이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신생아 집단을 대상으로 임상시험을 수행하려는 임상시험계획(IND)의 의뢰자와 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA)² 및 그 변경신청(supplement)의 신청자를 돕기 위한 것이다.^3,4,5

This guidance is intended to assist sponsors of investigational new drug applications (INDs) and applicants of new drug applications (NDAs), biologics license applications (BLAs),² and supplements to such applications who are planning to conduct clinical studies in neonatal populations.^3,4,5

이 가이던스는 신생아 임상약리 시험이 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505A항⁶, FD&C법 505B항⁷에 따라 수행되든, 어느 쪽에도 해당하지 않든 그 시험에 대한 권고를 제시한다. 신생아 대상 유효성, 안전성 또는 용량 결정 시험에는 용량 선택과 개별화에 정보를 주기 위해 제품의 약동학(PK)과 약력학(PD)에 관한 정보 같은 임상약리 정보의 평가가 포함된다. 따라서 이 가이던스에 기술한 일반 고려사항은 임상약리 평가를 포함하는 모든 신생아 시험에 적용된다. 이 가이던스는 신생아 시험을 시작하는 시기는 다루지 않는다. 신생아 시험을 시작하기에 적절한 시기에 관한 질문은 해당 FDA 심사부서와 논의하여야 한다.

This guidance provides recommendations for neonatal clinical pharmacology studies, whether the studies are conducted pursuant to section 505A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act),⁶ section 505B of the FD&C Act,⁷ or neither. Effectiveness, safety, or dose-finding studies in neonates involve assessing clinical pharmacology information, such as information regarding a product’s pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) to inform dose selection and individualization. As such, the general considerations described in this guidance apply to any neonatal studies which incorporate clinical pharmacology assessments. This guidance does not discuss the timing to initiate neonatal studies. Questions regarding the appropriate timing for the initiation of neonatal studies should be discussed with the relevant FDA review division.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떠한 방식으로도 일반 대중을 구속하지 않는다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 명확히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

2012년 소아 최적의약품법(BPCA)과 소아연구형평법(PREA)은 FDA 안전·혁신법(FDASIA) 제V편에 따라 영구화되었다.⁸ FDASIA는 BPCA에 따라 발행된 소아 시험 서면 요청(written request)이 신생아 시험을 요청하지 않는 경우, 그 서면 요청에 그러한 시험을 요청하지 않는 근거를 포함하도록 요구한다.⁹

In 2012, the Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) and the Pediatric Research Equity Act (PREA) were made permanent under Title V of the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA).⁸ FDASIA requires that if a written request issued under BPCA for pediatric studies does not request studies in neonates, the written request must include the rationale for not requesting such studies.⁹

신생아집중치료실(NICU)에서 쓰는 의약품 대부분이 허가 외로 사용되므로, 신생아 표시기재의 공백을 메우기 위해 신생아에서 의약품 정보를 얻는 것이 중요하다. 또한 신생아에게만 나타나는 질환에 대한 치료제를 개발하여야 한다. 신생아 대상 의약품 연구의 새로운 접근 방법은 NICU에서 돌보는 환자 집단과 기저 질환의 다양성을 고려하여야 한다.

Given that most drugs used in neonatal intensive care units (NICUs) are used off-label, it is important that drug information be obtained in neonates to address gaps in neonatal labeling. In addition, therapies should be developed for conditions unique to neonates. New approaches to the study of drugs in neonates should consider the diversity of the patient population and underlying conditions that are cared for in NICUs.

자궁 내 발달 동안 태아에서는 효소계, 수용체, 수송체, 신경전달물질을 포함한 기관과 조직의 성숙에 관련된 중대한 생리적 변화가 일어난다. 이 체계들의 정상 발달 궤적은 조산으로 달라진다. 출생 후 발달도 동반 질환의 악영향을 받을 수 있으며, 그 결과 기관과 조직의 성숙이 달라지고, 흡수(A), 분포(D), 대사(M), 배설(E), 곧 ADME라 통칭하는 제품의 체내 동태를 담당하는 체계가 영향을 받는다.

During in utero development, there are significant physiological changes in the fetus involving the maturation of organs and tissues, including enzyme systems, receptors, transporters, and neurotransmitters. The normal developmental trajectory of these systems is altered by preterm delivery. Postnatal development can also be adversely affected by concurrent illnesses, resulting in altered maturation of organs and tissues and affecting the systems responsible for product absorption (A), distribution (D), metabolism (M), and excretion (E), known collectively as ADME.

출생 시 재태연령(GA), 출생 후 연령(PNA), 그 밖의 요인(예: 동반 질환, 기저 질환)은 임상약리 평가의 핵심 구성 요소인 의약품의 약동학적(노출) 특성과 약력학적(반응) 특성을 각각 독립적으로 바꿀 수 있다. 예를 들어 재태 24주에 태어나 출생 후 4주가 된 신생아는 재태 28주에 막 태어난 신생아와 생리적으로 다르다. 따라서 의약품이 특정 신생아 하위집단만을 치료하기 위한 것이 아니라면, 임상약리 평가에는 가능한 경우 다양한 재태연령, 출생 후 연령, 체중이 포함되어야 한다.

Gestational age (GA) at birth, postnatal age (PNA), and other factors (e.g., concurrent illness, underlying disease) can independently alter the pharmacokinetic (exposure) and pharmacodynamic (response) characteristics of a drug, which are essential components of the clinical pharmacology assessment. For example, a neonate born at 24 weeks gestation who is 4 weeks PNA is physiologically different compared to a 28-week gestation neonate who has just been born. Therefore, the clinical pharmacology assessment should include a range of gestational ages, postnatal ages, and body weights, if feasible, unless the drug is intended to treat only a specific neonatal subpopulation.

성인 시험, 비임상 시험¹⁰, 그 밖의 소아 시험에서 얻은 사전 지식과 데이터를 혁신적인 정량적 접근 방법과 함께 활용하면 신생아 용량을 예측하고 임상시험 설계를 최적화하는 데 도움이 될 수 있다. 집단 약동학(population PK)과 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링 같은 정량적 접근 방법을 사용하는 것은 신생아 의약품 개발에 정보를 주는 데 매우 중요하다.

Leveraging prior knowledge and data obtained from adult, preclinical,¹⁰ and other pediatric studies coupled with innovative quantitative approaches can help predict neonatal doses and optimize clinical trial design. Using quantitative approaches such as population pharmacokinetics (population PK) and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling is critical to inform neonatal drug development.

신생아 시험의 세부 계획에는 시험 설계 초기 단계부터 부모와 NICU 간호사를 포함하여 신생아 돌봄에 관여하는 다학제 팀의 의견을 반영하여, 시험의 실행 가능성과 시험 참여가 신생아와 그 가족에게 미칠 수 있는 영향에 대한 관점을 얻어야 한다.

Detailed planning of neonatal studies should include input from a multidisciplinary team involved in neonatal care, including parents and NICU nurses, in the early stages of study design to provide their perspectives of study feasibility and the potential impact of study participation on neonates and their families.

PREA 요건을 충족하기 위해 수행하는 시험의 경우, 초기 소아 시험계획(iPSP)¹¹ 제출은 의뢰자가 제품 개발 초기에 소아 시험을 검토하고 적절한 때에 이 시험의 계획을 시작하도록 장려하기 위한 것이다. 신생아 집단에 대한 PREA 요건 면제를 신청하지 않는 한 iPSP에는 신생아 시험 계획이 포함되어야 한다. iPSP에 신생아 시험이 포함되면 그 계획에는 다음이 포함되어야 한다: (1) 의뢰자가 수행하려는 신생아 시험의 개요(실행 가능한 범위에서 시험 목적과 설계, 연령군(관련 있으면 신생아 하위집단 포함), 관련 평가변수, 통계적 접근 방법 포함), (2) 해당하는 경우 유예 또는 부분 면제 요청과 그 뒷받침 정보, (3) 관련 FDA 가이던스에서 권고하는 그 밖의 정보.

For studies conducted to fulfill PREA requirements, the submission of the initial pediatric study plan (iPSP)¹¹ is intended to encourage sponsors to consider pediatric studies early in product development, and when appropriate, begin planning for these studies. The iPSP should include plans for neonatal studies unless a waiver of the PREA requirements for the neonatal population is sought. If the iPSP contains neonatal studies, the plan should include: (1) an outline of the neonatal study or studies that the sponsor plans to conduct (including, to the extent practicable, study objectives and design, age groups (including neonatal subpopulations if relevant), relevant endpoints, and the statistical approach); (2) any request for a deferral or partial waiver if applicable, along with any supporting information; and (3) other information recommended in relevant FDA guidance.

역사적으로 신생아기는 분만 후 28일로 정의되었다. 그러나 출생 시 재태 22~23주에 불과한 조산아까지 생존하게 되면서, 만삭에 해당하는 시점까지 성숙하고 자라는 데 몇 주 또는 몇 달의 NICU 치료가 필요하므로 이 역사적 정의를 다시 평가할 필요가 생겼다.

