시험이 권장된다. 공여자가 4명 미만이고 처리별·온도별 공여자당 반복이 4회 미만인 시험은 해석하기 어려울 수 있다.

For a TDS product to be submitted in an ANDA, the applicant should evaluate whether the test TDS, used under elevated temperature conditions, increases drug delivery compared to the reference (R) TDS. The ANDA applicant should provide the results of an IVPT study comparing the drug delivery characteristics for the test TDS and the R TDS at normal and elevated temperatures using skin from multiple individuals (donors), with multiple replicate diffusion cells evaluated per donor, per treatment (test versus R), and per temperature condition. An IVPT study with a sufficient number of donors and replicates per donor per treatment per temperature condition is recommended to obtain meaningful data. A study with fewer than four donors and four replicates per donor per treatment per temperature may be difficult to interpret.

FDA는 다음의 기준 및 고온 조건에서 시험 TDS와 R TDS를 병행 평가하고 비교할 것을 권고한다.

We recommend a parallel evaluation and comparison of the test and R TDS under the following baseline and elevated temperature conditions:

순환 수조의 설정 온도가 TDS/피부 표면에서 목표 온도를 낸다고 가정해서는 안 된다. TDS/피부 표면 온도는 적외선 온도계나 다른 온도 프로브로 직접 측정하여야 한다. 7일 부착 TDS의 시험 기간은 표시된 부착 기간 전체를 포함할 필요는 없다. 기준 조건에서 최고 약물 전달 속도에 도달하기에 충분하다면 48시간 또는 72시간 동안 IVPT 시험을 수행하는 것으로 충분할 수 있다. 또는 신청자는 해당 TDS 제품이나 적응 환자 집단에서 최악 시나리오를 나타내는 다른 고온 노출 조건이나 시나리오를 평가하는 것의 타당성을 입증할 수 있다.

It should not be assumed that a set temperature for a circulating water bath will provide the target temperature at the TDS/skin surface. The TDS/skin surface temperature should be directly measured using an infrared thermometer or other temperature probe. The study duration for a 7-day wear TDS need not encompass the entire labeled duration of wear. It may be adequate to perform an IVPT study for a 48 or 72 hour duration, if that duration is sufficient to reach the peak drug delivery rate under baseline conditions. Alternatively, an applicant may justify evaluating other conditions or scenarios of exposure to elevated temperatures that represent the worst-case scenario for a given TDS product or indicated patient population.

많은 TDS 제형은 복잡하여 점착 매트릭스가 진용액을 이루지 못하고 분산계의 형태를 띠는 경우가 많다. 매트릭스 안에서 분산계 같은 시스템의 재배열이 시간이 지나며 일어나면 점착 부족이나 약물 전달·방출의 변화로 이어질 수 있다. 따라서 TDS 제형, 원료의약품과 첨가제가 점착 매트릭스 안에 분산된 방식, 그리고 제품 출하부터 유효기간까지 매트릭스가 시간에 따라 변하는 경향을 잘 이해하는 것이 중요하다. 그러므로 고배율 현미경, 원소 매핑 또는 그 밖의 적절한 도구로 개발 배치의 유효기간 동안 TDS 매트릭스의 표면 및 단면 변화를 평가하면 유용한 정보를 얻을 수 있다. 이 도구들이 모든 TDS에 적절하지는 않을 수 있으므로, 신청자는 사용한 도구의 과학적 타당성 근거를 제시하여야 한다.

Due to complexities of many TDS formulations, adhesive matrices often do not form true solutions, rather they manifest as dispersions. If rearrangements of the dispersed-like system occur over time within the matrix, they can possibly lead to lack of adhesion or changes in drug delivery and release. As such, it is important to have a good understanding of the TDS formulation, the way the drug substance and excipients are dispersed within the adhesive matrix, and the tendency of the matrix to change over time from product release through its expiry period. Therefore, it is informative to assess surface and cross-sectional changes in the TDS matrix throughout the shelf life of the developmental batches using high-powered microscopy, elemental mapping, or other appropriate tools. These tools may not be appropriate for every TDS; applicants should provide a scientific justification for the tools used.

이러한 평가는 제품과 공정을 포괄적으로 이해하고, 품질 관련 위험을 줄이며, TDS가 유효기간 동안 필요한 품질특성을 충족함을 보증하는 데 도움이 될 것이다.

