이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 생물의약품 허가신청(BLA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 임상시험계획(IND)의 의뢰자와 신청자²가 집단 약동학(PK) 분석을 적용하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 집단 PK 분석은 의약품³ 개발의 방향을 잡고 치료 개별화(예: 맞춤 용량 설정)에 관한 권고에 근거를 제공하는 데 자주 쓰인다(Marshall et al. 2015; Lee et al. 2011; Bhattaram et al. 2005). 품목허가 신청 시 제출한 적절한 집단 PK 자료 수집과 분석 덕분에 시판 후 요구사항이나 시판 후 약속이 필요 없게 된 경우도 있다.

This guidance is intended to assist sponsors and applicants² of new drug applications (NDAs), biologics license applications (BLAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and investigational new drugs (IND) applications in the application of population pharmacokinetic (PK) analysis. Population PK analysis is frequently used to guide drug³ development and inform recommendations on therapeutic individualization (e.g., through tailored dosing) (Marshall et al. 2015; Lee et al. 2011; Bhattaram et al. 2005). Adequate population PK data collection and analyses submitted in marketing applications have in some cases alleviated the need for postmarketing requirements or postmarketing commitments.

이 가이던스는 의약품 개발과 의약품 사용에 근거를 제공하는 집단 PK 분석의 일반적인 적용 사례를 담고 있다. 이 적용 사례 목록은 모든 것을 망라하려는 것이 아니라 예시를 보여 주는 것이다. 이 가이던스는 또한 규제 결정을 뒷받침하기 위한 자료와 모델 제출에 관한 FDA의 현재 견해, 집단 PK 분석 정보를 표시기재(labeling)에 반영하는 방법에 관한 권고, FDA에 제출하는 집단 PK 보고서의 형식과 내용에 관한 일반적인 기대사항을 담고 있다.

This guidance includes common applications of population PK analysis to inform drug development and drug use. This list of applications is not meant to be comprehensive, but rather provides illustrative examples. This guidance also includes the FDA’s current thinking on the data and model submissions to support regulatory decisions, recommendations on how to incorporate information from population PK analyses in labeling, and the general expectations regarding the format and content for population PK reports submitted to the Agency.

이 문서의 내용은 계약에 명시적으로 포함되지 않는 한 법적 효력을 갖지 않으며 어떤 방식으로도 일반 대중을 구속하려는 것이 아니다. 이 문서는 법에 따른 기존 요건을 일반 대중에게 분명히 알리기 위한 것일 뿐이다. 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 특정 규제 요건이나 법정 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻이 아니다.

The contents of this document do not have the force and effect of law and are not meant to bind the public in any way, unless specifically incorporated into a contract. This document is intended only to provide clarity to the public regarding existing requirements under the law. FDA guidance documents, including this guidance, should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

집단 PK 분석은 개인 간 약물 농도 변동의 일부를 설명할 수 있는, 잘 확립된 정량적 방법이다(Sheiner, Rosenberg, and Marathe 1977; Grasela Jr and Sheiner 1991). 이 가이던스는 사람 시험대상자들 사이에서 관찰되는 약물 농도 변동을 내적 요인, 외적 요인, 투여 용량의 차이, 투여 경로로 설명하는 데 이 접근 방법을 활용하는 것에 초점을 둔다. 같은 용법을 따르는 개인들 사이에서도 약물 농도는 크게 달라질 수 있다. 이러한 변동은 체중 차이, 간·신장 장애의 유무와 정도, 유전 다형성의 존재 같은 내적 요인이나, 약물 흡수에 대한 음식의 영향 또는 투여한 약물의 흡수 및/또는 대사와 상호작용할 수 있는 병용약물 같은 외적 요인 때문일 수 있다.

Population PK analysis is a well-established, quantitative method that can explain some of the variability in drug concentrations among individuals (Sheiner, Rosenberg, and Marathe 1977; Grasela Jr and Sheiner 1991). The focus of this guidance is on the use of this approach in explaining the variability in drug concentrations observed among human trial subjects from intrinsic factors, extrinsic factors, differences in dosing, and routes of administration. Drug concentrations can vary significantly among individuals who are following the same dosing regimen. This variability can be attributed to intrinsic factors, such as differences in body weight, presence and extent of liver or renal impairment, or the presence of genetic polymorphisms, or to extrinsic factors, such as effects of food on drug absorption or concomitant medications that can interact with the administered drug’s absorption and/or metabolism.

경우에 따라 내적 또는 외적 요인이 임상적으로 의미 있는 약물 농도 변화를 일으켜 용량이나 용법 변경 같은 임상적 관리 전략이 필요해진다.

In some cases, intrinsic or extrinsic factors lead to clinically relevant changes in drug concentrations that require clinical management strategies, such as a change in the dose or dosing regimen.

약물 노출에 흔히 영향을 주는 내적·외적 요인은 단독 임상약리시험에서 조사하는 경우가 많다.⁴ 단독 시험은 잘 통제되어 있어 이러한 상호작용을 확실하게 평가할 수 있다. 그러나 단독 시험은 보통 약물 노출에 영향을 줄 가능성이 가장 큰 내적·외적 요인에 초점을 맞추어 설계되므로, 가능한 많은 상호작용이 연구되지 않은 채 남는다. 또한 이러한 단독 시험은 대개 시험대상자 수가 적고, 단회 투여 시험으로 설계되며, 목표 환자 집단에서 실시되지 않을 수도 있다. 집단 PK 분석은 대개 환자와 건강한 자원자 모두에게서 직접 수집한 자료를 포함하므로, 단일 시험이나 단일 집단에서는 달리 평가되지 않는 여러 내적·외적 요인을 평가할 수 있다.

Intrinsic and extrinsic factors that commonly influence drug exposure are often investigated in stand-alone clinical pharmacology studies.⁴ Stand-alone studies are well controlled and can provide a robust assessment of these interactions. However, stand-alone studies are usually designed to focus on intrinsic and extrinsic factors with the highest potential to affect drug exposure, leaving many possible interactions unstudied. Such stand-alone studies also typically have a limited number of subjects, are designed as single-dose studies, and might not be conducted in the target patient population. Population PK analysis typically includes data directly collected from both patients and healthy volunteers, allowing for an assessment of multiple intrinsic and extrinsic factors that are not otherwise evaluated in a single trial or population.

아울러 집단 PK 분석에는 비교적 많은 환자가 포함되므로 약물 노출에 영향을 주는 요인의 효과 추정 정밀도를 높이고 어떤 요인이 약물 노출을 바꾸지 않는지 확인할 수 있다.

In addition, the relatively large numbers of patients included in population PK analysis can improve the precision of the estimated effect of the factors that affect drug exposures and confirm which factors do not change drug exposures.

집단 PK 분석은 여러 용량과 집단에 걸친 모든 관련 PK 정보를 통합하여 약물 노출에 영향을 줄 수 있는 요인을 찾아낼 수 있다. 이러한 정보는 집중(rich) 또는 희소(sparse) PK 채혈 시험, 단회 또는 반복 투여 후 및/또는 항정상태, 그리고 건강한 사람, 장기 장애가 있는 시험대상자, 환자 집단에서 얻을 수 있다. 이러한 분석은 다시 초기 용법 선택, 특정 하위 집단의 용량 및 투여 관리, 후속 시험 계획, 표시기재 뒷받침을 위한 전략에 근거를 제공할 수 있다.

