이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA의 비활성 성분 데이터베이스(Inactive Ingredient Database, IID)를 설명하고, 의약품 개발에서 IID를 어떻게 사용할지에 관한 권고를 제시한다.² 또한 이 가이던스는 허가신청의 접수와 과학적 심사에 영향을 줄 수 있는 첨가제³ 안전성 평가에 IID를 어떻게 사용할 수 있는지 설명한다. 아울러 이 가이던스는 IID의 구조, IID에 담긴 첨가제 데이터, 그리고 IID에서 명칭·최대 함량(maximum potency)·측정 단위를 어떻게 나타내는지 다룬다. 끝으로, 이 가이던스는 IID 사용자가 이 데이터베이스의 이점과 한계를 더 분명히 이해하도록 돕기 위한 것이다.

This guidance describes the Food and Drug Administration’s (FDA’s) Inactive Ingredient Database (IID) and provides recommendations for how to use the IID in the development of drug products.² The guidance also describes how the IID can be used in evaluating excipient³ safety, which can affect application filing and scientific review. In addition, this guidance discusses how the IID is structured; the data regarding excipients in the IID; and how nomenclature, maximum potency levels, and units of measure are presented in the IID. Lastly, the guidance is intended to give IID users a clearer understanding of the database’s benefits and limitations.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용하지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

IID는 FDA가 허가한 의약품에 들어 있는 첨가제에 관한 정보를 제공한다.⁴ IID가 만들어지기 전에는 FDA가 비활성 성분 가이드(inactive ingredient guide)를 공개하는 방식으로 FDA 허가 의약품에 들어 있는 첨가제 정보를 제공하였다. 비활성 성분 가이드는 1987년에 인쇄본 형태로 처음 공개되었다. FDA는 2003년부터 이 정보를 온라인 데이터베이스로 제공하기 시작하였다. 이 첨가제 정보는 업계 전반에서 새로운 의약품을 개발하는 데 보조 자료로 사용되어 왔다. 어떤 첨가제가 특정 투여 경로의 허가 의약품에 사용되고 있으면, 그 첨가제는 일반적으로 새로운 것으로 보지 않으며 다음에 새로운 의약품에 포함될 때 덜 광범위한 심사로 충분할 수 있다.

The IID provides information on excipients present in FDA-approved drug products.⁴ Prior to the establishment of the IID, FDA made available information about excipients present in FDA-approved drug products by making available an inactive ingredient guide. The inactive ingredient guide was first made available in 1987 in a hardcopy paper format. FDA began making the information available in an online database in 2003. This information about excipients has been used by all segments of industry as an aid in developing new drug products. If an excipient is used in approved drug products for a particular route of administration, the excipient generally is not considered new and may warrant less extensive review the next time it is included in a new drug product.

예를 들어, IID에 특정 첨가제가 특정 투여 경로에 대해 정해진 함량으로 수재되어 있으면, 의뢰자는 일반적으로 그 함량의 첨가제를 비슷한 유형의 제품에 비슷한 방식으로 사용하는 것이 안전하다고 볼 수 있다.⁵

For example, if the IID includes a particular excipient at a specified potency for a certain route of administration, a sponsor could generally consider the excipient at that potency safe for use in a similar manner for a similar type of product.⁵

FDA는 허가신청의 접수 검토(regulatory filing review)를 할 때와 기술 심사 과정에서, 완제의약품 처방의 첨가제 수준이 허용 가능한지 또는 제안된 수준을 뒷받침할 추가 자료가 필요한지 평가하는 일환으로 IID를 참고할 수 있다. 그러나 IID는 현재 그러한 기술 심사에 필요할 수 있는 여러 노출 모델(예: 표시기재(labeling)의 용법 권고에 근거한 최대 1일 섭취량, 소아 집단에서의 안전성, 급성 대 만성 사용)에 관한 정보를 제공하지 않으며, 첨가제가 IID에 기재된 수준으로 포함되었다고 해서 특정 제품 범주의 최대 허용 한도에 관한 FDA 규정 요건을 반드시 충족하는 것도 아니다.⁶ 그렇지만 IID는 FDA가 특정 첨가제의 사용 전례를 확인하는 데 쓰는 도구 가운데 하나이다.

The Agency may consult the IID when performing regulatory filing reviews of applications and during the technical review of applications as part of an evaluation of whether the levels of excipients in drug product formulations are acceptable or require additional documentation to support the proposed level. The IID, however, does not currently provide information regarding the different exposure models (e.g., maximum daily intake based on the dosing recommendations indicated in the labeling, safety in pediatric populations, acute versus chronic use) that may be needed during such a technical review, nor does inclusion of an excipient at a level described in the IID necessarily satisfy the requirements in FDA regulations with respect to maximum allowable limits for specific categories of products.⁶ However, the IID is one of the tools the Agency uses to confirm prior use of particular excipients.