These assessments will help achieve comprehensive understanding of product and process, mitigate quality-related risks, and assure that the TDS meets the requisite quality attributes through its expiry period.

스케일업 제안과 그 밖의 공정 변경은 최초 NDA 또는 ANDA에서 제안할 수 있으나, 이러한 변경을 뒷받침하는 데 필요한 추가 정보의 수준은 일반적으로 그 변경이 제품 품질에 나쁜 영향을 줄 위험에 비례한다. 일반적으로 TDS는 처방과 제조공정의 작은 변경에도 민감하므로, 핵심 임상시험을 수행한 뒤의 TDS 변경은 가능하면 피하여야 한다.

Scale-up proposals and other process changes may be proposed in an original NDA or ANDA, but the level of additional information needed to support these changes will generally be commensurate with the risk of the change to adversely impact product quality. In general, changes to TDS after the conduct of pivotal clinical studies should be avoided when possible because of the sensitivity of TDS to small changes in formulation and manufacturing process.

위험이 낮은 변경은 갱신한 기본 제조기록서와 배치 조성으로 충분히 뒷받침할 수 있다. 예로는 설계와 작동 원리가 같은 설비를 사용한 용매 기반 및 수성 혼합물의 10배 이내 스케일업, 또는 설계와 작동 원리가 같은 컨버팅 및 파우치 포장 설비로의 변경 제안이 있다.

Low-risk changes may be adequately supported with updated master batch records and batch formulas. Examples include scale-up of solvent-based and aqueous mixtures within a factor of 10 using equipment of the same design and operating principles, or proposing a change to converting and pouching equipment of the same design and operating principle.

위험이 중간인 변경은 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하기 위해 추가 개발 시험과 상업용 규모 배치의 안정성 데이터가 필요할 수 있다. 그러한 변경의 예로는 핫멜트 혼합물의 10배 이내 스케일업, 스크루 기반 혼합 공정의 스케일업, 설계와 작동 원리가 같은 코팅/건조/라미네이션 설비로의 변경이 있을 수 있다.

Moderate-risk changes may warrant additional developmental studies and stability data on commercial scale batches to demonstrate that they will not result in an adverse impact on the quality of the product. Examples of such changes may include scale-up of hot-melt mixtures within a factor of 10, scale-up of screw-based mixing processes, and changes to coating/drying/laminating equipment of the same design and operating principle.

품질에 높은 위험을 주는 변경은 추가 생체내 시험이 필요할 수 있다. 설계와 작동 원리가 다른 설비를 도입하도록 제조공정을 변경하는 것이 그 예이다.

Changes that pose a high risk to quality may warrant additional in vivo studies. An example is changing the manufacturing process to incorporate equipment of a different design and operating principle.

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.3항에는 TDS 제품을 어디서 어떻게 제조할지에 관한 정보가 들어 있어야 한다. 배치 조성과 제조공정 및 공정 관리에 대한 기술을 제출하여야 한다. 설비, 운전 조건, 공정 관리에 대한 기술을 포함한 제안 생산 공정의 상세 흐름도도 제출하여야 한다.²³

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.3 of the application should contain information about where and how the TDS product will be manufactured. The batch formula and a description of the manufacturing process and process controls should be provided. A detailed schematic diagram of the proposed production process, including descriptions of the equipment, operating conditions, and process controls, should also be provided.²³

공정 개발 중에 신청자는 TDS 제품 CQA에 영향을 줄 가능성이 있는 공정 변수를 확인하여야 한다. 이러한 공정 개발 시험은 제품 수명주기 후반의 상업용 공정 적격성 평가와 지속적 공정 확인에 정보를 제공한다.

During process development, the applicant should identify process variables that have a potential to impact TDS product CQAs. These process development studies inform commercial process qualification and continued process verification later in the product life cycle.

일반적인 TDS 제조 단계/단위 공정을 아래에 나열하였다(망라한 목록은 아니다). 이러한 단계를 포함하는 공정에서 신청자는 아래 고려사항, 구체적으로는 해당 공정이 영향을 줄 수 있는 CQA와 각 공정의 산출물에 영향을 줄 수 있는 관련 공정 변수 및 물질 특성을 다루면서, 각 공정과 관련 관리를 어떻게 개발했는지 기술하여야 한다.