Population PK analysis has the potential to integrate all relevant PK information across a range of doses and populations to identify factors that can affect a drug’s exposure. Such information can come from studies with rich or sparse PK sampling, after a single dose or multiple doses, and/or at steady state, and from healthy individuals, subjects with organ impairment, or the patient population. These analyses, in turn, can inform strategies to select initial dosage regimens, manage dosing and administration for a given subpopulation, plan subsequent studies, or support labeling.

의약품 개발 결정에 집단 PK 분석을 활용하는 것에 대해 조언을 원하는 의뢰자는 적절한 개발 단계별 회의에서 FDA에 조언을 구하도록 권장된다. 이 가이던스는 집단 PK 분석의 전형적인 적용에 초점을 두지만, 이 가이던스에 기술된 것 외에도 집단 PK 분석의 새로운 적용이 많이 있음을 인정한다. 예를 들어 집단 PK, 즉 모델 기반 접근 방법의 적용은 장기지속형 주사제, PK 채혈이 희소한 제품, 또는 비구획 분석(NCA)이 어려워지는 그 밖의 상황에서 생물학적 동등성을 평가하는 대안이 될 수 있다(Zhao et al. 2019). 이러한 적용에서는 모델의 사용 목적과 그 규제상 영향에 따라 모델 평가에 필요한 완건성 수준이 정해진다.

Sponsors seeking advice on the use of population PK analysis for drug development decisions are encouraged to do so at appropriate milestone meetings with the Agency. While this guidance focuses on typical applications of population PK analysis, it is recognized there are many novel applications of population PK analyses beyond those described in this guidance. For example, application of population PK, model-based approaches can be an alternative for evaluating the bioequivalence of long-acting injectables, products with sparse PK sampling, or other scenarios when non-compartmental analysis (NCA) becomes challenging (Zhao et al. 2019). For such applications, the model’s intended use and its regulatory impact determine the level of robustness needed for model evaluation.

예를 들어 확증적 생물학적 동등성 평가에 사용하는 모델 통합 접근 방법은 오류율을 신뢰성 있게 통제할 것으로 기대되어야 한다. 의뢰자는 의약품 개발과 사용에 근거를 제공하기 위한 이러한 집단 PK 분석의 새로운 적용에 대해 FDA와 논의하도록 권장된다.

As an example, the model-integrated approach used should be expected to reliably control the error rate for confirmatory bioequivalence applications. Sponsors are encouraged to contact the Agency to discuss such novel applications of population PK analyses to inform drug development and use.

특정 목적을 뒷받침하는 집단 PK 분석의 신뢰도는 다음으로 높아진다.

Confidence in a given population PK analysis to support an intended objective is increased by the following:

집단 PK 분석은 약물의 약동학에 유의하게 영향을 줄 수 있는 내적·외적 요인을 찾아내고, 환자의 치료 반응 변동을 최소화하는 데 도움이 되도록 임상시험에서 시험할 용법에 근거를 제공할 수 있다. 예를 들어 체중과 약물 노출 사이에 강한 관계가 관찰되면 체중 기반 용량 체계(예: mg/kg 용량 또는 체중 구분점에 따른 범주별 용량)를 뒷받침할 수 있다. 이러한 분석은 임상적 의미를 판단하고 용량을 더 다듬기 위해 약물 노출과 약물 효과(예: 약력학 바이오마커나 임상 평가변수 사용), 표적 결합(예: 수용체 점유율), 또는 약물 독성 사이의 관계에 대한 확실한 이해와 결합되어야 한다.

Population PK analyses are capable of identifying intrinsic and extrinsic factors that can significantly impact the pharmacokinetics of the drug and inform dosing regimens for testing in clinical trials to help minimize the variability of treatment response in patients. For example, an observed strong relationship between body weight and drug exposure can provide support for body weight-based dosing schemes (e.g., mg/kg dosing or categorical dosing based on body weight cut points). Such analyses should be combined with a robust understanding of the relationship between drug exposure and drug effect (e.g., by using pharmacodynamic biomarkers or clinical endpoints), target engagement (e.g., receptor occupancy), or drug toxicity to inform the clinical relevance and further refine dosing.

집단 PK 모델은 이전 임상시험에서 직접 조사하지 않은 용량이나 용법을 투여한 뒤 예상되는 약물 노출을 시뮬레이션하는 데에도 쓸 수 있다(시뮬레이션 전략은 V.D항 참조). 예를 들어 의약품 개발 프로그램의 후기 시험을 위해 용법에 부하 용량을 넣거나, 용량을 바꾸거나, 투여 빈도를 바꿀 때 생기는 PK 변화를 예측하는 데 집단 PK 분석을 쓸 수 있다. 적절한 타당성이 있을 때 이러한 분석은 노출-반응 자료와 함께 임상시험에서 직접 평가하지 않은 용법을 승인하는 데 사용되어 왔다(Kimko and Peck 2010). 이러한 경우 의뢰자는 분석을 수행하기 전에 FDA의 의견을 구하도록 권장된다.

Population PK models can also be used to simulate drug exposures that are expected to occur following doses or dosing regimens that have not been directly investigated in prior clinical studies (see section V.D for a discussion on simulation strategies). For example, a population PK analysis can be used to predict PK changes resulting from the inclusion of a loading dose, changing the dose, or altering the dosing frequency of a dosing regimen for later trials in the drug development program. When appropriately justified, such analyses, in conjunction with exposure-response data, have been used to approve dosing regimens that have not been directly evaluated in the clinical trials (Kimko and Peck 2010). In such cases, sponsors are encouraged to seek Agency input in advance of performing the analyses.

시뮬레이션과 최적 설계 방법은 집단 PK 자료 수집과 분석의 효용을 최대화할 수 있다. 예를 들어 PK 파라미터와 관심 있는 주요 공변량(굵은 글씨 용어는 처음 나올 때 VIII항에서 정의한다) 효과의 추정값을 정해진 정밀도로 추정할 수 있도록 시험 표본 크기와 PK 채혈 일정을 최적화할 수 있다(여러 채혈 일정은 IV.B항 참조). 집단 PK 모델을 이용한 시뮬레이션은 정해진 공변량 효과 크기에서 유의한 공변량을 검출할 충분한 검정력을 얻는 하위 집단 환자 수를 정하는 데 도움이 될 수 있다(예: 유의한 약물-약물 상호작용(DDI)을 검출하기 위해 분석에 포함해야 하는 병용약물 투여 환자 수, III.B.2항 참조).

Simulations and optimal design methods can maximize the utility of population PK data collection and analyses. For example, the trial sample size and PK sampling schedule can be optimized so that the PK parameters and the estimates for major covariate (bolded terms are defined in section VIII upon first use) effects of interest can be estimated with a defined degree of precision (see section IV.B for a discussion on various sampling schedules). Simulations with population PK models can help determine the number of patients in a subpopulation that achieves sufficient power to detect a significant covariate given a defined covariate effect size (e.g., the number of patients receiving a concomitant medication that should be included in an analysis to detect a significant drug-drug interaction (DDI); see section III.B.2).

신약에서 노출-반응(E-R) 관계의 중요성과 적용은 FDA 가이던스 Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications(2003년 5월)에 설명되어 있다.⁵ 집단 PK 분석은 순차적 E-R 분석에 적합한 환자 PK 노출 지표를 도출하는 데 쓸 수 있다. 해당되는 경우 노출 지표 도출 시 (1) 투여 중단이나 변경, (2) 내적 또는 외적 시험대상자 요인에 따른 시간 경과에 따른 약동학 변화(예: 일부 단클론항체에서 질병 상태나 항약물항체에 따른 시간 가변 노출)를 고려하여야 한다.

