이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA가 원료의약품 등록자료(drug master file, MF) 또는 의약품 허가신청을 평가하는 동안, 신청자와 MF 보유자가 미국약전협회(United States Pharmacopeial Convention) 계류 각조 절차(Pending Monograph Process, USP-PMP)에 따라 기존 각조(monograph)의 개정이나 새 각조의 개발을 시작하는 데 도움을 준다.² 이 가이던스는 의약품 허가신청에서 승인된 품질 및 표시기재(labeling) 요건과 조화된 공정서 기준으로 개정할 수 있게 하는 절차를 설명한다.

This guidance assists applicants and drug master file (MF) holders in the initiation of either revisions to an existing monograph(s) or development of a new monograph(s) under the United States Pharmacopeial Convention Pending Monograph Process (USP-PMP) during FDA’s evaluation of a drug master file or drug product application.² This guidance describes the process that allows for the revision of compendial standards that are harmonized with the approved quality and labeling requirements for a drug product application.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501항과 502항에 따라, 공정서(official compendium)에 이름이 수재된 의약품은 공정서의 확인 기준을 따라야 하며, 그렇지 않으면 불량 의약품(adulterated)이나 부정표시 의약품(misbranded) 또는 둘 다로 간주된다.³ 불량 의약품으로 간주되지 않으려면, 이러한 의약품은 공정서 기준과 다른 모든 점을 표시하지 않는 한 함량, 품질, 순도에 관한 공정서 기준도 따라야 한다.⁴

Under sections 501 and 502 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), a drug with a name recognized in an official compendium must comply with compendial identity standards or be deemed adulterated, misbranded, or both.³ To avoid being deemed adulterated, such drugs must also comply with compendial standards for strength, quality, and purity, unless labeled to show all respects in which the drug differs from compendial standards.⁴

공정서(official compendium)라는 용어는 공식 미국약전(USP), 공식 미국 동종요법약전(Homeopathic Pharmacopeia of the United States), 공식 국민의약품집(National Formulary, NF) 또는 이들의 추록을 뜻한다.⁵

The term official compendium means the official United States Pharmacopeia (USP), official Homeopathic Pharmacopeia of the United States, official National Formulary (NF), or any supplement to any of these.⁵

공식 USP-NF 공정서는 민간 비정부기구인 미국약전협회(USP)가 발행한다. USP는 제약업계 및/또는 일반 대중으로부터 받은 기준 초안과 근거 자료를 바탕으로 공정서 기준을 개정(또는 개발)하며, 그 기준을 무엇보다도 개별 완제의약품 및 원료의약품 각조를 통해 USP-NF에 반영한다.

The official USP-NF compendium is published by the United States Pharmacopeial Convention (USP), a private, non-governmental organization. USP revises (or develops) compendial standards from draft standards and supporting data that it receives from the pharmaceutical industry and/or the public, and reflects those standards in the USP-NF through, among other things, individual drug product and drug substance monographs.

완제의약품이나 원료의약품이 USP-NF의 해당 기준을 따르도록 보장할 책임은 신청자와 MF 보유자 모두에게 있다. 허가신청에 기재된 원료의약품 및/또는 완제의약품에 대한 공식 USP-NF 각조가 있으면, FDA는 평가 과정의 일부로 공식 USP-NF 각조의 품질 기준과 허가신청의 품질 특성을 비교한다. 제출한 정보가 공식 공정서 기준에 맞지 않으면, 신청자 및/또는 MF 보유자는 FDA에 타당성 근거를 제출하고 USP와 협력하여 각조를 개정하여야 한다. (제안된 변경의 승인 여부는 FDA의 과학 및 위험 기반 평가에 달려 있다.)

It is the responsibility of both the applicant and MF holder to ensure that a drug product or drug substance complies with applicable standards in the USP-NF. When official USP-NF monograph(s) are available for the drug substance and/or drug product named in the application, FDA compares the quality standards found within the official USP-NF monograph with the quality attributes found in the application as part of the evaluation process. If the submitted information is not in compliance with official compendial standards, applicants and/or MF holders provide justification to FDA and should work with USP to revise the monograph. (Approval of the proposed changes is contingent upon FDA science and risk-based assessments.)

USP-NF는 FD&C법에서 법적으로 인정되고 USP가 FDA와 긴밀히 협력하지만, 제출된 허가 자료에 담긴 허가신청별 정보는 영업비밀이자 기밀로 간주되므로 FDA는 일반적으로 이를 USP와 공유할 수 없다.⁶ 따라서 신청자나 MF 보유자는 공식 각조의 개정이나 개발에 필요한 정보를 USP에 직접 제공하여야 한다.