Typical TDS manufacturing steps/unit operations are listed below (a non-exhaustive list). For processes that incorporate these steps, the applicant should describe how each operation and associated controls were developed, addressing the considerations below, specifically, the CQAs that may be impacted by the operation, and the relevant process parameters and material attributes that may impact the output of each operation:

TDS의 공정 관리(IPC)는 관리전략에서 빠질 수 없는 부분이다. 제안 IPC에 대한 기술은 다음 사항을 다루어야 한다.

In-process controls (IPCs) for TDS are an integral part of the control strategy. The description of the proposed IPCs should address the following:

신청서의 3.2.P.5항에는 TDS 제품의 관리에 관한 다음 정보가 들어 있어야 한다.

Section 3.2.P.5 of the application should contain the following information on control of the TDS product:

TDS 기준에 보통 포함되는 CQA:

Typical CQAs included in TDS specification:

제안 분석절차는 FDA 시험실에서 검토하고 재현할 수 있을 만큼 상세하게 문서화하여야 한다. 경우에 따라 상류 관리로 제품 배치가 기준에 기재된 CQA를 충족함을 확인할 수 있으면, 그 특성은 배치마다 출하 시 시험하지 않아도 되지만 기준에 그렇게 표시하여야 한다.²⁶ 이러한 접근 방법을 쓰는 관리전략을 제안하는 신청자는 타당성 근거를 제시하여야 한다.

The proposed analytical procedures should be documented in sufficient detail that they can be reviewed and reproduced in FDA laboratories. In some cases, if upstream controls can be used to confirm that a batch of product meets a CQA listed on the specification, that attribute may not need to be tested at release for every batch, but should be indicated as such on the specification.²⁶ Applicants proposing a control strategy using such an approach should provide justification.

TDS에 일반적인 CQA와 관련된 방법과 기준 일부를 아래에 기술한다.

Some of the methods and criteria associated with CQAs typical for TDS are described below.

점착제에는 잔류 단량체, 개시제 부산물, 알데히드 등이 들어 있을 수 있다. 이 화합물 중 일부는 신경독성(예: tetramethylsuccinonitrile) 또는 변이원성(예: crotonoaldehyde)으로 분류되므로 그 안전성을 평가하여야 한다. 일부 불순물은 공급업체가 제공하는 시험성적서에 보고되지 않을 수 있으므로, 제조업자는 원자재 공급업체에 연락하여 선택한 점착제 원자재와 모든 잠재적 불순물을 논의할 것을 권장한다. 신청자는 원자재에서 생기는 잠재적 불순물을 신청서에서 논의하여야 한다. 독성학적으로 관련이 있는 불순물에 대해서는 관리전략을 수립하고 타당성을 입증하여야 한다. 관리전략에는 원자재 단계의 시험, 제조공정이 우려 불순물을 일관되게 제거할 수 있음을 입증하는 것, 최종 라미네이트의 시험, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다.

Adhesives may contain residual monomers, initiator byproducts, aldehydes, etc. The safety of these compounds should be assessed, as some of these compounds are classified as neurotoxic (e.g., tetramethylsuccinonitrile) or mutagenic (e.g., crotonoaldehyde). Manufacturers are encouraged to contact the raw material suppliers to discuss the selected adhesive raw material and all potential impurities, as some impurities may not be reported on the certificates of analysis provided by the supplier. Applicants should discuss the potential impurities arising from the raw material in the application. A control strategy for any impurity of toxicological relevance should be established and justified. The control strategy may include testing at the raw material stage, demonstrating that the manufacturing process is capable of consistently removing the impurities of concern, testing of the final laminate, or a combination of the above.

제조공정이 우려 불순물을 일관되게 제거하는 능력에 근거한 관리전략을 뒷받침하려면, 신청자는 같은 배치의 원자재 내 수준과 비교하여 최종 라미네이트(또는 완제품)에서 불순물 수준이 감소했음을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다.

To support a proposed control strategy based on the capability of the manufacturing process to consistently remove any impurities of concern, applicants should provide data to demonstrate a reduction in the level of the impurity in the final laminate (or finished product) compared to the level in the same batch of raw material.

이 데이터는 제조공정이 불순물을 제거하는 효과를 정량적으로 입증하고, 최종 제품이 아니라 원자재의 수준에 근거하여 점착제 불순물의 관리를 설정하는 데 필요하다.

These data are necessary to quantitatively demonstrate effectiveness of the manufacturing process in removing the impurity and to establish controls for adhesive impurities based on levels in the raw material rather than on the final product.

