이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 소아 환자의 부분발작(partial onset seizures, POS) 치료제 임상 개발에 관하여 의뢰자에게 권고 사항을 제시한다. 구체적으로, 이 가이던스는 성인 POS 치료제로 승인된 의약품의 유효성을 생후 1개월 이상 소아 환자로 외삽하는 것을 뒷받침할 수 있는 임상 개발 프로그램에 관한 FDA의 현재 견해를 다룬다. 이 가이던스는 다른 유형의 발작을 치료하는 의약품의 개발은 다루지 않는다.

This guidance provides recommendations to sponsors on the clinical development of drugs for the treatment of partial onset seizures (POS) in pediatric patients. Specifically, this guidance addresses FDA’s current thinking regarding clinical development programs that can support extrapolation of the efficacy of drugs approved for the treatment of POS in adults to pediatric patients 1 month of age and older. This guidance does not address the development of drugs to treat other types of seizures.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 해당 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이지, 요구된다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

과거에는 외삽 접근법을 뒷받침할 근거가 없었기 때문에, FDA는 FD&C법 505(d)항에 따라 의뢰자가 소아 환자를 대상으로 적절하고 잘 통제된 임상시험을 하나 이상 실시하여 소아 환자의 POS 치료 유효성을 입증하도록 요구해 왔다. 이러한 소아 임상시험의 용량은 성인에서 유효한 것으로 확인된 혈중 농도와 비슷한 농도에 도달하도록 대개 체중과 연령에 근거하여 정했으며, 소아 집단을 대상으로 한 공개 시험의 안전성·내약성 자료도 반영하였다.

Historically, because evidence to support an extrapolation approach was not available, FDA has required, under section 505(d) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, that sponsors establish efficacy for the treatment of POS in pediatric patients by performing one or more adequate and well-controlled clinical studies in pediatric patients. The doses in these pediatric studies were generally based on body weight and age, in an effort to attain blood concentrations similar to those found to be effective in adults, and were also informed by safety and tolerability data from open-label studies in the pediatric population.

소아가 성인과 비교하여 질병 진행, 치료에 대한 질병의 반응, 노출-반응 관계가 비슷하다고 가정하는 것이 합리적일 때에는 유효성을 성인에서 소아 환자로 외삽할 수 있다.² 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)과 같은 뇌전증성 뇌병증에 동반된 POS 소아를 제외하면, POS의 병태생리는 성인과 생후 1개월 이상 소아 환자에서 비슷한 것으로 보인다.³ 소아 환자의 POS 치료제 임상시험은, 그중 일부는 생후 1개월의 어린 환자까지 등록하였는데, 성인에서 관찰된 치료 반응과 비슷한 치료 반응(발작 빈도 감소)을 보였다.

Efficacy can be extrapolated from adults to pediatric patients when it is reasonable to assume that children, compared with adults, have a similar progression of disease, similar response of disease to treatment, and similar exposure-response relationship.² After excluding children with POS associated with epileptic encephalopathies, such as Lennox-Gastaut syndrome, the pathophysiology of POS appears similar in adults and pediatric patients 1 month of age and older.³ Clinical studies of drugs for the treatment of POS in pediatric patients, some of which enrolled patients as young as 1 month of age, have shown a response to treatment (reduction in seizure frequency) similar to the response to treatment seen in adults.

성인과 소아 환자 모두의 POS 치료제로 승인된, 다양한 추정 작용기전을 가진 의약품의 임상시험 자료를 이용하여 FDA가 수행한 초기의 체계적·정량적 분석에서는 노출과 반응(발작 빈도 감소)의 관계가 성인과 4세 이상 소아 환자에서 비슷한 것으로 나타났다. 이후 FDA의 평가에서 POS는 생후 1개월 소아 환자까지 쉽게 식별할 수 있고, 현상학적·병태생리학적으로 더 나이 많은 환자의 POS와 매우 비슷하다고 판단하였다. 이러한 분석과 관찰에 근거하여 FDA는 POS 치료제로 승인된 의약품의 유효성을 성인에서 생후 1개월 이상 소아 환자로 외삽할 수 있다고 결론지었다.

Initial systematic and quantitative analyses conducted by FDA, using data from clinical studies of drugs with a variety of putative mechanisms of action approved for the treatment of POS in both adults and pediatric patients, have shown that the relationship between exposure and response (reduction in seizure frequency) is similar in adults and pediatric patients 4 years of age and older. Subsequent evaluation by FDA determined that POS are readily identifiable in pediatric patients down to 1 month of age and are phenomenologically and pathophysiologically very similar to those in older patients. These analyses and observations have allowed FDA to conclude that the efficacy of drugs approved for the treatment of POS can be extrapolated from adults to pediatric patients 1 month of age and older.