Though the USP-NF is legally recognized in the FD&C Act, and USP works closely with FDA, FDA typically cannot share the application-specific information contained in submitted regulatory filings with USP because this information is considered proprietary and confidential.⁶ An applicant or an MF holder therefore should provide any information needed to revise or develop an official monograph directly to USP.

신청자와 MF 보유자는 공식 각조의 기준을 개정해 달라고 USP에 청원할 수 있다.⁷ 그러나 USP의 기준 개발 절차는 현재 FDA 허가를 받지 않은 의약품의 신청자가 공정서 기준의 변경을 요청하는(또는 새 각조를 제안하는) 제안을 받지 않는다.⁸ 과거에는 허가신청 평가 중에 제안된 기준 및 시험방법이 현행 각조에 맞지 않음이 분명한 경우, 신청자가 제품이 각조를 충족하도록 수정할 때까지 허가(와 환자의 의약품 접근)가 늦어진 사례가 있었다. USP-PMP는 이러한 문제를 해결하기 위해 개발되었다.

Applicants and MF holders can petition USP to revise standards in official monographs.⁷ However, the USP standards development processes do not accept proposals requesting changes to compendial standards (or proposing a new monograph) from applicants with drug products that are not currently approved by FDA.⁸ Historically, if during the evaluation of an application it was clear that the proposed specifications would not comply with the current monograph, approval of the application (and patient access to the drug) was delayed in some cases pending the applicant making revisions to enable the product to meet the monograph. The USP-PMP was developed to address these issues.

USP-PMP를 이용하면 FDA의 허가 절차가 끝나기 전에 공식 각조의 개정 및/또는 개발을 시작할 수 있다. USP-PMP의 목적은 FDA가 허가신청을 승인한 직후 FDA가 승인한 기준 및 시험방법과 일치하는 개정된 공식 USP-NF 각조를 바로 쓸 수 있도록 하는 것이다. 그 결과 완제의약품의 최종 FDA 허가 후에야 각조 개발이나 개정을 시작하는 경우보다 훨씬 빨리 공식 USP-NF 각조가 마련된다.

The USP-PMP enables revisions to and/or development of official monographs to begin before FDA’s approval process is complete. The purpose of the USP-PMP is to ensure availability of a revised official USP-NF monograph that is consistent with FDA-approved specifications immediately following FDA approval of the application. This results in an official USP-NF monograph much faster than would be possible if monograph development or revision started only after final FDA approval of the drug product.

다음은 USP 계류 각조 지침(USP Pending Monograph Guideline)에서 발췌한 것이다:¹⁰

The following is excerpted from the USP Pending Monograph Guideline:¹⁰

USP-PMP에 따라, FDA에 허가신청을 성공적으로 접수한 신청자는 FDA가 그 허가신청을 평가하는 동안 기존 각조의 개정(또는 새 각조의 개발)을 제안할 수 있다.^11,12 해당 공식 공정서 기준을 충족하지 못하거나 그와 다른 완제의약품의 허가신청을 제출하는(또는 원료의약품에 대해 MF를 인용하는) 신청자는 USP에 직접 연락하여 USP-PMP 제안을 시작하여야 한다. USP-PMP를 시작하지 않는 신청자는 공식 USP-NF 각조와 맞지 않는 허가신청의 허가가 늦어질 위험이 있다. 또는 공식 공정서 기준을 충족하지 못하는(또는 그와 다른) 의약품의 신청자는 모든 차이점과 각 차이의 정도를 표시에 분명히 적어, 그 제품이 해당 공정서 기준을 충족하지 않음을 나타내는 방법을 택할 수 있다.¹³

Under the USP-PMP, applicants who have successfully filed an application with FDA may propose revisions to an existing monograph (or development of a new monograph) while the application is being assessed by FDA.^11,12 Applicants who submit an application for a drug product (or who reference an MF for a drug substance) that does not meet or differs from the applicable official compendial standards should contact USP directly to initiate a USP-PMP proposal. Applicants who do not initiate the USP-PMP may risk delay in the approval of any application that is not in alignment with the official USP-NF monograph(s). Alternatively, applicants of drug products that do not meet (or differ from) the official compendial standards may elect to have all differences, and the extent of each such difference, plainly stated on its label, thus indicating that the product does not meet applicable compendial standards.¹³

그러므로 FDA는 위에서 설명한 허가신청을 제출하는 경우 신청자가 USP-PMP 제안을 시작할 것을 강력히 권고한다. USP-PMP를 시작하든 제품에 차이점을 표시하든 어느 경우에나, FDA는 현행 확립된 방식으로 허가신청을 철저히 평가하여 허가신청에 제안된 품질 기준을 받아들일 수 있는지 판단한다.