FDA는 IID를 개선하기 위해 이해관계자의 참여와 의견을 요청해 왔다. 예를 들어, 2011년 9월에 만들어진 FDA 비활성 성분 데이터베이스 실무 그룹(IID Working Group)은 업계 이해관계자와 함께 IID의 한계를 파악하고 IID를 개선해 왔다. FDA는 또한 2015년에 이해관계자의 의견을 받기 위해 연방관보(Federal Register) 공고를 냈으며, 전자 메일함을 통해 폭넓은 개별 IID 사용자로부터 질문과 정정 요청을 직접 받았다(VI항 참조).⁷ 이 가이던스는 그 의견을 검토한 결과로서, 신청자가 IID를 최대한 잘 활용하는 방법에 관한 권고를 제시한다.

The Agency has solicited stakeholder engagement and feedback to improve the IID. For example, FDA’s Inactive Ingredients Database Working Group (IID Working Group), created in September 2011, has worked with industry stakeholders to identify the IID’s limitations and improve the IID. FDA also published a Federal Register notice in 2015 to obtain input from stakeholders and invited questions and corrections directly from a wide range of individual IID users through an electronic mailbox (see section VI).⁷ Upon consideration of that input, this guidance provides recommendations for how applicants can optimize use of the IID.

FDA는 GDUFA II 약속 서한(commitments letter)에 따라 앞으로 IID가 변경될 것임을 밝힌다.⁸ “FDA는 2020년 10월 1일까지 비활성 성분 데이터베이스의 기능 개선을 완료하여, 사용자가 전자 조회로 데이터가 있는 각 투여 경로에 대한 정확한 최대 1일 섭취량(Maximum Daily Intake)과 최대 1일 노출량(Maximum Daily Exposure)⁹ 정보를 얻을 수 있게 할 것이다. FDA는 비활성 성분 데이터베이스를 지속적으로 갱신하고, 갱신 내용을 분기마다 공지할 것이다. 이 공지에는 각 변경 사항과, 변경 사항마다 대체된 정보가 포함될 것이다.”

The Agency notes that changes will be made to the IID in the future in accordance with the GDUFA II commitments letter.⁸ “By October 1, 2020, FDA will complete enhancements to the Inactive Ingredient Database so users can perform electronic queries to obtain accurate Maximum Daily Intake and Maximum Daily Exposure⁹ information for each route of administration for which data is available. FDA will update the Inactive Ingredient Database on an ongoing basis, and post quarterly notice of updates made. Such notices will include each change made and, for each change, the information replaced.”

IID는 허가받은 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 제품에 사용된 첨가제 목록으로, 안전성 우려가 확인되지 않았다면 그 제품이 현재 시판 중인지와 관계없이 수록한다. IID에는 각 첨가제에 관한 다음과 같은 구체적 정보가 포함된다.

The IID is a listing of excipients used in approved New Drug Application (NDA) and Abbreviated New Drug Application (ANDA) products, regardless of whether the products remain on the market, if no safety concerns have been identified. It includes the following specific information about each excipient:

성분명은 국제 물질 등록 시스템(Global Substance Registration System, GSRS)에 나오는 해당 첨가제의 선호 용어(preferred term)이다.¹⁰

The ingredient name is the preferred term for the excipient as it appears in the Global Substance Registration System (GSRS).¹⁰

투여 경로는 수재 근거가 된 허가 의약품, 즉 해당 첨가제가 사용되었거나 현재 사용되고 있는 의약품의 투여 경로를 말한다.

The route of administration refers to the route of administration of the approved drugs in which the excipient was or is currently used that are the basis for the listing.

첨가제의 제형은 수재 근거가 된 허가 의약품, 즉 해당 첨가제가 사용되었거나 현재 사용되고 있는 의약품의 제형이다.

The dosage form of the excipient is the dosage form of the approved drugs in which the excipient was or is currently used that are the basis for the listing.

첨가제와 연결된 CAS 등록번호는 화학 구조 및 그 첨가제와 관련된 그 밖의 정보에 연결되는, 널리 인정되는 화학 식별자이다.

The CAS Registry Number associated with the excipient is a recognized chemical identifier linked to chemical structure and other information associated with the excipient.