Historically, the neonatal period was defined as 28 days from delivery. However, the survival of preterm infants as premature as 22 to 23 weeks gestation at birth has necessitated a re-evaluation of this historical definition, due to the weeks or months of NICU care required for maturation and growth to term equivalency.

이 가이던스에서는 FDA 가이던스 「E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population」(2018년 4월)과 마찬가지로, 신생아기를 만삭아와 과숙아는 출생일부터 27일을 더한 날까지, 조산아는 출생일부터 분만 예정일에 27일을 더한 날까지로 정의한다. 이 정의는 신생아 연령군에 월경 후 연령(PMA) 만 44주까지의 사람을 포함하는 관점과 일치한다. PMA는 산모의 알려진 또는 보고된 마지막 월경 첫날부터 임신 기간을 산정하는 데 사용되어 왔으며, 출생 시 GA 또는 출생 시 GA에 PNA를 더한 값을 정하는 데 사용할 수 있다. 출생일에는 PMA가 GA와 같다.

In this guidance, as in the FDA guidance entitled E11(R1) Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population (April 2018), the neonatal period is defined for the term and post-term newborn as the day of birth plus 27 days, and for the preterm newborn, as the day of birth and ending at the expected date of delivery plus 27 days. This definition is consistent with consideration of the neonatal age group to include individuals up to 44 completed weeks post-menstrual age (PMA). PMA has been used to date a gestation from the first day of the mother’s known or reported last menstrual period and can be used either to define the GA at birth or the GA at birth plus the PNA. On the day of birth, PMA is equal to the GA.

또한 신생아 집단은 여러 요인에 따라 하위집단으로 나눌 수 있다. 다음은 분류의 예이다.

Furthermore, the neonatal population can be categorized into subgroups based on a variety of factors. The following are examples of classifications:

출생 시 GA에 따른 분류:

Classification based on GA at birth:

출생 체중에 따른 분류:

Classification based on weight at birth:

그 밖의 분류:

Other classifications:

개별 의약품 개발 프로그램의 필요에 따라, 위에 기술한 분류를 사용하여 임상시험에 포함할 더 균질한 신생아군을 정하거나 임상시험에 등록된 신생아 하위집단을 층화할 수 있다. 근거와 참고문헌으로 뒷받침된다면 다른 분류가 적절할 수도 있다. 성장 곡선은 지역에 따라 다를 수 있으므로 분류할 때 이를 고려하여야 한다는 점에 유의한다.

Depending on the needs of an individual drug development program, the classifications described above could be used to define more homogeneous groups of neonates for inclusion in a trial or for stratifying neonatal subgroups enrolled in a trial. Other classifications may be appropriate if supported by rationale and references. It should be noted that growth charts can vary depending upon the geographical region and should be accounted for in classification.

시험을 설계할 때에는 이질성에 대처하기 위해 신생아 집단의 층화를 고려하는 것이 중요하다. 신생아는 출생 시 GA나 체중 또는 둘 다로 나눌 수 있지만, PNA에 따른 ADME 변화가 크므로 PNA도 층화에 고려할 중요한 변수이다. 예를 들어 초미숙 조산아의 ADME 특성은 생후 처음 몇 시간, 출생 후 처음 며칠, 출생 후 1주가 넘은 시점에서 크게 다를 수 있다. 이 특성은 초미숙 조산아와 중등도~후기 조산아 사이에서도 다르다. 이 모든 요인은 기관과 조직의 반응성 및 의약품의 체내 동태에 직접 영향을 줄 수 있으므로, 시험하는 특정 의약품과 관련하여 중요하다. 또한 성장 스펙트럼 양 끝의 차이(예: SGA, LGA)는 발달 생리와 약리에 영향을 줄 수 있다.

When designing studies, it is important to consider stratifying the neonatal population to address heterogeneity. While neonates can be grouped by GA and/or weight at birth, PNA is another important variable to consider for stratification, as there are significant ADME changes related to PNA. For example, ADME characteristics can be very different for an extremely preterm infant in the first few hours of life compared to the first few days after birth and compared to more than a week after birth. These characteristics also are different for an extremely preterm infant compared to a moderate-to-late preterm infant. All of these factors are important in the context of the specific drug being studied, as they could directly affect organ and tissue responsiveness and drug disposition. In addition, disparities at both ends of the growth spectrum (e.g., SGA, LGA) can impact developmental physiology and pharmacology.

출생 체중을 기준으로 층화하면, 체중 기준만으로 판단하여 LGA 영아를 실제보다 더 성숙하다고 간주할 수 있다.

If stratification is based on birth weight, LGA infants might be assumed to be more mature than they actually are based solely on weight criteria.

신생아 임상약리 시험을 시작하기 전에 의뢰자는 의약품의 작용기전, 의약품의 PK, 그리고 의약품이나 그 대사체에 대한 예측 반응에 관여하는 모든 기관과 조직의 개체발생에 관하여 이용 가능한 과학적 정보를 평가하여야 한다. 이 과학적 정보는 적용 가능한 동물 모델, 시험관내 시험, 그 밖에 관련될 수 있는 임상시험을 포함한 여러 출처에서 얻을 수 있다. 이 정보는 모델을 개발하고 시뮬레이션을 수행하여 신생아 임상약리 시험에 정보를 주는 데 사용할 수 있다.

Before initiating neonatal clinical pharmacology studies, the sponsor should assess the available scientific information regarding the mechanism of action of the drug, the PK of the drug, and the ontogeny of any organs and tissues that are involved in the predicted response to the drug or its metabolites. This scientific information can be derived from several sources, including applicable animal models, in vitro studies, and other potentially relevant clinical studies. This information can be used to develop models and perform simulations to inform neonatal clinical pharmacology studies.

모델 개발에는 표적 기관과 조직의 개체발생, 그리고 의약품과 그 대사체의 ADME에 관여하는 기관과 조직의 개체발생에 대한 깊은 지식이 필요하다. 현재 신생아에 관한 이러한 과학적 정보의 공백 때문에 이 맥락에서 모델링과 시뮬레이션을 충분히 활용하기 어려울 수 있다. 그러나 이러한 과학적 정보가 확보되면 그 데이터를 모델에 반영하여 신생아 임상약리 시험의 설계에 정보를 주고 이를 갱신할 수 있다.

Model development requires an in-depth knowledge of the ontogeny of the target organs and tissues as well as the ontogeny of the organs and tissues involved in the ADME of the drug and its metabolites. The current gaps in this scientific information in neonates can limit the full potential of the application of modeling and simulation in this context. However, as this scientific information becomes available, these data can be incorporated into models to inform and update the design of neonatal clinical pharmacology studies.

신생아는 혈액뇌장벽을 통과하는 의약품과 일반적인 생리 변수를 바꾸는 의약품에 특히 취약할 수 있다. 발달과 성장을 고려하여, 특정 의약품에서는 잠재적 안전성 문제를 위해 신생아를 소아청소년과 성인보다 더 오래 추적하도록 권고될 수 있다. 신생아기에 투여한 의약품의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 장기 평가변수가 권고될 수 있지만, 가능한 경우 단기 평가변수를 개발하는 것도 중요하다. 의뢰자는 개발 과정 초기에 이 문제에 관해 FDA와 상의하기를 권장한다.

Neonates can be uniquely susceptible to drugs that cross the blood-brain barrier and drugs that alter general physiologic parameters. Because of developmental and growth considerations, for a specific drug it could be recommended to follow neonates for potential safety issues longer than for older children and adults. While long-term endpoints could be recommended to assess the safety and efficacy of drugs administered in the neonatal period, it is also important to develop short-term endpoints where feasible. Sponsors are encouraged to consult with FDA on this issue early in the development process.

의약품의 PK를 적절히 특성분석하면 신생아 시험의 용량 선택을 최적화하는 데 도움이 될 수 있다. 신생아 집단에서 측정값의 개체 간·개체 내 변동성은 여러 요인, 예를 들어 체격, 태아 성장 이상, 성숙도(PMA와 PNA), 기저 질환, 병용약물의 영향을 받는다. 변동성에 기여할 수 있는 요인은 나중에 분석할 수 있도록 임상시험의 일부로 기록하여야 한다. 이 변동성을 반영하려면, 시험할 적응증이 해당 집단과 관련 있는 경우 넓은 범위의 PMA와 PNA의 신생아에서 제품을 평가하는 것이 중요할 수 있다. 의뢰자는 개발 과정 초기에 이 문제에 관해 FDA와 상의하기를 권장한다.

Adequate characterization of the PK of a drug can help to optimize dose selection for neonatal studies. In the neonatal population, inter- and intra-individual variability in measures are affected by multiple factors, for example, body size, abnormalities in fetal growth, maturation (PMA and PNA), underlying illnesses, and concomitant medications. Factors that can contribute to variability should be documented as part of the trial for later analysis. To account for this variability, it could be important to evaluate the product across a wide spectrum of PMA and PNA of neonates if the indication to be studied is relevant in those populations. Sponsors are encouraged to consult with FDA on this issue early in the development process.