Therefore, we strongly recommend that applicants initiate a USP-PMP proposal if submitting applications as described above. In either situation — initiating the USP-PMP or labeling the product with the difference(s) — FDA will conduct thorough application evaluations using current established practices to determine the acceptability of the quality standards proposed in the application.

지연 가능성을 피하려면 USP-PMP 제안은 허가신청 평가 과정의 아주 이른 시점에 시작하여야 한다. FDA는 USP-PMP를 시작하려는 신청자가 FDA에 허가신청을 제출하는 것과 동시에 제안 작업을 시작할 것을 권고한다. USP-PMP를 시작하려는 신청자의 의사는 허가신청의 제출 공문(cover letter)에 밝혀야 하며, 해당하는 모든 항(즉, 해당되는 경우 원료의약품 기준 및 시험방법 항(3.2.S.4.1항) 및/또는 완제의약품 기준 및 시험방법 항(3.2.P.5.1항))에도 눈에 띄게 표시하여야 한다. 신청자와 MF 보유자는 USP-PMP 제안에 관한 USP의 지침을 따르고 해당 정보를 USP에 직접 제출하여야 한다.

To avoid potential delays, USP-PMP proposals should be initiated very early in the application evaluation process. We recommend that those who intend to initiate the USP-PMP begin working on a proposal concurrent with an application’s submission to FDA. The applicant’s intention to initiate the USP-PMP should be stated in the cover letter of the application and should also be prominently displayed in all applicable section(s) (i.e., the drug substance specification section (section 3.2.S.4.1) and/or the drug product specification section (3.2.P.5.1), as applicable). Applicants and MF holders should follow USP’s guidelines for USP-PMP proposals and submit the appropriate information directly to USP.

USP-PMP를 시작한 뒤에는 신청자가 허가신청의 진행 상황을 USP에 계속 알리고, USP와 협력하여 제안에 필요한 변경을 하여야 한다. 예를 들어 FDA 평가 중에 허가 전에 허가신청의 기준 및 시험방법을 수정하여야 한다는 통지를 받았다면(따라서 허가신청의 최종 기준 및 시험방법이 USP-PMP 제안과 달라지게 된다면), 신청자(또는 해당되는 경우 인용된 MF 보유자)는 USP에 연락하여 제안을 갱신하여야 한다. 이렇게 하면 제안에 담긴 공정서 기준이 허가 시점의 허가신청 기준과 일치하게 된다. USP-PMP 지침에 따르면, 계류 각조는 허가신청이 FDA 허가를 받고 FDA가 USP-PMP 제안의 공정서 기준 및 시험방법을 확인한 뒤에야 공식 상태로 진행된다. 따라서 신청자는 최종 FDA 허가 사실을 USP에 알려야 한다.

Once a USP-PMP is initiated, the applicant should keep USP apprised of the application’s status and work with USP to make any necessary changes to the proposal. For example, if during FDA’s evaluation the applicant is notified that the application’s specifications must be modified before it can be approved (and therefore the application’s final specifications will differ from what was proposed in the USP-PMP proposal), the applicant (or the referenced MF holder, as applicable) should contact USP to update the proposal. This ensures that the compendial standards in the proposal reflect the standards in the application at the time of approval. Per the USP-PMP guideline, pending monographs will not advance to an official status until after an application has been approved by FDA and FDA has confirmed the compendial specifications in the USP-PMP proposal. As such, applicants should inform USP of final FDA approval.

통지를 받으면 USP는 FDA와 확인 절차를 시작한다.

Once notified, USP will begin the confirmation process with FDA.

USP-PMP에 참여했다고 해서 그 제품에 제안된 공정서 기준을 FDA가 받아들인 것이 되지 않으며, FDA의 전면적인 허가신청 평가가 생략되지도 않는다. 모든 허가신청은 현행 확립된 방식으로 완전한 평가를 받는다.

Participation in the USP-PMP does not confer FDA acceptability of the compendial standards proposed for the product, nor preclude full application evaluation by FDA; all applications will be subject to complete evaluation using current established practices.

아니다. 이 가이던스에서 인용한 현행 규정에서 설명하듯이, 공정서에 이름이 수재된 의약품은 그 공정서에 있는 각조 기준을 적용받는다. 해당 기준은 “USP” 표기를 덧붙이는지와 관계없이 이러한 의약품에 적용된다. 제품이 공식 각조를 충족할 수 없다면, 일반명에 “USP”를 쓸지와 관계없이 USP-PMP를 시작하여야 한다. (참고: USP에 이름이 수재된 의약품이라면 일반명에 “USP” 표기를 쓰는 것은 선택 사항이다.)

