이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 확립하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 원료의약품 등록자료(DMF)에 관한 FDA의 현재 견해를 제시한다. DMF는 사람용 의약품의 제조, 가공, 포장, 보관에 사용되는 시설, 공정 또는 물품에 관한 기밀의 상세 정보를 제공하는 데 사용할 수 있는, FDA에 제출하는 자료이다. DMF에는 다른 유형의 정보(예: 독성 정보, 공유 시스템 REMS(위해성 평가 및 완화 전략))도 담을 수 있다.

This guidance provides FDA’s current thinking on drug master files (DMFs), which are submissions to FDA that may be used to provide confidential, detailed information about facilities, processes, or articles used in the manufacturing, processing, packaging, and storing of human drug products. DMFs can contain other types of information as well (e.g., toxicology information, shared system REMS (risk evaluation and mitigation strategy)).

DMF 보유자는 하나 이상의 신청자 또는 의뢰자에게 DMF에 담긴 정보를 그 신청자 또는 의뢰자에게 공개하지 않고 인용하여 포함하도록 허가할 수 있다. DMF는 오로지 보유자의 재량으로 제출하며 법률이나 규정이 요구하는 것이 아니다. 일반적으로 독점적이지 않은 물질에 대해서는 제출하지 않는다. 통상 FDA는 DMF 제출 자료를 독립적으로 검토하거나 승인하지 않는다. 대신 FDA는 관례적으로 DMF를 인용하는 신청서를 검토할 때에만 그와 관련하여 DMF의 기술적 내용을 검토한다.²

DMF holders can authorize one or more applicants or sponsors to incorporate by reference information contained in the DMF without having to disclose that information to the applicants or sponsors. DMFs are submitted solely at the discretion of their holders and are not required by statute or regulation. They are not typically submitted for nonproprietary materials. Ordinarily, FDA neither independently reviews nor approves DMF submissions. Instead, FDA customarily reviews the technical contents of DMFs only in connection with the review of applications that reference them.²

DMF는 FDA가 검토하는 신청서를 뒷받침하는 데 사용할 수 있지만 신청서를 대신하지는 않는다. 이 가이던스는 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)에 제출하는 다음 자료를 중심으로 다룬다.

DMFs can be used to support (but are not substitutes for) applications reviewed by FDA. This guidance focuses on the following submissions to the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER):

또한 DMF에 담긴 정보는 일반적으로 의료기기의 시판 전 제출 자료(예: 시판 전 승인)와 동물용 의약품의 제출 자료(예: 동물용 신약 허가신청)에서도 인용할 수 있다. 이 가이던스는 위에서 설명한 CDER와 CBER에 대한 제출 자료에 초점을 두지만, FDA는 일반적으로 이 가이던스의 내용이 다른 마스터 파일 보유자가 완전하고 최신인 마스터 파일을 FDA에 제공하는 데에도 도움이 될 것으로 본다.

Additionally, information contained in DMFs can generally be referenced in premarket submissions for devices (e.g., premarket approvals) and animal drugs (e.g., new animal drug applications). Although the focus of this guidance is on the submissions to CDER and CBER described above, in general, FDA believes the contents of this guidance will assist other master file holders in providing complete and up-to-date master files to FDA.

이 가이던스는 DMF의 작성과 제출에 관한 정보를 제공한다. DMF 유형, DMF 제출 자료에 필요한 정보, FDA의 DMF 검토 절차를 설명한다. 추가 정보는 FDA의 DMF 웹 페이지를 참조한다.³

This guidance provides information about preparing and submitting DMFs. It describes DMF types, the information needed in DMF submissions, and FDA’s DMF review processes. For additional information, see FDA’s DMF web pages.³

이 가이던스는 1989년 9월에 발행된 산업계 가이던스 Drug Master Files: Guidelines를 개정한다. 1989년 가이던스에 담긴 정보의 대부분은 구성을 크게 바꾸어 이 가이던스에 그대로 두었다.

This guidance revises the guidance for industry Drug Master Files: Guidelines that published in September 1989. Most of the information contained in the 1989 guidance has been retained here, with significant reorganization.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 확립하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

아래 표에서 보듯이 § 314.20은 네 가지 유형의 DMF를 다룬다.

Four types of DMFs are covered by § 314.20, as illustrated in the table below.

* 유형 I DMF는 2000년에 폐지되었으나 다른 DMF 유형의 번호는 바뀌지 않았다. PHS법에 따른 허가 대상 제품에 사용되는 마스터 파일 유형의 용어에 관한 FDA의 접근 방법은 대체로 FD&C법에 따라 규제되는 제품에 사용되는 DMF 유형(예: 유형 II, 유형 III)에 관한 접근 방법을 따라 왔다.

* Type I DMFs were discontinued in 2000 but the numbering of the other DMF types has not changed. FDA’s approach to the terminology for types of master files used for products subject to approval under the PHS Act has generally tracked its approach to the types of DMFs (e.g., Type II, Type III) used for products regulated under the FD&C Act.

** PHS법에 따른 BLA에서 마스터 파일을 사용하는 것에 관한 FDA의 접근 방법은 FD&C법에 따른 신청서에서 DMF를 사용하는 것에 관한 접근 방법과 대체로 같지만, 중요한 차이가 있다. BLA 보유자는 일반적으로 자신이 허가를 받은 생물의약품의 제조공정을 알고 관리할 것으로 기대된다. PHS법에 따른 BLA의 생물의약품에 대해 FDA는 과학적 관점에서 일반적으로 신청자가 원료의약품, 원료의약품 중간체 또는 완제의약품에 관한 정보를 마스터 파일을 인용하여 포함하는 것을 허용하지 않았으며, 오히려 그러한 정보를 BLA에 직접 제출하기를 일반적으로 기대한다.

** Although FDA’s approach to the use of master files in BLAs under the PHS Act largely parallels its approach to the use of DMFs in applications under the FD&C Act, there is a significant difference: a BLA holder is generally expected to have knowledge of and control over the manufacturing process for the biological product for which it has a license. For biological products in BLAs under the PHS Act, FDA has, as a scientific matter, generally not permitted applicants to incorporate information about drug substance, drug substance intermediate, or drug product by reference to a master file; rather, FDA generally expects such information to be submitted directly to the BLA.

이 항은 DMF 제출 자료의 형식과 전달 방법을 설명하고, 최초 및 후속 DMF 제출 자료의 내용을 개괄하며, 네 가지 DMF 유형별 제출 권고 사항을 제시하고, 끝으로 DMF 보유자가 DMF를 제출할 때 고려할 더 넓은 권고 사항을 제시한다.

This section describes the format and delivery of DMF submissions, outlines the content of original and subsequent DMF submissions, offers submission recommendations specific to the four types of DMFs, and ends with some broader recommendations for DMF holders to consider when submitting DMFs.

DMF 제출 자료는 FD&C법 745A항을 시행하는 가이던스에 규정된 전자 제출 요건을 적용받으며, 여기에는 산업계 가이던스 Providing Regulatory Submissions in Electronic Format— Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications (Rev. 6)(이하 Providing Regulatory Submissions 가이던스)가 포함된다.⁴ Drug Master Files 가이던스는 FD&C법 745A항에 따라 발행된 것이 아니며 법적 구속력이 있는 책임을 확립하지 않는다.

DMF submissions are subject to the electronic submission requirements as set forth in guidance implementing section 745A of the FD&C Act, including the guidance for industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format— Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications (Rev. 6) (Providing Regulatory Submissions guidance).⁴ The Drug Master Files guidance is not issued under section 745A of the FD&C Act and does not establish legally enforceable responsibilities.

이 가이던스가 DMF에 대한 구속력 있는 요건을 다루는 범위에서, 그러한 요건은 이전에 745A항에 따라 발행된 가이던스와 FDA 규정으로 공포된 것이다.

To the extent it discusses binding requirements for DMFs, such requirements have been promulgated in previously issued guidance under section 745A and FDA regulations.