신생아에는 흡수에 영향을 줄 수 있는 여러 발달상 변화가 있다. 이 요인 중 다수는 신생아 집단에서 고유한 개체발생상 차이를 보이므로 모든 신생아 임상시험에서 고려하여야 한다(예: 위산도, 위 배출 속도와 위장관 운동성, 흡수 부위의 표면적, 위장관 대사효소계, 위장관 투과성, 담즙 기능, 수송체 발현, 투여 방식, 경장 영양의 종류, 피부 성숙도).

There are multiple developmental changes in neonates that can affect absorption. Many of these factors have unique ontogenic differences in the neonatal population which should be taken into consideration in any neonatal trial (e.g., gastric acidity, rates of gastric emptying and gastrointestinal motility, surface area of the absorption site, gastrointestinal metabolizing enzyme systems, gastrointestinal permeability, biliary function, transporter expression, mode of administration, type of enteral feeding, and cutaneous maturation).

수분 함량과 혈관 분포 정도의 변화를 포함한 피부, 근육, 지방의 발달상 변화는 근육내, 피하 또는 경피 경로로 투여하는 의약품의 흡수 양상에 영향을 줄 수 있다.

Developmental changes in skin, muscle, and fat, including changes in water content and degree of vascularization, can affect absorption patterns of medicinal products delivered by intramuscular, subcutaneous, or percutaneous routes.

일반적으로 신생아 약동학 시험을 설계할 때 의뢰자는 정맥 외 경로로 투여하는 제품의 흡수가 신생아 집단에서 소아청소년과 다를 수 있음을 고려하여야 한다.

In general, when designing pharmacokinetic studies in neonates, sponsors should consider that the absorption for products administered non-intravenously could be different in the neonatal population compared to older children.

의약품의 분포는 총체수분과 지방조직의 변화 같은 체성분 변화의 영향을 받을 수 있으며, 이 변화는 총체중의 변화에 반드시 비례하지는 않는다. 출생 시 신생아는 총체수분 함량이 더 높으며, 이는 주로 세포외액이다. 체중 대비 총체수분 비율은 PMA가 작을수록 커진다. 출생 후 만삭아는 일반적으로 생후 첫 주에 총체수분의 최대 10~15%를 잃은 뒤 PNA 10~14일에 출생 체중으로 돌아온다. 조산아는 총체수분 손실이 만삭아보다 클 수 있고, 출생 체중 회복에도 대개 더 오래 걸린다. 기관이나 조직(예: 뇌, 간)으로 가는 혈류는 만삭아와 조산아 사이에 다를 수 있다. 신생아의 혈류는 더 나이 든 소아 집단 및 성인 집단의 혈류와도 다를 수 있다. 이러한 차이로 의약품의 조직 분포가 달라질 수 있다.

Distribution of a drug can be affected by changes in body composition, such as changes in total body water and adipose tissue, which are not necessarily proportional to changes in total body weight. At birth, neonates have a higher total body water content, which is primarily extracellular. The proportion of total body water, as a percentage of body weight, increases with decreasing PMA. After birth, term neonates generally lose up to 10 to 15 percent of their total body water in the first postnatal week followed by a return to birth weight by 10 to 14 days PNA. For preterm neonates, the total body water loss could be greater than in term neonates, and the recovery of birth weight usually takes longer. Blood flow to an organ or tissue (e.g., brain, liver) can differ between term and preterm infants. Blood flow in neonates can also differ from blood flow in older pediatric and adult populations. These differences could result in altered tissue distribution of the drug.

출생 후 성장·발달에 따른 체성분 변화로 생기는 혈장 단백 결합과 조직 결합의 변화도 의약품 분포에 영향을 줄 수 있다. 순환 단백질 농도와 의약품의 단백 결합 정도는 조산아와 만삭아에서 소아청소년과 성인보다 낮을 수 있다. 또한 위중한 조산아에서는 혈청 단백질 농도가 몇 주 동안 낮게 유지될 수 있다. 단백 결합하는 의약품의 경우, 조산아는 결합하지 않은 유리형 의약품 농도에 대한 노출이 증가하여 유효성과 안전성에 영향을 받을 수 있다.

Plasma protein-binding and tissue-binding changes arising from changes in body composition with postnatal growth and development can also influence drug distribution. The concentrations of circulating proteins and the degree of protein binding of a drug can be lower in preterm and term infants compared to older children and adults. In addition, serum protein concentrations can remain low for weeks in the critically ill preterm infant. For drugs that are protein bound, preterm infants can have an increased exposure to free, unbound concentrations of the drug which can impact its efficacy and safety.

신생아 약동학 시험을 설계할 때 의뢰자는 가능한 경우 다음을 고려하여야 한다.

When designing pharmacokinetic studies in neonates, sponsors should consider the following when feasible:

의약품 대사는 흔히 간에서 일어나지만 혈액, 위장관, 신장, 폐, 피부에서도 일어날 수 있다. 신생아에서 특정 의약품의 대사에 관한 정보는 일반적으로 제한적이다. 대사 경로마다 고유한 개체발생 특성이 있으므로 신생아 임상약리 시험을 설계할 때 이를 고려하여야 한다. 또한 일부 대사효소는 신생아에서 더 나이 든 집단과 발현·활성이 다를 수 있다(예: 신생아는 성인보다 CYP3A7이 높고 CYP3A4가 낮다).^18,19

Drug metabolism commonly occurs in the liver, but can also occur in the blood, gastrointestinal tract, kidney, lung, and skin. Information on the metabolism of specific drugs in neonates is generally limited. Each metabolic pathway has unique ontogenic characteristics that should be considered when designing clinical pharmacology studies in neonates. In addition, some metabolizing enzymes can have different expression and activity in neonates compared to older populations (e.g., CYP3A7 is higher and CYP3A4 is lower in neonates compared to adults).^18,19

신생아 임상약리 시험을 수행하기 전에 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Before conducting a clinical pharmacology study in neonates, sponsors should consider the following:

신장을 통한 의약품 배설은 사구체 여과, 세뇨관 분비, 세뇨관 재흡수의 최종 결과이다. 사구체 여과율(GFR)은 신생아, 특히 PMA 32주 이전에 태어난 신생아에서 낮으며 출생 후 빠르게 증가한다.^23,24,25 주로 신장으로 배설되는 의약품의 경우, 의약품의 전신 노출은 PMA와 PNA 모두와 관련된다.²⁶ 폐와 위장관·담즙 배설 경로도 일부 의약품에서는 중요할 수 있으며, 해당 기관계의 개체발생에 영향을 받을 수 있다.

Drug excretion by the kidneys is the net result of glomerular filtration, tubular secretion, and tubular reabsorption. The glomerular filtration rate (GFR) is low in neonates, particularly in those born before 32 weeks PMA and increases rapidly after birth.^23,24,25 For drugs that are primarily renally excreted, systemic exposure of a drug is related to both PMA and PNA.²⁶ Pulmonary and gastrointestinal/biliary routes of excretion can also be important for certain drugs and could be affected by the ontogeny of those organ systems.

신생아 임상약리 시험을 수행하기 전에 의뢰자는 다음을 고려하여야 한다.

Before conducting a clinical pharmacology study in neonates, sponsors should consider the following:

혈장 청소율은 일정 시간 동안 의약품이 완전히 제거되는 혈장의 부피로 정의한다. 체중과 더불어 연령(PMA와 PNA)의 함수로 나타낸 청소율은 일반적으로 신생아 하위집단별 용량을 정하는 데 유용한 변수이며, PNA에 따라 빠르게 변할 수 있다.

Plasma clearance is defined as the volume of plasma which is completely cleared of a drug in a given time period. Clearance as a function of age (PMA and PNA) in addition to weight are generally valuable parameters for determining the dose for each neonatal subgroup and can change rapidly based on the PNA.

각 신생아 하위집단에서 ADME 변수에 관한 기관·조직의 출생 전후 개체발생에 대한 과학적 데이터가 늘어나면, 이 정보를 사용해 PBPK 같은 정량적 모델을 만들어 그 하위집단의 후속 투여 전략 설계에 활용할 수 있다.²⁷

As increasing scientific data are garnered related to the prenatal and postnatal ontogeny of organs and tissues for ADME parameters in each of the neonatal subgroups, this information could be used to generate quantitative models such as PBPK to help design subsequent dosing strategies in those subgroups.²⁷

의뢰자는 신생아 시험에서 약동학 데이터와, 가능한 한 약력학 데이터를 모두 수집·분석하여 노출-반응(E-R) 측면에서 둘이 어떻게 연결되는지 확인하여야 한다. PD에는 안전성과 유효성 모두에 대한 바이오마커 또는 임상 평가변수에 미치는 의약품의 효과가 포함될 수 있다. 이 측정값은 신생아에서 의약품의 E-R 관계가 소아청소년과 성인에서 관찰된 것과 비슷한지 판단하는 데 도움이 될 수 있다. 관련 임상 평가변수를 직접 측정할 수 없으면, 이용 가능한 경우 적절한 바이오마커를 고려할 수 있다. 신생아에게 투여한 의약품은 여러 기관계에 영향을 줄 수 있으므로 여러 바이오마커를 평가하도록 권고될 수 있다. 신생아에서는 의약품이 표적으로 하는 조직과 기관의 개체발생이 반응 정도를 예측하는 데 매우 중요할 수 있으며, 이에 따라 E-R 관계가 달라진다.