No. As described in current regulations referenced in the guidance, a drug with a name recognized in an official compendium is subject to the monograph standards found within. The applicable standards apply to such drugs whether or not the added designation “USP” is used. If your product cannot meet the official monograph, you should initiate the USP-PMP regardless of whether you intend to use “USP” with the established name. (Note: Use of the “USP” designation with the established name is optional for any drug with a name recognized in the USP.)

USP-PMP는 FDA에 제출된 허가신청에 담긴 새 신청자의 기준 및 시험방법을 바탕으로 각조 개정·개발 절차를 신속하게 하는 실용적인 방법으로 개발되었다. 공공 기준을 만드는 것은 모든 이해관계자에게 도움이 될 수 있지만, 각조가 없는 경우 FDA는 일반적으로 각조 개발을 요구하지 않는다.

The USP-PMP was developed as a practical way to expedite the monograph revision and development process based on the new applicants’ specifications provided in applications submitted to FDA. Although creation of a public standard can be beneficial to all stakeholders, FDA typically does not require monograph development when no monograph exists.

그렇다. 현재 FDA가 평가 중인 허가신청에서 교차 인용된 MF 보유자는 USP에 연락하여 USP-PMP를 시작할 수 있다. FDA는 USP-PMP 제안을 가능한 한 일찍 시작할 것을 권고한다. 다만 USP-PMP 제안이 FDA에 제출된 허가신청의 원료의약품 정보와 일치하도록 신청자와 조율하여야 한다. 허가신청을 USP-PMP와 일치하는 기준 및 시험방법으로 갱신할 책임은 신청자에게 있다. USP에 확인해 줄 수 있는 것은 허가된 허가신청에 있는 기준 및 시험방법뿐이다.

Yes. MF holders cross-referenced by an application currently under evaluation by FDA can contact USP to initiate a USP-PMP. We recommend that USP-PMP proposals be initiated as early as possible. However, you should coordinate with the applicant to ensure that the USP-PMP proposal is consistent with the drug substance information in the application submitted to FDA. It is the applicant’s responsibility to update the application with specifications consistent with the USP-PMP. Only the specifications found in the approved application can be confirmed to USP.

이 경우 신청자는 USP-PMP 제안이 FDA에 제출된 허가신청의 원료의약품 정보와 일치하도록 MF 보유자와 협력하여야 한다. FDA가 USP에 확인해 줄 수 있는 것은 허가된 완제의약품 허가신청에 있는 기준 및 시험방법뿐이다.

In this situation, applicants should work with the MF holder to ensure that the USP-PMP proposal is consistent with the drug substance information in the application submitted to FDA. Only the specifications found in the approved drug product application can be confirmed by FDA to USP.

신청자는 USP에 연락하여, 허가신청의 최종 승인 기준 및 시험방법이 USP-PMP 제안과 일치하도록 제안을 갱신하여야 한다. FDA는 제안에 제시된 기준 및 시험방법이 허가 시점의 허가신청 기준 및 시험방법과 일치하는지만 확인해 줄 수 있으며, 구체적으로 어디가 다른지는 밝힐 수 없다. USP-PMP 제안이 허가신청의 최종 승인 기준 및 시험방법과 일치하지 않으면 각조 초안은 진행되지 않으며, 신청자는 공식 USP-NF 각조와 다른 모든 점을 분명히 적도록 제품 표시기재를 수정하여야 한다.

Applicants should contact USP and update their proposals to ensure that the application’s final approved specifications are consistent with their USP-PMP proposal. FDA can only confirm whether the specifications presented in the proposal match the specifications in the application at the time of approval; FDA cannot divulge specific inconsistencies. If the USP-PMP proposal is not consistent with the application’s final approved specifications, the draft monograph will not move forward and the applicant will be required to revise the product labeling to plainly state all differences from the official USP-NF monograph.

USP-PMP 시작은 허가의 필수 요건이 아니다. 그러나 권고를 받고도 USP-PMP를 시작하지 않는 신청자는 관련 공식 USP-NF 각조와 맞지 않는 허가신청의 허가가 늦어질 위험이 있다. 또는 공식 공정서 기준을 충족하지 못하는(또는 그와 다른) 의약품의 신청자는 현행 규정에 따라 모든 차이점과 각 차이의 정도를 표시에 분명히 적는 방법을 택할 수 있다.