Providing Regulatory Submissions 가이던스 또는 745A항에 따른 후속 가이던스에서 달리 정하지 않는 한, DMF 제출 자료는 DMF 번호가 있어야 하고, 그 가이던스에 규정된 전자 형식으로 제출하여야 하며, 10기가바이트 이하이면 전자제출 게이트웨이(ESG)를 통해 제출하여야 한다.⁵ 10기가바이트를 넘는 제출 자료는 ESG를 통해 제출하거나, 아래에서 설명하는 커버레터를 첨부하고 배송비를 선납하여 물리적 매체(예: CD-ROM)로 제출할 수 있다.⁶ DMF의 표준 전자 형식은 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식이다.⁷

Unless otherwise stipulated in the Providing Regulatory Submissions guidance or successor guidance under section 745A, DMF submissions must have a DMF number, must be submitted in the electronic format specified in such guidance, and, if 10 gigabytes or smaller, must be submitted through the Electronic Submissions Gateway (ESG).⁵ Submissions over 10 gigabytes can be submitted through ESG or they can be submitted on physical media (e.g., CD-ROM) accompanied by a cover letter as described below and with prepaid delivery charges.⁶ The standard electronic format for DMFs is electronic common technical document (eCTD) format.⁷

DMF가 올바르게 전달되도록 ESG로 제출할 때에는 선택 메뉴에서 해당 센터(CDER 또는 CBER)를 고르는 것이 중요하다. 여러 센터에서 검토될 수 있는 정보를 제출하려는 DMF 보유자는 해당 센터들과 상의하여야 한다. 연락처는 CDER와 CBER의 DMF 웹 페이지를 참조한다.⁸

For proper routing of DMFs, it is important to choose the appropriate center—CDER or CBER—from the menu of choices when submitting through ESG. DMF holders who wish to submit information that may be reviewed in multiple centers should consult the respective centers. See the CDER and CBER DMF web pages for contact information.⁸

CDER의 DMF 웹 페이지에는 특정 제출 자료(예: 커버레터, 연차 보고)의 서식이 연결되어 있으며, 이 서식들은 DMF 보유자가 해당 제출 자료에 넣을 수 있는 요소를 권고한다.⁹ 이 가이던스는 특정 제출 자료에 넣도록 FDA가 권고하는 요소를 하나하나 나열하지 않고, 해당되는 곳에서 이 서식들을 언급한다.

CDER’s DMF web page links to templates for certain submissions (e.g., cover letters, annual reports) that recommend elements that DMF holders can include in these submissions.⁹ This guidance refers to these templates where applicable rather than listing each element that FDA recommends be included in a particular submission.

최초 DMF를 eCTD 형식으로 제출하기 전에 DMF 보유자는 사전 부여 번호를 받아야 한다.¹⁰ CDER 제출 자료는 Requesting a Pre-Assigned Application Number(https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/requesting-pre-assigned-application-number)를 참조한다. CBER 제출 자료는 보안 이메일로 cberrims@fda.hhs.gov 에 신청 번호를 요청하고, 의뢰자/신청자 이름과 주소, 담당자 이름과 번호, 제품명, 제출 예정일을 함께 적는다.

Before submitting an original DMF in eCTD format, DMF holders must obtain a pre-assigned number.¹⁰ For CDER submissions, see Requesting a Pre-Assigned Application Number at https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/requesting-pre-assigned-application-number. For CBER submissions, send requests for application numbers via secure email to cberrims@fda.hhs.gov and include the sponsor/applicant name and address, point of contact name and number, product name, and anticipated submission date.

최초 제출 자료에는 커버레터와 함께 해당 eCTD 모듈에 완전한 행정 정보와 기술 정보가 담겨야 한다. 일부 eCTD 모듈 항 제목이 변경(change)과 의뢰자/신청자(sponsor/applicant)를 언급하지만, 이 제목들은 DMF의 최초 제출과 후속 제출에도 적용된다.

Original submissions should contain a cover letter and complete administrative and technical information in the appropriate eCTD modules. Although some eCTD module section headings refer to change and sponsor/applicant, they are applicable to original and subsequent submissions to DMFs.

이 항은 최초 제출과 관련된 eCTD 모듈과 모듈 항을 살펴본다. eCTD 항 제목의 전체 목록은 FDA의 eCTD 웹사이트(https://www.fda.gov/ectd)의 eCTD Submission Standards에 있는 FDA의 Comprehensive Table of Contents Headings and Hierarchy를 참조한다. 추가 형식 권고 사항은 다음을 참조한다.

This section reviews the eCTD modules and module sections that are relevant for original submissions. For a complete list of eCTD section headings, see FDA’s Comprehensive Table of Contents Headings and Hierarchy, which can be found in the eCTD Submission Standards on FDA’s eCTD website (https://www.fda.gov/ectd). For additional formatting recommendations, see the following:

FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 최초 제출용 커버레터 서식을 사용할 것을 권고한다.¹² 이 서식에 제시된 대로 커버레터에는 제출 유형(예: 최초, 대리인 지정)을 명시하여야 한다. 제출 유형 표는 CDER의 DMF 웹 페이지에 있다. 커버레터에는 DMF가 최신 상태이며 보유자가 DMF에 기재한 내용을 준수할 것이라고 밝히는, DMF 보유자가 서명한 이행 확약서(statement of commitment)도 포함하여야 한다. (또는 이행 확약서를 eCTD 1.2항에 포함되는 별도 문서로 할 수 있다.) 포함할 추가 정보는 서식을 참조한다.

FDA recommends using the cover letter template for original submissions on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.¹² As laid out in this template, the cover letter should specify the submission type (e.g., original, agent appointment). A table of submission types is available on CDER’s DMF web page. The cover letter should also include a statement of commitment signed by the DMF holder stating that the DMF is current and that the holder will comply with the statements made in the DMF. (Alternatively, the statement of commitment can be a separate document included in eCTD section 1.2.) See the template for additional information to include.

행정 정보 항에는 DMF 보유자, 대리인(해당하는 경우), 제조업자, 결격 확인서(debarment certification)에 관한 정보를 포함하여야 한다(결격 확인서에 관한 자세한 내용은 이 가이던스의 III.B.1.b.iv항 참조).

The administrative information section should include information about the DMF holder, the agent (if applicable), the manufacturer, and debarment certification (for more information about debarment certification, see section III.B.1.b.iv in this guidance).

DMF 보유자는 이름과 주소를 제공하여야 한다. DMF 보유자로는 한 회사만 기재하여야 한다. 공동 제출은 받아들이지 않는다.

DMF holders should provide their name and address. Only one company should be listed as the DMF holder. Joint submissions are not accepted.

DMF 보유자는 담당자와 책임자(담당자와 다른 경우)의 이름, 전화·팩스 번호, 이메일 주소, 구체적인 책임을 제공하여야 한다.

DMF holders should provide the name, telephone and fax numbers, email address, and specific responsibilities of the contact person and the responsible official (if different from the contact person).

원활한 의사소통을 위해 FDA는 외국 DMF 보유자가 FDA 규정, 가이던스, 절차에 익숙한 대리인을, 가급적 미국 내에서 지정할 것을 강력히 권장한다. 그러나 DMF의 내용(예: 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 정보의 모든 측면)에 대한 책임은 대리인이 아니라 DMF 보유자에게 있다. 대리인은 DMF 보유자를 대신하여 DMF에 자료를 제출할 수 있다. 대리인은 DMF 제출 자료에 서명도 할 수 있으나, 다음은 예외이다.

To facilitate communication, FDA strongly encourages foreign DMF holders to appoint an agent, preferably in the United States, who is familiar with FDA regulations, guidances, and procedures. However, DMF holders, not their agents, are responsible for the contents of their DMFs (e.g., all aspects of the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information). Agents can submit to the DMF on behalf of DMF holders. They can sign DMF submissions as well, with the following exceptions:

DMF 목적의 대리인은 의약품 등재 및 등록 시스템(DRLS) 목적의 대리인과 같지 않다. 같은 개인이나 회사가 DMF와 DRLS 양쪽의 대리인인 경우가 아니면, DMF 보유자는 등록 목적의 대리인 이름을 DMF에 넣어서는 안 된다.