Sponsors should collect and analyze both pharmacokinetic and, whenever possible, pharmacodynamic data in neonatal studies to determine how the two are linked with respect to exposure-response (E-R). PD could include the effect of the drug on biomarkers or clinical endpoints for both safety and efficacy. These measurements can help to determine if the E-R relationship of the drug in neonates is similar to that observed in older children and adults. If the relevant clinical endpoints cannot be measured directly, then an appropriate biomarker, if available, can be considered. As drugs given to neonates can affect multiple organ systems, it could be recommended to evaluate several biomarkers. In neonates, the ontogeny of the tissues and organs that are targeted by the drug can be critically important in predicting the potential degree of response, thus altering the E-R relationships.

이 데이터는 성인이나 다른 소아 연령군 시험의 유효성 데이터를 외삽하는 것을 검토할 때 반드시 필요하다.

These data are integral to any consideration of extrapolating efficacy data from studies in adults or other pediatric age groups.

신생아 임상약리 시험을 수행하기 전에 모든 사전 정보를 고려하여야 한다. 성인과 다른 소아 연령군에서 의약품의 E-R 관계는 신생아 시험에 정보를 줄 수 있다. 많은 신생아 질환의 자연경과와 병태생리 기전에 대한 이해가 부족하거나 불완전하여 임상적으로 의미 있는 약력학 바이오마커를 찾기 어렵다. 따라서 신생아 시험에서 새로운 반응 바이오마커 사용을 검토하는 의뢰자는 FDA와 일찍 논의를 시작하여야 한다.

Before conducting a clinical pharmacology study in neonates, all prior information should be considered. E-R relationships of the drug in adults and other pediatric age groups can help inform the neonatal studies. A poor or incomplete understanding of the natural history and pathophysiologic mechanisms of many neonatal conditions hinders the identification of clinically relevant pharmacodynamic biomarkers. Therefore, sponsors should initiate discussions early with the FDA when considering the use of novel biomarkers of response in neonatal studies.

의약품의 노출과 반응 모두에 영향을 주는 유전적 차이가 점점 더 많이 보고되고 있지만, 신생아 집단에서 유전체 프로파일과 발달에 따라 조절되는 유전자 발현 사이의 관계는 충분히 연구되지 않았다. 따라서 가능한 경우 다음을 고려한다.

Genetic differences that affect both the exposure of and response to a drug are increasingly documented, but the relationship between genomic profiles and developmentally regulated gene expression has not been extensively studied in the neonatal population. Therefore, consider the following, if feasible:

일부 제품(예: 치료용 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드)에 대한 면역원성은 의약품의 PK, PD, 안전성, 유효성 중 하나 이상에 부정적 영향을 줄 수 있다. 신생아기의 면역반응은 성인이나 소아청소년과 다를 수 있으며, 이러한 차이가 면역원성 위험에 어떻게 영향을 주는지도 충분히 밝혀지지 않았다. 따라서 성인과 소아청소년에서 얻은 지식과 관계없이 신생아 임상시험에서 의약품의 면역원성을 평가하여야 한다.

Immunogenicity to certain products (e.g., therapeutic proteins, peptides, oligonucleotides) can negatively impact the PK, PD, safety, and/or efficacy of the drug. The immune response in the neonatal period can differ from that of adults or older children; furthermore, how these differences affect the immunogenicity risk is not fully understood. Therefore, the immunogenicity of a drug should be assessed in neonatal trials regardless of the knowledge gained in adults and older children.

다음 항에서는 신생아 시험계획을 수립할 때 특정 임상시험 설계 요소에 대한 고려사항을 기술한다. 시험 계획에서는 윤리와, 유효성에 대한 상당한 증거를 제공할 시험이나 접근 방법을 고려하여야 한다.

The following sections describe considerations for specific trial design elements when developing a neonatal study plan. Study planning should consider the ethics and the studies or approaches that would provide substantial evidence of effectiveness.

소아 집단용 의약품의 유효성에 대한 상당한 증거를 제공하는 접근 방법은 여러 가지이다. 경우에 따라 성인과 다른 소아 집단의 기존 데이터를 활용하여 이 상당한 증거를 제공할 수 있다. 이 개념을 흔히 소아 외삽이라 한다.²⁸

There are several approaches to providing substantial evidence of effectiveness for drugs for the pediatric population. In some cases, existing data in adults and other pediatric populations can be leveraged to provide this substantial evidence of effectiveness. This concept is often referred to as pediatric extrapolation.²⁸

신생아 집단에서 나타나는 고유한 질병 과정을 고려하면, 다른 집단(예: 성인, 소아청소년)으로부터 유효성을 소아 외삽할 수 있는 경우는 드물 것으로 예상된다. 신생아에 특유한 적응증으로 개발되는 의약품 대부분은 유효성에 대한 상당한 증거를 확립하기 위해 적절하고 잘 통제된 시험이 적어도 하나 필요할 것이다. 유효성 증거를 제공하는 데 어떤 접근 방법을 쓰든, 신생아에서 시험하는 모든 의약품에 대해 안전성 데이터를 확보하여야 한다. 확보하여야 할 안전성 데이터베이스의 규모는 여러 요인으로 정해지며, 예를 들어 소아청소년·성인·신생아 집단에서 유사 의약품을 사용한 경험, 성인 또는 소아 집단에서 나타난 이상반응의 중대성, 질환의 희귀성, 특정 이상사례에 대한 고유한 감수성 가능성 등이 있다.

Considering the distinct disease processes seen in the neonatal population, it is expected that pediatric extrapolation of effectiveness from other populations (e.g., adults, older children) would be infrequently possible. Most drugs developed for an indication specific to neonates will require at least one adequate and well-controlled study to establish substantial evidence of effectiveness. Regardless of the approach used to provide evidence of effectiveness, safety data should be obtained for all drugs studied in neonates. The magnitude of the safety database that should be obtained is determined by several factors, including for example, experience with similar drugs in populations of older children, adults, and neonates, the seriousness of the adverse reactions in the adult or pediatric populations, the rarity of the condition, and the potential for unique susceptibility to particular adverse events.

신생아 연구를 심사하는 임상시험심사위원회(IRB)는 신생아 임상시험에 관한 전문성을 갖추는 것이 권장된다.²⁹ 또한 신생아 임상시험을 감독하기 위해 독립적인 데이터안전성모니터링위원회(DSMB)를 활용하는 것이 적절할 수 있으며, 이 경우 DSMB도 신생아 임상시험에 관한 전문성을 갖추어야 한다.

It is recommended that an IRB reviewing neonatal research have specific expertise in neonatal trials.²⁹ Furthermore, it may be appropriate to utilize an independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) to oversee the neonatal trials; in such cases, the DSMB should also have expertise with neonatal trials.

신생아는 순환 혈액량이 제한되어 있어 약동학 시험을 위한 집중 채혈을 하기 어렵다. 또한 시험 집단의 변동성(예: 빠르고 서로 다른 속도로 성숙하는 집단) 때문에 임상약리 정보(예: PK, PD)를 수집하기가 특히 어렵다. 그러므로 신생아 약동학 시험을 설계할 때에는 이용 가능한 모든 정보와 혁신적 접근 방법을 사용하는 것이 중요하다. 모델링·시뮬레이션과 약리학적 고려사항은 시험을 성공적으로 마치는 데 매우 중요한 경우가 많다. 신생아 시험의 설계와 용량 선택에 정보를 줄 수 있는 접근 방법으로는 집단 PK, PBPK 모델링, 약동학/약력학 모델링 접근 방법 등이 있다.³⁰ 그러나 신생아 임상시험에 사용할 견고하고 정확한 모델을 개발하려면 그 전에 ADME에 관한 개체발생 데이터가 확보되어 있어야 한다.

Intensive blood sampling for pharmacokinetic studies can rarely be undertaken in neonates because of their limited circulating blood volume. Furthermore, variability in the study population (e.g., a population undergoing rapid and varying rates of maturation) makes collection of clinical pharmacology information (e.g., PK, PD) uniquely challenging. Hence, it is important to use all available information and innovative approaches when designing a neonatal pharmacokinetic study. Modeling and simulation and pharmacologic considerations are often critical for the successful completion of a study. Some approaches that can inform the design and dose selection of neonatal studies include population PK, PBPK modeling, and/or pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling approaches.³⁰ However, relevant ontogenic data with respect to ADME should be available before robust and accurate models can be developed for use in neonatal clinical studies.

다음 항에서는 특정 임상시험 설계 요소에 대한 고려사항을 기술한다.

The following sections describe considerations for specific trial design elements.

신생아 임상약리 시험을 수행할 때 등록 집단은 해당 질환이 있는 신생아 또는, 경우에 따라 해당 질환의 위험이 있을 수 있는 신생아로 하여야 한다.

When conducting clinical pharmacology studies in neonates, the population enrolled should involve neonates that have the condition of interest or, in some cases, neonates who might be at risk for the condition of interest.