Initiation of the USP-PMP is not required for approval; however, applicants who do not initiate the USP-PMP when recommended may risk delay in the approval of any application that is not in alignment with the relevant official USP-NF monograph(s). Alternatively, applicants of drug products that do not meet (or differ from) the official compendial standards may elect to have all differences and the extent of each such difference plainly stated on its label, in accordance with current regulations.

USP-PMP 제안이 공식 USP-NF에 반영되려면 USP는 최종 허가(와 승인된 기준 및 시험방법에 대한 FDA의 확인)를 요구한다. FDA는 잠정 허가된 기준 및 시험방법은 확인해 주지 않는다.

Final approval (and FDA confirmation of the approved specifications) is required by USP before a USP-PMP proposal can be incorporated into the official USP-NF. FDA will not confirm tentatively approved specifications.

최신 공정서 기준을 일반 대중이 이용할 수 있도록 하려면 업계의 협력이 꼭 필요하다. 그러나 그 대신 현행 규정에 따라 제품을 표시하기로 한 신청자에게는 해당 심사 부서와 협력하여 제품에 알맞은 표시 문구를 마련할 것을 권고한다.

Industry cooperation is essential to ensure that modern compendial standards are available to the public. However, for applicants who instead choose to label their products in accordance with current regulations, we recommend that they work with the applicable division to develop appropriate labeling statements for their products.

FDA는 표시기재를 갱신하고 이를 다음 연차 보고에 기록할 것을 권고한다. 신청자는 ANDA 심사 중에, 또는 FDA의 요청에 따라(예: 정보 요청서(Information Request), 분야별 심사 서신(Discipline Review letter) 또는 보완요구서(CRL)에서 지적된 결함에 대한 답변으로) 수정한 표시기재를 담은 보완(amendment)을 제출할 수도 있다. 업계 가이던스 「ANDA Submissions — Amendments to Abbreviated New Drug Applications Under GDUFA」(2018년 7월)에 설명된 대로, ANDA 보완은 GDUFA 목표일에 영향을 줄 수 있다는 점에 유의한다.¹⁴

We recommend that you update your labeling and document this in the next annual report. An applicant may also submit an amendment containing revised labeling during review of the ANDA or in response to a request by FDA (e.g., in response to deficiencies identified in an Information Request, a Discipline Review letter, or Complete Response letter). Please note that as outlined in the guidance for industry ANDA Submissions — Amendments to Abbreviated New Drug Applications Under GDUFA (July 2018), amendments to ANDAs may impact GDUFA goal dates.¹⁴

FDA는 USP 계류 각조 지침이 허용하는 한 가장 이른 시점에 USP-PMP 제안을 시작할 것을 권고한다. FDA에 제출하는 것과 동시에 제안을 준비하고 USP와 연락을 시작하는 것이 도움이 될 수 있다. USP-PMP 제안은 신청자/보유자와 USP 사이의 일이므로, 시작 기준의 변경이 있는지 USP 계류 각조 지침의 최신판을 검토하거나 USP에 직접 연락하여 가장 좋은 접근 방법을 정하는 것이 도움이 될 수 있다.

We recommend that you initiate USP-PMP proposals as early as allowed by the USP Pending Monograph guidelines. It may be beneficial to prepare the proposal and initiate contact with USP concurrent with the submission to FDA. The USP-PMP proposal is between the applicant/holder and USP; therefore, it may be helpful to either review the most current version of USP’s Pending Monograph Guideline for any changes to the initiation criteria or contact USP directly to determine the best approach.

아니다. 분석법 동등성을 위해 USP-PMP를 시작할 필요는 없다. 공정서 수재 품목은 공식 각조의 기준 및 시험방법/허용기준에 적합하여야 하지만, 적합함을 보이는 데 쓰는 분석절차는 대체 시험법이 완전히 밸리데이션되어 있고 사용에 적합하며 FDA가 판단하기에 공식 USP 시험법과 비교할 만한 결과를 낸다면 공식 USP 시험법과 다를 수 있다. 분쟁이 생기면 공정서 시험법이 법적으로 최종 판단 기준이 된다. 따라서 의약품은 해당 공식 각조에 기술된 대로 시험했을 때 공정서 기준을 충족할 수 있어야 한다.

No. It is not necessary to initiate the USP-PMP for analytical method equivalency. Though a compendial article must conform to the official monograph specifications/acceptance criteria, the analytical procedures used to show conformance may differ from official USP methods if the alternative methods are fully validated, suitable for use, and provide comparable results to the official USP method, as determined by FDA. In the event of a dispute, the compendial method is considered legally conclusive. As such, the drug must be able to meet the compendial standards if tested as described in the applicable official monograph(s).