신청자는 침출액에서 점착제 불순물을 시험함으로써 이 가이던스의 의약품 개발 항에서 다룬 침출물 시험을 활용하는 것을 고려할 수 있다. 침출물 정보는 불순물 한도의 독성학적 타당성 근거를 제시하는 데 쓰거나 독성학적 위해성 평가의 일부로 포함할 수 있다.

Applicants may consider leveraging the leachable study discussed in the pharmaceutical development section of this guidance by testing adhesive impurities in the leachate. The leachable information can be used to provide toxicological justification for impurity limits or the information can be included as part of the toxicological risk assessment.

TDS 기준에는 제제 단위의 함량균일성 시험과 허용기준을 넣어야 한다. 완성 TDS를 사용자가 잘라 쓰도록 설계했다면, 한 단위에서 잘라 낸 조각 사이의 균일성도 입증하여야 한다.

TDS specifications should include a test and acceptance criterion for content uniformity for the dosage units. If the finished TDS is designed to be cut by the user, uniformity should also be demonstrated among pieces cut from a single unit.

약물 전달을 이루거나 유지하기 위해 투과 촉진제를 쓰는 제품은 출하 시와 안정성 기간 내내 투과 촉진제의 시험과 허용기준을 포함하여야 한다. 특정 투과 촉진제의 일반적인 범위보다 넓은 허용기준은 체외-체내 상관관계가 없을 경우 생체내 타당성 근거가 필요할 수 있다.

Products that utilize permeation enhancers to establish or maintain drug delivery should include a test and acceptance criterion for permeation enhancers at release and throughout stability. An acceptance criterion that is wider than the typical range for a particular permeation enhancer may require in vivo justification in the absence of an in vitro in vivo correlation.

현재 이용할 수 있는 방법으로는 시험관내 점착 시험이 생체내 점착과 상관관계가 없지만, 시험관내 점착 시험은 품질관리(QC) 목적으로 유용할 수 있다. 시험관내 점착 시험에는 박리 점착력, 박리 라이너 제거, 택, 전단(동적 또는 정적)이 포함되어야 한다.²⁷ 각 시험에는 여러 방법과 서로 다른 실험 변수가 있다.

Using currently available methods, in vitro adhesion testing does not correlate to in vivo adhesion, but in vitro adhesion testing can be useful for quality control (QC) purposes. In vitro adhesion testing should include peel adhesion, release liner removal, tack, and shear (dynamic or static).²⁷ There are multiple methods and different experimental parameters for each of the tests.

박리 점착력 시험은 표준 시험판(예: 연마한 스테인리스강)에 붙인 TDS를 떼어 내는(peel away) 데 필요한 힘을 측정한다. 박리 점착력 측정은 체류 시간, 기재(예: 스테인리스강, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)), 박리 각도, 박리 속도 같은 시험 변수의 영향을 받는다.

The peel adhesion test measures the force required to remove (peel away) a TDS that has been applied to a standard test panel (e.g., polished stainless steel). The measurement of peel adhesion is influenced by the test parameters such as dwell time, substrate (e.g., stainless steel, high density polyethylene (HDPE)), peel angle, and peel speed.

박리 라이너 박리 시험은 TDS를 박리 라이너에서 분리하는 데 필요한 힘을 측정한다. 박리 라이너 박리 측정은 박리 각도와 박리 속도 같은 실험 변수의 영향을 받는다.

A release liner peel test measures the force required to separate a TDS from its release liner. The measurement of release liner peel is influenced by experimental parameters such as peel angle and peel speed.

프로브 택 시험은 시험 프로브를 TDS의 점착제에서 분리하는 데 필요한 힘을 측정한다. 택 측정은 접촉 면적, 접촉 압력, 접촉 시간(또는 체류 시간), 분리 속도 같은 시험 변수의 영향을 받는다.

The probe tack test measures the force required to separate the test probe from the adhesive of the TDS. Tack measurement is influenced by the test parameters such as the contact area, the contact pressure, the time of contact (or dwell time), and rate of separation.