An agent for DMF purposes is not the same as an agent for the purposes of the Drug Listing and Registration System (DRLS). DMF holders should not include the name of the agent for registration purposes in the DMF unless the same person or company is the agent for both the DMF and DRLS.

DMF 보유자는 DMF마다 다른 대리인을 둘 수 있다.

DMF holders can have different agents for different DMFs.

DMF 보유자는 대리인 지정서를 최초 제출 자료나 행정 변경(administrative amendment)으로 제출하여야 한다. 지정서는 DMF 보유자의 공식 서신 용지에 작성하여야 하며, 여러 정보 가운데 대리인의 이름, 주소, 담당자 이름(대리인 이름과 다른 경우), 전화·팩스 번호, 이메일 주소를 담아야 한다. FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 대리인 지정서 서식을 사용할 것을 권고한다.

DMF holders should submit agent appointment letters in their original submissions or in administrative amendments. The letter should be on the DMF holder’s letterhead and should contain the agent’s name, address, contact person’s name (if different from the agent’s name), telephone and fax numbers, and email address, among other information. FDA recommends using the agent appointment letter template on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

DMF 보유자는 제조업자의 이름, 제조소 주소, 담당자의 이름, 전화·팩스 번호, 이메일 주소를 제공하여야 한다.

DMF holders should provide the manufacturer’s name, site address, and contact person’s name, telephone and fax numbers, and email address.

DMF 보유자는 FD&C법 306(k)(1)항이 요구하는 “신청과 관련하여 어떤 자격으로든 그 용역이 사용된 자”의 범주에 포함된다. DMF 보유자는 자신의 결격 확인서를 eCTD 1.3.3항에 제출할 수 있다.

DMF holders are included in the category of “Persons whose services were used in any capacity in connection with the application” required under section 306(k)(1) of the FD&C Act. DMF holders can submit their own debarment certifications in eCTD section 1.3.3.

결격 확인서에 관한 자세한 내용은 산업계 초안 가이던스 Submitting Debarment Certification Statements를 참조한다.¹³

For more information on debarment certifications, see draft guidance for industry Submitting Debarment Certification Statements.¹³

FDA는 DMF 보유자가 특정 신청서나 다른 DMF에 관한 인용 허가서(LOA)를 DMF에 제출하기 전까지는 DMF를 검토하지 않는다(§ 314.420(d)). LOA는 최초 제출 자료의 일부로 또는 후속 제출 자료로 제출할 수 있다. LOA는 FDA가 DMF를 검토할 수 있게 하고, 허가받은 당사자(즉, 신청서나 다른 DMF를 제출하는 회사 또는 개인)가 신청서나 다른 DMF에 정보를 인용하여 포함할 수 있게 한다(eCTD 1.4.1항). 허가받은 당사자와 DMF 보유자가 같은 회사이더라도 LOA는 제출하여야 한다.

FDA will not review a DMF until the DMF holder submits a letter of authorization (LOA) to the DMF regarding a specific application or other DMF (§ 314.420(d)). LOAs can be submitted as part of the original submission or in a subsequent submission. The LOA permits FDA to review the DMF and permits the authorized party (i.e., the company or individual who submits an application or another DMF) to incorporate information into an application or another DMF by reference (eCTD section 1.4.1). An LOA should still be submitted even if the authorized party and the DMF holder are the same company.

DMF 보유자는 LOA 사본을 허가받은 당사자에게 보내야 한다. 허가받은 당사자는 LOA 사본을 자신의 신청서(§ 314.50(a)(1)) 또는 DMF(eCTD 1.4.2항)에 포함하여야 한다. LOA는 허가받은 당사자에게 DMF를 열람하거나 접근할 권한을 주지 않는다.

The DMF holder should send a copy of the LOA to the authorized party. The authorized party must include a copy of the LOA in its application (§ 314.50(a)(1)) or DMF (eCTD section 1.4.2). An LOA does not give an authorized party permission to view or access a DMF.

참고:

Note:

FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 LOA 서식을 사용할 것을 권고한다. 이 서식에 제시된 대로 LOA에는 여러 정보 가운데 DMF가 최신 상태이며 보유자가 DMF에 기재한 내용을 준수할 것이라고 밝히는, DMF 보유자가 서명한 이행 확약서를 포함하여야 한다. (또는 이행 확약서를 eCTD 1.2항에 포함하고 LOA에서 이를 인용할 수 있다.)

FDA recommends using the LOA template on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs. As laid out in this template, the LOA should include, among other information, a statement of commitment signed by the DMF holder stating that the DMF is current and that the holder will comply with the statements made in the DMF. (Alternatively, the statement of commitment can be included in eCTD section 1.2 and referenced in the LOA.)

eCTD 1.4.3항에서 DMF는 DMF의 정보를 인용하여 포함하도록 현재 허가받은 당사자를 모두 기재하여야 한다(§ 314.420(d)). 이 목록에는 LOA가 제출된 허가받은 당사자만 들어가야 하며, 새 LOA가 제출되거나 허가받은 당사자가 철회될 때마다 갱신하여야 한다. 목록에는 허가받은 당사자마다 다음 정보가 들어가야 한다.

In eCTD section 1.4.3, DMFs must list each party currently authorized to incorporate by reference any information in the DMF (§ 314.420(d)). The list should only contain authorized parties for which LOAs have been submitted and should be updated whenever a new LOA is submitted or an authorized party is withdrawn. The list should contain the following information for each authorized party:

허가를 철회하려면 DMF 보유자는 DMF에 “허가 철회(Withdrawal of Authorization)” 서신을 제출하고 허가받은 당사자에게 통지하여야 한다. 철회 서신은 eCTD 1.4.1항의 LOA를 대체하여야 한다. FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 허가 철회 서식을 사용할 것을 권고한다.

To withdraw authorization, DMF holders should submit a “Withdrawal of Authorization” letter to the DMF and notify the authorized party. The withdrawal letter should replace the LOA in eCTD section 1.4.1. FDA recommends using the withdrawal of authorization template on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

DMF 보유자는 eCTD 1.5.5항을 사용하여 DMF를 종료할 수 있다. DMF 종료에 관한 정보는 VI항을 참조한다.

DMF holders can use eCTD section 1.5.5 to close a DMF. See section VI for information about DMF closures.

ANDA에서 인용되는 유형 II 원료의약품(API)¹⁴ DMF의 보유자는 1차 검토 주기의 DMF 보완 요구 서신(deficiency letter)에 대응하여 전화 회의를 요청할 수 있다.¹⁵

Holders of Type II active pharmaceutical ingredient (API)¹⁴ DMFs referenced in ANDAs can request teleconferences in response to first-cycle DMF deficiency letters.¹⁵

일반적으로 eCTD 1.11항에 보고하는 변경에는 모듈 2~5의 변경 요약이나 모듈 2~5에 들어맞지 않는 변경만 포함하여야 한다. eCTD 1.11항에 포함하는 문서에는 변경된 모듈 2~5의 모든 항에 대한 참조와 링크를 넣어야 한다. 예를 들어 원료의약품 기준 및 시험방법의 변경은 eCTD 1.11항에 언급하되, 2.3.S.4.1항과 3.2.S.4.1항에서도 변경하여야 한다.

In general, changes reported in eCTD section 1.11 should only include a summary of changes to modules 2 through 5 or changes that do not fit in modules 2 through 5. Documents included in eCTD section 1.11 should contain references and links to any sections in modules 2 through 5 that are changed. For example, a change in the drug substance specification should be mentioned in eCTD section 1.11 but should also be changed in sections 2.3.S.4.1 and 3.2.S.4.1.

DMF는 승인되거나 불승인되지 않으므로, 환경영향평가서를 DMF에 제출해서는 안 된다(eCTD 1.12.14항).¹⁶ 다만 DMF 보유자는 해당 환경 법률을 준수하여 시설을 운영하겠다는 확약을 DMF에 포함하여야 한다.

Because DMFs are neither approved nor disapproved, an environmental assessment should not be submitted in a DMF (eCTD section 1.12.14).¹⁶ However, DMF holders should include in their DMFs a commitment to operate their facilities in compliance with applicable environmental laws.