소아는 투여 경로의 실행 가능성, 맛 선호도 등 약물치료의 여러 측면에서 성인과 다를 수 있다. 따라서 의뢰자는 소아용 의약품을 소아의 연령, 체격, 생리적 상태에 가장 잘 맞도록 제형화하는 것이 필수적이다. FDA는 의뢰자가 소아용 제형 개발과 시험에 혁신적인 접근법을 모색할 것을 권장한다.

Children may differ from adults in many aspects of pharmacotherapy, including feasibility of routes of drug administration and taste preferences. It is therefore essential for sponsors to formulate pediatric drugs to best suit a child’s age, size, and physiologic condition. FDA encourages sponsors to explore innovative approaches to pediatric formulation development and testing.

앞에서 설명한 바와 같이, FDA는 성인 POS 치료제로 승인된 의약품의 유효성을 생후 1개월 이상 소아 환자로 외삽할 수 있다고 결론지었다. 이 결론은 다른 유형의 발작 치료에는 적용되지 않는다.

As noted above, FDA has concluded that the efficacy of drugs approved for the treatment of POS in adults can be extrapolated to pediatric patients 1 month of age and older. This conclusion does not apply to the treatment of other types of seizures.

외삽을 뒷받침하기 위하여, 생후 1개월부터 16세까지의 환자를 대상으로 적절히 설계된 약동학·내약성 시험에서 활성 약물과 대사체의 혈중 농도를 얻어야 한다. 이 시험에는 이 연령 범위 전반에 걸쳐 소아 환자가 적절히 분포되어야 하며, 성인에서 유효한 것으로 알려진 약물 농도를 포함하는 용량 범위에서 급성 내약성을 적절히 특성분석할 수 있도록 설계하여야 한다.

To support extrapolation, blood concentrations of active drug and metabolites should be obtained from an adequately designed pharmacokinetic and tolerability study in patients 1 month to 16 years of age. The study should include an appropriate distribution of pediatric patients across this age range and be designed to characterize adequately the acute tolerability over a range of doses that covers drug concentrations known to be effective in adults.

성인과 비슷한 노출에 도달할 것으로 예상되는 용량을 선택하기 위하여 시뮬레이션을 수행하여야 한다. 약동학을 적절한 정밀도로 특성분석할 수 있도록 표본 크기와 채혈 계획을 신중하게 수립하여야 한다.⁴ 그 시험의 약동학 자료를 이용하여, POS 성인 환자에서 유효한 것으로 알려진 노출과 비슷한 약물 노출을 주는 소아 용량과 용법을 정하여야 한다. 의뢰자는 아래에 설명한 공개 안전성 시험을 시작하기 전에 이 분석 결과를 FDA와 공유하여야 한다.

Simulations should be performed to select doses expected to achieve exposures similar to those in adults. The sample size and sampling scheme should be planned carefully to enable characterization of pharmacokinetics with adequate precision.⁴ Pharmacokinetic data from that study should be used to determine pediatric doses and regimens that provide drug exposure similar to that known to be effective in adult patients with POS. Sponsors should share the results of this analysis with FDA before initiating the open-label safety studies described below.

의뢰자는 POS가 있는 생후 1개월 이상 소아 환자에서 의약품의 안전성을 적절히 특성분석하기 위한 임상시험을 실시하여야 하며, 모든 연령이 충분히 대표되어야 한다. 이러한 시험은 공개 설계로 할 수 있다. 일반적으로 최소 100명의 소아 환자가 최소 6개월 동안 의약품에 노출되어야 하나, 구체적인 시험 특성은 의약품의 예상되는 안전성 프로파일과 새로 드러나는 안전성 프로파일에 따라 사례별로 정하여야 한다. 이 안전성 시험의 용량 수준은, 위에서 설명한 외삽에 근거하여 소아 집단에서 유효한 것으로 확인되고 표시기재(labeling)에 제안되는 노출과 비슷한 노출이 되도록 하여야 한다. 시험에 등록된 환자에게 중증 또는 중대한 이상사례가 발생할 때마다 의약품과 그 주요 활성 대사체의 혈중 농도를 정량하여야 한다.

Sponsors should conduct clinical studies to characterize adequately the safety of the drug in pediatric patients 1 month of age and older with POS, with all ages well-represented. Such studies can be open label in design. In general, a minimum of 100 pediatric patients should be exposed to the drug for at least 6 months of treatment, although the specific study characteristics should be determined on a case-by-case basis, depending on the expected and emerging safety profile of the drug. Dosing levels in these safety studies should be at exposures similar to those found to be effective in the pediatric population and that are proposed for labeling, based on the extrapolation described above. Blood concentrations of the drug and its active major metabolites should be quantified whenever severe or serious adverse events occur in patients enrolled in the study.