The importance and application of exposure-response (E-R) relationships for new drugs are outlined in the FDA guidance entitled Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications (May 2003).⁵ Population PK analysis can be used to derive patient PK exposure metrics that are appropriate for sequential E-R analyses. When relevant, the derivation of exposure metrics should account for: (1) dose interruptions or modifications; and (2) variations in the pharmacokinetics of a drug over time due to intrinsic or extrinsic subject factors (e.g., time-varying exposure due to disease state or anti-drug antibodies for some monoclonal antibodies).

집단 PK 모델은 채혈 시점이 흩어져 있더라도 특정 시점의 개별 환자 노출을 예측할 수 있다(예: 모든 시험대상자의 최저 농도를 예측할 수 있다). 소수의 시험대상자에서 PK 자료가 누락되었을 때, 집단 PK 모델은 시간 가변 공변량과 시험대상자 수준 공변량(예: 체중, 유전 다형성, 성별)을 모두 포함한 개인 공변량을 바탕으로 가장 가능성 높은 농도-시간 프로파일을 예측할 수 있다(Wählby U 2004). 이러한 예측은 잔차 오차와 개체 간 변동이 작고 관찰된 공변량이 약물의 PK 특성에 미치는 영향이 상당히 더 크다고 가정할 때 유용하다(V.D항 참조).

Population PK models can predict individual patient exposures at specific time points regardless of the spread in sampling times (e.g., trough concentrations can be predicted for all subjects). When PK data are missing in a small number of subjects, population PK models can predict the most likely concentration-time profile based on individual covariates including both time-varying and subject-level covariates (e.g., body weight, genetic polymorphism, sex) (Wählby U 2004). Such predictions are useful, assuming that the residual error and the between-subject variability are low, and the effect of observed covariates on the PK characteristics of the drug is considerably larger (see section V.D).

개별 환자 노출 지표는 경험적 베이즈 추정값(EBE)을 바탕으로 생성된다. 파라미터 수축(shrinkage)이 클 때(즉, 표준편차 기반 수축이 보통 20~30퍼센트를 넘을 때) EBE는 신뢰성이 낮다고 볼 수 있다(Savic and Karlsson 2009). 개인 자료의 정보량(예: 자료가 희소한 경우)은 개인별 수축 추정값으로 평가하여야 한다. 파라미터 수축 외에도 개별 환자 PK 노출 지표의 신뢰성은 수집한 PK 자료의 성격과 모델 가정의 타당성에 달려 있다. 모델 밸리데이션은 V.C항을, 집단 PK 분석에 사용하는 자료의 적절성은 IV항을 참조한다.

Individual patient exposure metrics are generated based on Empirical Bayes Estimates (EBEs). When parameter shrinkage is high (i.e., the standard deviation-based shrinkage is usually greater than 20 to 30 percent), EBEs might be considered less reliable (Savic and Karlsson 2009). The informativeness of individual data (e.g., in cases with sparse data) should be assessed using individual shrinkage estimates. In addition to parameter shrinkage, the reliability of individual PK patient exposure metrics is dependent on the nature of the collected PK data and the validity of model assumptions. See section V.C for discussions on model validation and section IV for discussions regarding the adequacy of the data used for population PK analysis.

모델링과 시뮬레이션은 가능한 시험 설계를 평가하고 소아 환자의 용량 선택을 최적화하는 데 도움이 될 수 있다.⁶ 소아 시험의 추가적인 표본 크기 고려사항은 문헌에 제시되어 있다(Wang et al. 2012). 집단 PK 분석은 전통적인 PK 분석의 집중 채혈에 비해 드문(즉, 희소) 채혈을 쓸 수 있어 채혈 총량을 최소화하므로 소아에게 특히 적합하다.

The use of modeling and simulation can help evaluate potential trial designs and optimize dose selection for pediatric patients.⁶ Additional sample size considerations for pediatric studies have been presented in the literature (Wang et al. 2012). Population PK analysis is especially appropriate in children because it allows the use of infrequent (i.e., sparse) sampling compared to the rich sampling associated with traditional PK analyses, thus minimizing the total volume of blood sampled.

소아 시험의 용법은 성인 PK 자료로 개발한 집단 PK 모델에, 과학적으로 타당한 경우 (1) 상대성장(allometry) 원리, (2) 약물의 약동학에 영향을 줄 수 있는 발달 변화에 관한 지식(개체발생, ontogeny), (3) 소아용 제형의 생체이용률 자료를 반영한 시뮬레이션을 바탕으로 선택할 수 있다(Holford, Heo, and Anderson 2013; Barbour, Fossler, and Barrett 2014; Zhang et al. 2015; Mahmood I 2014). 여러 연령, 특히 2세 미만 소아 환자의 생리 성숙 효과에 관한 최신 이해를 집단 PK 모델에 반영하면 적절한 소아 용량을 찾는 능력을 더 높일 수 있다.

Selecting a dosing regimen for pediatric studies can be based on simulations using a population PK model developed with adult PK data and incorporating the following when scientifically justified: (1) principles of allometry; (2) knowledge of developmental changes that can influence the pharmacokinetics of a drug (ontogeny); and (3) data on the bioavailability of the pediatric formulation (Holford, Heo, and Anderson 2013; Barbour, Fossler, and Barrett 2014; Zhang et al. 2015; Mahmood I 2014). Incorporating the latest understanding in the population PK model on the effect of maturation of physiology in pediatric patients across various ages, especially in those less than 2 years old, can further improve the ability to identify appropriate pediatric dosing.

용량 선택 시에는 질병 유사성, 그리고 성인과 소아의 용량-반응 및 노출-반응 관계에 관한 정보도 고려하여야 한다.

Dose selection should also consider information on disease similarity and dose- and exposure-response relationships in adults and pediatrics.

초기 및 후기 임상시험 자료를 이용한 집단 PK 분석은 단독 임상약리시험 결과와 함께 의약품 표시기재의 흡수, 분포, 소실(대사 및 배설)(ADME) 정보를 뒷받침하는 데 쓸 수 있다.

Population PK analysis using data from early- and late-stage clinical trials, together with results from stand-alone clinical pharmacology studies, can be used to support the absorption, distribution, and elimination (metabolism and excretion) (ADME) information in the labeling of the drug.

또한 집단 PK 분석은 단독 시험, 내포 시험(nested study) 또는 그 밖의 출처에서 얻은 관련 정보와 함께, 약물과 관련 대사체의 PK 파라미터에 대한 공변량 효과를 평가하여 용량 권고를 뒷받침하는 데 일상적으로 쓰인다. 공변량이 약물 노출에 미치는 효과 때문에 용량 조절이 필요한지는 유효성과 안전성에 대해 알려진 E-R 관계를 포함한 모든 가용 자료를 고려하여 평가하여야 한다. E-R 관계를 이용하여, 그 안에서는 용량 조절이 임상적으로 의미가 없는 농도 경계를 설정하여야 한다(즉, 이 경계 안의 공변량 효과는 용량 변경이 필요하지 않을 수 있지만, 이 경계를 벗어나는 공변량 효과는 약물의 유익성-위해성 프로파일을 최적화하기 위해 용량 변경이 필요할 수 있다).

In addition, population PK analysis, together with relevant information from stand-alone studies, nested studies, or other sources, is routinely used to evaluate the effects of covariates on the PK parameters of a drug and its relevant metabolites to support dosing recommendations. The need for dose adjustments due to the effect of a covariate on the exposure of the drug should be evaluated in the context of all available data, including the known E-R relationships for efficacy and safety. The E-R relationships should be used to establish concentration boundaries within which dose adjustments are not clinically relevant (i.e., covariate effects within these boundaries might not warrant a dose alteration; however, covariate effects outside these boundaries could require a dose modification to optimize the benefit-risk profile of the drug).