UNII는 GSRS가 부여하는 고유한 영숫자 코드로, 분자 구조 및/또는 기술 정보에 근거하여 물질을 식별한다. UNII는 구조화 제품 표시기재(Structured Product Labeling, SPL)를 쉽게 하기 위해 첨가제와 함께 표시되며, SPL은 FDA 허가 의약품에 사용된 첨가제를 포함한 모든 성분에 UNII를 사용하도록 요구한다.¹³

Assigned by GSRS, a UNII is a unique alphanumeric code that identifies a substance based on molecular structure and/or descriptive information. A UNII is displayed with excipients to facilitate Structured Product Labeling (SPL), which requires that a UNII be used for all ingredients, including excipients used in FDA-approved drugs.¹³

최대 함량은 허가 제품에 사용된 첨가제의 가장 높은 수준이다. IID는 첨가제가 사용된 각 제형에서의 투여 단위당 가장 높은 수준을 기재한다. 국소용 제품처럼 첨가제를 제품 처방의 백분율로 나타내는 제품의 경우, 최대 함량은 IID에 포함된 제품 가운데 가장 높은 처방 백분율이다.

Maximum potency is the highest level of the excipient used in approved products. The IID lists the highest level per dosage unit of the excipient in each dosage form in which it is used. For topical products and other products where excipients are expressed as a percentage of the product formula, maximum potency is the highest formula percentage for products included in the IID.

모든 제품 처방은 허가신청 기록의 일부로 FDA 내부 마스터 데이터베이스에 입력된다. IID는 FDA 내부 마스터 데이터베이스에서 뽑아낸 정보의 일부로 이루어진 공개 데이터베이스이다. 첨가제가 IID에 포함되면, IID는 FDA 마스터 데이터베이스에서 수재 가능한 각 투여 경로와 제형별 가장 큰 값을 기재하지만, 특정 제품의 처방은 드러내지 않는다. 이렇게 가져온 가장 큰 값이 FDA 웹사이트에 게시된 IID에서 해당 투여 경로와 제형에 대한 그 첨가제의 최대 함량으로 나타난다.

All product formulas are entered into the Agency’s internal master database as part of the application record. The IID is a public database that is a subset of information derived from FDA’s internal master database. When an excipient is included in the IID, the IID will list the largest value for each route of administration and dosage form available for listing from FDA’s master database, but does not reveal the formulation of any particular product. The retrieved largest value appears as the maximum potency listed for the excipient for that route of administration and dosage form in the published IID on the FDA website.

IID는 갱신될 때마다 새로운 첨가제, 투여 경로, 제형이 추가되면서 길어진다. 이는 허가 의약품 수가 늘어나고 있음을 반영한다. 그러나 FDA는 첨가제의 안전성을 의심할 이유가 있으면 IID에서 항목을 삭제할 수도 있으며, 여기에는 첨가제와 관련된 안전성 이유로 의약품의 처방이 변경되거나 판매가 중단된 경우가 포함된다. 또한 FDA는 불일치를 발견하면 정정한 정보로 IID를 갱신한다. 신청자가 어떤 성분에 대해 이전에 게시된 IID 판을 찾아보려면, 2009년부터 현재까지 회계 분기별로 정리된 보관 파일을 IID 웹 페이지에서 내려받을 수 있다.¹⁴

With each subsequent IID update, the IID grows longer as new excipients, routes of administration, and dosage forms are added. This reflects the growing number of approved drug products. However, FDA may also remove entries from the IID if the Agency has reason to question the safety of excipients, including when drug products are reformulated or withdrawn from sale for safety reasons that implicate the excipients. Further, FDA updates the IID with corrected information if FDA identifies a discrepancy. If an applicant wishes to search previously published versions of the IID for an ingredient, archival files, organized by fiscal quarter from 2009 to present, can be downloaded through the IID web page.¹⁴

IID에 있는 대부분 첨가제의 동일성 정보는 GSRS에서 가져온다. 신청자가 최초 허가신청에서 첨가제의 상품명이나 일반명을 제출할 수 있지만, IID는 IID 안 명칭의 일관성을 높이기 위해 GSRS에 나오는 해당 첨가제의 선호 용어를 표시한다. GSRS 선호 용어는 일반적으로 단일 성분 물질을 가리킨다. 미국약전/국가처방집(USP/NF)이 어떤 첨가제를 단일 성분 물질로 규정하는 경우, GSRS 선호 용어는 그 첨가제의 USP/NF 모노그래프 제목과 같다. 그러나 USP/NF 모노그래프 제목이 여러 물질을 포괄하는 경우에는, 각 성분 물질의 GSRS 선호 용어가 모노그래프와 다를 수 있다. 이런 경우에는 IID의 선호 용어와 USP/NF 모노그래프 제목이 다를 수 있다.