원료의약품, 원료의약품 중간체, 유형 II DMF에 해당하는 완제의약품, 유형 IV DMF에 해당하는 첨가제와 관련된 DMF의 경우, DMF 보유자는 표시기재(Labeling) 항에 출하 라벨 사본을 제공하여야 한다.

For DMFs related to drug substances, drug substance intermediates, drug products covered by Type II DMFs, and excipients covered by Type IV DMFs, DMF holders should provide a copy of the shipping label in the Labeling section.

해당하는 경우 DMF 보유자는 REMS 항에 REMS 관련 문서를 제공하여야 한다.¹⁷

In the REMS section, DMF holders should provide REMS-related documents, if applicable.¹⁷

모듈 2는 해당 모듈 3 항(해당하는 경우 모듈 4와 5도)을 요약한다.

Module 2 summarizes the appropriate module 3 sections (and 4 and 5, if applicable).

이 모듈에 포함할 정보는 DMF 유형별로 정리한 이 가이던스의 III.D항을 참조한다.

See section III.D in this guidance for information to include in this module, organized by DMF type.

DMF에 비임상 평가가 포함되지 않으면 DMF에 이 모듈은 필요하지 않다. 모듈 4에 제출하기에 적절한 정보는 다음과 같다.

This module is not necessary for DMFs unless nonclinical evaluations are included in the DMF. The following information is appropriate to submit in module 4:

모듈 5는 유형 V DMF처럼 임상 정보에 한해서만 제출하여야 한다.

Module 5 should be submitted for clinical information only, such as in a Type V DMF.

LOA를 포함하여 DMF의 변경(amendment)과 정보의 추가 또는 삭제는 DMF에 제출하여야 한다(§ 314.420(c)). 이러한 후속 제출 자료에는 커버레터¹⁸와 필요에 따라 갱신한 행정 정보와 기술 정보를 담아야 한다. DMF 보유자 명칭 변경과 수락 통지에도 III.B.1.a항에서 설명한 이행 확약서를 포함하여야 한다.

Amendments and additions or deletions of information in the DMF, including LOAs, must be submitted to the DMF (§ 314.420(c)). These subsequent submissions should contain a cover letter¹⁸ and updated administrative and technical information, as needed. DMF holder name changes and acceptance notifications should also include the statement of commitment as described in section III.B.1.a.

DMF의 하위 항(예: 3.2.S.2.3)의 정보가 바뀌면 DMF 보유자는 그 하위 항의 문서를 대체하여야 한다. 자세한 내용은 eCTD Technical Conformance Guide(https://www.fda.gov/media/93818/download)를 참조한다.

If information in a subsection (e.g., 3.2.S.2.3) of a DMF changes, DMF holders should replace documents in that subsection. For more information, see the eCTD Technical Conformance Guide at https://www.fda.gov/media/93818/download.

모든 변경과 LOA는 갱신된 DMF를 인용하여야 한다. 후속 제출 때마다 누적 변경 이력을 제출하여야 한다.

All amendments and LOAs should reference the updated DMF. A cumulative change history should be submitted with each subsequent submission.

DMF 보유자는 영향을 받는 허가받은 당사자에게 DMF의 모든 변경, 추가 또는 삭제를 통지하여야 하며(§ 314.420(c)), 허가받은 당사자가 자신의 신청서에 맞는 보고 절차를 판단할 수 있도록 충분한 정보를 제공하여야 한다(§§ 314.60, 314.70, 314.96, 314.97 참조). 허가받은 당사자가 적절한 기간 안에 신청서 변경을 보고할 수 있도록, 이 통지는 변경을 시행하기 충분히 전에 이루어져야 한다.

DMF holders must notify affected authorized parties of any DMF changes, additions, or deletions (§ 314.420(c)) and should provide sufficient information to enable authorized parties to determine the appropriate reporting procedure for their applications (see §§ 314.60, 314.70, 314.96, and 314.97). This notification should occur well before making any changes to permit authorized parties to report application changes within an appropriate time frame.

FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 후속 제출용 커버레터 서식을 사용할 것을 권고한다. 이 서식에 제시된 여러 정보 가운데, 커버레터에는 변경 내용을 명시하고 그 변경의 영향을 받는 이전 제출 자료의 날짜와 eCTD 항 또는 쪽 번호를 인용하여야 한다.

FDA recommends using the cover letter template for subsequent submissions on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs. Among other information as laid out in this template, the cover letter should specify the change and reference the date and eCTD section or page number of any previous submission affected by the change.

또한 커버레터에는 제출 유형을 명시하여야 한다. 예를 들어 행정 정보의 변경(예: 대리인 변경)은 행정 변경으로, 기술 정보의 변경(예: 시험절차 변경)은 품질 변경(quality amendment, 기술 변경(technical amendment)이라고도 한다)으로, REMS 정보의 변경(예: 주요 REMS 수정)은 REMS—위해성 평가 및 완화 전략(REMS—Risk Evaluation and Mitigation Strategy)으로 보고하여야 한다.

In addition, the cover letter should specify the submission type: for example, changes in administrative information (e.g., change in agent) should be reported as an administrative amendment, changes in technical information (e.g., change in a test procedure) should be reported as a quality amendment (also referred to as a technical amendment), and changes in REMS information (e.g., major REMS modification) should be reported as a REMS—Risk Evaluation and Mitigation Strategy.

여러 제출 유형(예: LOA, 행정 변경과 품질 변경)을 하나의 커버레터와 시퀀스 번호로 함께 제출할 수 있다. 이 경우 DMF 보유자는 커버레터에 각 제출 유형을 기재하여야 한다. DMF 보유자는 변경 유형(예: 보유자 변경)으로 제출 유형을 더 세분할 수도 있다. 제출 유형과 변경 유형 표는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있다.

Multiple submission types (e.g., LOAs, administrative and quality amendments) can be submitted together with a single cover letter and sequence number. In these cases, the DMF holder should list each submission type in the cover letter. The DMF holder can also further delineate the submission type by amendment type (e.g., change of holder). A table of submission and amendment types is available on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

이 유형의 변경에는 다음 변경이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

These types of amendments include, but are not limited to, the following changes.

DMF 보유자는 모든 명칭 변경을 FDA에 통지하여야 하며(§ 314.420(c)), 그러한 변경은 자신이 보유한 각 DMF에 행정 변경으로 제출하여야 한다. 명칭 변경은 명칭만 바뀌어서 일어날 수도 있고, DMF 보유자가 다른 회사에 인수되거나 다른 회사에 소유권을 이전하여 일어날 수도 있다. 이전 DMF 보유자가 지정한 대리인을 새 DMF 보유자가 계속 두거나 새 대리인을 두는 경우, 현 DMF 보유자는 DMF 보유자의 공식 서신 용지에 작성한 대리인 지정서를 제출하여야 한다(eCTD 1.3.1.2항).

DMF holders must notify FDA of any name changes (§ 314.420(c)); such changes should be submitted in an administrative amendment to each DMF they own. Name changes can occur through a change in name only or because the DMF holder is acquired by or transfers ownership to another company. If an agent had been appointed by the previous DMF holder and that agent is being retained by the new DMF holder or if a new agent is being retained, the current DMF holder should submit an agent appointment letter on the DMF holder’s letterhead (eCTD section 1.3.1.2).

소유권 이전이 관련되면, 원래 DMF 보유자는 DMF에 이전 통지를 제출하고 새 DMF 보유자는 수락 통지를 제출하여야 한다. 명칭 변경과 수락 통지에는 DMF가 최신 상태이며 보유자가 DMF에 기재한 내용을 준수할 것이라고 밝히는, 새 DMF 보유자가 서명한 이행 확약서를 포함하여야 한다. (또는 이행 확약서를 eCTD 1.2항에 포함하고 이 통지들에서 인용할 수 있다.)

If transfer of ownership is involved, the original DMF holder should submit a transfer notification to the DMF and the new DMF holder should submit an acceptance notification. A statement of commitment signed by the new DMF holder should be included in name change and acceptance notifications stating that the DMF is current and that the holder will comply with the statements made in the DMF. (Alternatively, the statement of commitment can be included in eCTD section 1.2 and referenced in these notifications.)