집단 PK 분석 결과는 필요에 따라 일반 환자 집단이나 특정 집단의 PK 특성을 기술하기 위해 의약품 표시기재에 반영할 수 있다. 공변량 분석이 표시기재 문구를 뒷받침하는지는 분석에 포함된 해당 공변량 보유 시험대상자 수, 공변량의 분포(연속형 공변량의 경우), 가용 PK 자료의 양 같은 여러 요인에 달려 있다(IV.A항 참조).

Results from population PK analyses can be incorporated into drug product labeling to describe the PK properties in general patient populations or specific populations, as appropriate. Whether a covariate analysis supports labeling statements depends on multiple factors, such as the number of subjects with the covariate included in the analysis, the distribution of the covariate (for continuous covariates), and the amount of available PK data (see section IV.A).

이러한 상황의 예는 다음과 같다.

Some examples of these situations are listed below:

임상 DDI(예: 3상 시험의 일부로 수행하는 내포 시험)는 집단 PK 분석으로 평가할 수 있다. 내포 DDI 시험의 일반적인 설계 고려사항은 FDA 가이던스 Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions(2020년 1월)에 있다. 집단 PK 접근 방법으로 약물의 DDI 가능성을 특성분석하는 데에는 한계가 없지 않으며, 집단 PK 분석으로 DDI를 평가할 때의 방법론적 고려사항은 다른 문헌에 기술되어 있다(Bonate et al. 2016; Wang et al. 2017). DDI 평가에 집단 PK 접근 방법을 쓸 때의 구체적인 고려사항은 다음과 같다.

Clinical DDIs (e.g., nested studies as part of a phase 3 trial) can be evaluated using population PK analysis. General design considerations for nested DDI studies are found in the FDA guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions (January 2020). Using population PK approaches to characterize the DDI potential of a drug is not without limitations, and methodological considerations for using population PK analysis to evaluate DDIs have been described elsewhere (Bonate et al. 2016; Wang et al. 2017). Specific considerations for the use of a population PK approach to evaluate DDIs include the following:

의뢰자는 집단 PK 모델을 뒷받침하기 위해 모든 관련 자료를 사용하도록 권장된다. 의뢰자는 특정 시험, 특정 개인, 특정 시점의 자료를 제외하는 근거를 제시하여야 하며, 가능하면 그러한 제외를 집단 PK 자료 분석 계획서나 시험계획서에 미리 정하여야 한다. 의뢰자는 보고서에서 자료가 분석 목적에 적절함을 입증하여야 한다. 예를 들어 의뢰자는 제안한 집단 PK 모델에서 주어진 시험 설계가 임상적으로 의미 있는 공변량 관계를 검출할 충분한 검정력을 가짐을 보여 주는 모델 기반 검정력 분석을 수행할 수 있다(III.B항 참조).

Sponsors are encouraged to use all relevant data to support the population PK model. The sponsor should justify the omission of data from certain studies, certain individuals, or certain time points and prespecify such omissions in the population PK data analysis plan or study protocol whenever possible. The sponsor should demonstrate that the data are adequate for the purpose of the analysis in their report. For example, sponsors can conduct model-based power analyses showing that the given study design has sufficient power to detect clinically meaningful covariate relationships under the proposed population PK model (see section III.B).

자료가 의도한 시험 질문에 답하기에 적절한지 판단하는 것은 모든 집단 PK 분석에서 매우 중요한 단계이다(V.C항 참조). 자료 세트에는 정보를 주는 시점에서 적절한 수의 PK 검체를 가진 충분한 수의 시험대상자가 포함되어야 한다. 공변량 분포가 좁거나(연속형 공변량) 범주 내 시험대상자 수가 부족하면(범주형 공변량) 그 공변량이 약물 노출에 영향을 준다거나 주지 않는다고 주장할 수 없다. 많은 연속형 공변량에는 범주 수준을 정하는 확립된 절단값이 있다. 이러한 범주에 대해 용량 권고를 제안한다면, 연속형 공변량의 범위가 범주의 위쪽이나 아래쪽 끝만이 아니라 범주 전체에 걸치는 것이 바람직하다.

Determining if the data are adequate to address the intended study question is a vital step in any population PK analysis (see section V.C). The dataset should include a sufficient number of subjects with an adequate number of PK samples at informative time points. Covariates cannot be claimed to be influential or not influential on the exposure of a drug if the covariate distribution is narrow (for continuous covariates) or if the number of subjects in the category is inadequate (for categorical covariates). Many continuous covariates have established cutoff values that define category levels. If dosing recommendations are proposed for these categories, the range of the continuous covariates should preferably span the entire category and not just the upper or lower ends.

공변량의 범위와 빈도가 커질수록 임상적으로 유의한 진짜 공변량 관계를 찾을 가능성은 높아지고 위양성 관계를 찾을 가능성은 낮아지는 경향이 있다(Wählby et al. 2002; Wählby, Jonsson, and Karlsson 2001).

An increase in the range and frequency of the covariates tends to increase the likelihood of finding a true clinically significant covariate relationship and decreases the likelihood of finding false-positive relationships (Wählby et al. 2002; Wählby, Jonsson, and Karlsson 2001).

모델로 도출한 PK 파라미터의 정밀도와 편향은 모델의 복잡성, 시험대상자 수, 시험대상자당 검체 수, 채혈 일정 등 여러 요인에 달려 있다. 시험대상자당 검체 수가 줄어들수록 PK 검체 채취 시점의 중요성은 커진다. 예를 들어 분석 목적이 집단이나 제형 간 최고 농도(Cmax) 관찰값을 맞추는 것이라면 흡수기에 충분한 수의 PK 검체를 채취하여야 한다. 의뢰자는 집단 PK 모델이 최대한 많은 정보를 주도록 PK 채혈 일정을 사전에 계획하도록 권장된다.

The precision and bias of model-derived PK parameters are dependent on multiple factors, including the complexity of the model, the number of subjects, the number of samples per subject, and the sampling schedule. As the number of samples per subject decreases, the importance of the timing of PK samples increases. For example, if the purpose of an analysis is to match the maximum concentration (Cmax) observations across populations or dosage forms, then a sufficient number of PK samples should be collected in the absorption phase. Sponsors are encouraged to prospectively plan the PK sampling schedule so that the population PK model is maximally informative.

집단 PK 모델의 최적 설계 방법론과 사용 가능한 소프트웨어는 여러 문헌 고찰에서 다루고 있다(Dodds, Hooker, and Vicini 2005; Nyberg et al. 2015; Ogungbenro and Aarons 2007; Ogungbenro and Aarons 2008). 아래 목록은 채혈 일정의 몇 가지 예이다. 분석 목적에 따라 나열한 전략 중 하나 또는 그 조합을 쓸 수 있다.

The methodology and available software for the optimal design of the population PK model are covered in multiple reviews in the literature (Dodds, Hooker, and Vicini 2005; Nyberg et al. 2015; Ogungbenro and Aarons 2007; Ogungbenro and Aarons 2008). The list below shows some examples of sampling schedules. Depending on the purpose of the analysis, one or a combination of the listed strategies can be employed:

의뢰자는 사용 목적에 맞는 모든 관련 PK 자료를 사용하도록 권장된다. 그러나 환자 개인별 채혈 정도와 채혈 환자 비율은 결국 자료의 사용 목적에 따라 정해져야 한다. 예를 들어 Cmax를 후속 E-R 분석에 사용한다면 최고 농도 도달 시간(Tmax) 전후에 적절히 채혈하여야 한다(III.A.3항 참조). 어떤 상황에서든 PK 자료가 누락된 환자가 다른 환자와 다르지 않은지 확인하는 것이 중요하다. 예를 들어 PK 자료가 누락된 환자가 효과 부족이나 이상사례 때문에 중도탈락률이 더 높아서는 안 된다. 경우 간 변동(between-occasion variability)을 추정할 계획이라면, 그 효과의 존재와 크기를 평가하기에 설계가 충분하여야 하며, 이를 위해서는 적어도 개인당 두 번 이상의 경우(occasion)에 걸쳐 여러 검체가 필요하다.