연령과 발달의 변동성을 반영하기 위해, 의뢰자는 시험할 적응증과 관련된 신생아 하위집단을 포괄하도록 적절한 범위에서 가능한 한 넓은 PMA와 PNA의 신생아를 포함하여야 한다(III항 정의와 하위집단 분류 참조). 넓은 범위의 신생아를 포함하는 경우 의뢰자는 하위집단 분석을 계획하여야 한다(VI.G항 데이터 분석 참조).³¹

To account for variability in age and development, the sponsor should include as wide a spectrum of PMA and PNA in neonates as appropriate to cover neonatal subgroups for which the indication to be studied is relevant (see section III. Definition and Subgroup Classifications). When including a wide spectrum of neonates, the sponsor should plan for subgroup analyses (see section VI.G. Data Analysis).³¹

시험할 적절한 용량 범위를 선택하는 것은 신생아 집단에 대한 합리적인 용법·용량 권고를 도출하는 데 매우 중요하다. 의뢰자는 기존의 모든 약동학·약력학 데이터(성인, 더 나이 든 소아 집단 등)를 사용하여 신생아 초기 용량을 정하여야 한다. PK, PD, 바이오마커, 질병 진행을 통합한 임상시험 시뮬레이션은 이 초기 결정에 도움이 될 수 있다. 신생아 용량 선택에서는 PMA와 PNA도 고려하여야 한다.³²

Selection of an appropriate dose range to be studied is critical in deriving rational dosing recommendations for the neonatal population. Sponsors should use all existing pharmacokinetic and pharmacodynamic data (from adults, older pediatric populations, etc.) to help determine an initial dose in neonates. Clinical trial simulations that integrate PK, PD, biomarkers, and disease progression can help make this initial determination. Dose selection in neonates should also consider the PMA and PNA.³²

신생아에서 일어나는 빠른 성장·발달 변화로 짧은 기간 안에 용량 조정이 필요할 수 있다(예: 어떤 경우에는 항감염제의 초기 용량이 24시간 후에 바뀐다). 시험하는 PNA와 PMA의 범위와 예정 시험 기간에 따라 용법·용량이 더욱 복잡해질 수 있다. 신생아 용량에 대한 상당한 불확실성 때문에 용량 적정, 적응적 임상시험 설계, 임상시험 중 치료적 약물농도 모니터링(TDM) 사용 같은 대안 접근 방법이 필요한 경우가 많다. TDM은 알려진 의약품 독성이 있거나 신생아에서 더 높은 노출이 예상될 때 특히 유용할 수 있다.

The rapid changes in growth and development occurring in neonates can require dosing adjustments over short periods of time (e.g., in certain instances, the initial dosing of anti-infective agents changes after 24 hours). Depending on the range of PNAs and PMAs being studied and the intended study duration, dosing regimens could become even more complex. Often, significant uncertainty about the dose in neonates necessitates alternative approaches that could involve titration of the dose, adaptive trial designs, or the use of therapeutic drug monitoring (TDM) during the trial. TDM can be particularly useful when there is known drug toxicity, or higher exposures are expected in neonates.

신생아의 고유한 ADME 특성을 고려하여, 여러 신생아 하위집단에서 노출을 최적화하기 위해 서로 다른 용법·용량을 시험하여야 한다. 신생아는 적절한 임상적 유익성을 얻기 위해 소아청소년과 성인보다 높은 의약품 노출이 필요할 수 있으며, 이 경우 신생아에서 더 높은 용량의 사용을 뒷받침하기 위해 추가 안전성 데이터를 수집하여야 한다.

Given the unique ADME characteristics in neonates, different dosing regimens should be studied to optimize the exposure in various neonatal subpopulations. Neonates could require higher drug exposures than those in older children and adults to achieve adequate clinical benefit; in such cases, additional safety data should be collected to support the use of higher doses in neonates.

일부 신생아 질환의 고유성을 고려하면, 특정 상황에서는 최초 인체 적용 시험을 신생아 집단에서 수행하여야 할 수도 있다(예: 의약품이 해당 신생아 질환을 위해 특별히 개발되었고, 비임상 데이터상 건강한 성인 자원자에서 시험할 수 없는 경우). 성인이나 소아청소년의 충분한 데이터가 없는 최초 인체 적용 상황(예: 표적 집단이 신생아 집단뿐인 경우)에서는, 의뢰자가 FDA와 일찍 논의를 시작하여 용량 선택의 가능한 접근 방법을 정하여야 한다.

Given the uniqueness of some neonatal conditions, it is possible that in certain circumstances first-in-human studies should be conducted in the neonatal population (e.g., the drug is developed specifically for the neonatal condition, and nonclinical data preclude the possibility of studying the drug in healthy adult volunteers). In a first-in-human scenario (e.g., the target population is the neonatal population only), where sufficient data from adults or older children are lacking, sponsors should initiate discussions early with the FDA to determine potential approaches to dose selection.

신생아 집단에서 계획한 임상시험에는 연령에 적합한 제형을 사용하여야 한다. 신생아에서는 제형과 투여에 관련된 고유한 문제가 생길 수 있다. 유효성분의 염 형태, 첨가제, 단위 용량의 부피를 포함하여 제형의 모든 측면을 고려하여야 한다. 총 섭취량이 제한될 수 있으므로 비경구 제형은 투여할 총 부피를 고려하여야 하며, 정맥영양과 그 밖의 표준 치료 의약품으로 이미 받은 부피도 함께 감안하여야 한다. 특히 단위 용량이 작을 수 있으므로 정확한 투여가 가능하도록 제형을 개발하여야 한다. 신생아 대상 의약품 시험에서는 비경구·경장 투여에 쓰는 튜브와의 상호작용 가능성, 그리고 함께 투여하는 수액(정맥영양 포함), 경장 영양, 그 밖의 치료 제품과의 상호작용 가능성을 고려하고 그 정보를 수집하여야 한다.

Proposed trials in the neonatal population should use an age-appropriate formulation. Neonates could present unique challenges associated with formulations and dosing. All aspects of the formulation, including the salt forms of the active ingredient, the excipients, and the volume of the unit dose, should be considered. Consideration should be given to the total volume for parenteral formulations to be administered, as the total intake volume may be limited and should also take into account the volume already received through parenteral nutrition and other standard-of-care drugs. Formulations should be developed to permit accurate dosing, especially given the potentially small unit doses. Studies of drugs in neonates should account for and capture information on potential interactions with tubing used for both parenteral and enteral administration and any potential interactions with co-administered fluids (including parenteral nutrition), enteral nutrition, and other therapeutic products.

많은 신생아가 위중하여 경장 제품을 투여받을 수 없으므로 신생아에서는 투여 경로가 중요하다. 대부분의 제품은 비경구 투여용으로 개발되지만, 질환과 신생아의 임상 상태에 따라 적절한 경우 다른 경로(예: 경장, 흡입, 안구내, 경피, 근육내, 피하, 직장)를 고려할 수 있다. 신생아 시험에 사용하는 비경구 외 제형의 생체이용률은 소아청소년과 성인에게 사용하는 제형과 비교하여 특성분석하여야 한다. 연령에 적합한 제형의 생체이용률 시험은 보통 성인에서 수행하지만, 용량을 정할 때에는 신생아와 성인 사이에 흡수의 발달상 차이가 있을 수 있음을 고려하여야 한다.

The route of administration is important in neonates, given that many neonates are critically ill and unable to receive enteral products. While most products are developed for parenteral administration, other routes (e.g., enteral, inhalational, intraocular, transcutaneous, intramuscular, subcutaneous, rectal) can be considered when appropriate, depending on the condition and the clinical status of the neonate. The bioavailability of any non-parenteral formulation used in neonatal studies should be characterized in relation to the formulation used in older children and adults. Typically, bioavailability studies of age-appropriate formulations are conducted in adults; however, the potential for developmental differences in absorption between neonates and adults should be considered for dosing.

신생아 집단에서는 첨가제에 대한 고려가 특히 중요하다. 신생아는 기관 기능이 미숙하여 첨가제 축적이 상당히 더 클 수 있다. 일반적으로 의뢰자는 가능한 한 신생아 제형에서 첨가제 사용을 최소화하여야 한다. 신생아에서 독성이 알려진 첨가제(예: 에탄올, 프로필렌글리콜, 벤질알코올)는 사용하지 않아야 한다.

Considerations for excipients are particularly important in the neonatal population. The accumulation of excipients can be significantly higher in neonates because of immature organ function. In general, the sponsor should minimize the use of excipients in neonatal formulations whenever possible. Excipients with known toxicity in neonates should not be used (e.g., ethanol, propylene glycol, benzyl alcohol).

의뢰자는 정확한 용량을 확립하기 위해 여러 하위집단의 신생아 수를 고려하여야 한다. 선택한 시험대상자 수에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 시험대상자 수 산출에서 약동학·약력학 변수의 정밀도는 신생아 시험에 매우 중요하다.³³ 예를 들어 한 가지 접근 방법은 각 소아 층에서 의약품의 청소율과 분포용적 기하평균 추정값의 95% 신뢰구간이 60%~140% 이내에 들도록 적어도 80%의 검정력으로 사전에 목표를 정하는 것이다.³⁴ 소아청소년과 성인 데이터에서 얻은 질환, 의약품 노출, 약력학 반응에 대한 사전 지식을 신생아 시험의 시험대상자 수 추정에 사용할 수 있다.