The identities of most excipients in the IID are drawn from GSRS. Although applicants may provide a trade name or common name of an excipient in the original application, the IID displays the preferred term for the excipient as it appears in GSRS to promote consistency in nomenclature in the IID. GSRS preferred terms generally identify single ingredient substances. When the United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) identifies an excipient as a single ingredient substance, the GSRS preferred term is the same as the USP/NF monograph title for that excipient. However, in cases where the USP/NF monograph title covers multiple substances, the GSRS preferred terms for each of those ingredient substances might differ from the monograph. In such cases, the preferred term in the IID and the USP/NF monograph title may differ.

USP/NF 모노그래프가 있는 공처리 첨가제(co-processed excipient)와 첨가제 혼합물은 일반적으로 GSRS와 IID에서 모노그래프 명칭을 그대로 유지하며, 모노그래프 제목이 개정되면 USP/NF 모노그래프와 일치하도록 GSRS와 IID에서 갱신된다. 한 예로 유화 왁스(emulsifying wax)는 USP/NF 모노그래프가 있는 첨가제 혼합물이다. 이 첨가제는 IID에 USP/NF 명칭으로 나온다. 공처리 첨가제나 첨가제 혼합물에 USP/NF 모노그래프나 GSRS 선호 용어가 없으면, 일반적으로 근거 허가신청에 제출된 명칭이나 신청자가 제출한 그 밖의 고유 식별자로 IID에 기재된다. 한 예로 첨가제 혼합물 glyceryl oleate/propylene glycol은 신청자가 제출한 명칭으로 IID에 나온다.

Co-processed excipients and excipient mixtures that have USP/NF monographs generally retain their monograph names in GSRS and the IID and are updated in GSRS and the IID to be consistent with the USP/NF monograph if the monograph title is revised. One example is emulsifying wax, which is an excipient mixture with a USP/NF monograph. This excipient appears in the IID under the USP/NF name. If a co-processed excipient or excipient mixture does not have a USP/NF monograph or GSRS preferred term, it will generally be listed in the IID by the name provided in the source applications or some other unique identifier provided by applicants. One example is the excipient mixture glyceryl oleate/propylene glycol, which appears in the IID under the name the applicants provided.

현재 IID의 항목 대부분에는 물질을 식별하는 고유한 영숫자 코드인 UNII가 있다. GSRS가 생성하는 UNII는 분자 구조 및/또는 기술 정보에 근거하여 의약품·생물의약품·식품·의료기기에 들어 있는 물질에 고유 식별자를 제공함으로써 보건 정보기술 사업을 지원하도록 설계되었다. IID에서 UNII는 구조화 제품 표시기재(SPL)를 쉽게 하기 위해 첨가제와 함께 표시되며, SPL에는 첨가제를 포함한 모든 성분의 UNII가 들어간다.

Most entries in the IID now have a UNII, a unique alphanumeric code that identifies the substance. The UNII, which is generated by GSRS, has been designed to support health information technology initiatives by providing unique identifiers for substances in drugs, biologics, foods, and devices based on molecular structure and/or descriptive information. In the IID, the UNII is displayed with excipients to facilitate Structured Product Labeling (SPL), which includes UNIIs for all ingredients, including excipients.

모든 첨가제에 UNII가 부여된 것은 아니다. 특정 성분과 혼합물은 처방으로 간주되어 현재 UNII가 부여되지 않는다.¹⁵ 첨가제에 UNII가 없으면 IID의 UNII 칸에 NA(not applicable, 해당 없음)가 표시된다. UNII가 부여되어야 하지만 아직 부여되지 않은 첨가제는 업계가 GSRS에 직접 UNII 부여를 요청할 수 있다.

Not all excipients have been assigned UNIIs. Certain ingredients and mixtures are considered formulations and are not currently assigned UNIIs.¹⁵ When an excipient does not have a UNII, the IID UNII field displays NA (not applicable). For excipients that should be assigned but have not yet been assigned a UNII, a request for UNII assignment by industry may be made directly to GSRS.

첨가제가 IID에 포함되면, 표시되는 최대 함량은 일반적으로 그 첨가제가 사용된 각 투여 경로와 제형에서 투여 단위당 최대 수준으로 설명된다. 수재 근거가 된 제품의 MDE가 단 1 단위가 아닌 한, 최대 함량은 첨가제의 최대 1일 노출량(MDE)을 나타내지 않는다. 최대 함량은 첨가제의 1일 최대 허용 섭취량이나 1일 허용 섭취량을 나타내지 않으며, 허가 의약품에 이전에 사용된 첨가제의 단위당 수준을 반영할 뿐이다.