Sponsors are encouraged to use all relevant PK data for the intended use. However, the extent of sampling per individual patient and the percentage of sampled patients should ultimately depend on the intended use of the data. For example, if the Cmax will be used in subsequent E-R analyses, then there should be adequate sampling around the time to the maximum concentration (Tmax) (see section III.A.3). In any situation, it is important to verify that patients with missing PK data do not differ from other patients. For example, patients with missing PK data should not have higher dropout rates because of a lack of effect or adverse events. If between-occasion variability will be estimated, the design should be sufficient to assess the presence and magnitude of effect, requiring at least multiple samples per individual at more than one occasion.

큰 경우 간 변동을 무시하면 집단 파라미터 추정값이 편향될 수 있다(Karlsson and Sheiner 1993). 마찬가지로 항약물항체가 약물 노출에 미치는 영향 같은 시간 가변 공변량이 예상되면 개인당 여러 검체를 채취하여야 한다.

Ignoring large between-occasion variability can lead to biased population parameter estimates (Karlsson and Sheiner 1993). Similarly, multiple samples per individual should be collected if time-varying covariates, such as the influence of anti-drug antibodies on drug exposure, are expected.

이 항은 집단 PK 분석의 방법론적 측면에 관한 몇 가지 기본 원칙을 제시한다. 여기서 다루지 않은 주제를 포함한 그 밖의 방법론적 고려사항과 모범 실무는 다른 문헌에 기술되어 있다(Ette and Williams 2007; Bonate PL 2011; Mould and Upton 2013; Byon et al. 2013; Tatarinova et al. 2013; Lunn et al. 2002; Schmidt and Radivojevic 2014).

This section of the document provides some guiding principles on the methodological aspects of population PK analysis. Further methodological considerations and good practices, including topics not covered here, have been described by others (Ette and Williams 2007; Bonate PL 2011; Mould and Upton 2013; Byon et al. 2013; Tatarinova et al. 2013; Lunn et al. 2002; Schmidt and Radivojevic 2014).

집단 PK 분석은 흔히 관찰 자료를 시각적으로 검토하는 것으로 시작한다. 자료의 예비 검토는 그래프와 통계 기법으로 집단 자료 세트의 패턴과 특징을 드러내며, 가정을 확인하거나 가정이 충족되지 않을 때 시정 조치를 제시하는 강력한 진단 도구가 될 수 있다(Tukey 1977; Ette and Ludden 1995). 예를 들어 공변량 사이의 강한 상관관계는 개별 공변량 효과를 추론하지 못하게 할 수 있으며 공변량 모델링 접근 방법 선택에 영향을 준다. 상관관계가 높은 공변량을 포함하는 것의 과학적(즉, 약리학적, 생물학적, 병태생리학적 또는 임상적) 타당성을 평가하여야 한다. 예를 들어 체중과 Cockcroft-Gault 식으로 계산한 크레아티닌 청소율이 흔히 이러한 경우에 해당한다.

Population PK analysis often begins with a visual examination of the observed data. Preliminary examination of the data reveals patterns and features in the population dataset using graphical and statistical techniques and can provide powerful diagnostic tools for confirming assumptions or, when the assumptions are not met, for suggesting corrective actions (Tukey 1977; Ette and Ludden 1995). For example, strong correlations between covariates can preclude the ability to make inferences about individual covariate effects and have implications for the choice of covariate modeling approach. The scientific (i.e., pharmacologic, biologic, pathophysiologic, or clinical) merits of including highly correlated covariates should be assessed. This scenario is often the case with, for example, body weight and creatinine clearance as calculated by the Cockcroft-Gault Equation.

관련된 자료 예비 검토는 집단 PK 분석 보고서에 간결하게 기술하여야 한다.

Relevant preliminary examination of the data should be concisely described in the population PK analysis report.

모델 개발 방법과 모범 실무 권고는 계속 발전하고 있다. 집단 PK 모델을 개발하는 방법에 관한 구체적인 조언은 이 가이던스의 범위를 벗어난다. 그러나 집단 PK 모델의 규제 심사를 원활히 하기 위해 의뢰자는 모델 개발 절차를 명시적으로 기술하여야 한다(집단 PK 보고는 VII항 참조). 규제 심사에 중요한 모델 개발의 몇 가지 측면은 다음과 같다.

Model development methods and best practice recommendations are constantly evolving. Specific advice on how to develop population PK models is beyond the scope of this guidance. However, to facilitate the regulatory review of population PK models, sponsors should explicitly describe their model development procedures (see section VII for more discussion on population PK reporting). Some aspects of model development that are important for regulatory review are provided below:

모델 밸리데이션은 모든 집단 PK 분석에서 핵심적인 단계이며, 개발한 모델이 관찰 자료를 충분히 특성분석하고 분석의 필요를 충족하는 신뢰할 수 있는 모델링·시뮬레이션 결과를 생성할 수 있는지 검토하기 위해 수행하여야 한다. 일반적으로 하나의 모델 밸리데이션 방법만으로는 모델의 모든 구성요소를 평가하기에 충분하지 않다. 각 방법의 상대적인 장단점이 서로 보완되도록 보통 여러 방법을 사용한다. 일반적으로 모델은 허용 가능한 수준의 편향과 허용 가능한 정도의 정밀도로 자료를 기술하여야 한다.

Model validation is a critical step for any population PK analysis and should be conducted to examine whether the developed model can sufficiently characterize the observed data and generate reliable modeling and simulation results to meet the needs of the analysis. No single model validation method is generally sufficient to evaluate all components of a model. Several methods are generally used so that the relative strengths and weaknesses of each method can complement each other. In general, models should describe the data with an acceptable level of bias and an acceptable degree of precision.

모델 밸리데이션은 분석 목적에 따라 달라지며 목적 적합(fit-for-purpose) 접근 방법을 따라야 한다. 경우에 따라 모델은 한 가지 목적에는 타당하지만 다른 목적에는 타당하지 않을 수 있다. 파라미터 수축이 클 때(표준편차 기반 수축: 보통 20~30퍼센트 초과) EBE는 신뢰성이 낮을 수 있다(Savic and Karlsson 2009). 개인 자료의 정보량은 개인별 수축 추정값으로 평가하여야 하며, 순차적 E-R 분석(III.A.3항 참조)에 사용할 개인별 약물 노출 수준의 신뢰성을 신중히 평가할 필요가 있다. 그러나 공변량 모델링 방법이 수축에 민감하지 않다면 이러한 모델도 공변량 분석에는 여전히 유용할 수 있다(Mould and Upton 2013).

Model validation depends on the objective of the analysis and should follow a fit-for-purpose approach. In some cases, a model can be valid for one purpose but not for another. When parameter shrinkage is high (standard deviation-based shrinkage: usually greater than 20-30 percent), EBEs might be less reliable (Savic and Karlsson 2009). The informativeness of individual data should be assessed using individual shrinkage estimates, and the reliability of individual drug exposure levels to be used in a sequential E-R analysis (see section III.A.3) needs to be carefully evaluated. However, such a model can still be useful for a covariate analysis provided that the method for covariate modeling is insensitive to shrinkage (Mould and Upton 2013).