Sponsors should consider the number of neonates in various subpopulations to establish accurate dosing. Justification should be provided for the sample size selected. The precision of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in the sample size calculation is critical for neonatal studies.³³ For example, one approach is to prospectively target a 95 percent confidence interval within 60 percent and 140 percent of the geometric mean estimates of clearance and volume of distribution for the drug in each pediatric stratum with at least 80 percent power.³⁴ Prior knowledge of the disease, drug exposure, and pharmacodynamic response from older children and adult data can be used to estimate the sample size for neonatal studies.

의뢰자는 각 신생아 하위집단의 시험대상자 수를 최종 선택할 때 시험대상자 간·시험대상자 내 변동성, 신생아 하위집단 간 차이, 신생아와 소아청소년·성인 간 차이를 포함한 변동 요인을 반영하여야 한다.

The sponsor should account for sources of variability, including inter- and intra-subject variability, differences between neonatal subgroups, and differences between neonates and older children and adults in the final selection of the sample size for each neonatal subgroup.

신생아 시험 수행에 따르는 어려움을 고려하면, 임상시험 결과의 해석 가능성을 높인다면 전통적인 시험대상자 수 요건에 대한 대안적·혁신적 접근 방법이 적절할 수 있다. 약동학·약력학 측면을 통합한 임상시험 시뮬레이션은 실행 가능한 시험대상자 수로 임상약리 시험을 설계하는 데 도움이 될 수 있다. 원하는 변수 추정 정밀도를 얻을 만큼 참여자를 모집할 수 없으면, 시험대상자 수를 정할 때 현실적인 고려사항을 반영하여야 한다. 신생아 하위집단의 시험대상자 수는 임상약리 시험을 수행하기 전에 FDA와 논의하여야 한다.

Given the challenges associated with conducting studies in neonates, alternative and innovative approaches to traditional sample size requirements may be appropriate if they improve the interpretability of trial results. Clinical trial simulations that integrate pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects can aid in the design the clinical pharmacology trials with feasible sample sizes. Practical considerations should be taken into account when determining the sample size if it is not possible to recruit adequate numbers of participants to achieve the desired precision of parameter estimates. The study sample sizes for neonatal subgroups should be discussed with the Agency prior to conducting the clinical pharmacology study.

신생아 시험에서 수집하는 주된 검체는 대개 혈액 검체이다. 뇌척수액, 소변, 타액 같은 다른 종류의 검체도 유용한 정보를 줄 수 있지만, PK와 PD 특성분석을 위해 쉽게 수집되지는 않는다.

More often than not, blood samples are the primary samples collected in neonatal studies. Other types of samples, such as cerebrospinal fluid, urine, or saliva can be informative but are not as readily collected for the characterization of PK and PD.

신생아에 대한 위험을 최소화하기 위해 연구용 혈액 검체량은 시험에 필요한 최소량으로 제한하여야 한다. 의뢰자는 일상적 임상 평가를 위한 채혈량에 더해 시험을 위한 채혈량을 고려하여야 한다. 가능하면 연구용 혈액 검체는 임상적으로 필요한 채혈 시점에 맞춰 채취하여 채혈량을 최소화하고, 바늘 찌르기나 유치 카테터를 통한 채혈 횟수를 줄여야 한다.^35,36 어떤 상황에서는 잔여 검체(즉, 임상 진료 중 채혈하고 남은 혈액에서 얻은 검체)의 혈액을 사용하여 약동학 시험의 실행 가능성을 높일 수 있다.

Blood sample volumes for research studies should be limited to the least possible volume required for testing to minimize risk to the neonate. The sponsor should account for blood drawn for the study in addition to blood drawn for routine clinical assessments. If possible, blood samples for research studies should be timed with clinically indicated blood draws to minimize the blood volume and decrease the number of needle sticks or draws from an indwelling catheter.^35,36 In some situations, it may be possible to improve the feasibility of pharmacokinetic studies by using blood from scavenged samples (i.e., samples obtained from surplus blood drawn during clinical care).

질환이 특히 헤모글로빈 보충 능력에 영향을 주는 영아에서는 더욱 신중히 고려하여야 한다. 시험 목적의 검체 수와 검체량을 정할 때에는 입원 중인 신생아에서 적혈구가 얼마나 느리게 보충되는지(GA, PNA, 질환의 중증도와 종류를 반영) 아는 것이 중요하다. 일반적으로 신생아의 혈액량은 약 85 mL/kg이며, 생후 첫 달 말까지 105 mL/kg으로 늘어난다.^37,38,39 여러 연구에서 채혈과, 경우에 따라 수혈 필요를 포함하여 신생아 혈액량과 헤모글로빈 수치에 미칠 수 있는 부정적 영향 사이의 연관성을 살펴보았다.^40,41,42

Greater consideration should be given for infants where illnesses specifically impact the ability to replace hemoglobin. It is important to know how slowly red cells will be replenished in the hospitalized neonate (which reflects GA, PNA, and the severity and type of illness) when determining the number of samples and sample volumes for the purposes of the study. In general, neonatal blood volumes are approximately 85 mL/kg, increasing to 105 mL/kg by the end of the first month.^37,38,39 Several studies have looked at the association between blood draws and the potential negative impact on neonatal blood volume and hemoglobin levels, including the need for transfusion in some instances.^40,41,42

여러 학술기관과 IRB가 신생아 시험의 총혈액량(TBV) 한도(연구용과 임상 진료용 채혈을 모두 포함)에 관한 지침을 발표하였다.⁴³ 일반적으로 이 지침들은 허용 범위를 1회 채혈 또는 24시간 동안 TBV의 1~5%, 한 달 동안 TBV의 3~10%로 제시한다. 의뢰자는 임상 목적의 채혈량과 신생아의 임상 상태를 고려하여야 한다. 또한 연구용 채혈 전에 최소 헤모글로빈 기준을 정하여야 한다. 신생아의 최소 헤모글로빈 값에 관한 문헌 데이터는 제한적이다. 그러나 일부 기관은 최소값을 두고 있으며, 예를 들어 안정된 신생아는 7.0 g/dL, 호흡기 또는 심혈관 기능이 저하된 신생아는 9.0~10 g/dL이다.⁴⁴ 이 값은 시험에 참여하는 신생아의 PMA와 PNA에 따라 달라질 것이다.

Several academic centers and IRBs have published guidelines for total blood volume (TBV) limits for neonatal studies (including blood draws for both research and clinical care purposes).⁴³ In general, these guidelines describe acceptable ranges between 1 to 5 percent of the TBV for a single draw or over a 24-hour period and 3 to 10 percent of the TBV over a month. The sponsor should consider the amount of blood drawn for clinical purposes and the clinical status of the neonate. In addition, a minimum hemoglobin should be set before a research blood draw. Literature data on minimum hemoglobin values in neonates are limited. However, some institutions have minimum values, for example 7.0 g/dL for a stable neonate and 9.0 to 10 g/dL for a neonate with respiratory or cardiovascular compromise.⁴⁴ These values would be dependent on the PMA and PNA of the neonates in the study.

신생아 약동학 시험이나 약력학 시험, 또는 둘 다를 계획할 때 의뢰자는 PMA와 PNA를 고려하여 제안한 채혈 계획과 신생아 1명당 채취할 검체 수의 타당성을 제시하여야 한다.

When planning a neonatal pharmacokinetic and/or pharmacodynamic study, sponsors should justify their proposed sampling scheme and the number of samples to be collected per neonate, considering PMA and PNA.

신생아의 혈액량을 고려할 때, 희소 채혈(sparse sampling)은 신생아 시험에서 약동학 데이터를 얻는 현실적인 접근 방법이다. 신생아 희소 채혈 계획에 효과적으로 정보를 주려면 관련 기관과 효소계의 개체발생에 관해 알려진 내용과, 성인이나 소아청소년에서 얻을 수 있는 약동학 정보를 활용하는 것이 필수적이다. 채혈 계획은 용량 결정에 정보를 주는 임상적으로 의미 있는 노출 지표를 특성분석할 수 있어야 한다.

Given the blood volume considerations for neonates, sparse sampling is a practical approach for obtaining pharmacokinetic data in neonatal studies. To effectively inform sparse sampling in neonates, it is essential to leverage what is known about the ontogeny of relevant organ and enzyme systems as well as pharmacokinetic information that could be available in adults or older children. The sampling scheme should allow for the characterization of the clinically relevant exposure metrics that inform dosing.

실행 가능한 채혈 계획을 정할 때에는 임상적 실용성과 신생아에게 부담이 가장 적은 접근 방법도 고려하여야 한다. 어떤 상황에서는 약동학 채혈과 특성분석에 기회적 채혈(즉, 임상적으로 필요한 채혈 시점 전후의 채혈)과 잔여 검체를 사용하여 PK 시험의 실행 가능성을 높일 수 있다.