명칭 변경, 이전 통지, 수락 통지 서식은 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있다.

Templates for name changes, transfer notifications, and acceptance notifications are on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

DMF 주제(제목)의 변경은 행정 변경으로 제출하여야 한다. 기술 정보의 변경(예: DMF의 주제인 원료의약품 등급의 변경) 때문에 제목을 바꿔야 하면 품질 변경도 제출하여야 한다.

Changes to the DMF’s subject (title) should be submitted in an administrative amendment. If a title change is necessary because of a change in technical information (e.g., change in the grade of a drug substance that is the subject of the DMF), a quality amendment should also be submitted.

DMF 유형의 변경은 행정 변경으로 제출하여야 한다. 유형 변경으로 DMF의 기술 정보를 바꿔야 하면, DMF 보유자는 그 변경을 품질 변경으로 제출하여야 한다.

Changes to DMF type should be submitted in an administrative amendment. If the change in type necessitates changes in the DMF’s technical information, the DMF holder should submit those changes in a quality amendment.

기술 정보의 모든 변경은 품질 변경으로 제출하여야 한다.

Any changes to technical information should be submitted in a quality amendment.

기존 DMF 제출 자료를 eCTD 형식으로 다시 제출해야 하는 요건은 없지만, 그렇게 하려는 DMF 보유자는 전환 결과로 생긴 내용 변경 목록을 커버레터 첨부 자료로 포함하여야 한다.¹⁹ 새 DMF 번호를 요청할 필요는 없다. 기존 번호가 네 자리(예: 1234)이면 DMF 보유자는 번호 앞에 0을 두 개 붙여 eCTD 여섯 자리 형식(예: 001234)으로 바꿔야 한다.

Although there is no requirement to resubmit existing DMF submissions in eCTD format, DMF holders wishing to do so should include a list of content changes occurring as a result of the conversion in an attachment to the cover letter.¹⁹ It is not necessary to request a new DMF number. If the existing number is four digits (e.g., 1234), the DMF holder will need to add two zeros to the front of the number to convert it to the eCTD six-digit format (e.g., 001234).

아래에서 권고하는 정보가 모든 것을 망라하려는 것은 아니다. DMF에 포함할 정보에 관한 보충 가이던스와 DMF 웹사이트를 참조한다.²⁰

The information recommended below is not intended to be all-inclusive. Please refer to supplemental guidances related to information to be included in DMFs as well as the DMF website.²⁰

각 유형 II DMF는 하나의 원료의약품, 원료의약품 중간체, 그 제조에 사용되는 물질의 한 종류 또는 하나의 완제의약품으로 한정하여야 한다.²¹ 완제의약품 중간체도 유형 II DMF 범주에 포함된다. 서로 다른 공정으로 제조한 원료의약품은 별도의 DMF로 제출하여야 한다.

Each Type II DMF should be limited to a single drug substance, drug substance intermediate, type of material used in their preparation, or drug product.²¹ Drug product intermediates are also included in the category of Type II DMF. Separate DMFs should be submitted for drug substances manufactured using different processes.

원료의약품, 원료의약품 중간체, 완제의약품, 완제의약품 중간체에 관한 DMF에는 DMF가 다루는 물질이 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP)에 따라 제조된다는 것을 밝혀야 한다(eCTD 3.2.S.2항 또는 3.2.P.3항).

DMFs for drug substances, drug substance intermediates, drug products, and drug product intermediates should state that the material covered by the DMF is manufactured under current good manufacturing practices (eCTD sections 3.2.S.2 or 3.2.P.3).

ANDA를 뒷받침하기 위해 제출하는 API의 유형 II DMF는 Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA 같은 산업계 가이던스의 권고를 따라야 한다. 이러한 권고는 IND나 NDA를 뒷받침하는 데에만 사용하는 API의 유형 II DMF에는 적용되지 않는다.

Type II DMFs for APIs submitted in support of ANDAs should follow the recommendations in guidances for industry such as Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA. Such recommendations do not apply to Type II DMFs for APIs that are only used to support INDs or NDAs.

출발물질과 중간체를 지정하는 정의와 기준은 ICH 산업계 가이던스 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (Rev. 1)와 Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, 그리고 ICH Q7과 Q11 각각의 질의응답 가이던스에서 다룬다.

The definition and criteria for designating starting materials and intermediates are discussed in ICH guidances for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (Rev. 1) and Q11 Development and Manufacture of Drug Substances and ICH Q7 and Q11’s corresponding Questions and Answers guidances.

원료의약품 제조업자는 안정성 계획서에 따라 안정성 데이터를 수집하여야 하며, 진행 중인 시험의 데이터를 품질/안정성 변경으로 계속 제출하여야 한다.²²

Drug substance manufacturers should collect stability data according to their stability protocol and should continue to submit data from ongoing studies in a quality/stability amendment.²²

무균 제품에 사용할 원료의약품의 멸균에 대해서는, 산업계 가이던스 Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products(이하 Submission Documentation 가이던스)와 CDER의 DMF 웹 페이지에 있는 기타 지원 문서에 제시된 대로, 무균 완제의약품과 같은 무균성 보증 정보를 제출하여야 한다.²³ 이 정보에 대해 유형 V DMF를 교차 인용하지 않는 경우, 평면도를 포함한 건물·시설 정보를 유형 II DMF에 제출할 수 있다.

For sterilization of drug substances to be used in sterile products, the same sterility assurance information should be submitted as for sterile drug products, as outlined in the guidance for industry Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (Submission Documentation guidance) and other supporting documents included on CDER’s DMF web page.²³ Building and facility information, including floor plans, can be submitted in the Type II DMF if a Type V DMF is not cross-referenced for this information.

원료의약품 또는 원료의약품 중간체의 제조에 사용되는 물질에 대해 FDA의 CMC 정보 검토가 필요하면(예: 성분이 정해진 인공 세포 배양 배지), 이 정보는 유형 II DMF로 제출하여야 한다.

If material used in the preparation of a drug substance or drug substance intermediate requires FDA review of CMC information (e.g., defined artificial cell growth media), this information should be submitted in a Type II DMF.

CFR 314.420은 완제의약품에 대한 DMF 제출을 허용한다.

CFR 314.420 permits DMF submissions for drug products.

포장재는 종류(예: 병)와 구성 재질(MOC)(예: 고밀도 폴리에틸렌)로 식별하여야 한다. 포장재를 조합하여 용기마개 시스템(예: 주사기 배럴과 플런저)을 만들 수 있다.

Packaging materials should be identified by type (e.g., bottle) and material of construction (MOC) (e.g., high-density polyethylene). Packaging materials can be combined to prepare a container-closure system (e.g., a syringe barrel and a plunger).

MOC의 구성 성분에 관한 정보(안전성 정보 포함)는 DMF를 제출하지 않고 허가받은 당사자에게 직접 제공할 수 있다.

Information, including safety information, about the components of an MOC can be provided directly to the authorized party without filing a DMF.

대부분의 MOC(예: 플라스틱과 유리)와 이로 만든 포장재에 대해서는 연방규정집(CFR)의 해당 부분을 인용하여 안전성·품질 정보를 제공할 수 있다. 추가 품질 정보는 미국약전–국민의약품집(USP–NF)의 해당 부분을 인용하여 제공할 수 있다. 해당하는 경우 MOC는 해당 규정에 기재된 이름으로 식별하여야 한다.

For most MOCs (e.g., plastics and glass) and the packaging materials made from them, safety and quality information can be provided by referring to appropriate sections of the Code of Federal Regulations. Additional quality information can be provided by referring to appropriate sections of the United States Pharmacopeia–National Formulary (USP–NF). MOCs should be identified by their names as listed in the appropriate regulations, where applicable.

포장재나 용기마개 시스템이 의도한 용도에 대해 보호성, 적합성(compatibility), 성능을 갖추었음을 뒷받침하는 데이터는 그 포장재를 사용하는 완제의약품의 신청서에 제출하여야 한다.