FDA 제출 자료에는 사용한 모델 밸리데이션 방법의 상세한 설명, 그 방법을 선택한 이유, 모델 사용을 뒷받침하는 모델 진단, 그리고 필요에 따라 가정이 결론에 미치는 영향을 보여 주는 민감도 분석이 포함되어야 한다(VII.A항 참조). 의뢰자는 특히 집단 PK 분석이 제안 용량을 이해하고 뒷받침하는 데 결정적인 경우 모델 밸리데이션 접근 방법을 FDA와 논의하도록 권장된다.

Submissions to the Agency should contain a detailed description of the model validation methods used, an explanation of why those methods were selected, model diagnostics supporting use of the model, and sensitivity analyses, as needed, to demonstrate the impact of assumptions on the conclusions (see section VII.A). Sponsors are encouraged to discuss model validation approaches with the Agency, particularly if the population PK analyses are critical for understanding and supporting proposed dosing.

철저한 모델 밸리데이션 수행 절차는 계속 발전하고 있으며, FDA는 이 분야의 혁신을 환영한다. 모델 밸리데이션의 여러 일반적인 방법이 문헌에 보고되어 있으며(Karlsson and Savic 2007; Byon et al. 2013, Nguyen et al. 2017) 아래에서 설명한다.

Procedures for conducting a thorough model validation are continuously evolving, and the Agency welcomes innovations in this field. Several common methods of model validation are reported in the literature (Karlsson and Savic 2007; Byon et al. 2013, Nguyen et al. 2017) and are discussed in the sections below.

기본 적합도(GOF) 그래프는 모델이 관찰 자료를 얼마나 잘 기술하는지 보여 준다. GOF 그래프는 모델 가정(예: 무작위 효과의 정규성)을 평가하고 모델 개발을 이끄는 데에도 쓰인다. GOF 그래프가 전반적인 적합이 허용 가능함을 보여 줄 수는 있지만, 사용 맥락에 따라 환자 하위 집단에서 모델을 추가로 평가해야 하는 경우가 많다. 예를 들어 모델을 소아 환자의 약물 노출 예측에 사용한다면 모든 관련 연령군에 대해 모델 밸리데이션을 수행하여야 한다. 중요한 환자 특성(예: 연령군이나 사이토크롬(CYP) 다형성별 층화), 시험 설계(예: 용량이나 제형), 채혈 설계(예: 희소 대 전체) 또는 그 밖의 중요한 변수로 층화한 GOF 그래프는 전체 자료 세트의 GOF 그래프보다 모델 성능이 적절함을 더 설득력 있게 보여 주는 경우가 많다.

Basic goodness-of-fit (GOF) plots illustrate how well the model describes the observed data. GOF plots are also used to evaluate model assumptions (e.g., normality of the random effects) and to guide model development. Although GOF plots can show that the overall fitting is acceptable, additional evaluation of the model in subgroups of patients is often necessary depending on the context of use. For example, if the model will be used to predict drug exposures in pediatric patients, model validation should be conducted for all relevant age groups. GOF plots that are stratified for important patient characteristics (e.g., stratified by age group or cytochrome (CYP) polymorphisms), trial design (e.g., dose or formulation), sampling design (e.g., sparse versus full), or other important variables are often more convincing of the adequate performance of a model than GOF plots of the full dataset.

일부 분석 하위 집단에는 환자가 적게 포함될 수 있으므로, 의뢰자는 필요에 따라 가용 자료가 사용 목적을 뒷받침하기에 충분한지에 대한 근거를 포함하여야 한다.

Because few patients could be included in some analysis subgroups, the sponsor should include justifications, as needed, regarding the sufficiency of the available data to support its intended use.

정보가 많다고 여겨지는 GOF 그래프의 일부는 다음과 같다.

The following is a list of some of the GOF plots that are considered informative:

관찰값이 적은 개인에서는 개인 파라미터, IPRED, IWRES가 집단 추정값 쪽으로 수축하는 경향이 있다. 수축이 클 때(표준편차 기반 수축이 보통 20~30퍼센트 초과) EBE, IPRED 또는 IWRES에 의존하는 진단 그래프는 정보를 주지 못하게 될 수 있고, 무작위 효과와 공변량 사이의 상관관계가 가려질 수 있다(Savic and Karlsson 2009, Xu et al. 2012, Lavielle and Riba 2016). 더욱이 수축이 크면 E-R 분석에 개인 사후(post hoc) 추정값을 사용하는 가치가 제한될 수 있다(III.A.3항 참조). 그러나 시뮬레이션 기반 진단 그래프는 수축에 같은 방식으로 영향을 받지 않으므로 수축이 클 때 진단 목적으로 더 많은 정보를 줄 수 있다.

The individual parameters, IPRED and IWRES, tend to shrink towards the population estimate in individuals with few observations. When shrinkage is high (the standard deviation-based shrinkage is usually greater than 20-30 percent), diagnostic plots that rely on EBEs, IPRED, or IWRES can become uninformative, and correlations between random effects and covariates can be obscured (Savic and Karlsson 2009, Xu et al. 2012, Lavielle and Riba 2016). Furthermore, high shrinkage can limit the value of using individual post hoc estimates for E-R analysis (see section III.A.3). However, simulation-based, diagnostic plots are not affected by shrinkage in a similar manner and can be more informative for diagnostic purposes when shrinkage is high.

파라미터 수축에 근거한 모델 선택은 필요하지 않다. 사용 가능한 시뮬레이션 기반 진단으로는 시각적 예측 점검(VPC), 예측 보정 VPC(pcVPC), 수치적 예측 점검(NPC), 정규화 예측 분포 오차(NPDE) 등이 있으며 이에 국한되지 않는다(Bergstrand et al. 2011, Brendel et al. 2006).

Model selection based on parameter shrinkage is not necessary. There are several available simulation-based diagnostics, including but not limited to, Visual Predictive Check (VPC), the prediction corrected VPC (pcVPC), the Numerical Predictive Check (NPC), and Normalized Prediction Distribution Errors (NPDE) (Bergstrand et al. 2011, Brendel et al. 2006).

GOF 기준은 파라미터 정밀도 추정값 같은 일부 수치 지표로도 나타낼 수 있다. 파라미터 정밀도 추정값은 자료가 그 파라미터를 뒷받침하기에 적절한지에 관한 귀중한 정보를 줄 수 있다. 파라미터 불확실성은 부트스트랩 절차, 표본 중요도 재추출(sampling importance resampling), 로그우도 프로파일링, 또는 파라미터 추정값의 점근 표준오차 사용 같은 여러 방법으로 추정할 수 있다. 파라미터 불확실성 외에도 파라미터 점추정값을 이전 분석과 비교하고 점추정값의 생리적 타당성을 평가하는 것이 중요하다. 모델을 평가하는 또 다른 유용한 수치 지표는 조건값(condition value)이다.

GOF criteria can also be reflected by some numerical metrics, such as the estimate of the precision of a parameter. Estimates of parameter precision can provide valuable information regarding the adequacy of the data to support that parameter. Parameter uncertainty can be estimated through several methods, such as bootstrap procedures, sampling importance resampling, log-likelihood profiling, or using the asymptotic standard errors of parameter estimates. In addition to parameter uncertainty, it is important to compare parameter point estimates with previous analyses and to evaluate the physiological plausibility of the point estimates. Another useful numerical metric to evaluate models is the condition value.