Clinical practicality and the least burdensome approaches for neonates should also be taken into account when determining a feasible sampling scheme. In some situations, it may be possible to increase PK study feasibility by using opportunistic sampling (i.e., sampling around the time of clinically indicated blood draws) and scavenged samples for pharmacokinetic sampling and characterization.

기회적 검체나 잔여 검체는 일반적으로 PK 특성분석을 주목적으로 수집하지 않고 수집·취급 방식도 전통적인 약동학 검체와 다를 수 있으므로, 이를 사용할 때에는 보관 조건이 검체 안정성을 보장하여야 한다. 기회적 접근 방법과 잔여 검체 채취를 사용할 때에는 대상 의약품과 그 밖의 병용약물의 투여 시각에 대한 채혈 시각의 통제가 약하므로 신중한 사전 계획이 필요하다. 계획이 부족하면 투여 간격 중 중요한 시기의 약동학 검체가 수집되지 않을 가능성이 커져, 얻은 정보를 신뢰할 수 없게 될 수 있다.

When using opportunistic or scavenged samples, storage conditions should ensure sample stability, given that these samples are not generally collected with the primary intention of characterizing PK, and the approach to their collection and handling can differ from traditional pharmacokinetic samples. Careful, prospective planning is required when using an opportunistic approach and scavenged sampling, as there is less control of the sampling time with respect to the dosing time of the drug of interest and other concomitant medications. Lack of planning could increase the possibility that pharmacokinetic samples over critical periods of the dosing interval will not be collected, potentially making the information obtained unreliable.

계획서에는 표준화된 수집 계획, 보관·취급 조건, 채혈 시각과 대상 의약품 및 모든 병용약물의 용량과 투여 시각의 정확한 기록을 규정하여야 한다. 의뢰자는 잔여 검체 농도와 사전에 계획하여 수집한 약동학 검체 농도 사이의 상관관계를 평가하여 의약품 농도 측정값이 어느 정도 영향을 받는지 파악하여야 한다.⁴⁵ 이 접근 방법을 받아들일 수 있는지는 검체의 질과 양, 시험대상자 수, 총 검체 수, 데이터의 변동성에 달려 있다. 이러한 접근 방법을 쓰려는 의뢰자는 FDA와 상의하여야 한다.

The protocol should specify a standardized collection scheme, storage and handling conditions, accurate recording of the sampling times, the dose, and the dosing time of the drug of interest as well as any concomitant medications. The sponsor should assess the correlation between scavenged sample concentrations and prospectively collected pharmacokinetic sample concentrations to understand the extent to which drug concentration measurements are affected.⁴⁵ The acceptability of this approach depends on the quality and quantity of samples, the number of subjects, the total number of samples, and the variability of the data. When planning to employ such approaches, sponsors should consult with the FDA.

신생아에게 이미 있는 정맥내 또는 동맥내 유치 카테터를 사용할 때를 포함하여 채혈 기법은 매우 중요하다. 모든 채혈 계획은 제대 카테터와 소구경 혈관 접근 기구의 사용도 고려하여야 한다. 가능하면 약동학 검체는 완제의약품 투여에 사용한 부위가 아닌 별도 부위에서 채취하여야 한다. 혈액 검체는 일반적으로 정맥 직접 천자로 정맥혈을 채취하여 의약품 농도를 분석한다. 순환 혈액에서 분석용 혈액 검체를 채취하는 것이 이상적이지만, 생체시료분석 관점에서 허용된다면 신생아 집단에서는 발뒤꿈치 천자 같은 모세혈관 또는 동맥 채혈을 사용할 수 있다.

Sampling technique is critical including when using an available neonatal indwelling intravenous or intra-arterial catheter. Any sampling plan should also take into consideration the use of umbilical catheters and small caliber vascular access devices. If possible, pharmacokinetic samples should be obtained from a separate site other than that used for the administration of the drug product. Blood samples are generally collected and analyzed for drug concentrations via direct puncture to a vein from venous blood. While it is ideal to collect blood samples for analysis from the circulating blood volume, capillary or arterial sampling such as heel sticks can be used in the neonatal population if acceptable from a bioanalytical perspective.

가능한 경우, 뇌척수액이나 기관지액처럼 일상 임상 진료의 일부로 이미 수집하는 생체액을 기회적으로 채취하거나 잔여 검체로 활용하면 추가 약동학 정보를 얻을 수 있다. 예를 들어 임상 목적으로 수집한 뇌척수액은 의약품의 PK를 이해하는 데 보탬이 될 수 있다. 그러나 해석 가능한 데이터를 얻으려면 검체의 적절한 수집과 보관, 그리고 의약품 투여 대비 검체 수집 시각의 기록이 매우 중요하다. 소변과 타액 수집도 고려할 수 있지만 이러한 검체 데이터의 해석 역시 복잡하므로 수집 전에 신중히 검토하여야 한다. 체액을 이용한 비침습적 채취는 결과 또는 혈액·혈장 의약품 농도와 상관관계가 있으면 유용할 수 있다. 신생아에서는 이러한 검체의 양이 적을 수 있으므로, 이 적은 양에서의 분석 밸리데이션 결과를 제시하여야 한다.

When possible, opportunistic sampling or scavenging of biological fluids that are already being collected as part of routine clinical care such as cerebrospinal fluid or bronchial fluid, can provide additional pharmacokinetic information. For example, cerebrospinal fluid collected for clinical purposes can add to the understanding of the PK of the drug. However, proper collection and storage of the sample as well as recording the time the sample was collected relative to the administration of the drug are critical to obtaining interpretable data. Urine and saliva collection could be considered, but the interpretation of data from such samples is also complicated and requires careful consideration before collecting. Non-invasive sampling using fluids can be useful if correlated with outcomes or blood or plasma drug levels. The volume of these samples in neonates can be small, and validation of the analysis in these small volumes should be provided.

실행 가능성 측면에서 건조 매트릭스 점적(dried matrix spot)은 생체시료를 얻는 방법이 될 수 있다.⁴⁶ 건조 매트릭스 검체는 생체액을 흡수지에 모은 것으로, 대개 적은 양이 필요하다. 건조 매트릭스 점적 방법에는 건조혈액점적(DBS), 건조소변점적(DUS), 건조혈장점적(DPS) 등 여러 가지가 있다. 신생아 집단에서 가장 흔히 쓰는 건조 매트릭스 점적은 DBS이다. 최소 침습적 채취 기법, 적은 필요 혈액량, 쉬운 검체 보관·취급이 DBS의 잠재적 장점이다. 이러한 접근 방법을 사용할 때에는 생체시료분석 밸리데이션을 수행하여야 한다(VI.F항 생체시료분석법 참조). 이러한 접근 방법의 사용을 검토하는 의뢰자는 FDA와 논의를 시작하여야 한다.

From a feasibility perspective, dried matrix spots represent a potential methodology for acquiring biological samples.⁴⁶ Dried matrix samples consist of a collection of biological fluid on blotting paper and typically require low volumes. There are several dried matrix spot methods which can include dried blood spots (DBS), dried urine spots (DUS), and dried plasma spots (DPS). The most common dried matrix spot used in the neonatal population is DBS. Its minimally invasive sampling technique, the low blood volume required, and the ease of sample storage and handling are potential advantages of DBS. When using such an approach, bioanalytical validation should be conducted (see section VI.F. Bioanalytical Methods). If considering using such an approach, sponsors should initiate discussions with the FDA.

관심 생체액에서 의약품과 대사체를 정량하는 정확하고 정밀하며 감도와 특이성이 있고 재현성 있는 분석법이 필수적이다. 신생아 시험 검체의 양이 적으므로 의뢰자는 특수 분석 기법(예: 초미량 혈액 의약품 분석)을 고려하여야 한다. 이 기법들은 신생아 시험에서 신뢰하고 사용할 수 있도록 밸리데이션하여야 한다.⁴⁷

An accurate, precise, sensitive, specific, and reproducible analytical method to quantify the drug and metabolites in the biologic fluids of interest is essential. Given the small volumes of study samples from neonates, sponsors should consider special assay techniques (e.g., ultra-low blood volume drug assays). These techniques should be validated so that these methods can be used with confidence in neonatal studies.⁴⁷

표준화된 검체 수집과 밸리데이션된 방법은 생체 매트릭스에 관련된 제약을 줄일 수 있다. 신생아 약동학 평가에 사용하기 전에 의뢰자는 성인 대상 의약품 개발에서 사용했을 수 있는 전통적 채혈 접근 방법의 측정값(예: 혈장 농도)과 비교하여 미량 채혈 방법론의 농도 측정값에 있는 편향을 반영하여야 한다.

Standardized sample collection, and validated methods can reduce the number of limitations associated with the biomatrix. Before use in a neonatal pharmacokinetic assessment, the sponsor should account for any bias in concentration measurements of the microsampling methodology compared to those from a traditional sampling approach (e.g., plasma concentrations) that might have been used during the drug development in adults.

의뢰자는 신생아 의약품 개발 과정 초기에 해당 FDA 심사부서의 의견을 받아 그 의약품에 적절한 생체시료분석법을 정하는 것이 좋다.