When an excipient is included in the IID, the maximum potency shown is generally described as the maximum level of the excipient per dosage unit for each route of administration and dosage form in which the excipient has been used. Maximum potency does not represent the maximum daily exposure (MDE) of an excipient unless the MDE of products that were the basis for the listing is only a single unit. Maximum potency does not represent a maximum permissible daily intake or acceptable daily intake of the excipient; rather, maximum potency reflects the level per unit of the excipient that has been used previously in approved drug products.

여러 해 동안 최대 함량과 MDE의 차이에 대해 혼란이 있었으므로, 그 차이를 보여 주는 예를 여기에 든다. 가상의 경우로, 어떤 첨가제의 최대 함량이 IID에 경구 투여 경로의 경구용 캡슐에 대해 500 mg으로 기재되어 있고, 최대 1일 용량(MDD), 즉 하루에 투여되는 유효성분의 최고 수준(일반적으로 제품 표시기재의 지시에 따라 정해진다)이 하루 캡슐 2개로 공급된다면, MDE는 첨가제 1,000 mg이 된다. IID는 현재 최대 함량(투여 단위당 최대량)인 500 mg만 보여 주므로 MDE는 IID에 반영되지 않는다. IID가 현재 단위 용량당 최대 함량만 제공하지만, 신청자는 새로운 의약품을 개발할 때 첨가제의 1일 총 노출량을 고려하는 것이 중요하다.

Because there has been confusion over the years about the difference between maximum potency and MDE, an example is provided here to illustrate the difference. In a hypothetical case, where the maximum potency of an excipient is listed as 500 mg in the IID for the oral route of administration in oral capsules, if the maximum daily dose (MDD), the highest level of active ingredient dosed in a day (generally determined by following the instructions on the product labeling) is provided by two capsules per day, then the MDE would be 1,000 mg of the excipient. The MDE would not be reflected in the IID because the IID currently only shows the maximum potency (the maximum amount per dosage unit), which is 500 mg. Although the IID currently provides only the maximum potency per unit dose, it is important for applicants to consider the total daily exposure of excipients when developing new drug products.

측정 단위는 제형에 따라 다르다. 예를 들어, IID는 경구용 고형제의 최대 함량을 무게로, 대개 밀리그램(mg)으로 제공한다.

The units of measure differ for different dosage forms. For example, the IID provides the maximum potency for solid oral dosage forms in weight, typically in milligrams (mg).

경구용 액제의 첨가제도 투여 단위당 무게로 제공되지만, 경구용 액제의 투여 단위는 부피이며 대개 밀리리터(mL)이다. 따라서 이 제형의 첨가제는 부피당 무게(X mg/X mL)로 기재되며, 여기서 무게는 첨가제의 수준(X mg)이고 부피(X mL)는 1회 용량의 액체 부피이다. 2015년까지는 경구용 액제가 IID에 전체 처방 무게에 대한 백분율로 기재되었다. 투여 단위당 무게로 바꾼 것은 단위를 표준화하고 IID를 더 잘 활용할 수 있게 하기 위한 것이었다.

Excipients in liquid oral dosage forms are also provided as weight per dosage unit; however, the dosage unit of a liquid oral dosage form is a volume, typically in milliliters (mL). Therefore, excipients in this dosage form are listed as weight per volume (X mg/X mL), where the weight is the level of the excipient (X mg), and the volume (X mL) is the liquid volume of one dose. Until 2015, liquid oral dosage forms were listed in the IID as a percentage of total formula weight. The conversion to weight per dosage unit was done to standardize the units and facilitate better use of the IID.

국소용 제품은 무게/무게 백분율(%w/w), 무게/부피 백분율(%w/v) 또는 부피/부피 백분율(%v/v)로 기재된다. 국소용 제형은 정확한 투여 단위가 없는 경우가 많으므로, FDA는 백분율이 최대 함량을 가장 잘 나타낸다고 판단하였다. 주사제 제형에서 첨가제의 최대 함량도 전체 처방 무게에 대한 백분율로 표시되며, 이때 백분율은 무게/부피 백분율(%w/v)이다. 용시 재구성하는 분말이나 동결건조 분말로 시판되는 주사제의 첨가제 함량은 일반적으로 재구성 후 제품 안의 첨가제 백분율로 표시된다. IID 실무 그룹은 IID에 기재된 첨가제의 최대 함량을 일관되게 나타내기 위해 IID의 함량 단위를 표준화하는 작업을 하고 있다. IID 사용자는 어떤 항목의 단위가 위 설명과 다르면 IID Update 메일함에 연락하도록 권장된다.