Data supporting the protection, compatibility, and performance of a packaging material or container-closure system for its intended use should be submitted in the application for the drug product that uses the packaging material.

유형 III DMF에는 포장재 또는 용기마개 시스템의 구성 요소, MOC, 출하 관리, 의도한 용도에 관한 정보를 포함할 수 있다. MOC나 구성 요소의 공급업체 또는 가공업체의 이름과 그 수입 허용 기준도 제공할 수 있다.

Type III DMFs can include information about the packaging materials or container-closure system’s components, MOCs, controls for release, and intended use. The names of the suppliers or fabricators of the MOCs or components and the specifications for their acceptance can also be provided.

플라스틱 포장 구성 요소 제조(예: 병을 파란색으로 만들기)에 사용하는 착색제 첨가물과 플라스틱의 혼합물(흔히 마스터배치라고 한다)에 관한 정보는 유형 III DMF로 제출하는 것이 적절하다.

Information regarding mixtures of color additives and plastics (often called masterbatches) for use in manufacturing plastic packaging components (e.g., to make a bottle blue) is appropriately filed as a Type III DMF.

무균 제품에 사용할 포장재의 멸균과 발열성물질 제거에 대해서는, Submission Documentation 가이던스와 CDER의 DMF 웹 페이지에 있는 기타 지원 문서에 제시된 대로, 무균 완제의약품과 같은 무균성 보증 정보를 제출하여야 한다.²⁴ 이 정보에 대해 유형 V DMF를 교차 인용하지 않는 경우, 평면도를 포함한 건물·시설 정보는 유형 III DMF에 제출하는 것이 적절하다.

For sterilization and depyrogenation of packaging materials to be used in sterile products, the same sterility assurance information should be submitted as for sterile drug products, as outlined in the Submission Documentation guidance and other supporting documents included on CDER’s DMF web page.²⁴ Building and facility information, including floor plans, is appropriately filed in the Type III DMF if a Type V DMF is not cross-referenced for this information.

3.2.S 또는 3.2.P 안의 각 eCTD 항은 해당하는 대로 채워야 한다. 여러 품목을 담은 DMF에서는 각 품목(예: 서로 다른 MOC)에 다른 이름(예: 3.2.S.[MOC 1], 3.2.S.[MOC 2])을 붙인다. DMF 보유자는 여러 제품에 공통인 정보(예: 분석절차)를 해당 제품의 관련 항(예: 3.2.P.4.2 [MOC 1])을 인용하여(전자 DMF의 경우 링크로) 가리키는 것이 적절하다.

The different eCTD sections within 3.2.S or 3.2.P should be populated as appropriate. For multi-item DMFs, each item (e.g., different MOCs) would have a different name (e.g., 3.2.S.[MOC 1], 3.2.S.[MOC 2]). It is appropriate for DMF holders to point to information that is common to different products (e.g., analytical procedures) by reference (or via links in the case of an electronic DMF) to the relevant section for that product (e.g., 3.2.P.4.2 [MOC 1]).

대부분의 첨가제(예: 유당 또는 미결정셀룰로오스)에 관한 정보는 eCTD 3.2.S항에 제출하여야 한다. 여러 화합물의 혼합물인 첨가제(예: 향료 혼합물)에 관한 정보는 eCTD 3.2.P항에 제출하여야 한다.

Information for most excipients (e.g., lactose or microcrystalline cellulose) should be submitted in eCTD section 3.2.S. Information for excipients that are mixtures of multiple compounds (e.g., flavor mixtures) should be submitted in eCTD section 3.2.P.

DMF는 해당 규정을 인용하여 CMC·안전성 정보를 얻을 수 없거나 USP-NF를 통해 품질 정보를 얻을 수 없는 첨가제에 대해서만 제출하여야 한다. 여기에는 새로운 첨가제와 착색제, 향료, 에센스 및 그 제조에 사용되는 물질이 포함된다.

DMFs should be submitted only for excipients for which CMC and safety information is not available through reference to appropriate regulations or quality information through the USP-NF. These include new excipients and colorants, flavors, essences, and material used in their preparation.

산업계 가이던스 Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients에서 정의한 대로, 새로운 첨가제란 현재 제안된 노출 수준, 노출 기간 또는 투여 경로에 대해 기존 안전성 데이터로 충분히 적격성이 입증되지 않은 비활성 성분이다.²⁵ CMC 정보가 유형 IV DMF의 모듈 3에 제공된 첨가제의 안전성을 뒷받침하는 비임상 평가는 같은 DMF의 모듈 4에 제공할 수 있다. 또는 이 정보를 별도의 유형 V DMF의 모듈 4에 제공할 수 있다.

As defined in guidance for industry Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients, new excipients are inactive ingredients that are not fully qualified by existing safety data with respect to the currently proposed level of exposure, duration of exposure, or route of administration.²⁵ Nonclinical evaluations to support the safety of an excipient whose CMC information is provided in module 3 of a Type IV DMF can be provided in module 4 of the same DMF. Alternatively, this information can be provided in module 4 of a separate Type V DMF.

현행 USP–NF에 수재된 첨가제(즉, 공정서 첨가제)는 위에서 정의한 새로운 조건으로 볼 수 없는 조건에서 투여될 때 대개 적격성이 입증된 것으로 본다. 그러나 이러한 첨가제를 완제의약품에 사용하여 노출이 늘어나면, DMF 또는 완제의약품 신청서에 추가 안전성 정보가 필요할 수 있다. 또한 첨가제가 USP-NF 각조나 FDA가 아닌 다른 기관의 문서에 수재되어 있다고 해서 FDA가 그 물질을 검토했거나 사용하기에 안전하다고 판단했다는 뜻은 아니라는 점에 유의해야 한다.

Excipients listed in the current USP–NF (i.e., compendial excipients) are usually considered to be qualified when administered under conditions that would not be considered new, as defined above. However, use of such excipients in a drug product that leads to increased exposure may require additional safety information, either in a DMF or in the drug product application. Additionally, it is important to note that the inclusion of an excipient in a USP-NF monograph or other non-FDA document is not an indication that FDA reviewed the substance or determined it to be safe for use.

동물 유래 첨가제(예: 젤라틴)의 제조업자는 감염성 인자 오염에 관한 그 물질의 안전성 정보를 제공하여야 한다. 이 정보는 허가받은 당사자에게 직접 제공할 수 있다.

Manufacturers of excipients derived from animal sources (e.g., gelatin) should provide information regarding safety of the material from contamination by infectious agents. This information can be provided directly to the authorized party.

착색제는 완제의약품에 색을 내는 데 사용하며, 하나 이상의 착색제 첨가물(color additive)과 기타 성분으로 구성된다.

Colorants are used to impart color to a drug product and are composed of one or more color additives and other ingredients.

향료 또는 에센스는 완제의약품에 첨가하는 첨가제로서, 주된 기능이 약리 작용을 내는 것이 아니라 향미를 주는 것이다.

Flavor or essence is an excipient that is added to a drug product whose significant function is to impart flavor and not to produce pharmacological activity.

향료(예: 인공 딸기 향)를 만드는 데 사용하는 물질 혼합물에 관한 DMF에는 혼합물의 구성 성분과 조성에 관한 정보를 포함하여야 한다. 예를 들어 여러 성분을 함유한 향료에 대해서는 혼합물 구성 성분의 정량적 내역을 제공하여야 한다.

DMFs for mixtures of materials used to prepare a flavor (e.g., artificial strawberry flavor) should include information about the components and composition of mixtures. For example, for flavors containing multiple components, a quantitative breakdown of the components in the mixture should be provided.

품질 정보는 USP-NF를 참조한다. 착색제와 향료 혼합물의 안전성을 뒷받침하는 데이터는 다음을 비롯한 FDA 규정을 인용하여 제공할 수 있다.

Refer to USP-NF for quality information. Data to support the safety of colorant and flavor mixtures can be provided by referring to FDA regulations, including:

해당하는 경우 구성 성분은 FDA 규정에 인용된 이름으로 식별하여야 한다.

Components should be identified by their names as cited in FDA regulations, where applicable.