큰 조건수(가장 큰 고유값과 가장 작은 고유값의 비, 보통 1000보다 큰 값으로 해석함)는 관찰 자료가 하나 또는 여러 파라미터의 추정을 뒷받침하지 못함을 나타낸다(Montgomery, Vining, and Peck 2012). 과다 파라미터화된 모델은 잘 설계된 임상시험의 추가 자료가 확보되면 단순화하고 갱신할 수 있다.

A large condition number (the ratio of the largest and the smallest eigenvalue), typically interpreted as values greater than 1000) indicates that the observed data cannot support the estimation of one or several parameters (Montgomery, Vining, and Peck 2012). Over-parameterized models can be simplified and updated as additional data from well-designed clinical trials become available.

적절한 모델은 생물학적으로 타당하고, 현재 지식과 일치하며, 수학적으로 식별 가능한 파라미터를 가져야 한다. 모델 성능은 내부 또는 외부 시험 자료 세트로 점검할 수 있다. 모델 구축에 사용한 자료에 의존하는 밸리데이션 접근 방법을 내부 밸리데이션이라 한다. 반면 외부 밸리데이션은 모델 구축에 사용하지 않은 자료에 의존한다. 의약품 개발 프로그램에서 수집한 자료는 모델 구축 자료 세트와 시험 자료 세트로 나눌 수 있다. 시험 자료 세트는 흔히 외부 밸리데이션에 쓰인다. 자료 분할은 모델 점검에 강력한 방법이다. 그러나 자료 분할 접근 방법을 정하기 전에, 의뢰자는 자료 손실이 공변량 관계를 검출하고 허용 가능한 정밀도로 파라미터를 추정하는 모델의 능력에 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다.

An appropriate model should be biologically plausible, consistent with current knowledge, and have mathematically identifiable parameters. Performance of the model can be checked against a set of test data, either internal or external. A validation approach relying on the data used for model building is considered as internal validation. External validation, on the other hand, relies on the data not used for model building. Data collected in a drug development program can be split into a model building dataset and a testing dataset. The testing dataset is commonly used for external validation. Data splitting is a powerful method for model checking. However, before deciding on a data splitting approach, sponsors should consider the potential impact of the loss of data on the model’s power to detect covariate relationships and estimate parameters with an acceptable degree of precision.

임상적으로 연구된 범위를 넘어서는 시나리오의 PK 프로파일을 시뮬레이션하는 것이 모델의 목적이면 불확실성이 한 단계 더 생긴다. 이러한 불확실성은 파라미터 추정값과 그것이 의사결정에 쓰이는 지표에 미치는 영향에 대한 민감도 분석으로 다룰 수 있다(Kimko and Peck 2010).

There is an additional level of uncertainty when the purpose of the model is to simulate PK profiles for scenarios that are beyond those that have been clinically studied. Such uncertainty can be addressed by a sensitivity analysis of the parameter estimates and their impact on the metric used to inform a decision (Kimko and Peck 2010).

시뮬레이션은 수행할 시뮬레이션 연구를 기술한 계획서에 기반하여야 한다. 계획서의 상세 수준은 시뮬레이션이 다루는 질문의 복잡성과 영향에 상응하여야 한다. 시뮬레이션에 사용하는 모델은 시뮬레이션 연구가 답하려는 특정 질문에 맞게 밸리데이션되어야 한다. 모델이 이전에 사용되어 밸리데이션되었더라도 새 목적이 원래 목적과 다르면 다시 밸리데이션하여야 한다. 모델의 목적에 따라 시뮬레이션에 여러 수준의 불확실성과 변동을 더할 수 있다. 몇 가지 예를 아래에서 설명한다.

Simulations should be based on protocols that outline the simulation study to be performed. The level of detail in the protocol should correspond to the complexity and impact of the question the simulation addresses. Models used for simulations should be validated to address the specific question the simulation study is trying to answer. Although a model could have been previously used and validated, it needs to be revalidated if the new purpose is different from the original purpose. Depending on the purpose of the model, various levels of uncertainty and variability can be added to the simulations. Some examples are discussed below.

가장 단순한 형태의 시뮬레이션은 전형적인 개인의 약물 농도 프로파일을 보여 주는 데 쓰인다. 이러한 시뮬레이션은 고정 효과 파라미터의 전형값 추정값에 기반한다. 전형적인 파라미터 추정값에 기반한 예측은 평균 예측에 해당하지 않는다는 점에 유의한다. 평균 예측은 집단 PK 파라미터의 개체 간 변동과 잔차 오차를 포함한 시뮬레이션을 바탕으로 평균 농도-시간 프로파일을 계산하여 얻는다.

In their simplest form, simulations are used to illustrate the drug-concentration profile for a typical individual. Such simulations are based on the typical estimates of the fixed-effect parameters. Note that predictions based on typical parameter estimates do not correspond to mean predictions. Mean predictions are obtained by calculating the mean concentration-time profiles based on simulations with between-subject variability in population PK parameters and residual error.

전형적인 시험대상자의 약물 노출이 특정 절단점에 도달하거나 그 위에 머물 확률을 보여 주고자 하거나 공변량의 효과를 보여 주고자 할 때 파라미터 추정값의 불확실성을 반영할 수 있다. 고정 효과의 불확실성을 고려한다면 그 선택은 목적에 따라야 한다. 예를 들어 공변량이 농도-시간 곡선하면적(AUC)이나 그 밖의 파라미터에 미치는 효과를 보여 주는 포레스트 그래프는 고정 효과 파라미터의 불확실성을 포함한 시뮬레이션으로 생성할 수 있으며, 이로써 공변량이 노출에 미치는 상대적 중요성을 해석하기 쉬워진다. 또는 노출 추정값에 대한 효과가 목적이라면 모든 고정 효과의 불확실성을 고려하여야 한다. 이러한 유형의 시뮬레이션은 향후 시험에서 시험할 새 용법의 성능을 평가하는 데에도 유용하다.

Uncertainty in parameter estimates can be accounted for if the desire is to illustrate the probability of the typical subject’s drug exposure to reach or stay above a specific cutoff point or if one wishes to illustrate the effect of covariates. The choice, if uncertainty of fixed effects is considered, should be objective driven. For example, forest plots that illustrate the effect of covariates on the area under the concentration time curve (AUC) or other parameters can be generated based on simulations with uncertainty in fixed-effect parameters, thereby facilitating the interpretation of the relative importance of covariates on exposure. Alternatively, if the effect on exposure estimates is the objective, the uncertainty of all fixed effects should be considered. These types of simulations are also useful to evaluate the performance of new dosing regimens for testing in future trials.

아울러 파라미터 불확실성을 포함한 시뮬레이션은 파라미터 정밀도가 PK 프로파일에 미치는 영향을 그래프로 보여 주는 데 쓸 수 있다.

Additionally, simulations with parameter uncertainty can be used to graphically illustrate the effect of parameter precision on PK profiles.

연구한 집단에서 개인 농도 예측값의 범위를 보여 주는 것이 목적이면 시뮬레이션에 PK 파라미터의 개체 간 변동을 반영한다. 관찰 농도의 범위가 주된 관심사이면 개인 예측값에 잔차 오차를 더한다.

Between-subject variability in PK parameters is accounted for in simulations when the purpose is to show the range of individual predictions of concentrations in the studied population. Residual error is added to the individual prediction when the range of observed concentrations is the main interest.

향후 집단의 관찰 농도 범위를 예측하는 것이 목적이면 고정 효과 파라미터와 잔차 오차에 더해 개체 간 변동의 불확실성도 반영하여야 한다.