Topical products are listed in percentage weight/weight (%w/w), weight/volume (%w/v), or volume/volume (%v/v). Since topical dosage forms often do not have an exact dosage unit, FDA has determined that percentage is the best representation of the maximum potency. The maximum potency of excipients in parenteral dosage forms is also shown as a percentage of the total formula weight, in which percentage is the percent weight per volume (%w/v). Excipient potencies of parenteral products that are marketed as powders or lyophilized powders for reconstitution are generally shown as the percentage of the excipient in the product after reconstitution. The IID Working Group is working to standardize potency units in the IID to provide consistent representation of maximum potency for excipients listed in the IID. IID users are encouraged to contact the IID Update mailbox if the units for an entry differ from the descriptions provided above.

IID의 일부 항목에는 최대 함량 값이 없다. 이는 의도적인 경우가 있는데, 일부 값은 아주 오래된 제품과 관련되어 있어 확인하기 어렵기 때문이다. 또 다른 경우에는 첨가제의 양이 가변적일 때(예: 처방에 “적량(quantity sufficient)”으로 표시되는 pH 조절제) 최대 함량 대신 “NA”라는 용어를 쓸 수 있다. 첨가제의 함량이 의미가 없는 첨가제의 IID 항목도 있다. 예를 들어, 특정 의약품-의료기기 복합제품의 첨가제는 IID에 포함되지만, 의료기기 구성 요소에는 함량이 명시되지 않는다. 이는 의료기기 구성 요소가 의약품의 첨가제와 같은 방식으로 평가되지 않기 때문이다.

A small number of entries in the IID lack a maximum potency value. In some cases, this is intentional; some values are difficult to verify because they are associated with very old products. In other cases, the use of the term “NA” in place of a maximum potency may be used when the quantity of the excipient is variable (e.g., pH adjusters that are indicated in the formula as “quantity sufficient”). There are also IID entries for excipients where the potency of the excipient is not relevant. For example, the excipients in certain drug-device combination products are included in the IID, but no potency is specified for device components. This is because the device components are not evaluated in the same manner as excipients in drugs.

의료기기 구성 요소에는 일반적으로 ‘함량’ 수준이 적절하지 않으므로, IID에는 그러한 구성 요소에 대한 정성 정보(예: 경피 흡수 시스템의 막과 필름 구성 요소, 질 내 약물 전달 시스템의 불용성 고분자)가 들어 있다.¹⁶ FDA는 IID를 주기적으로 검토하고, 최대 함량 누락이 의도적인 것이 아니라 오류로 밝혀지면 정정한다.

Since a ‘potency’ level generally is not appropriate for components of devices, the IID contains qualitative information for such components (e.g., components of membranes and films of transdermal systems and insoluble polymers in vaginal drug-delivery systems).¹⁶ The Agency periodically reviews the IID and makes corrections if the omission of maximum potency was not intentional, but rather found to be an error.

신청자는 임상시험계획(IND), NDA, ANDA에서 첨가제 수준의 타당성을 입증하는 데 도움을 받기 위해 IID를 자주 사용한다. 신청자는 IID에 있는 첨가제를 IID에 기재된 것보다 높은 수준으로 또는 다른 투여 경로로 사용하려 할 수 있다. 이런 경우 IID만으로는 제안한 첨가제 수준의 안전성을 판단할 충분한 정보가 되지 않으므로, 신청자는 사용 맥락(예: 환자 집단, 용량, 노출 기간)을 고려하여 제안한 수준 또는 제안한 투여 경로에서의 첨가제 안전성 근거를 제출하여야 한다. 심사에 권장되는 자료 유형에 관한 추가 정보는 업계 가이던스 Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients를 참고하여야 한다.

The IID is often used by applicants to help justify the levels of excipients in Investigational New Drug Applications (INDs), NDAs, and ANDAs. An applicant may wish to use an excipient that is found in the IID, but at a higher level or in a different route of administration than listed in the IID. In such cases, the IID alone does not provide sufficient information to determine the safety of the proposed level of the excipient, and the applicant should provide evidence of safety for the excipient at the proposed level or for the proposed route of administration taking into consideration the context of use (e.g., patient population, dosage, and duration of exposure). For additional information on the type of data recommended for review, applicants should refer to the guidance for industry on Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients.