구성 성분과 조성에 관한 정보와 안전성 정보는 DMF를 제출하지 않고 허가받은 당사자에게 직접 제공할 수 있다.

Information about the components and compositions, as well as safety information, can be provided directly to the authorized party without filing a DMF.

DMF로 제공하는 경우, 여러 화합물의 혼합물인 첨가제(예: 향료 혼합물)에 관한 정보는 eCTD 3.2.P항에 제출하여야 한다. 3.2.S 또는 3.2.P 안의 각 항은 해당하는 대로 채워야 한다. 여러 품목을 담은 DMF에서는 각 제품(예: 서로 다른 향료)에 다른 이름(예: 3.2.P.[Flavor 1], 3.2.P.[Flavor 2])을 붙인다. 이 경우 구성 성분과 조성은 3.2.P.1 [Flavor 1], 3.2.P.1 [Flavor 2]에 기술한다. DMF 보유자는 여러 제품에 공통인 정보(예: 분석절차)를 해당 제품의 관련 eCTD 항(예: 3.2.P.5.2 [Flavor 1])을 인용하여(전자 DMF의 경우 링크로) 이용할 수 있다.

If provided in a DMF, information about excipients that are mixtures of multiple compounds (e.g., flavor mixtures) should be submitted in eCTD section 3.2.P. The different sections within 3.2.S or 3.2.P should be populated as appropriate. For multi-item DMFs, each product (e.g., different flavors) would have a different name (e.g., 3.2.P.[Flavor 1], 3.2.P.[Flavor 2]). In this case, the components and composition would be described in 3.2.P.1 [Flavor 1], 3.2.P.1 [Flavor 2]. DMF holders can access information that is common to different products (e.g., analytical procedures) by reference (or via links in the case of an electronic DMF) to the relevant eCTD section for that product (e.g., 3.2.P.5.2 [Flavor 1]).

DMF 보유자가 유형 II~IV에 해당하지 않는 정보를 제출하려는 경우 유형 V DMF(예: 공유 시스템 REMS, 무균 공정 시설, 화합물 X의 독성시험)를 제출할 수 있으나, 먼저 DMF 담당 부서(dmfquestion@fda.hhs.gov)에 의향서(letter of intent)를 이메일로 보내야 한다.²⁶ 그러면 FDA가 DMF 보유자에게 연락하여 제안된 제출 자료를 논의한다.

If a DMF holder wishes to submit information that is not covered by Types II through IV, the DMF holder can submit a Type V DMF (e.g., shared system REMS, sterile processing facility, toxicology studies for compound X) but must first email a letter of intent to the DMF staff at dmfquestion@fda.hhs.gov.²⁶ FDA will then contact the DMF holder to discuss the proposed submission.

이메일로 보내는 의향서에는 다음을 포함하여야 한다.

The emailed letter of intent should include:

무균 제조 공장의 제조소, 시설, 운영 절차, 인력에 관한 정보는 의향서를 먼저 제출하지 않고 유형 V DMF로 제출할 수 있다. 주제 칸에는 DMF가 다루는 내용(예: 무균 공정 시설)을 명시하여야 한다.

Information regarding the manufacturing site, facilities, operating procedures, and personnel for sterile manufacturing plants can be filed as a Type V DMF without first submitting a letter of intent. The subject field should specify what the DMF covers (e.g., sterile processing facility).

신청자는 NDA 또는 ANDA 가운데 영어가 아닌 각 부분에 대해 정확하고 완전한 영어 번역을 제출하여야 한다(§§ 314.50(g)(2), 314.94(a)(11)). DMF도 마찬가지이다. 공증 번역은 요구되지 않는다.

Applicants must submit an accurate and complete English translation of each part of the NDA or ANDA that is not in English (§§ 314.50(g)(2), 314.94(a)(11)). The same is true for DMFs. A certified translation is not required.

DMF 정보의 공개 여부는 21 CFR part 20과 §§ 314.420(e), 314.430, 601.51을 비롯한 기타 해당 FDA 공개 규정에 따라 결정된다. DMF 보유자와 허가받은 당사자는 서로 어떤 정보든 자유롭게 공유할 수 있다.

Public availability of the information in a DMF is determined under 21 CFR part 20 and other applicable FDA disclosure regulations, including §§ 314.420(e), 314.430, and 601.51. DMF holders and authorized parties are free to share any information with each other.

일반적으로 FDA는 DMF 보유자가 DMF가 다루는 물질의 제조업자일 것으로 기대한다. DMF 보유자가 제조업자가 아니면, DMF에는 DMF 보유자가 DMF가 다루는 물질의 제조에 대해 모든 책임을 진다는 진술을 포함하여야 한다.

In general, FDA expects the DMF holder to be the manufacturer of the material covered by the DMF. If the DMF holder is not the manufacturer, the DMF should include a statement that the DMF holder assumes full responsibility for the manufacturing of the material covered by the DMF.

1차 DMF는 2차 DMF의 정보를 인용하여 포함할 수 있다. 2차 DMF 보유자는 1차 DMF 보유자 또는 완제의약품 신청자가 2차 DMF를 인용하도록 허가하는 LOA를 제출할 수 있다. 가능한 경우 비밀유지 계약에 어긋나지 않는 범위에서, 2차 DMF 보유자는 완제의약품 신청자가 2차 DMF를 직접 인용하도록 허가하는 LOA를 제출할 것이 권장된다.

A primary DMF can incorporate information in a secondary DMF by reference. The secondary DMF holder can submit an LOA authorizing either the primary DMF holder or the drug product applicant to reference the secondary DMF. Where possible, consistent with confidentiality agreements, secondary DMF holders are encouraged to submit LOAs authorizing drug product applicants to reference the secondary DMF directly.

신청자가 자사 물질을 인용할 때에는 새 DMF를 만들 필요 없이 자신의 신청서에 그 정보를 직접 포함할 수 있다.

An applicant need not create a new DMF when referencing its own material but can include the information directly in its own application.

DMF 보유자와 그 대리인은 FDA에 제출한 자료와 똑같고 같은 시간 순서로 유지되는 완전한 참고 사본을 보관하여야 한다.

DMF holders and their agents should retain a complete reference copy that is identical to, and maintained in the same chronological order as, their submissions to FDA.

DMF가 한 DMF 보유자에게서 다른 보유자에게 이전될 때에는 DMF와 관련된 모든 문서를 새 DMF 보유자에게 이전하여야 한다.

When a DMF is transferred from one DMF holder to another, all documents associated with the DMF should be transferred to the new DMF holder.

연차 보고를 DMF 변경 보고에 사용해서는 안 된다. 변경과 연차 보고를 모두 제출해야 하면, 서로 다른 eCTD 시퀀스 번호로 제출하여야 한다.²⁷

Annual reports should not be used to report changes in the DMF. If it is necessary to submit an amendment and an annual report, they must be submitted under separate eCTD sequence numbers.²⁷

DMF 보유자는 연차 보고를 제출할 때 커버레터²⁸를 제출하여야 한다. 연차 보고에는 DMF가 최신 상태이며 보유자가 DMF에 기재한 내용을 준수할 것이라고 밝히는, DMF 보유자가 서명한 이행 확약서를 포함하여야 한다. (또는 이행 확약서를 eCTD 1.2항에 포함하고 연차 보고에서 인용할 수 있다. 그러나 DMF 보유자를 대신하여 연차 보고를 제출하는 대리인은 이행 확약서를 eCTD 1.2항으로 대신 가리켜서는 안 되며, DMF 보유자가 서명한 이행 확약서를 연차 보고에 포함하여야 한다.) 연차 보고에는 해당 행정 정보, 직전 연차 보고(또는 최초 제출일) 이후 변경을 보고한 모든 변경 제출의 날짜, 허가받은 당사자 목록, 허가가 철회된 당사자 목록과 철회 날짜도 포함하여야 한다.