If the purpose is to predict the observed concentration range of a future population, then uncertainty in the between-subject variability should be accounted for in addition to the fixed-effect parameters and residual error.

시험대상자에서 비현실적인 파라미터 조합이 생기지 않도록 무작위 효과 사이의 상관관계를 반영하여야 한다. 개체 간 변동을 반영하고 공변량 효과를 포함하는 시뮬레이션은 현실적인 인구학적 변수를 가진 집단에서 수행하여야 한다. 인구학적 변수는 데이터베이스에서 얻거나, 원래 시험의 개인들을 복원 재표본추출하거나, 목표 집단의 공변량 분포와 그 상관관계에서 표본추출하여 생성할 수 있다.

The correlation between random effects should be accounted for to avoid unrealistic parameter combinations in subjects. Simulations that account for between-subject variability and include covariate effects should be conducted in a population with realistic demographic variables. Demographic variables can be obtained from databases or generated by resampling with replacement of the individuals in the original study or by sampling the covariate distributions and their correlations in the target population.

집단 PK 분석 결과는 CLINICAL PHARMACOLGY(임상약리) 항에 제시하고, 필요에 따라 표시기재의 다른 항에 요약할 수 있다. 다른 관련 표시기재 항에서는 이 상세 정보를 되풀이하지 말고, 이러한 결과에 근거한 간결한 설명이나 권고를 제시한 뒤 필요에 따라 CLINICAL PHARMACOLGY 항을 상호 참조하여야 한다. 일반적으로 해당 정보가 집단 PK 분석에 근거한 것임을 표시기재에 명시할 필요는 없다. CLINICAL PHARMACOLOGY 항 작성에 관한 권고는 FDA 산업계 가이던스 Clinical Pharmacology Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format(2016년 12월)에서 다룬다.

Results from population PK analysis can be presented in the CLINICAL PHARMACOLGY section and summarized in other sections of labeling, as appropriate. Other relevant labeling sections should not repeat this detailed information but rather provide a succinct description or recommendation based upon these results followed by a cross-reference to the CLINICAL PHARMACOLGY section, as appropriate. In general, there is no need to explicitly state in labeling that the information is based on population PK analysis. Recommendations for developing the CLINICAL PHARMACOLOGY section are discussed in the FDA guidance for industry entitled Clinical Pharmacology Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Content and Format (December 2016).

이 항은 의뢰자가 의약품의 임상약리 프로그램을 뒷받침하기 위해 집단 PK 분석을 제출할 때 권장되는 형식과 내용을 설명한다. 집단 PK 분석은 의약품 개발 과정의 여러 시점, 예를 들어 IND, NDA, BLA, ANDA 또는 시판 후 단계에서 적절할 수 있다. 각 단계의 집단 PK 분석의 깊이와 폭은 임상 자료의 가용성이나 품질에 따라 달라질 수 있다.

This section outlines the recommended format and content for a sponsor to submit a population PK analysis in support of its drug’s clinical pharmacology program. Population PK analyses can be appropriate at multiple points in the drug development process, for example in the IND, NDA, BLA, ANDA, or postmarketing stages. The depth and breadth of population PK analyses at each stage can vary because of the availability or quality of clinical data.

규제 결정에 중요한 집단 PK 시험 보고서는 국제공통기술문서 전자 제출(eCTD) 모듈 5.3.3.5에, 해당 프로그램, 자료 세트, 정의 파일은 eCTD 모듈 5의 datasets 폴더에 포함하여야 한다.

Population PK study reports that are important for regulatory decisions should be included in the electronic common technical document (eCTD) module 5.3.3.5 and the corresponding programs, datasets, and define files under the datasets folder within eCTD module 5.

집단 PK 분석을 효율적이고 일관되게 심사할 수 있도록, FDA는 집단 PK 분석 결과에 구조화된 집단 PK 보고서를 첨부할 것을 권고한다. 보고서에는 (1) 요약, (2) 서론, (3) 재료 및 방법, (4) 결과, (5) 고찰, (6) 결론, (7) 부록(해당되는 경우)의 항이 포함되어야 한다. 이 항들에 포함될 것으로 기대되는 정보와 요소는 표 1에 간략히 설명한다. 주석을 단 표시기재 중 집단 PK 분석에 근거한 정보를 담은 항에는 집단 PK 보고서로 가는 하이퍼링크를 포함하여야 한다. 보고에 관한 추가 논의는 과학 문헌에 있다(Dykstra et al. 2015).

To enable the efficient and consistent review of population PK analyses, the FDA recommends that the results from population PK analyses should be accompanied with a structured population PK report. The report should contain the following sections: (1) executive summary, (2) introduction, (3) materials and methods, (4) results, (5) discussion, (6) conclusions, and (7) appendix (if applicable). Expected information and elements to be included in these sections are discussed briefly in Table 1. Sections of the annotated labeling that contain information based on population PK analysis should include hyperlinks to the population PK report. Additional discussion regarding reporting is available in the scientific literature (Dykstra et al. 2015).

의뢰자는 자료와 관련 파일(예: 코딩 스크립트) 제출에 관한 일반적인 조언은 FDA 웹페이지⁹를 참조하여야 한다. 기본 모델, 최종 모델, 주요 중간 모델에 대해 제출하는 자료 세트와 모델 파일이 보고서 부록의 모델 출력을 생성하는 데 사용한 것과 같아야 한다는 점이 매우 중요하다. 또한 FDA 직원은 집단 PK 분석의 출력 파일이나 후처리 결과로 구성한 모든 자료 세트의 원천 자료를 확인할 수 있어야 한다. 예를 들어 집단 PK 분석의 노출 지표를 E-R 분석 자료 세트에 포함한다면, 의뢰자는 집단 PK 모델 출력과 자료 세트 구성에 관련된 모든 후처리 단계 사이의 추적성을 보장하여야 한다. 이는 정의 파일, 심사자 안내서(reviewer guide), 및/또는 자료 세트 조립에 사용한 코드를 제공하여 달성할 수 있다.

Sponsors should refer to the FDA web page⁹ for general advice on submitting data and related files (e.g., coding scripts). It is critical that datasets and model files submitted for the base, final, and key intermediate models are the same as those used for generating the model outputs in the appendices of the report. In addition, FDA staff should be able to identify the source data for any dataset constructed using output files or postprocessed results from population PK analyses. For example, if exposure metrics from population PK analyses are included in datasets for E-R analyses, the sponsor should ensure the traceability between the population PK model output and any postprocessing steps involved in the construction of the dataset. This can be accomplished by providing definition files, reviewer guides, and/or codes utilized for dataset assembly.

집단 PK 분석에서 도출한 모든 결론은 FDA가 제공된 코드와 자료로 재현할 수 있어야 한다. 또한 집단 PK 자료 세트에 각 시험대상자의 고유 시험대상자 식별 정보를 포함하고, 그 식별자가 개별 임상시험 자료 세트의 식별자와 같도록 하는 것이 중요하다. 이 정보는 개인 수준 출력(예: 집단 PK 모델에서 생성한 청소율이나 분포용적의 개인 사후 추정값)과 개별 임상시험 결과보고서의 유효성 또는 안전성 자료 세트 사이에 자료 통합이 필요할 때 매우 중요하다.

All conclusions drawn from the population PK analysis should be reproducible by the Agency with the available codes and data. It is also important to include the unique subject identifier information for each subject in the population PK dataset and ensure that the identifiers are the same in the individual clinical trial datasets. This information is vital if data integration is required between the individual-level outputs (e.g., individual, post hoc estimates for clearance or volume of distribution generated from the population PK model) and the efficacy or safety datasets from the individual clinical study reports.