전단 시험에는 동적 시험과 정적 시험의 두 범주가 있다. 동적 시험에서는 표준 시험판(예: 연마한 스테인리스강)에서 TDS를 잡아당긴다. 체류 시간, 속도, 시험판 종류, 파괴 양상, 검체 크기가 동적 전단 시험에서 보고하는 일반적인 시험 변수이다. 정적 전단 시험에서는 TDS 검체를 수직에서 2° 기울어진 시험판에 붙이고, TDS에 매단 일정 무게(예: 1000 g)로 검체에 전단력을 가하여, 표준 하중에서 TDS의 표준 면적이 스테인리스강 시험판에서 떨어지는 데 걸리는 시간을 측정한다. 체류 시간, 사용한 무게, 시험판 종류, 파괴 양상, 검체 크기가 정적 전단 시험에서 보고하는 일반적인 시험 변수이다. TDS 검체가 시험판에서 떨어지는 데 걸린 시간도 보고한다.

There are two categories of shear testing, namely dynamic and static. In the dynamic test, the TDS is pulled from a standard test panel (e.g., polished stainless steel). Dwell time, speed, type of test panel, mode of failure, and sample size are the typical test parameters reported for the dynamic shear test. In the static shear test, the TDS sample is applied to a test panel that is at an angle 2° from the vertical, and the sample is subjected to a shearing force by a means of a given weight (e.g., 1000 g) suspended from the TDS; the time required to detach a standard area of the TDS from a stainless steel test panel under a standard load is measured. Dwell time, weight used, type of test panel, mode of failure, and sample size are the typical test parameters reported for the static shear test. The time taken for the TDS sample to detach from the test panel is also reported.

콜드 플로는 점착 매트릭스가 지지체 막의 가장자리 밖으로 또는 박리 라이너의 절개선을 통해 서서히 흘러나오거나 스며 나오는 현상이다. 콜드 플로는 TDS, 박리 라이너, 파우치 또는 일회용 필름(슬립 시트나 보호 필름이라고도 하며, 지지체 위 필름과 박리 라이너 위 필름 등)에 나타날 수 있다. 콜드 플로를 정량적으로 평가하는 방법은 의미 있는 측정값을 줄 수 있으나, 파우치에서 TDS를 꺼내거나 TDS에서 보호 필름을 떼어 내는 어려움은 나타내지 못할 수 있다. TDS의 가장 정확한 콜드 플로 평가는 제품 특이적인 정량적 방법과 정성적 방법을 조합하여 얻을 가능성이 높다.

Cold flow is the creeping or oozing of the adhesive matrix beyond the perimeter of the backing membrane or through the release liner slit. Cold flow may be present on the TDS, release liner, pouch, or disposable films (sometimes termed slip sheets or protective films, such as a film over the backing and a film over the release liner). Though a quantitative method of assessing cold flow can provide a meaningful measurement, it may not describe the difficulty in removing the TDS from the pouch or the protective films from the TDS. The most accurate cold flow assessment for TDS will likely come from a combination of product-specific quantitative and qualitative methods.

시험 방법은 판별력이 있고 과학적으로 타당하여야 한다. 제조업자는 제품 개발 연구로 뒷받침되는 타당성 근거와 함께 제품 특이적인 허용기준을 제안하여야 한다.

The test methods should be discriminating and scientifically justified. Manufacturers should propose product-specific acceptance criteria with justification supported by product development research.

USP 일반시험법 <724>는 시험관내 방출 시험에 쓰는 장치와 장치별 허용기준을 기술하지만, 방법 개발과 밸리데이션은 다루지 않는다. TDS의 시험관내 방출 시험에 관한 일반 권고를 방법 설계와 밸리데이션 고려사항과 함께 아래에 기술한다.

USP General Chapter <724> describes the apparatuses to use for in vitro release testing and the acceptance criteria for each apparatus; however, method development and validation is not addressed. General recommendations for in vitro release testing of TDS are described below along with considerations for method design and validation.

TDS 제품의 시험관내 약물 방출 시험은 보통 패들 오버 디스크(장치 5), 실린더(장치 6), 왕복 홀더(장치 7) 같은 특정한 적격성 평가된 장치를 사용하여 수행한다.

In vitro drug release testing of TDS products is typically performed using specific, qualified apparatus such as: Paddle over Disk (Apparatus 5), Cylinder (Apparatus 6), or Reciprocating Holder (Apparatus 7).

TDS 제품의 NDA 또는 ANDA 제출 자료에는 제안 약물 방출 방법과 허용기준을 뒷받침하는 완전한 정보/데이터를 담은 방법 개발 및 밸리데이션 보고서를 포함하여야 한다.

The NDA or ANDA submission for the TDS product should include a method development and validation report with complete information/data supporting the proposed drug release method and acceptance criteria.