DMF holders should submit a cover letter²⁸ when submitting their annual report. The annual report should include a statement of commitment signed by the DMF holder stating that the DMF is current and that the holder will comply with the statements made in the DMF. (Alternatively, the statement of commitment can be included in eCTD section 1.2 and referenced in the annual report. However, agents submitting annual reports on behalf of DMF holders should not refer to eCTD section 1.2 for the statement of commitment; rather they should include a statement of commitment signed by the DMF holder with the annual report.) The annual report should also include the appropriate administrative information, dates of any amendments reporting changes since the last annual report (or original filing date), a list of authorized parties, and a list of parties whose authorization has been withdrawn and the dates of withdrawal.

CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 연차 보고 서식과 후속 제출용 커버레터 서식을 참조한다.

See the annual report template and subsequent submissions cover letter template on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

연차 보고는 이행 확약서가 최신 상태임을 FDA에 보증하는 데 도움이 된다. 이 보고를 매년 제출하지 않으면 DMF가 종료될 수 있다(VI항 DMF 종료 참조).

Annual reports help assure FDA that the statement of commitment is current. Failure to submit this report annually may result in the termination of a DMF (see section VI, DMF Closure).

최초 DMF의 행정 정보가 적합하다고 판단되면, FDA는 커버레터에 명시된 대로 DMF 번호, 주제(제목), 유형, 보유자 이름을 기재한 접수 확인서를 DMF 보유자(해당하는 경우 대리인)에게 보낸다. 행정 정보가 불완전한 제출 자료에 대해서는 FDA가 DMF 보유자(해당하는 경우 대리인)에게 연락하여 빠진 정보를 요청한다. 모든 행정상 제출 문제가 적절히 해결되고 DMF가 신청서나 다른 DMF에서 인용되기 전까지 DMF는 기술 검토 대상이 되지 않는다(V.B항 참조).

If the administrative information in an original DMF is found acceptable, FDA sends an acknowledgment letter to the DMF holder (and agent, if applicable) listing the DMF number, subject (title), type, and holder’s name as specified in the cover letter. For submissions with incomplete administrative information, FDA contacts the DMF holder (and the agent, if applicable) to request the missing information. The DMF will not be available for technical review until all administrative filing issues have been adequately addressed and the DMF is referenced in an application or another DMF (see section V.B).

FDA는 후속 제출 자료(예: 변경, LOA)를 검토하여 주제, 보유자 이름, 유형이 FDA에 등록된 해당 DMF 번호의 정보와 일치하는지 확인한다. FDA는 이러한 제출 자료에서 보유자 주소, 대리인 주소(해당하는 경우), 적절한 제출 유형과, 해당하는 경우 변경 유형(예: 보유자 변경, DMF 주제 변경) 같은 다른 행정 정보도 확인한다. 행정상 문제가 발견되면 FDA는 DMF 보유자(해당하는 경우 대리인)에게 연락하여 정보를 바로잡거나 불일치를 해소하도록 요청한다.

FDA examines subsequent submissions (e.g., amendments, LOAs) to ensure that the subject, holder name, and type match the information for that DMF number on file at FDA. FDA also checks these submissions for other administrative information, such as the holder’s address, agent’s address (if applicable), and appropriate submission type and, if applicable, amendment type (e.g., change of holder, change of DMF subject). If administrative issues are noted, FDA contacts the DMF holder (and agent, if applicable) to request that the information be corrected or the discrepancies be resolved.

FDA는 후속 제출 자료에 대해서는 접수 확인서를 보내지 않는다. 이 관행이 바뀌면 FDA는 DMF 웹 페이지를 갱신하여 어떤 종류의 문서에 접수 확인을 할지 설명할 계획이다.

FDA does not send acknowledgment letters for subsequent submissions. If this practice changes, FDA intends to update the DMF web pages to describe which types of documents will be acknowledged.

허가받은 당사자가 자신의 신청서나 다른 DMF에 DMF 보유자의 LOA 사본을 제출하면, FDA는 DMF에서 인용된 기술 정보를 완전히 검토한다.²⁹ 검토는 특정 용도(예: 경구용 고형제 제조에 사용하는 원료의약품)를 뒷받침하기 위해 수행한다. DMF가 적합한지는 신청서나 그 DMF를 인용하는 다른 DMF에 기술된 특정 용도에 따라 달라진다.

FDA performs a complete review of the referenced technical information in a DMF when an authorized party submits a copy of the DMF holder’s LOA in its application or in another DMF.²⁹ The review is performed to support a particular use (e.g., a drug substance used to manufacture a solid oral dosage form). Whether a DMF is acceptable depends on the specific use described in an application or in another DMF referencing the DMF.

검토자는 검토를 계속하려면 추가 정보가 필요하다고 판단하거나, DMF가 ANDA, NDA 또는 BLA의 허가를 뒷받침하는 데 사용될 수 없다고, 또는 IND의 경우 임상시험 진행을 허용하는 데 사용될 수 없다고 판단할 수 있다. 이 경우 FDA는 DMF 보유자와, 해당하는 경우 대리인에게 우려 사항에 관해 연락한다.

Reviewers may find that additional information is needed to continue a review or that the DMF cannot be used to support approval of an ANDA, NDA, or BLA or, in the case of an IND, allow clinical trials to proceed. In these cases, FDA will contact the DMF holder and the agent, if applicable, regarding its concerns.

2017년 제네릭의약품 사용자 수수료법 개정(GDUFA II)에 따라 사용자 수수료가 부과되는 특정 API 유형 II DMF는 완전성 평가(completeness assessment)를 받는다.³⁰

Certain Type II DMFs for APIs that require a user fee under the Generic Drug User Fee Amendments of 2017 (GDUFA II) will receive a completeness assessment.³⁰

DMF는 DMF 보유자가 종료를 요청하거나, FDA가 DMF가 최신 상태라는 확신을 가질 수 없어 종료될 수 있다. 후자의 경우 FDA는 보유자 또는 대리인(해당하는 대로)에게 DMF를 갱신하여야 한다고 통지한다. DMF 보유자 또는 대리인(해당하는 대로)이 제때 연차 보고를 제출하여 응답하지 않으면, FDA는 DMF를 종료할 수 있으며 이 조치를 보유자 또는 대리인(해당하는 대로)에게 통지한다.

DMFs may be closed either because the DMF holder requests closure or because FDA cannot be assured that the DMF is current. In the latter case, FDA will notify the holder or agent, as applicable, that the DMF needs to be updated. If the DMF holder or agent, as applicable, does not respond by submitting an annual report in a timely manner, FDA could close the DMF and would notify the holder or agent, as applicable, of this action.

DMF를 종료하려면 DMF 보유자는 종료를 요청하는 행정 변경을 제출하여야 한다. 요청에는 모든 허가받은 당사자에게 종료를 통지했다는 진술을 포함하여야 한다(eCTD 1.5.5항). FDA는 CDER의 DMF 웹 페이지(https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs)에 있는 종료 요청 서식을 사용할 것을 권고한다.

To close a DMF, DMF holders should submit an administrative amendment requesting closure. The request should include a statement that all authorized parties have been notified of the closure (eCTD section 1.5.5). FDA recommends using the template for requesting closure on CDER’s DMF web page at https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs.

종료된 DMF는 새로운 또는 보완된 신청서나 다른 DMF, 허가된 신청서에 대한 새로운 또는 보완된 변경신청(supplement), 새로운 IND, 기존 IND의 보완을 뒷받침하기 위해 검토될 수 없다. 따라서 신청자는 더 이상 종료된 DMF의 정보를 자신의 신청서를 뒷받침하는 데 포함할 수 없으며, 종료된 DMF에 담긴 정보를 대체하기 위해 FDA에 보완 또는 변경신청을 제출하여야 한다.

A closed DMF cannot be reviewed in support of a new or amended application or another DMF, a new or amended supplement to an approved application, a new IND, or an amendment to an existing IND. Thus, an applicant can no longer incorporate the information from a closed DMF in support of its application and will need to submit an amendment or supplement to FDA to replace the information contained in the closed DMF.

DMF가 종료되었으면, 보유자는 종료된 DMF를 대체할 새 DMF를 FDA에 제출할 수 있다. 새 DMF에는 종료된 DMF 번호를 인용하여야 한다.

If a DMF has been closed, the holder can submit a new DMF to FDA to replace the closed DMF. The new DMF should reference the closed DMF number.