Sponsors are advised to obtain feedback from the relevant FDA review division early in the neonatal drug development process to determine the appropriate bioanalytical methods for the drug.

소아 참여자에서 약동학 분석을 수행하는 기본 접근 방법은 두 가지이다: (1) 표준 비구획 약동학 접근 방법, (2) 집단 PK 접근 방법.⁴⁸ 집단 PK 접근 방법은 총 검체 수와 그에 따른 개인당 총 채혈량을 최소화하므로 신생아 집단에서 더 실행 가능하다. 집단 PK 접근 방법은 성인과 소아청소년 시험에서 얻은 사전 정보를 신생아 시험에서 수집한 데이터와 함께 활용하여 의약품의 약동학 변수와 그 변동성의 추정값을 제공한다. 그러나 신생아용으로 개발하는 모든 모델은 각 PMA·PNA 하위집단의 모든 ADME 요인을 고려하고 과학적 데이터로 뒷받침되어야 한다.^49,50

There are two basic approaches for performing pharmacokinetic analyses in pediatric participants: (1) a standard non-compartmental pharmacokinetic approach; and (2) a population PK approach.⁴⁸ The population PK approach is more feasible in the neonatal population as it minimizes the total number of samples and hence the total volume of blood sampled per individual. Population PK approaches leverage prior information obtained from studies in adults and older children in conjunction with data collected from neonatal studies to provide estimates of the drug’s pharmacokinetic parameters and their associated variability. However, any models that are developed for use in neonates should take into consideration all the ADME factors for each PMA and PNA subgroup and be supported by scientific data.^49,50

신생아 용량 선택 도구로 모델링과 시뮬레이션(M&S)을 적용할 때에는 성장과 성숙의 차이로 생기는 신생아 하위집단의 상당한 변동성을 고려하여야 한다. 크고 다양한 신생아 코호트에서 임상시험을 수행하지 않는 상황에서, 모델이 충분한 정보를 바탕으로 잘 구성되고 실행된다면 M&S는 용량에 대한 통찰을 줄 수 있다. 먼저 의약품 약동학 변수의 추정값이 적절하고 정밀한지 확인하기 위해 모델의 내부·외부 평가를 수행하여야 한다. 그다음 그 모델을 사용하여 모델을 개발한 집단에서 투여 시나리오를 시뮬레이션할 수 있다. M&S의 산물인 모든 임상시험 설계는 모델 결과에 내재한 불확실성을 완화할 수 있을 만큼 유연하여야 한다.

The application of modeling and simulation (M&S) as a tool for dose selection in neonates should take into account the considerable variability in neonatal subgroups driven by differences in growth and maturation. In the absence of conducting a clinical trial in a large, diverse cohort of neonates, M&S can provide insights into dosing if such models are well informed, formulated, and executed. First, internal and external evaluations of the model should be performed to ensure that estimates of the drug’s pharmacokinetic parameters are adequate and precise. Then, the model can be used to simulate dosing scenarios in the population for which the model was developed. Any trial design as a product of M&S should be flexible enough to mitigate the uncertainties inherent in the model outcomes.

예를 들어 흔히 쓰는 순차적 또는 단계적 시험 설계에서는 더 어린 코호트를 차례로 시험하여 용량-노출 또는 E-R 관계의 궤적을 평가할 수 있다. 이 보수적 접근 방법은 널리 쓰이지만, 가장 어리고 가장 취약한 연령군인 신생아에서 의약품 개발을 크게 지연시킬 수도 있다. M&S와 결합한 대안 시험 설계(예: 적응적 시험 설계)는 신생아 의약품 개발을 효율화하는 데 도움이 될 수 있다.

For example, in the commonly used sequential or staged study design, progressively younger cohorts are studied sequentially so that the trajectory of the dose-exposure or E-R relationships can be assessed. This conservative approach is widely used but can also significantly delay drug development in neonates, who are the youngest and most vulnerable age group. Alternative study designs (e.g., adaptive study designs) coupled with M&S can help streamline neonatal drug development.

FDA 가이던스 「Population Pharmacokinetics」(2022년 2월)에 기술된 집단 PK 접근 방법은 신생아 의약품 개발 시험에서 가장 흔히 사용되어 온 접근 방법이다. 집단 PK는 희소 데이터(개인당 혈액 검체 수가 제한된 데이터)와 불균형 데이터(개인별로 농도-시간 프로파일의 여러 부분에 혈액 검체가 고르지 않게 분포된 데이터)를 분석할 수 있게 한다. 신생아 시험에는 대개 두 상황이 모두 나타나므로 이 요인들이 특히 중요하다.^51,52

The population PK approach described in the FDA guidance entitled Population Pharmacokinetics (February 2022) has been the most commonly used approach in neonatal drug development studies. Population PK allows for the analyses of sparse (limited number of blood samples per individual) and unbalanced data (unequal distribution of blood samples in various parts of the concentration-time profile in the individuals). These factors are particularly important as both scenarios are typically present in neonatal studies.^51,52

또 다른 정량적 접근 방법은 PBPK 모델링으로, 생리학에 대한 이해와 화합물 고유 정보를 통합하여 의약품의 PK나 PD 또는 둘 다를 예측하는 기전적 모델링 접근 방법이다.^53,54 PBPK 예측은 더 기전적인 이해를 반영하지만, 신생아 생리의 빠른 변화와 이 집단의 ADME 과정 성숙에 대한 이해가 제한적이어서 신생아에 적용하기는 특히 어렵다.

Another quantitative approach is PBPK modeling, a mechanistic modeling approach that incorporates the understanding of physiology and compound-specific information to predict the PK and/or PD of a drug.^53,54 While PBPK prediction incorporates a more mechanistic understanding, its application in neonates is particularly challenging due to the limited understanding of rapid changes in neonatal physiology and the maturation of ADME processes in this population.

일반적으로 데이터 분석에서는 각 신생아의 다음 공변량을 고려하여야 한다: GA, 출생 체중, 출생 신장, 출생 두위, PMA, PNA, 현재 체중, 체표면적(BSA), 인종 또는 민족, 성별, 진단명, 병용 중이거나 최근 사용한 의약품 또는 정맥 수액(수혈 포함), 경장 영양의 종류와 양, 의약품 대사와 배설을 담당하는 기관의 기능을 반영하는 관련 임상검사. 의뢰자는 공변량과 대상 의약품의 PK 사이의 관계를 검토하여, 공변량이 약동학 변수의 변동성에 얼마나 기여하는지 평가하여야 한다. 이 요인들이 의약품 PK에 미치는 영향을 파악하려면 관심 공변량이 있는 시험대상자와 없는 시험대상자가 충분히 있는 것이 중요하다.

In general, the following covariates for each neonate should be considered as part of data analysis: GA, birth weight, birth length, birth head circumference, PMA, PNA, current weight, body surface area (BSA), race or ethnicity, sex, diagnoses, concomitant and recent medications or intravenous fluids (including blood transfusions), type and amount of enteral feedings, and relevant laboratory tests that reflect the function of the organs responsible for drug metabolism and drug excretion. The sponsor should examine the relationships between the covariates and the PK of the drug of interest to assess the potential contribution of the covariates to the variability of pharmacokinetic parameters. Having enough subjects with or without the covariates of interest is important to determine the impact of these factors on the drug’s PK.

또한 어떤 경우에는 약물유전학적 요인의 영향이 데이터 분석에 매우 중요할 수 있으므로, 의뢰자는 가능한 경우 신생아 약동학 시험에서 DNA 검체를 수집하기를 권장한다.

Also, the impact of pharmacogenetic factors could be critical to data analysis in some instances; therefore, sponsors are encouraged to collect DNA samples in neonatal pharmacokinetic studies when feasible.

정량적 모델에 공변량을 반영하면 개인 특성(예: 체격, PNA 또는 PMA)이나 외부 요인(예: 병용약물 유무)이 약동학 변수에 미치는 중요성을 나타낼 수 있으며, 그 결과 다음 코호트에서 의약품 PK를 더 정밀하게 추정할 수 있다.⁵⁵

A quantitative model can incorporate covariates to reflect the importance of individual characteristics (e.g., body size, PNA or PMA) or extrinsic factors (e.g., presence of concomitant medication) on pharmacokinetic parameters, resulting in more precise estimates of the PK of the drug on the next cohort.⁵⁵

그 밖의 임상약리 정보에 더하여, 신생아 대상 모든 임상약리 시험에서 안전성 데이터를 수집하는 것이 중요하다. 신생아에서는 동반 질환과 병용약물 때문에 이상사례를 분류하기 어려울 수 있다.⁵⁶ 의약품 투여와 관련될 수 있는 모든 이상사례는 임상시험 결과보고서에 기록하여야 한다.⁵⁷

In addition to other clinical pharmacology information, it is important to capture safety data in all clinical pharmacology studies of neonates. Classification of adverse events in neonates can be difficult given concomitant illnesses and medications.⁵⁶ Any potential adverse events related to drug administration should be documented in the clinical study report.⁵⁷