방법 개발 및 밸리데이션 보고서에는 그 방법이 배치 출하와 안정성시험에 적절한지 제대로 평가할 수 있도록 충분한 세부 사항과 데이터를 넣어야 한다. 방법 개발 중 평가할 변수의 예로는 USP 장치/기타 설비의 선택, 약물 방출 매질, 회전 또는 교반 속도, 온도, pH, 싱크 조건, 계면활성제 사용, 그 밖의 시험 기술적 측면이 있다. 시험관내 약물 방출 방법은 단순하고, 신뢰할 수 있고, 재현성 있고, 판별력 있고, 완건하여야 한다. 신청자는 가능한 한 많은 약물을 방출시키는 방법을 개발하도록 노력하여야 한다.

Sufficient detail and data should be included in the method development and validation report so the adequacy of the method for batch release and stability testing can be properly assessed. Examples of parameters to evaluate during method development include selection of USP apparatus/other equipment, drug release medium, rotation or agitation speed, temperature, pH, sink conditions, use of a surfactant, and other technical aspects of the test. An in vitro drug release method should be simple, reliable, reproducible, discriminating, and robust. Applicants should strive to develop a method that releases as much drug as possible.

보고서의 밸리데이션 부분에는 i) 선택한 방법의 판별력, ii) 약물 방출 방법의 밸리데이션, iii) 약물 방출 검체를 정량하려고 선택한 분석 방법의 밸리데이션/검증에 관한 완전한 정보/데이터를 넣어야 한다. 선택한 방법은 핵심공정변수와 처방 구성 성분에 의미 있는 변동을 의도적으로 주어 제조한 TDS의 방출 프로파일을 구별할 수 있어야 한다. 밸리데이션 데이터는 TDS의 여러 함량에 걸쳐 비례적인 약물 방출에 대한 방법의 범위와 감도를 입증하여야 한다. 또한 밸리데이션 데이터는 같은 배치의 여러 런에 걸친 약물 방출 방법의 재현성과 완건성, 즉 수용 매질 온도, 패들 속도, 그 밖의 방법 변수의 변화에 영향받지 않는 능력을 입증하여야 한다.

The validation section of the report should include complete information/data regarding: i) the discriminating ability of the selected method, ii) the validation of the drug release methodology, and iii) the validation/verification of the analytical method selected to assay the drug release samples. The selected method should be able to differentiate the release profiles of TDS that are intentionally manufactured with meaningful variations in critical process parameters and formulation components. Validation data should demonstrate the range and sensitivity of the method for proportional drug release across different strengths of the TDS. In addition, validation data should demonstrate reproducibility of the method for drug release across different runs of the same batch and its robustness, i.e., its capacity to remain unaffected by changes in receptor medium temperature, paddle rate, and other method parameters.

시험관내 약물 방출 시험의 허용기준은 바이오 배치(예: BE, PK, 임상), 허가용/제출용 배치, 상업용 배치(있는 경우)의 데이터를 포함한 제안 TDS 제품의 배치 출하 데이터에 근거하여야 한다. 시험관내 약물 방출 시험의 허용기준을 정하려면, 연속 세 시점(2시간마다 검체 채취)에서 약물 방출이 더 늘지 않을 때까지 데이터를 수집하여 완전한 약물 방출 프로파일을 확립하여야 한다. TDS 제품의 약물 방출 프로파일은 보통 초기, 중기, 말기 단계를 포함하므로, 허용기준을 정하려면 단계마다 최소 한 개의 검체 채취 시점이 있어야 한다. 약물 방출 데이터는 시간에 따른 누적 약물 방출 백분율로 보고하여야 한다. 각 특정 시점의 허용기준 범위는 그 시점에서 얻은 약물 방출 데이터를 사용하여 방출된 약물의 평균 백분율 값 ± 10%에 근거하여야 한다.

The acceptance criteria for the in vitro drug release test should be based on the proposed TDS product batch release data, including data from bio-batches (e.g., BE, PK, Clinical), registration/exhibit batches, and commercial batches (if available). To set the acceptance criteria for the in vitro drug release test, a complete drug release profile should be established by collecting data until there is no increase in drug release over three consecutive time points (sampling every 2 hours). The drug release profile of TDS products typically encompasses initial, middle, and terminal phases; thus, for setting the acceptance criteria, there should be at least one sampling time point covering each phase. The drug release data should be reported as the cumulative percent of drug being released with time. The acceptance criteria range for each specific timepoint should be based on the mean percentage value of drug released ± 10 percent using the drug release data generated at these times.