허가신청에서 첨가제 사용의 타당성을 입증하려고 IID를 인용할 때에는 추가 정보가 필요할 수 있다. 예를 들어, 등급이 여러 가지인 첨가제에 대해 IID를 인용할 때에는 제안하는 등급을 명시하고 그 등급의 IID 기재 항목을 인용하는 것이 가장 좋으며, 그것이 불가능하면 인용한 IID 기재 항목의 등급과 제안하는 첨가제 등급 사이의 관계를 설명한다. 색소, 향료, 기존 첨가제의 조합 등 복합 혼합물에 대해 IID를 인용할 때에는, 혼합물 안의 개별 첨가제를 IID 기재 항목과 쉽게 대조할 수 있도록 혼합물의 정량적 구성 내역을 제시하는 것이 권장된다.¹⁷

In an application, when referencing the IID to justify the use of an excipient, additional information may be warranted. For example, when referencing the IID for an excipient with multiple grades, it is best to specify the proposed grade and reference the IID listing for that grade, or if that is not possible, explain the link between the grade in the referenced IID listing and the excipient grade being proposed. When referencing the IID for complex mixtures, including color additives, flavorings, and combinations of pre-existing excipients, a quantitative breakdown of the mixture is recommended so that individual excipients in the mixture may be easily referenced to IID listings.¹⁷

IND 단계에서는 시험 단계(phase)에 맞게 첨가제의 안전성을 심사한다. 사용 전례의 근거로 IID를 참고할 수 있다. 이와 함께 IND 신청에 제출된, 첨가제나 제안된 임상시험용 처방으로 수행한 비임상시험이나 임상시험도 평가한다. 처방 안 첨가제의 적절성에 대한 종합 평가는 심사팀이 수행하며, 예를 들어 1일 총 노출량, 제형, 투여 경로, 환자 집단 등 여러 요소에 근거할 수 있다.

During the IND stage, excipients are reviewed for safety as appropriate for the phase of study. The IID may be consulted for evidence of previous use. In addition, any nonclinical or clinical studies conducted with the excipients or proposed clinical formulations submitted in the IND application are evaluated. An overall assessment of the appropriateness of excipients in the formulation is conducted by the review team and can be based on several factors, including, for example, total daily exposure, dosage form, route of administration, and patient population.

FDA는 의약품 개발상의 문제를 해결하고 새로운 의약품을 만들기 위한 신규 첨가제 사용을 포함하여, IND 단계의 의약품 개발 혁신을 장려한다. FDA는 의뢰자가 임상시험에 사용하려는 처방에 대해 초기에 논의할 것을 권고한다.¹⁸

FDA encourages innovations in drug development during the IND stage, including use of novel excipients to address drug development problems and produce new drug products. The Agency recommends that sponsors have early discussions regarding formulations proposed for use in clinical trials.¹⁸

앞서 말한 바와 같이, 신청자는 NDA에서 첨가제 수준의 타당성을 입증하는 데 도움을 받기 위해 IID를 자주 사용한다. 신청자는 IID에 있는 첨가제를 IID에 기재된 것보다 높은 수준으로 또는 다른 투여 경로로 사용하려 할 수 있다. 이런 경우 IID만으로는 제안한 투여 경로에서 제안한 첨가제 수준의 안전성을 판단할 충분한 정보가 되지 않으므로, 신청자는 NDA에 그 첨가제의 안전성 근거를 제출하여야 한다.¹⁹

As noted above, the IID is often used by applicants to help justify the levels of excipients in NDAs. An applicant may wish to use an excipient that is found in the IID, but at a higher level or in a different route of administration than listed in the IID. In such cases, the IID alone does not provide sufficient information to determine the safety of the proposed level of the excipient for the proposed route of administration, and the applicant should provide evidence of safety for the excipient in its NDA.¹⁹

FDA는 제출된 ANDA를 하나하나 평가하여 그 ANDA를 접수할 수 있는지 판단한다. ANDA의 접수는 FDA가 그 ANDA가 실질적으로 완전하다는, 즉 그 ANDA가 외형상 실질 심사를 할 수 있을 만큼 충분히 완전하다는 기본 판단을 내렸음을 뜻한다.²⁰ ANDA에 제안된 첨가제는 이 접수 검토 과정에서 처음 평가된다. ANDA 접수를 위해 신청자는 해당하는 현재 IID 기재 항목을 인용하여 첨가제 수준의 타당성을 입증하거나, 제안한 수준에서의 첨가제 안전성을 뒷받침하는 타당성 근거를 제출할 수 있다.²¹

The Agency evaluates each submitted ANDA individually to determine whether the ANDA can be received. The receipt of an ANDA means that the Agency made a threshold determination that the ANDA is substantially complete; that is, that the ANDA on its face is sufficiently complete to permit a substantive review.²⁰ The excipients proposed in the ANDA are initially assessed during this filing review. For ANDA receipt, applicants can justify excipient levels by referencing the applicable current IID listing or submit a justification supporting the safety of the excipient at the proposed level.²¹