백분율은 TDS 제품의 표시 함량을 기준으로 정하여야 한다. 약물 방출이 100% 미만이지만 연속 세 검체 채취 시점에서 약물 증가가 관찰되지 않으면(즉, 불완전한 약물 방출), 시간에 따른 약물 방출 백분율을 추정할 때 평탄부에 도달한 약물량을 100%로 보아야 한다.

The percentage should be determined based on the TDS product’s label claim. If less than 100 percent drug is released, but no drug increase is observed over three consecutive sampling timepoints (i.e., incomplete drug release), the amount of drug reached at the plateau should be considered 100 percent for the purposes of estimating the percent of drug release over time.

승인된 체외-체내 상관관계 모델로 뒷받침되면 약물 방출 시험의 허용기준 범위를 더 넓게 하는 것도 허용될 수 있다.

Wider acceptance criteria range for the drug release test may be acceptable if they are supported by an approved in-vitro in-vivo correlation model.

TDS 안에 결정이 있거나 시간이 지나며 약물이 결정화하면 제품 성능에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 따라서 출하 시와 안정성시험에서 결정이 없음을 확인하는 시험과 허용기준을 설정하는 것이 중요하다. 단순 육안 계수보다 현미경 및 광도 측정 방법이 바람직하다. 일부 제품은 현탁 상태로 설계된다는 점을 알고 있으나, 이러한 설계라고 해서 결정 기준이 필요 없는 것은 아니다. 현탁 제품도 약물 전달이나 제품의 점착 특성에 영향을 줄 수 있는 결정 증식을 막기 위한 시험과 허용기준을 포함하여야 한다.

The presence of crystals or crystallization of the drug in the TDS over time can negatively impact the product performance. Therefore, it is important to establish a test and acceptance criteria to confirm the absence of crystals to be used at release and on stability. Microscopic and photometric methods are preferred rather than a simple visual count. It is recognized that some products are designed to be suspensions, however, this design does not preclude the need for a crystal specification. Suspension products should still include tests and acceptance criterion to ensure against crystal propagation, which may impact drug delivery or adhesion properties of the product.

TDS의 파우치는 제품의 안정성과 완전성에 핵심적이다. 완제품 기준 충족을 보증하는 다른 접근 방법에 대한 타당성 근거를 제시하지 않는 한, 파우치 완전성 시험은 완제품 출하의 일부로 수행하여야 한다.

The pouch for a TDS is critical to the stability and integrity of the product. Pouch integrity testing should be conducted as part of finished product release unless justification is provided for an alternative approach that assures the finished product specification is met.

ICH Q1A와 ICH Q1B²⁸에서 다루는 원료의약품과 완제의약품의 표준 공식 안정성시험 및 광안정성시험에 더하여, TDS 신청자와 제조업자는 온도 일탈, 동결/해동 및/또는 결정 씨앗 첨가(seeding)를 포함하는 가혹 조건에서 안정성시험을 수행하여야 한다. 이러한 추가 시험은 결정 형성과 성장 같은 일부 제품 품질 문제를 다루기 위한 것이다. 또한 지지체 막의 불투명도, 부착 기간, 사용 중 예상되는 빛 노출에 따라 일부 TDS 제형에서는 사용 중 광안정성시험을 수행하는 것이 적절할 수 있다.

In addition to the standard battery of formal stability and photostability studies for drug substance and drug products discussed in ICH Q1A and ICH Q1B,²⁸ TDS applicants and manufacturers should conduct stability studies under challenge conditions that include temperature excursions, freeze/thaw, and/or crystal seeding. These additional studies are intended to address certain product quality issues such as crystal formation and growth. Moreover, in-use photostability testing may be appropriate to conduct for certain TDS formulations, depending on backing membrane opacity, duration of wear, and its expected exposure to light when in use.

생체내 점착 시험은 제안 상업용 제품의 CQA인 점착을 가장 잘 예측한다. 신청자는 TDS의 점착 특성을 최적화하려고 합리적인 노력을 기울였음을 입증하여야 한다. 이 최적화는 부착 기간 내내 전체 표면적이 피부에 일관되고 균일하게 점착되도록 점착성, 응집성, 안정성 같은 특성의 균형을 맞추어야 한다. 신청자는 TDS의 점착 특성을 평가하는 포괄적인 전략을 세워야 한다. TDS의 적절한 점착을 입증하려면 생체내 점착 시험이 필요하다. 따라서 가능한 경우, 예컨대 NDA의 유효성 시험에서는 실제 사용 중 제품 점착 성능을 기록한 시험대상자 일지를 사용하여야 한다. 이 정보는 아래와 다른 가이던스에 기술된 시험에서 수집한 점착 데이터를 보강한다.²⁹

In vivo adhesion studies provide the greatest prediction of adhesion, a CQA, for a proposed commercial product. Applicants should demonstrate that reasonable efforts were made to optimize adhesive characteristics of the TDS. This optimization should balance properties such as adhesiveness, cohesiveness, and stability to ensure a consistent and uniform adhesion of its entire surface area to the skin for the entire duration of wear. Applicants should develop a comprehensive strategy for assessing the adhesive attributes of the TDS. In vivo adhesion studies are necessary to demonstrate adequate adhesion of the TDS. Therefore, when possible, such as in efficacy studies for an NDA, subject diaries describing the actual in-use product adhesion performance should be used. This information bolsters adhesion data collected from the studies described below and in other guidances.²⁹

TDS의 점착 특성 분석은 표시기재(labeling)에 적힌 사용법이 입증됨을 보여 주어야 한다. 예를 들어 TDS를 목욕과 샤워 중에도 붙이고 있도록 의도했다면, 신청자는 이처럼 부수적으로 물에 노출되는 동안과 그 뒤에도 TDS가 계속 점착되어 있음을 입증하여야 한다. 생체내 점착 평가 중에는 가장자리를 테이프로 붙이거나 오버레이를 쓰는 등의 제품 보강이나, 목욕 중 제품이 물에 닿지 않도록 가리는 것을 허용하지 않아야 한다.

Characterization of the adhesive properties of a TDS should demonstrate that the labelled uses are substantiated. For example, if the TDS is intended to be worn during bathing and showering, applicants should demonstrate that the TDS will continue to adhere during and after such incidental exposure to water. Product reinforcement, such as taping the edges or use of overlays, or occluding the product from water during bathing should not be permitted during the in vivo adhesion evaluation.

FDA는 TDS의 점착을 평가할 때, 각 점수가 TDS의 점착 표면적의 특정 범위에 해당하는 다음과 같은 5점 수치 척도를 사용할 것을 권고한다.

We recommend that when assessing the adhesion of a TDS, applicants use a 5-point numerical scale in which each score corresponds to a specified range of adhered surface area of the TDS, as follows:

또한 다음 정보를 수집하여야 한다.

Additionally, the following information should be collected:

TDS 보관 조건은 안정성 데이터로 뒷받침하고 표시에 기재하여야 한다. 일반적으로 FDA는 TDS를 관리된 실온에서 보관할 것을 권고한다. 온도 일탈을 허용한다면 표시에 적어야 한다. TDS의 안전성, 유효성, 품질을 지키는 데 필요하다면 TDS를 파우치 밖에 보관하지 말라는 내용도 표시에 적어야 한다.

TDS storage conditions should be supported by stability data and stated in the label. Generally, we recommend controlled room temperature for the storage of TDS. Excursions, if permitted, should be indicated on the label. The label should also state that TDS should not be stored outside of the pouch if that is necessary to preserve the safety, efficacy, and quality of the TDS.

경피 및 국소 전달 시스템에는 사용 후에도 전달 시스템 안에 잔류 약물이 남아 있는 경우가 많다. 약물의 치료적 성질과 의도하지 않은 노출로 생길 수 있는 이상사례를 고려하여, 제품 폐기 지침을 표시기재에 명확히 제시하여야 한다. 폐기 과정은 잔류 약물이 환경 및/또는 다른 사람에게 노출되지 않도록 하는 것이 중요하다. 제품 특성에 따라서는 어린이와 보호자에게 노출되어 안전성에 중대한 결과가 생기는 것을 막기 위한 특별 지침이 필요할 수 있다.

Transdermal and topical delivery systems often contain post-use residual drug in the delivery system. Considering the therapeutic nature of the drug compound and potential adverse events resulting from unintended exposure, the instruction for product disposal should be clearly outlined in the labeling. It is important that the disposal process prevents exposure of the residual drug to the environment and/or other people. Depending on the nature of the product, special instructions may be required to prevent exposure to children and caregivers, which could result in significant safety-related consequences.