ANDA에 대한 여러 분야의 기술 심사에는 제네릭의약품 처방의 각 첨가제가 허용 가능한지에 대한 평가가 포함된다. IID가 현재 투여 단위당 최대 함량만 제공하지만, ANDA 기술 평가 과정에서는 제안한 사용 맥락에 대해 첨가제의 MDE를 고려한다. IID와 신청자가 제출한 추가 정보를 참고해도 해당 투여 경로에 대한 안전성 근거를 판단할 수 없으면, FDA는 안전성 근거 정보를 요청할 수 있다.²²

The multidisciplinary technical review of an ANDA includes evaluation of the acceptability of each excipient in the generic drug formulation. Although the IID currently provides only the maximum potency per dosage unit, during the technical assessment of an ANDA the MDE of excipients is considered for the proposed context of use. If evidence of safety for the appropriate route of administration cannot be determined by reference to the IID and any additional information submitted by the applicant, the Agency may request supporting safety information.²²

FDA는 IID 사용자의 의견을 환영한다. 소통 주제에 따라 서로 다른 FDA 메일함을 이용할 수 있다. IID Update 메일함은 사용자가 IID의 오류를 FDA에 알리고 IID 기재 항목에 대해 질의할 수 있도록 만들어졌다. IID의 선호 용어에 관한 질의는 GSRS 메일함으로 보내야 한다. 개발 중인 제네릭의약품의 첨가제 사용에 관한 질의는 제네릭의약품실(OGD)에 공식 질의(Controlled Correspondence)로 보내야 한다. 각 메일함에 대한 간단한 설명은 다음과 같다.

The Agency welcomes input from IID users. Different FDA mailboxes are available depending on the subject of the communication. The IID Update mailbox was established to allow users to inform FDA of errors in the IID and to ask questions about IID listings. Questions about the preferred terms in the IID should be addressed to the GSRS mailbox. Questions related to the use of excipients in generic products under development should be addressed to OGD as Controlled Correspondence. A brief description of each of these mailboxes follows.

IID Update 메일함에는 IIDUpdate@FDA.HHS.GOV 로 이메일을 보내 연락할 수 있다. 이 메일함은 IID 기재 항목의 변경에 관한 질의, 오류 신고, 단위나 명칭의 명확화 요청, 특정 허가신청과 관련 없는 그 밖의 질의를 받는 데 쓰인다. 질의는 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality) 의약품품질정책실(Office of Policy for Pharmaceutical Quality)의 IID 실무 그룹 직원에게 배정된다.

The IID update mailbox can be contacted via email to IIDUpdate@FDA.HHS.GOV. This mailbox is used to receive questions about changes in the IID listings, reports of errors, requests for clarification of units or names, and other questions that are not application-specific. The inquiries are assigned to IID working group staff in the Office of Policy for Pharmaceutical Quality in the Office of Pharmaceutical Quality.

GSRS 메일함에는 FDA-GSRS@FDA.HHS.GOV 로 이메일을 보내 연락할 수 있다. 이 메일함은 주로 UNII 요청에 쓰이지만, 특정 UNII에 관한 질의와 IID에 기재된 첨가제의 선호 용어 같은 GSRS 일반 질의를 전달하는 데에도 쓰인다. 이 질의는 보건정보학실(Office of Health Informatics)의 GSRS 직원에게 배정된다.

The GSRS mailbox can be contacted via email to FDA-GSRS@FDA.HHS.GOV. This mailbox is used primarily for UNII requests, but also to communicate questions about specific UNIIs and other general GSRS questions such as the preferred term for an excipient listed in the IID. These inquiries are assigned to GSRS staff in the Office of Health Informatics.

공식 질의는 GenericDrugs@FDA.HHS.GOV 로 이메일을 보내 OGD에 제출하여야 한다. ANDA를 준비하는 신청자는 업계 가이던스 Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development의 권고에 따라, 첨가제 수준의 허용 여부에 관한 질의를 포함하여 의약품 개발과 관련된 특정 허가신청 질의를 공식 질의로 FDA에 제출할 수 있다. 공식 질의는 현행 GDUFA 처리 기한에 따라 처리된다. 공식 질의에 대한 답변이 최초 ANDA와 관련이 있으면, 신청자는 그 답변 사본을 ANDA 제출 자료에 포함하여야 한다.

Controlled Correspondence should be submitted to OGD via email to GenericDrugs@FDA.HHS.GOV. Applicants preparing ANDAs may submit application-specific questions relating to drug development, including questions about the acceptability of excipient levels, to the Agency as a Controlled Correspondence as recommended in the guidance for industry on Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development. The Controlled Correspondence will be processed in accordance with current GDUFA timelines. If the response to a Controlled Correspondence is relevant to an original ANDA, applicants should include a copy of the response within the ANDA submission.